纈沙坦的制備方法

專利名稱：纈沙坦的制備方法
技術領域：
本發明涉及血管緊張素受體阻滯藥(ARB；也稱作血管緊張素II受體拮抗劑或AT1受體拮抗劑)及其鹽的制備方法、新中間體和方法步驟。例如，ARB可以用于治療高血壓和相關疾病和病癥。
ARB類包括具有不同結構特征的化合物，實質上優選非肽類。例如，可提及選自以下的化合物纈沙坦(參見EP 443983)、氯沙坦(參見EP253310)、坎地沙坦(參見459136)、依普沙坦(參見EP403159)、厄貝沙坦(參見EP454511)、奧美沙坦(olmesartan，參見EP503785)和他索沙坦(參見EP539086)或在每種情況下為其藥物上可接受的鹽。
所有這些ARB均含有如下共同的結構單元 四唑環的形成是制備這些化合物的關鍵步驟。制備具有所述結構特征的ARB的方法包括通過以相應的氰基衍生物為原料、與HN3或其適合的堿金屬鹽如疊氮化鈉或與有機錫疊氮化物如疊氮三丁基錫或與疊氮甲硅烷反應而形成所述四唑環。使用疊氮化物形成四唑環系要求具備復雜的系統以在高級制備方法過程中以安全的方式進行反應。因此，本發明的目的在于研發替代方法變體，該方法變體在制備相應的ARB的最終步驟中不使用疊氮化物。
本發明的目的在于提供式(I)化合物的合成方法，該方法(1)無需使用疊氮化物的方法步驟；(2)獲得高產率；(3)例如通過基本上避免有機錫化合物而將環境污染減小到最低限度；(4)因在制備式(I)化合物的反應系列中使用較少的反應步驟而在經濟上具有吸引力；(5)得到對映體純的目標產物和具有高度結晶性的產物。此外，由于四唑環系形成于反應系列的較早期階段，(6)終產物(和后期的中間體)被痕量錫化合物污染的危險低得多。通常，使相應的氰基衍生物與有機錫化合物如疊氮三丁基錫反應形成四唑環。由于生態學的原因，需要特別謹慎地處理重金屬錫且尤其是有機錫化合物。此外，(7)本發明的另一個目的在于提供可大規模進行且由此可用于相應制備方法的方法并且避免例如外消旋化和由此導致的對任何對映體的分離。
已令人驚訝地發現本發明的方法滿足了上述目的。
本發明涉及式(I)化合物或其鹽的制備方法 包括(a)在還原性胺化條件下使式(IIa)化合物或其鹽 其中R1是氫或四唑保護基，與式(IIb)化合物或其鹽反應，
其中R2表示氫或羧基保護基；和(b)將所得式(IIc)化合物或其鹽， 用式(IId)化合物酰化， 其中R3是活化基團；和(c)如果R1和/或R2不為氫，則除去所得式(IIe)化合物或其鹽上的一個或多個保護基； 和(d)分離所得式(I)化合物或其鹽；且如果需要將所得式(I)的游離酸轉化成其鹽或將所得式(I)化合物的鹽轉化成式(I)的游離酸或將所得式(I)化合物的鹽轉化成不同的鹽。
在以上和以下方法變體中所述的反應例如在沒有或通常在有適合溶劑或稀釋劑或其混合物存在下進行，如果需要，該反應在冷卻、室溫或溫熱、例如在約-80℃至不超過反應介質沸點的溫度范圍內、優選約-10℃至約+200℃進行，且如果必要在密閉容器中、在壓力下、在惰性氣體氣氛中和/或在無水條件下進行。
其中R1和R2之一或兩者均為氫的式(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IIe)化合物可以與堿成鹽，因為未被保護的四唑環和未被保護的羧基均具有酸性，而式(IIb)和(IIc)化合物也可以與酸成鹽。
相應的四唑保護基(R1)選自本領域公知的那些保護基。特別地，R1選自叔-C4-C7-烷基如叔丁基；被苯基單-、二或三取代的C1-C2-烷基如芐基或二苯甲基或三苯甲基，其中苯環未被取代或被一個或多個、例如兩個或三個殘基取代，所述殘基例如選自叔-C1-C7-烷基、羥基、C1-C7烷氧基、C2-C8-烷酰氧基、鹵素、硝基、氰基和三氟甲基(CF3)；皮考啉基；胡椒基；異丙苯基；烯丙基；肉桂酰基；芴基；甲硅烷基，如三-C1-C4-烷基-甲硅烷基，例如三甲基-甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或叔丁基-二甲基-甲硅烷基，或二-C1-C4-烷基-苯基-甲硅烷基，例如二甲基-苯基-甲硅烷基；C1-C7-烷基-磺酰基；芳基磺酰基如苯基磺酰基，其中苯環未被取代或被一個或多個、例如兩個或三個殘基取代，所述殘基例如選自C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰氧基、鹵素、硝基、氰基和CF3；C2-C8-烷酰基如乙酰基或戊酰基；和酯化的羧基，如C1-C7-烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；和烯丙氧基羰基。可提及的優選保護基的實例有叔丁基、芐基、對-甲氧基芐基、2-苯基-2-丙基、二苯基甲基、二(對-甲氧基苯基)甲基、三苯甲基、(對-甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基(4-吡啶基)甲基、芐氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、2-四氫吡喃基、烯丙基、三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基。
相應的羧基保護基(R2)選自本領域中公知的那些保護基。特別地，R2選自C1-C7-烷基，如甲基、乙基或叔-C4-C7-烷基，尤其是叔丁基；被苯基單-、二或三取代的C1-C2-烷基，如芐基或二苯甲基，其中苯環未被取代或被一個或多個、例如兩個或三個殘基取代，所述殘基例如選自C1-C7-烷基、羥基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰氧基、鹵素、硝基、氰基和CF3；皮考啉基；胡椒基；烯丙基；肉桂酰基；四氫呋喃基；四氫吡喃基；甲氧基乙氧基-甲基；和芐氧基甲基。可提及的優選保護基的實例是芐基。
活化基團R3例如是在肽類領域中使用的活化基團，如鹵素如氯、氟或溴；C1-C7-烷硫基如甲硫基、乙硫基或叔丁硫基；吡啶硫基如2-吡啶硫基；咪唑基如1-咪唑基；苯并噻唑基-氧基如苯并噻唑基-2-氧基-；苯并三唑基-氧基如苯并三唑基-1-氧基-；C2-C8-烷酰氧基如丁酰氧基或新戊酰氧基；或2，5-二氧代-吡咯烷基-1-氧基。可提及的活化基團的實例有？？？。
除非另有說明，上下文所用的通用術語具有如下含義C1-C7-烷基例如是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或相應的戊基、己基或庚基殘基。優選C1-C4-烷基，尤其是甲基、乙基或叔丁基。
C1-C7-烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或相應的戊氧基、己氧基或庚氧基殘基。優選C1-C4-烷氧基。尤其優選甲氧基、乙氧基和叔-丁氧基。
C2-C8烷酰氧基中的C2-C8-烷酰基特別是乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基或新戊酰基。優選C2-C5烷酰基。尤其優選乙酰基或新戊酰基。
鹵素特別是氯、氟或溴且在更廣泛的意義上包括碘。優選氯。
步驟(a)在反應步驟(a)中，還原性胺化在還原劑存在下進行。合適的還原劑是氫硼化物，其也可以是復合形式，或是在氫化催化劑存在下的氫或氫供體。此外，還原劑是合適的硒化物或硅烷。
