專利名稱：2－取代的二環苯并雜環化合物及其作為鈉通道阻滯劑的用途的制作方法
背景技術：
發明領域本發明屬于藥物化學領域。具體地講，本發明涉及2-取代的二環苯并雜環化合物，并且涉及發現這些化合物為鈉(Na+)通道阻滯劑。
相關技術現已證實許多類型的治療用藥物，包括局部麻醉藥諸如利多卡因和丁哌卡因、抗心律失常藥諸如普羅帕酮和胺碘酮，以及抗驚厥藥諸如拉莫三嗪、苯妥英和卡馬西平，均具有共同的作用機制，即，阻斷或調節Na+通道的活性(Catterall，W.A.，Trends Pharmacol，Sci.857-65(1987))。據信所有這些藥物均是通過干擾Na+離子的快速內流而起作用的。
最近證實，Na+通道阻滯劑例如BW619C89和利法利嗪在全身性和局部缺血動物模型中具有神經保護作用(Graham等，J.Pharmacol.Exp.Ther.269854-859(1994)；Brown等，BritishJ.Pharmacol.1151425-1432(1995))。
Na+通道阻滯劑的神經保護活性是由于其可以在缺血過程中通過抑制興奮毒性氨基酸神經遞質谷氨酸的釋放而有效地降低細胞外谷氨酸的濃度。研究證實，與谷氨酸受體拮抗劑不同，Na+通道阻滯劑預防對哺乳動物白質的缺氧損傷(Stys等，J.Neurosci.12430-439(1992))。因此，它們可對治療某些類型的中風或對于白質束的損傷占主要地位的神經元創傷提供益處。
Na+通道阻滯劑的臨床應用的另一個例子是利魯唑。已證實該藥物可以延長一部分ALS患者的存活時間(Bensim等，New Engl.J.Med330585-591(1994))，隨后被FDA批準用于治療ALS。除上述臨床應用外，卡馬西平、利多卡因和苯妥英有時還用于治療神經病性疼痛，例如三叉神經痛、糖尿病性神經病和其它形式的神經損傷(Taylor和Meldrum，Trends Pharmacol.Sci.16309-316(1995))，卡馬西平和拉莫三嗪曾被用于治療躁狂抑郁(Denicott等，J.Clin.Psychiatry 5570-76(1994))。此外，基于慢性疼痛和耳鳴之間的許多相似性(Moller，A.R.Am.J.Otol.18577-585(1997)；Tonndorf，J.Hear.Res.28271-275(1987))，有人提出應將耳鳴看作是慢性疼痛感覺的一種形式(Simpson，J.J.和Davies，E.W.Tip.2012-18(1999))。確實，已證實利多卡因和卡馬西平在治療耳鳴中有效(Majumdar，B.等，Clin.Otolaryngol.8175-180(1983)；Donaldson，I.Laryngol.Otol.95947-951(1981))。
已經證實，在電壓敏感型Na+通道上至少存在5至6個可與神經毒素特異性結合的位點(Catterall，W.A.，Science24250-61(1988))。研究還表明，治療性的抗心律失常藥、抗驚厥藥和局部麻醉藥(它們的作用是通過Na+通道介導的)是通過與Na+通道的細胞內一側相互作用而發揮其作用，并且可以變構抑制與神經毒性受體位點2的相互作用(Catterall，W.A.，Ann.Rev. Pharmacol.Toxicol.1015-43(1980))。
本領域需要作為有效的鈉通道阻滯劑的新的化合物，以用于治療各種中樞神經系統疾病，包括疼痛。
發明概述本發明涉及發現式I所示的2-取代的二環苯并雜環化合物用作鈉(Na+)通道阻滯劑。
本發明的一方面涉及通過施用有效量用作鈉通道阻滯劑的的式I的化合物在鈉通道活性過強的哺乳動物中治療對于阻斷所述鈉通道有反應的疾病的方法。
本發明還進一步提供治療、預防或改善全身性和局部缺血后的神經元損失；治療、預防或改善疼痛、包括急性和慢性疼痛以及神經病性疼痛；治療、預防或改善驚厥或神經變性疾病；治療、預防或改善躁狂抑郁或糖尿病性神經病變；用作局部麻醉藥、抗心律失常藥以及治療耳鳴的方法，該方法包括，向需要所述治療的或應用的哺乳動物施用式I的化合物。
此外，本發明涉及式I的新的2-取代的二環苯并雜環化合物。
本發明還提供了用于治療對阻斷鈉離子通道有響應的疾病的藥物組合物，該藥物組合物含有有效量的式I的化合物和一種或多種可藥用載體或稀釋劑的混合物。
本發明的其它的實施方案和優點將在以下的描述中進行部分闡述并且可以從這些描述中變得顯而易見，或者可以通過實踐本發明而理解這些實施方案和優點。通過所附權利要求中具體指出的要素和組合方式，可以實現并達到本發明的實施方案和優點。
應當理解，以上的一般描述以及下文中的詳細描述均只是示例性和說明性的，并不是對所要求保護的本發明的限制。