合適的氫硼化物或復合氫硼化物例如為堿金屬氫硼化物如硼氫化鈉或硼氫化鋰；堿土金屬氫硼化物如硼氫化鈣；堿金屬氰基氫硼化物如氰基硼氫化鈉或氰基硼氫化鋰；堿金屬三-(C1-C7-烷氧基)-氫硼化物如三甲氧基-乙氧基-硼氫化鈉；四-C1-C7-烷基(氰基)氫硼化銨如四丁基氫硼化銨或四丁基氰基氫硼化銨。
用于使用氫或氫供體的還原性胺化的適合催化劑例如為鎳如阮內鎳；和貴金屬或其衍生物、例如氧化物，如鈀、鉑或氧化鉑，如果需要，可以將它們施用在支持物上、例如施用在碳或碳酸鈣上，例如披鉑碳。使用氫或氫供體進行的氫化反應可以優選在1至約100個大氣壓下、在約-80℃至約200℃的溫度、特別是在室溫至約100℃下進行。
優選的氫供體例如為包含2-丙醇和需要時的堿的系統，或最優選甲酸或其鹽，例如其堿金屬或三-C1-C7-烷基-銨鹽，例如其鈉鹽或鉀鹽，如果需要，存在叔胺如三乙胺。其它氫供體包括其它醇類，如乙醇、2-甲氧基乙醇、芐醇、二苯基甲醇、戊-2-醇、1，2-乙二醇、2，3-丁二醇或環己二醇、肼、環己烯、環己二烯、二氫化茚、1，2，3，4-四氫化萘、二氫吲哚、四氫喹啉、氫醌、次膦酸(hypophosphinic acid)或其適宜的鹽如其鈉鹽、四氫硼酸鈉(sodium tetrahydroborate)、糖類、抗壞血酸、苧烯或硅烷類。氫供體還可以用作溶劑、尤其是2-丙醇或甲酸。
合適的硒化物例如是未被取代或取代的苯硒酚。合適的取代基例如包括一個、二個或三個取代基，這些取代基例如選自鹵代、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、硝基、氰基、羥基、C2-C12-烷酰基、C1-C12-烷酰氧基和羧基。優選完全溶于反應介質且還可生成有機可溶性副產物的硅烷類。尤其優選三-C1-C7-烷基-硅烷、尤其是三乙基硅烷和三-異丙基-硅烷。優選商購可得的硒化物。
合適的硅烷例如為被取代基三取代的硅烷，所述取代基選自C1-C12-烷基、尤其是C1-C7-烷基；和C2-C30-酰基、尤其是C1-C8-酰基。優選商購可得的硅烷。
還原性胺化優選在酸性、中性或優選在堿性條件下進行。適合的堿包括例如堿金屬氫氧化物或碳酸鹽，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀。此外，可以使用胺堿，例如三-C1-C7-烷基胺，如三乙胺、三-正-丙基胺、三-丁胺或乙基-二異丙胺；哌啶，如N-甲基哌啶；或嗎啉，如N-甲基-嗎啉。優選的堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸鉀。尤其優選氫氧化鈉、碳酸鈉或三-正-丙基胺。
還原性胺化在適宜的惰性溶劑或溶劑混合物、包括水中進行。惰性溶劑通常不與相應的式(IIa)和(IIb)的原料反應。如果將堿金屬氫硼化物如硼氫化鈉或硼氫化鋰、堿土金屬氫硼化物如硼氫化鈣、堿金屬氰基氫硼化物如氰基硼氫化鈉或氰基硼氫化鋰用作還原劑，則例如優選極性溶劑，例如醇如甲醇、乙醇、異丙醇或2-甲氧基乙醇或甘醇二甲醚。如果將堿金屬三-(C1-C7-烷氧基)-氫硼化物如三甲氧基-乙氧基-硼氫化鈉、四-C1-C7-烷基(氰基)氫硼化銨如四丁基氫硼化銨或四丁基氰基氫硼化銨用作還原劑，則例如優選烴如甲苯、酯如乙酸乙酯或乙酸異丙酯、醚如四氫呋喃或叔丁基甲基醚。如果將氫或氫供體用作還原系統，在每種情況中存在氫化催化劑，則優選極性溶劑。還原性胺化還可以在例如有機溶劑與水的單相和雙相混合物中進行。在雙相系統中，可加入相轉移催化劑，如四丁基鹵化銨、例如四丁基溴化銨，或芐基三甲基鹵化銨、例如芐基三甲基氯化銨。
如果R1和R2均表示保護基且如果式(IIb)化合物是游離堿，則不需要存在堿。然而，如果R1是氫且R2是保護基，則可加入不超過1摩爾當量的堿。為了避免外消旋化，優選用少于等摩爾量的堿進行反應。如果R1和R2各自為氫，即使反應用等于1當量或超過1當量的堿、在溫和條件下、優選在-10℃至20℃溫度下進行，也沒有觀察到外消旋化。
本發明還涉及可用作制備式(I)化合物的中間體的新式(IIa)化合物。
本發明還涉及可用作制備式(I)化合物的中間體的新式(IIb)化合物。
式(IIa)化合物與式(IIb)化合物的反應生成中間形成的式(IIc’)的亞胺(席夫堿)
其可在確定的反應條件下分離或不經分離使其還原。
還原性胺化是兩步反應，通過消除水形成亞胺，隨后進行還原步驟。消除是平衡反應，可通過連續消除水、例如通過共沸消除使該反應定向形成亞胺。此外，可以使用水清除劑以除去水或使自由水失活，其可通過物理過程如吸收或吸附或通過化學反應完成。適合的水清除劑無任何限制地包括有機酸酐；硅鋁酸鹽如分子篩；其它沸石；硅膠細粒；氧化鋁細粒；無機酸酐如磷酐(P2O5)；無機硫酸鹽如硫酸鈣、硫酸鈉和硫酸鎂；和其它無機鹽如氯化鈣。
如果首先通過制備和分離式(IIc’)化合物進行步驟(a)，則可以在堿存在下使式(IIa)化合物與式(IIb)化合物反應，條件是R1和/或R2為氫。然后可以通過用如上所述的相應還原劑還原式(IIc’)化合物，以將式(IIc’)化合物轉化成相應的式(IIc)化合物。
式(IIc’)中間體亞胺可例如通過除去溶劑、例如通過蒸餾、尤其是通過共沸除去水分而分離。
在優選的變體中，在不分離式(IIc’)化合物的情況下進行還原性胺化。
還原性胺化最優選在不除去自由水的條件下進行、尤其是如果R1和R2為氫時使用堿如氫氧化鈉、溶劑如甲醇和還原劑如硼氫化鈉進行。
鑒于亞胺結構單元，式(IIc’)化合物包括其相應的E及相應的Z異構體。優選E異構體。
本發明還涉及式(IIc’)化合物，其中R1為氫或四唑保護基且其中R2為氫或羧基保護基。相應的化合物可用作制備式(I)化合物的中間體。優選式(IIc’)化合物，其中R1和R2中至少一個表示氫或R1和R2都表示氫。
式(IIa)和(IIb)化合物是部分已知的且可按照本身公知的方法制備。
本發明的另一個實施方案是制備式(IIa’)化合物或其鹽的方法 包括
(i)在酸存在下使式(IVa)化合物或其鹽， 其中Hal為鹵素，與式(IVb)化合物反應， 其中R6、R7和R8彼此獨立地表示氫或C1-C6-烷基如甲基或乙基，且R9表示C1-C6-烷基，或R7和R9一起形成C2-C5亞烷基如亞乙基、亞丙基、亞丁基，或R6和R8一起形成C3-C6亞烷基；和(ii)在過渡金屬催化劑存在下使所得式(IVc)化合物 與式(IVd)化合物反應， 其中X表示鹵素如碘、溴或氯，且R5和R’5彼此獨立地表示C1-C7-烷基如甲基或乙基，或一起形成C2-C4-亞烷基如亞乙基、亞丙基、亞丁基或1，2-二甲基亞乙基或2，2-二甲基亞丙基；和(iii)通過用酸處理、優選在水存在下相繼或在單一步驟中從所得式(IVe)化合物中除去保護基，
(iv)得到式(IIa’)化合物或其鹽。
以上變體中所述的反應步驟(i)-(iv)例如在沒有或通常在有適合溶劑或稀釋劑或其混合物存在下進行，如果需要，該反應在冷卻、室溫或在溫熱下進行，例如在約-80℃至不超過反應介質沸點、優選在約-10℃至約+200℃的溫度范圍內且如果必要在密閉容器中、在壓力下、在惰性氣體氣氛中和/或在無水條件下進行。
例如，步驟(i)在0.0001至0.1當量、優選0.001至0.04當量的布朗斯臺德酸如硫酸、鹽酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、樟腦-10-磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、O，O’-二苯甲酰酒石酸等存在下進行。
反應在無水酸性條件下于充分穩定的溶劑中進行，例如在乙酸乙酯、乙酸異丙酯、芳族溶劑如甲苯或二甲苯或醚溶劑如叔丁基甲基醚、四氫呋喃、丁基醚或1，2-二甲氧基乙烷或腈如乙腈中進行。優選的溶劑為甲苯。反應溫度為15℃至反應介質沸點、優選30至60℃。
例如，步驟(ii)通過使用常用的過渡金屬催化劑、例如相應常用的鉑或鈀催化劑如二氯雙(三苯膦)鈀(II)而進行。
例如，步驟(iii)如下進行將所得式(IVe)化合物溶于水或水與適合有機溶劑的混合物中且隨后在升高的溫度下用酸處理。通過蒸餾出全部或部分有機溶劑、加水、冷卻混合物或這些措施的組合來完成產物的結晶。適合的有機溶劑為醚類，如四氫呋喃、1，4-二噁烷、丁基醚；腈類，如乙腈；醇類，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；乙酸異丙酯；甲苯；二甲苯；乙酸或甲酸。優選的溶劑為甲醇和乙醇。合適的酸為布朗斯臺德酸，如硫酸、鹽酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、乙酸、甲酸。優選的酸為硫酸和鹽酸。相對于原料，酸的用量為0.05至6.0當量、優選0.1至1.5當量。
分離步驟(iv)按照常規分離方法進行，如通過-如果需要或必要在處理、尤其通過提取后-從反應混合物中結晶所得式(IIa’)化合物或通過對反應混合物進行色譜分離。
式(IVd)化合物如下制備使式(IVd’)化合物 其中X為鹵素、例如溴，與鎂在格利雅條件下、尤其在無水條件下、優選在活化劑如1，2-二溴-乙烷存在下反應，形成式(IVd”)化合物 然后用Zn(X)2處理該化合物，X為鹵素、尤其是氯。
如說明書開始部分所述，大部分血管緊張素II受體拮抗劑含有四唑環作為結構特征。在制備這類化合物的方法系列中，需要對四唑環使用保護基。
例如，使用三苯甲基保護四唑環以免受有機金屬試劑的影響。隨后在酸性條件下裂解三苯甲基。三苯甲基的缺點被認為是其高分子量。使用2-苯基-2-丙基四唑保護基是為了使金屬取代能夠在任何進一步轉化前進行。除去該保護基需要腐蝕性和毒性試劑如醚合三氟化硼或過渡金屬催化的脫保護步驟，這被視為其缺點。
通過使用2-甲基-2-丙基保護四唑環以免受有機金屬試劑的影響是另一種變體。為了除去該基團，需要苛刻的酸性條件，而這與化合物或產物中的敏感官能基團不相容。
或者，使用2-氰基乙基四唑保護基。其缺點被認為是該保護基對大部分有機金屬試劑的穩定性低且在脫保護過程中形成高毒性副產物。
四唑環也可以通過(苯基甲基)氧基甲基保護。然而，所形成的兩種異構體中的一種類型對有機金屬試劑不穩定，甚至在低溫下也如此。
本發明的目的是提供通過使用如下保護基合成式(IIa’)化合物或其鹽的方法，該保護基(1)不具有上述缺點，(2)易于以高產率引入，(3)重量低；(4)在有機金屬試劑如芳基鋅和芳基鎂化合物存在下穩定，(5)易于以高產量在酸性條件下除去，該條件與敏感官能基如甲酰基相容。
已令人驚訝地發現如上適才所述的方法滿足了上述目的。例如，本領域技術人員不會預計到式(IVc)化合物可用于與式(IVd)化合物偶聯，因為式(IVd)化合物的四唑環的相應保護基被視為在這類金屬有機偶聯反應中不穩定。本領域技術人員將預計式(IVd)的四唑的相應保護將被裂解。此外，本領域技術人員將預計式(IVe)的四唑的相應保護基將被容易地在如上所述的溫和條件下被裂解。
相應地，本發明的另一個實施方案是式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVd’)、(IVd”)和(IVe)的新化合物、尤其是式(IVe)化合物。
本發明該方面的優選實施方案涉及式(IVe)化合物 其中R5和R’5彼此獨立地表示C1-C7-烷基如甲基或乙基，或一起形成C2-C4-亞烷基如亞乙基、亞丙基、亞丁基或1，2-二甲基亞乙基或2，2-二甲基亞丙基，或其中R6、R7和R8彼此獨立地表示氫或C1-C7-烷基如甲基或乙基，且R9表示C1-C7-烷基，或R7和R9一起形成C2-C5-亞烷基如亞乙基、亞丙基、亞丁基，或R6和R8一起形成C3-C6-亞烷基。
優選的式(IVe)化合物是這類化合物，其中R5和R’5彼此獨立地表示C1-C4-烷基如甲基或乙基，或一起形成C2-C4-亞烷基如亞乙基、亞丙基、亞丁基或1，2-二甲基亞乙基或2，2-二甲基亞丙基，或其中R6、R7和R8彼此獨立地表示氫或C1-C4-烷基如甲基或乙基，且R9表示C1-C4-烷基，或R7和R9一起形成C2-C5-亞烷基如亞乙基、亞丙基、亞丁基。
甚至更優選的式(IVe)化合物是這類化合物，其中R5和R’5彼此獨立地表示C1-C3-烷基如甲基、乙基或丙基，或其中R6、R7和R8表示氫且R9表示C1-C4-烷基。
最優選的式(IVe)化合物是這類化合物，其中R5和R’5彼此獨立地表示C1-C3-烷基如甲基、乙基或丙基，且其中R6和R8表示氫，且R7和R9一起形成C2-C3-亞烷基如亞乙基或亞丙基。
尤其優選的是在工作實施例中特別所述的式(IVe)化合物。
在本發明的另一個實施方案中，可以將反應步驟(a)與形成式(IIa)化合物的如下步驟組合對下式的相應羥甲基衍生物進行常規氧化， 對下式的相應羧酸衍生物進行常規還原， 其中R4表示例如羥基、C1-C7-烷氧基或鹵素如氯；或對下式的醛縮二醇(acetale)進行常規水解
其中R5和R5’彼此獨立地表示C1-C7-烷基如甲基或乙基，或一起形成C2-C4-亞烷基如亞乙基、亞丙基或亞丁基或1，2-二甲基亞乙基。
本發明還涉及反應步驟(a)、尤其是還原性胺化的還原步驟。如果在如下條件下進行該反應例如使用氫硼化物、在堿性條件下、在極性溶劑中、任選存在水、優選在低級(尤其是無水)鏈烷醇如甲醇、乙醇、異丙醇或甘醇二甲醚中，則所得式(IIc)或(IIc’)化合物可令人驚訝地分別以基本上為對映體純的形式獲得。預計在堿性條件下，通常將發生至少部分外消旋化。與此相反，例如，令人驚訝地可獲得對映體過量(ee)的式(IIc)或(IIc’)化合物，為≥95％、優選≥98％且最優選≥99％。
步驟(a)優選在溫和條件下、尤其是在約-10℃至約室溫、優選在約-5℃至+5℃的溫度范圍內進行。
步驟(b)在反應步驟(b)中，酰化例如在沒有或有適合的堿存在下進行。
合適的堿例如為堿金屬氫氧化物或碳酸鹽、嗎啉或哌啶胺類、未被取代或取代的吡啶類、苯胺類、萘胺類、三-C1-C7-烷基胺類、堿性雜環或四-C1-C7-烷基-氫氧化銨。可提及的實例包括氫氧化鈉、碳酸鉀、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺或乙基二異丙胺、N-甲基-嗎啉或N-甲基-哌啶、二甲基-苯胺或二甲氨基-萘、二甲基吡啶、三甲基吡啶或芐基三甲基氫氧化銨。優選的堿為三-C1-C4-烷基胺如乙基-二異丙胺或吡啶。
酰化在適合的惰性溶劑或溶劑混合物中進行。本領域技術人員完全能夠選擇適合的溶劑或溶劑系統。例如，使用芳族烴如甲苯、酯如乙酸乙酯或乙酸乙酯與水的混合物、鹵代烴如二氯甲烷、腈如乙腈或丙腈、醚如四氫呋喃或二噁烷、1，2-二甲氧基-乙烷、酰胺如二甲基甲酰胺或烴如甲苯作為溶劑。
在酰化式(IIc)化合物的過程中，如果R2為氫，則羧基也可以被酰化，形成混合酐。該中間體主要在堿性條件下強烈地傾向于外消旋化。然而，可以通過下列步驟避免外消旋化首先將式(IId)化合物、尤其是鹵化物加入到在合適惰性溶劑(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃或乙腈)中的式(IIc)化合物中，然后緩慢地加入相對于式(IId)化合物的亞化學計算量的堿、尤其是吡啶。在該反應混合物中的少量水、優選兩個當量也可以抑制外消旋化。反應還可以通過同時或交替添加式(IId)化合物和堿如吡啶、保持反應混合物始終為酸性來進行。
本發明還涉及式(IIc)化合物，其中R1為氫或四唑保護基且R2為氫或羧基保護基，其中R1為乙基且R2為三苯甲基的式(IIc)化合物除外；它們例如可以用作制備式(I)化合物的中間體。
本發明還涉及反應步驟(b)。所得式(IIe)化合物可以以基本上對映體純的形式獲得。例如，可以分別得到對映體過量(ee)的式(IIc)或(IIc’)化合物，為≥95％、優選≥98％且最優選≥99％。
例如，如果R2表示保護基且R1為氫或保護基，則將均為兩當量的式(IId)化合物、例如其相應的鹵化物和堿、例如乙基-二異丙胺或三-正丙基胺加入到溶于適合溶劑、例如甲苯中的式(IIc)化合物中。令人驚訝的是，沒有觀察到外消旋化。
通常，在其中R2為氫或保護基的相應的式(IIc)化合物中，預計至少有部分外消旋化，主要在堿或酸存在下于升高的溫度下發生。然而，在本發明使用的條件下沒有觀察到外消旋化。
通常，在其中R2為氫的相應的式(IIc)化合物中，預計存在外消旋化。然而，在堿存在下沒有觀察到外消旋化。
如果R1為氫且R2為保護基，則也可以酰化四唑環。然而，當例如用水或醇如甲醇使反應混合物淬滅時，可以得到其中R1為氫的相應化合物。
式(IId)化合物是已知的或可按照本身公知的方法制備。
步驟(c)四唑和羧基保護基的除去可以按照本領域中本身公知的方法進行。
例如，芐酯可以尤其通過在合適的氫化催化劑存在下氫化而轉化成相應的酸。例如，適合的催化劑包括鎳，如阮內鎳；和貴金屬或其衍生物、例如氧化物，如鈀或氧化鉑，如果需要，可以將它們施用在支持物上、例如施用在碳或碳酸鈣上。氫化可優選在1至約100atm的壓力下和約-80℃至約200℃的溫度、特別在室溫至約100℃下進行。
三苯甲基或叔丁基的除去可通過尤其是在溫和條件下用酸處理相應的被保護的化合物來進行。
步驟(d)式(I)化合物的分離步驟(d)按照常規分離方法進行，如通過從反應混合物中結晶所得式(I)化合物-如果需要或必要在處理、尤其是通過提取后-或通過對反應混合物進行色譜分離。
式(I)的酸向鹽的轉化按照本身公知的方式進行。因此，例如，式(I)化合物與堿的鹽通過用堿處理酸形式而得到。另一方面，可以按照常規方式將與堿的鹽轉化成酸(游離化合物)且可以例如通過用合適的酸性試劑處理來轉化與堿的鹽。
本發明還涉及工作實施例部分中所述的新化合物。
下列實施例解釋了上述本發明，然而它們不以任何方式限定本發明的范圍。
工作實施例實施例1a)3-甲基-2{[1-[2’-(1H-四唑-5-基)-取苯-4-基]-亞甲基(E/Z)]-氨基}-丁酸的制備 在室溫下將30％氫氧化鈉水溶液(4.2ml；31.5mmol)加入到L-纈氨酸(2.43g；20.8mmol)和2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-醛(5g；19.6mmol)在水(20ml)中的攪拌懸液中，直至達到pH 11。將所得溶液在室溫下攪拌15分鐘。在60℃真空下蒸發該澄清溶液，并將殘留的水與10ml 1-丁醇共沸除去。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ＝8.21(CH＝N，s)，7.67(C6H5-CH，d)，7.40-7.60(4 C6H5-CH，m)，7.18(C6H5-CH，d)，3.42(CH，d)，2.31(CH，m)，0.98(CH3，d)，0.82(CH3，d)。
b1)(S)-3-甲基-2-((2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基)-氨基)-丁酸的制備 在室溫下將2.0M氫氧化鈉水溶液(約100ml；200mmol)加入到L-纈氨酸(11.8g；100mmol)和2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-醛(25.1g；100mmol)在水(100ml)中的攪拌懸液中，直至達到pH 11。在60℃真空下蒸發所得澄清溶液，并將殘留的水與1-丁醇共沸除去。將殘余物(亞胺，為固體泡沫)溶于無水乙醇(300ml)并在0-5℃下向該溶液中分次加入硼氫化鈉(3.78g；100mmol)。將該反應混合物在0-5℃攪拌30分鐘，且如果反應完全(HPLC)，通過加入水(100ml)和2.0M鹽酸(80ml；160mmol)淬滅。在50℃真空下從澄清溶液(pH7)中除出有機溶劑(乙醇)。通過在40℃緩慢添加2.0M鹽酸(大約70ml；140mmol)將殘留的水性濃縮物調整至pH 2。在添加過程中，所需產物沉淀。將其通過過濾收集、用水洗滌并在真空中干燥。在50℃下將粗產物懸浮于甲醇中，并將該漿液冷卻至室溫。過濾收集(S)-3-甲基-2-((2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基)-氨基)-丁酸，然后在真空中干燥。
b2)備選地，(S)-3-甲基-2-((2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基)-氨基)-丁酸例如可如下制備
在室溫下將10M氫氧化鈉水溶液(約41ml；410mmol)加入到L-纈氨酸(24.8g；210mmol)和2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-醛(50g；200mmol)在水(200ml)中的攪拌懸液中，直至達到pH 11。在60℃真空下蒸發所得澄清溶液，并將殘留的水與1-丁醇共沸除去。將殘余物(亞胺，為固體泡沫)溶于甲醇(600ml)，并在0-5℃下向該溶液中分次加入硼氫化鈉(3.13g；80mmol)。將該反應混合物在0-5℃下攪拌30分鐘，且如果反應完全(HPLC)，通過加入水(300ml)和2.0M鹽酸(160ml；320mmol)淬滅。在50℃真空中從澄清溶液(pH 7)中除去有機溶劑(甲醇)。通過在40℃下緩慢添加2.0M鹽酸(約90ml)將殘留的水性濃縮物調整至pH 2。在添加過程中，所需產物沉淀。將其通過過濾收集、用水洗滌并在真空中干燥。在50℃下將粗產物懸浮于甲醇中并攪拌幾分鐘。然后將漿液冷卻至室溫。過濾收集(S)-3-甲基-2-((2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基)-氨基)-丁酸，然后在真空中干燥。對映體過量(HPLC)ee＞99.9％。
b3)備選地，(S)-3-甲基-2-((2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基)-氨基)-丁酸例如可如下制備將氫氧化鈉(1.71g；41.89mmol)分次加入到L-纈氨酸(2.48g；21mmol)在15ml甲醇中的攪拌懸液中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后加入2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-醛(5g；20mmol)。幾分鐘后該混合物變為澄清溶液。然后將混合物冷卻至-5℃并向該溶液中分次加入硼氫化鈉(0.315g；8mmol)。在添加過程中將溫度維持在0-5℃。將所得混合物在0℃下攪拌2小時-通過HPLC監測反應完全-然后通過添加水(10ml)和37％鹽酸(5.3g)淬滅，至pH為2-2.5。按照實施例1 b2)進一步進行處理并結晶。對映體過量(HPLC)ee＞99.9％。
b4)備選地，(S)-3-甲基-2-((2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基)-氨基)-丁酸例如可如下制備在氬氣氛下將3-甲基-2{[1-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基]-亞甲基(E/Z)]-氨基}-丁酸(1.5g；3.2mmol)和5％Pt/C(7.5mg，5％wt/wt)加到50ml鋼制高壓釜中。然后加入15ml甲醇并將高壓釜密封并充氬氣和氫氣。將壓力設置為5巴并在室溫下攪拌該反應。通過HPLC監測反應完成。然后將高壓釜充氬氣并濾出催化劑。按照與實施例1 b2)類似的方式進行進一步處理和結晶。
b5)備選地，(S)-3-甲基-2-((2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基)-氨基)-丁酸例如可如下制備將2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-醛(0.79g；3.2mmol)和L-纈氨酸(0.4g；3.4mmol)懸浮于15ml甲醇中。然后加入氫氧化鈉(0.27g；6.72mmol)并將該反應混合物在室溫下攪拌直至得到澄清溶液。加入5％Pt/C(15.8mg；2wt/wt-％)。將高壓釜密封并充氬氣和氫氣。將壓力設置為5巴并在60℃下攪拌該反應。通過HPLC監測反應完成。然后將高壓釜充氬氣并濾出催化劑。按照與實施例1 b2)類似的方式進行進一步處理和結晶。對映體過量(HPLC)ee＞99.9％。
c)(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]-氨基}-丁酸的制備 將(S)-3-甲基-2-((2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基)-氨基)-丁酸(17.6g；50.0mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(116g)中的懸液冷卻至-5℃并加入戊酰氯(9.9ml；80mmol)，隨后緩慢加入用1，2-二甲氧基乙烷(60ml)稀釋的吡啶(6.0ml；75mmol)。[1]在反應完成后，用甲醇(18ml)使該反應混合物淬滅。最后在室溫下加入水(50ml)，攪拌1小時后，通過在0℃下添加10％碳酸鈉水溶液(～116ml，120mmol)將該混合物調整至pH 7.5。在50℃真空中除出有機溶劑。將乙酸乙酯(125ml)加入到殘留的水性濃縮物中并通過在0-5℃下加入2.0M HCl(～98ml)將兩相系統調整到pH 2。分離有機相并在45℃真空中濃縮(共沸除去水)。在45℃下引發產物結晶并在加入環己烷(102ml)后通過冷卻至-5℃使結晶完全。過濾收集固體且在50℃下干燥后，得到(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]-氨基}-丁酸，為白色粉末。
熔點108-110℃。
對映體過量(HPLC)ee＞99.5％。備選地，可以交替加入吡啶和戊酰氯將(S)-3-甲基-2-((2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基)-氨基)-丁酸(25.5g；72.6mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(126g)中的懸液冷卻至-10℃并在15分鐘內加入戊酰氯(8.75g；72.6mmol)，隨后在61分鐘內緩慢加入吡啶(5.6g)與水(1.5g)的混合物(7.16g)。在攪拌30分鐘后，于8分鐘內加入戊酰氯(5.3g；43.5mmol)，隨后在30分鐘內緩慢加入吡啶(3.4g)與水(0.9g)的混合物(4.3g)。在每次加入吡啶后，通過取樣控制pH(用水水解)。樣品的pH應始終在2.5以下。將該反應攪拌25分鐘、然后在30分鐘內加入水(25.6g)。將該混合物再攪拌30分鐘，然后在30分鐘內溫至23℃，并再攪拌2小時。如上述實施例1c)所述調節pH、通過蒸餾除去有機溶劑、進一步處理并結晶。
實施例2本實施例可通過下列反應方案解釋
a)(S)-3-甲基-2-{[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸芐酯的制備用碳酸鈉(2.36g，22.0mmol)在水(40ml)中的溶液萃取在甲苯(40ml)中的L-纈氨酸-芐酯甲苯磺酸鹽(6.38g，16.8mmol)。分離有機相(含有L-纈氨酸芐酯游離堿，并在室溫下加入2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-醛(4.13g，16.0mmol)和三正丙基胺(3.20ml，16.8mmol)。在50℃真空中蒸發所得溶液(共沸除去水)。將殘余油(含有中間體亞胺)溶于無水乙醇(40ml)，并在0-5℃于10分鐘內分次加入硼氫化鈉(0.68g，17.6mmol)。將所得溶液在0-5℃下攪拌30分鐘。反應完成后，用水(10ml)使該反應混合物淬滅并通過在RT下加入2M鹽酸(16ml，32mmol)調整至pH 6-7。在50℃真空中從反應混合物中蒸出乙醇并用甲苯(60ml)萃取殘余的水性混合物。在50℃真空中通過蒸餾將有機相濃縮至約50％的原始體積(將水和乙醇共沸除去)。將所得的含有(S)-3-甲基-2-{[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸芐酯的濃縮物(35ml)就此用作隨后酰化步驟的原料。
b)(S)-3-甲基-{2-戊酰基-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸芐酯的制備將來自前一步驟的(S)-3-甲基-2-{[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸芐酯(約7.0g，16.0mmol)在甲苯(35ml)中的溶液用甲苯(35ml)稀釋。在無水條件下將該澄清溶液冷卻至0-5℃并在該溫度下加入N-乙基-二異丙胺(6.1ml，35.2mol)和戊酰氯(4.1ml，33.6mmol)。在30分鐘內將反應混合物加熱至50℃并在50℃下攪拌約1小時，并在反應完成后，通過在50℃下添加甲醇(10ml)猝滅。將該澄清溶液在50℃下攪拌約30分鐘并最終冷卻至RT。加入水(30ml)并通過添加2.0M鹽酸(約11ml，22mmol)將兩相系統調整至pH 2。分離有機相、用水(30ml)萃取并通過蒸餾(將水與甲醇共沸除去)在50℃真空中濃縮至約50％的原始體積。將所得的甲苯(40ml)中的濃縮物在40℃下種晶以便引發結晶并在該溫度下攪拌約1小時。在6-10小時內將該懸液逐步冷卻至0℃。過濾分離固體、用冷甲苯(30ml)洗滌并在50℃真空中干燥，得到(S)-3-甲基-{2-戊酰基-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸芐酯。
熔點115-116℃。
對映體過量(HPLC)ee＞99.8％。
c)(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸的制備在4巴/50℃和5％濕披鈀碳催化劑(1.12g，含50％水)存在下氫化(S)-3-甲基-{2-戊酰基-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸芐酯(10.6g；20.0mmol)在乙酸乙酯(43ml)中的溶液。在反應完成后(停止消耗氫)，通過過濾除去催化劑并在45℃真空中濃縮濾液(將水共沸除去)。在45℃下引發產物結晶并在加入環己烷(102ml)后通過冷卻至-5℃使結晶完全。通過過濾收集固體并在50℃下干燥后，得到(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸，為白色粉末。
熔點108-110℃。
對映體過量(HPLC)ee＞99.5％。
實施例3a)(S)-3-甲基-2-((2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基)-氨基)-丁酸叔丁酯的制備 向L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽(419.4mg；2mmol)在5ml乙酸異丙酯中的懸液中加入在5ml水中的碳酸鈉(265mg；2.5mmol)。在完全溶解后，立即分離兩相。用4ml乙酸異丙酯將水層洗滌一次。用5mL水洗滌合并的有機層。將無色有機相經硫酸鈉干燥、過濾、真空中蒸發并在高真空中干燥，得到無色油。將該油溶于4ml甲醇中。添加2’-(1H-四唑-2-基)-聯苯-4-醛(515mg；2mmol)和三乙胺(0.278ml；2mmol)后，將黃色溶液攪拌5分鐘，此后在真空中蒸發，得到黃色油。在溶于4ml乙醇后，將該溶液冷卻至0℃。在攪拌下分4份加入硼氫化鈉(78mg；2mmol)，直到亞胺消失(HPLC)。用3.2ml 1.0M HCl溶液將淡黃色溶液從pH 11酸化至pH 6。蒸發乙醇，得到黃色油在水中的混合物。將該混合物用乙酸異丙酯萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥、過濾、在真空中蒸發并在高真空中干燥，得到(S)-3-甲基-2-((2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基)-氨基)-丁酸叔丁酯，為油狀物。
b)(S)-3-甲基-{2-戊酰基-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸叔丁酯的制備 將(S)-3-甲基-2-((2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基)-氨基)-丁酸叔丁酯(8.5g；～16.0mmol)溶于甲苯(63ml)并在RT下加入N-乙基-二異丙胺(6.1ml；35.2mmol)和戊酰氯(4.1ml；33.6mmol)。將該澄清溶液加熱至50℃并在該溫度下攪拌60分鐘。在反應完成后，在50℃下用甲醇(10ml)使反應混合物猝滅，最后在RT下加入水。通過添加2.0M HCl(～5ml)將兩相系統調整至pH2。分離有機相并在50℃真空中濃縮(共沸除去殘留的水)。在冷卻至RT時，產物開始從甲苯中結晶。過濾并在真空中干燥后，得到(S)-3-甲基-{2-戊酰基-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸叔丁酯，為白色粉末。
熔點153.4℃。
對映體過量(HPLC)ee＞99.8％。
實施例4a)(S)-2-((2’-(2”-叔丁基-四唑-5”-基)-聯苯-4-基甲基)-氨基)-3-甲基-丁酸的制備 將蘇打溶液(1mol/l；1.0ml，1.0mmol)加入到L-纈氨酸(117.15mg；1.0mmol)中。在完全溶解后，蒸發該反應體系。向白色固體中加入2’-(1H-叔丁基-四唑-2-基)-聯苯-4-醛(306.4mg，1mmol)和4ml甲醇。在完全溶解后，蒸發該反應體系并在高真空中干燥淺黃色油。將亞胺溶于4ml乙醇并冷卻至0℃，此后在攪拌下分2份加入硼氫化鈉(38mg；1.0mmol)，直到亞胺消失。用1.8ml 1N HCl溶液將淺黃色溶液酸化至pH 6-7。在真空中蒸發，得到白色固體。加入10ml乙酸異丙酯和10mL水。過濾白色沉淀、用水洗滌并干燥，得到2-((2’-(2”-叔丁基-四唑-5”-基)-聯苯-4-基-甲基)-氨基)-3-甲基-丁酸。
熔點189.7℃。
實施例5a)(S)-2-{[2′-(2-芐基-2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]-氨基}-3-甲基-丁酸芐酯的制備 將L-纈氨酸-芐酯甲苯磺酸鹽(0.97mmol，368mg)懸浮于乙酸異丙酯(4ml)中。在室溫下向該懸液加入碳酸鈉(1.21mmol，128mg)在水(2ml)中的溶液。將所得混合物攪拌2分鐘、轉入分液漏斗并分離各相。用硫酸鈉干燥有機相、過濾并在真空中濃縮，得到游離堿，為無色油。在室溫下將2’-(1H-芐基-四唑-2-基)-聯苯-4-醛(0.88mmol，300mg)溶于1，2-二甲氧基乙烷(4ml)并將所得溶液加入到游離堿殘余物中。8小時后，在真空中除去溶劑并將殘余物溶于乙醇(4ml)。向該反應混合物中加入硼氫化鈉(1.1mmol，41.6mg)。將所得不透明溶液在室溫下攪拌2小時以上，然后在真空中濃縮以除去乙醇。加入水(20ml)和二氯甲烷(20ml)并通過添加1N HCl將水相pH調整至1。分離各相并再次用二氯甲烷(10ml)萃取水相。用水(10ml)洗滌合并的有機相、用無水硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮，得到標題化合物，為無色油。
實施例6
a)(S)-2-{[2’-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]-氨基}-3-甲基-丁酸叔丁酯的制備 將L-纈氨酸-叔丁酯鹽酸鹽(1.32mmol，278mg)懸浮于乙酸異丙酯(5ml)中。在室溫下向該懸液中加入碳酸鈉(1.65mmol，175mg)在水(5ml)中的溶液。將所得混合物攪拌2分鐘、轉入分液漏斗并分離各相。用硫酸鈉干燥有機相、過濾并在真空中濃縮，得到游離堿，為無色油。
在室溫下將2’-(1H-叔丁基-四唑-2-基)-聯苯-4-醛(1.2mmol，367.2mg)溶于乙醇(5ml)并將所得溶液加入到游離堿殘余物中。90分鐘后，將硼氫化鈉(1.5mmol，56.7mg)加入到該反應混合物中。將所得不透明溶液在室溫下攪拌2小時，然后在真空中濃縮以除去乙醇。加入水(20ml)和二氯甲烷(20ml)并通過添加1N HCl將水相pH調整至1。分離各相且再次用二氯甲烷(10ml)萃取水相。用水(10ml)洗滌合并的有機相、用無水硫酸鈉干燥、過濾并在真空中濃縮，得到標題化合物，為無色油。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ＝7.86(1H，d，J＝8Hz)，7.41-7.68(3H，m)，7.44(2H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，4.17(1H，d，J＝13Hz)，4.08(1H，d，J＝13Hz)，3.56(1H，d，J＝2Hz)，2.27(1H，m)，1.12(3H，d，J＝7Hz)和1.06(3H，d，J＝7Hz)。
實施例7a)(S)-3-甲基-2-{[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸芐酯的制備用碳酸鈉(7.3g，69mmol)在水(125ml)中的溶液萃取在甲苯(90ml)中的L-纈氨酸-芐酯甲苯磺酸鹽(20.1g，53mmol)。分離有機相(含有L-纈氨酸芐酯游離堿)，并在室溫下加入2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-醛(12.5g，50mmol)和N-乙基-二異丙胺(9.0ml，52mmol)。將所得溶液在50℃真空中完全蒸發(共沸除去水)。將殘余的油(含有中間體亞胺)溶于甲醇(160ml)并在0-5℃下于10分鐘內分次加入硼氫化鈉(0.84g，22mmol)。將所得溶液在0-5℃下攪拌30分鐘。在轉化完成后，通過在0-5℃下添加1.0M鹽酸(約42ml，42mmol)使該反應混合物猝滅并將其調整至pH 6-7。在50℃真空中從反應混合物中蒸出甲醇并用甲苯(180ml)萃取殘留的水性混合物。在50℃真空中通過蒸餾將有機相濃縮至約50％的原始體積(將水與甲醇共沸除去)。將所得的含有(S)-3-甲基-2-{[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸芐酯的濃縮物(約80g)就此用作隨后酰化步驟的原料。
b)(S)-3-甲基-{2-戊酰基-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸芐酯的制備用甲苯(85ml)稀釋來自上述步驟的(S)-3-甲基-2-{[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸芐酯在甲苯中的溶液(約80g，48-50mmol)。在無水條件下，在20℃內部溫度下緩慢加入N-乙基-二異丙胺(24.0ml，140mol)和戊酰氯(17.3ml，140mmol)。將該反應混合物在20℃下攪拌約30分鐘且-在轉化完成后-通過添加甲醇(31ml)使該體系猝滅。在20℃下將該澄清溶液攪拌30分鐘、然后加入水(78ml)并通過添加2.0M鹽酸(約10ml，20mmol)將兩相系統調整至pH 2。分離有機相、用水(78ml)萃取并在50℃真空中通過蒸餾濃縮至約50％的原始體積(將水與甲醇共沸除去)。在40℃下將所得的甲苯(～94g)中的濃縮物種晶以引發結晶并在該溫度下攪拌約1小時。將該懸液在6-10小時內逐步冷卻至0℃。通過過濾分離固體、用冷甲苯(60ml)洗滌并在50℃真空中干燥，得到(S)-3-甲基-{2-戊酰基-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸芐酯。
熔點115-116℃。
對映體過量(HPLC)ee＞99.8％。
c)(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸的制備在4巴/50℃和有5％濕披鈀碳催化劑(1.12g，含50％水)存在下氫化(S)-3-甲基-{2-戊酰基-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸芐酯(10.6g；20.0mmol)在乙酸乙酯(43ml)中的溶液。在反應完成后(停止消耗氫)，通過過濾除去催化劑并在45℃真空中濃縮濾液(將水共沸除去)。在45℃下引發產物結晶且在加入環己烷(102ml)后通過冷卻至-5℃使結晶完全。通過過濾收集固體并在50℃下干燥后，得到(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基-甲基]-氨基}-丁酸，為白色粉末。
熔點108-110℃。
對映體過量(HPLC)ee＞99.5％。
實施例85-(2-氯苯基)-2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(2-氯苯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-四唑 將甲磺酸(0.141g；1.44mmol)加入到5-(2-氯苯基)-1H-四唑(88.46g；480.0mmol)在甲苯(660ml)中的懸液中。將所得混合物加熱至50℃并在90分鐘內加入3，4-二氫-2H-吡喃(42.88ml；494mmol)在甲苯(60ml)中的溶液。將該混合物在50℃下進一步攪拌90分鐘。將所得混合物用0.5N氫氧化鈉水溶液洗滌兩次(每次96ml)并用水洗滌兩次(每次96ml)。使用葉輪式攪拌器將所得渾濁有機相在真空中濃縮，得到5-(2-氯苯基)-2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑(N2-異構體)和5-(2-氯苯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-四唑(N1-異構體)的混合物，比例為約95∶5(根據1H-NMR)，為黃色液體。
N2-異構體的1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.72-1.84(m，3H)，2.16-2.25(m，2H)，2.46-2.55(m，1H)，3.80-3.86(m，1H)，4.02-4.07(m，1H)，6.12-6.14(m，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.52-7.56(m，1H)，7.96-7.98(m，1H)。
N1-異構體的1H-NMR(400MHz，CDCl3)5.44-5.47(m，1H)。特征信號與N2-異構體的信號不重疊。
實施例95-(2-溴苯基)-2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(2-溴苯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-四唑 將5-(2-溴苯基)-1H-四唑(4.50g；20.0mmol)在叔丁基甲基醚(40ml)中的懸液溫熱至45℃并加入甲磺酸(0.058g；0.60mmol)。在45℃下于1小時內將3，4-二氫-2H-吡喃(1.90ml；21mmol)在叔丁基甲基醚(21ml)中的溶液加入到所得混合物中。將該混合物在45℃下進一步攪拌6小時。將所得溶液冷卻至約0℃并加入碳酸氫鈉(2.4g)在水(30ml)中的溶液。分離水相并用叔丁基甲基醚(10ml)萃取。將合并的有機相用1N KOH溶液洗滌兩次(每次10ml)并用10重量-％的氯化鈉在水(10ml)中的溶液洗滌一次。用無水硫酸鈉干燥所得有機相、過濾并在真空中蒸發，得到5-(2-溴苯基)-2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑(N2-異構體)和5-(2-溴苯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-四唑(N1-異構體)的混合物，比例為約93∶7(根據1H-NMR)，為橙色油。
N2-異構體的1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.72-1.85(m，3H)，2.18-2.26(m，2H)，2.45-2.54(m，1H)，3.80-3.86(m，1H)，4.01-4.07(m，1H)，6.12-6.15(m，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.73-7.75(m，1H)，7.87-7.90(m，1H)。
實施例105-(4′-二乙氧基甲基-聯苯-2-基)-2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑
向鎂屑(5.11g)在無水四氫呋喃(40ml)中的懸液中加入1，2-二溴乙烷(0.106ml；1.2mmol)。將該懸液冷卻至12℃并加入6ml 1-溴-4-(二乙氧基甲基)苯(53.6g；200mmol)在無水四氫呋喃(120ml)中的溶液。在反應開始后，在90分鐘內加入剩余的1-溴-4-(二乙氧基甲基)苯溶液。將所得混合物在20-25℃下進一步攪拌2.5小時。用無水四氫呋喃將該混合物稀釋至總體積為250ml，得到濃度為約0.78M的相應芳基溴化鎂溶液。在無水條件下，將15.0ml上述0.78M芳基溴化鎂溶液(11.7mmol)冷卻至約0℃并在15分鐘內加入0.5M氯化鋅的四氫呋喃溶液(23.4ml；11.7mmol)。將所得懸液在室溫下攪拌30分鐘以使相應的芳基鋅試劑的形成完全。在另一個燒瓶中，在無水條件下將5-(2-溴苯基)-2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑和5-(2-溴苯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-四唑的混合物(2.78g；9.0mmol)在四氫呋喃(9ml)中的溶液加入到二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.253g；0.36mmol)中。在室溫下于40分鐘內向該劇烈攪拌的所得橙黃色懸液中加入上述芳基鋅試劑的懸液。將該混合物在室溫下進一步攪拌17小時。然后加入碳酸氫鈉(1.2g)在水(15ml)中的溶液和乙酸乙酯(20ml)。分離水相并用乙酸乙酯(60ml)萃取。將合并的有機相用碳酸氫鈉(1.2g)在水中的溶液洗滌兩次(每次15ml)并用水洗滌兩次(每次15ml)且在真空中蒸發。將所得橙黃色油溶于小體積的叔丁基甲基醚、用助濾劑過濾、在真空中蒸發并通過硅膠柱色譜法純化，用1∶4的乙酸乙酯與己烷的混合物洗脫，得到主要異構體(N2-異構體)5-(4′-二乙氧基甲基-聯苯-2-基)-2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑，為無色油。
N2-異構體的1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.24(t，J＝7.2Hz，6H)，1.61-1.66(m，3H)，1.88-2.03(m，2H)，2.11-2.18(m，1H)，3.50-3.71(m，6H)，5.49(S，1H)，5.97-5.99(m，1H)，7.18-7.20(m，2H)，7.38-7.40(m，2H)，7.43-7.56(m，3H)，7.90-7.92(m，1H)。
質譜(ES+)m/z＝409[M+H]+。
實施例112’-(2H-四唑-5-基)聯苯-4-醛向5-(4′-二乙氧基甲基-聯苯-2-基)-2-(四氫吡喃-2-基)-2H-四唑(0.408g；1.00mmol)中加入94％乙醇(2.5ml)和2N鹽酸水溶液(0.5ml；1.0mmol)。將所得溶液加熱至45℃達3小時。在加入水(約2ml)后，將該混合物冷卻至室溫，然后在0-5℃下攪拌30分鐘。過濾所得懸液并用少量水洗滌固體、在40℃真空中干燥，得到2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-醛，為白色結晶粉末。
熔點187.5-190.0℃。
高分辨質譜(ES+)測定值m/z＝251.0928[M+H]+；計算值m/z＝251.0927。
權利要求
1.式(I)化合物或其鹽的制備方法 包括(a)在還原胺化條件下使式(IIa)化合物或其鹽 其中R1是氫或四唑保護基，與式(IIb)化合物或其鹽反應， 其中R2表示氫或羧基保護基；和(b)將所得式(IIc)化合物或其鹽 用式(IId)化合物酰化， 其中R3是活化基團；和(c)如果R1和/或R2不為氫，則除去所得式(IIe)化合物或其鹽上的保護基， 和(d)分離所得式(I)化合物或其鹽，并且如果需要將所得式(I)的游離酸轉化成其鹽或將所得式(I)化合物的鹽轉化成式(I)的游離酸或將所得式(I)化合物的鹽轉化成不同的鹽。
2.根據權利要求1的方法，其中在式(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IIe)化合物中，R1表示氫且R2表示氫，且其中在式(IId)化合物中，R3表示鹵素。
3.根據權利要求1或2的方法，其中所述還原性胺化在還原劑存在下進行，所述還原劑如氫硼化物，其還可以為復合形式，或在氫化催化劑存在下的氫或氫供體。
4.根據權利要求1或2的方法，其中步驟(a)如下進行首先通過使式(IIa)與(IIb)化合物縮合并除去水而形成式(IIc’)的亞胺 然后在還原劑存在下還原式(IIc’)化合物。
5.根據權利要求1或2的方法，其中步驟(b)通過首先將式(IId)化合物加至式(IIc)化合物、然后緩慢加入相對于式(IId)化合物為亞化學計算量的堿進行。
6.式(IIc)化合物的制備方法， 其中R1表示氫或四唑保護基且R2表示氫或羧基保護基，包括在還原性胺化條件下使式(IIa)化合物或其鹽 其中R1為氫或四唑保護基，與式(IIb)化合物或其鹽反應， 其中R2表示氫或羧基保護基。
7.根據權利要求6的方法，包括使式(IIa)化合物或其鹽 其中R1為氫或四唑保護基，與式(IIb)化合物或其鹽反應， 其中R2表示氫或羧基保護基，同時消去水并在還原劑存在下還原所得式(IIc’)化合物，
8.式(IIc)化合物 其中R1為氫或四唑保護基且R2為氫或羧基保護基，其中R1為乙基且R2為三苯甲基的式(IIc)化合物除外。
9.式(IIc’)化合物 其中R1為氫或四唑保護基且R2為氫或羧基保護基。
10.式(IIe)化合物的制備方法， 其中R1表示氫或四唑保護基且R2表示氫或羧基保護基，包括將所得式(IIc)化合物或其鹽 用式(IId)化合物酰化， 其中R3為活化基團。
全文摘要
本發明涉及血管緊張素受體阻滯劑(ARB；也稱作血管緊張素II受體拮抗劑或AT
文檔編號C07D257/04GK1688556SQ03824514
公開日2005年10月26日 申請日期2003年9月22日 優先權日2002年9月23日
發明者D·登尼-迪斯舍爾, H·希爾特, D·內維爾, G·塞德爾邁耶, A·施奈德爾, N·德里安, D·考夫曼 申請人:諾瓦提斯公司