發明詳述本發明是基于式I所示的2-取代的二環苯并雜環化合物可以用作Na+通道阻滯劑這一發現。基于這一發現，本發明的首要方面涉及采用式I的新的2-取代的二環苯并雜環化合物治療對阻斷鈉離子通道有響應的疾病的方法。
可用于本發明的首要方面的新的2-取代的二環苯并雜環化合物如式I所示 或其可藥用鹽或溶劑化物，其中n為從0至3的整數；p為從2至4的整數；X為-N＝、-NH-或-S-；
Y為氧或硫；每個出現的R1獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基、氨基、硝基和氰基；R2和R3獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基；或者R2和R3與它們所連接的氮原子共同形成具有3至7個碳原子的環，其中的環任選地含有獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的1個或2個附加的雜原子，其中每個出現的R5獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C1-6羥烷基；并且R4選自(i) 其中Z為-O-、-S-、-NH-、-CH2-、-NHCH2-、-CH2NH-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-或-CH2S-；每個出現的R6獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基烷基；并且q為從0至4的整數；(ii) 其中每個出現的R7和每個出現的R8獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基烷基；r為從0至4的整數；并且s為從0至4的整數；
(iii) 其中R9為氫、鹵素或烷基；(iv) 其中R10為氫或烷基；以及(v)萘基。
式I中的虛線表示當X為-N＝時，與R4和X均相連的碳原子與X-氮形成雙鍵；而當X為-NH-或-S-時，與R4和X均相連的碳原子與X原子形成單鍵。
當環與另一部分的連接點沒有特別說明例如連接鍵在環的中心時，連接點可以在環的任一可接受的位置，除非另外說明。例如，當n為1時，R1可以在苯環上相對于X的鄰位、間位或對位；當n為2時，兩個R1取代基可以在苯環上相對于X的2，3-位、2，4-位、2，5-位、3，4-位、3，5-位或4，5-位；依此類推。
如果沒有對鏈的長度另外說明，本文所應用的術語“烷基”單獨使用或作為其它基團的一部分是指具有1至10個碳原子的直鏈的或支鏈的基團，包括，但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基等。優選的烷基基團包括具有1至6個碳原子的那些。
如果沒有對鏈的長度另外說明，本文所應用的術語“鏈烯基”是指2至10個碳原子的直鏈或支鏈的基團，其中在鏈的兩個碳原子之間有至少一個雙鍵，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。優選的，烯基鏈的長度為2至8個碳原子，更優選長度為2至4個碳原子。
如果沒有對鏈的長度另外說明，本文所應用的術語“炔基”是指2至10個碳原子的直鏈或支鏈的基團，其中在鏈的兩個碳原子之間有至少一個三鍵，包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。優選的，炔基鏈的長度為2至8個碳原子，更優選長度為2至4個碳原子。
在本文所有以烯基或炔基部分作為取代基團的情況下，不飽和鍵，例如乙烯基或乙烯基鍵優選不直接連接在氮、氧或硫部分上。
術語“烷氧基”或“烷基氧基”指的是連接在氧原子上的任一上述烷基基團。典型的例子包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
本文所應用的術語“芳基”單獨使用或作為其它基團的一部分是指C6-14單環或多環的芳香環系。優選的環系含有6至10個碳原子。典型的例子包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯基、亞聯苯基和芴基基團。特別優選的碳環芳基基團包括苯基和萘基。
本文所應用的術語“芳烷基”或“芳基烷基”單獨使用或作為其它基團的一部分是指有芳香取代基的如上文所述的C1-6烷基基團，包括但不限于苯甲基、苯乙基或2-萘基甲基。
本文所應用的術語“雜芳基”是指具有5-14個環原子的基團；在環上共享6、10或14個π電子；并且含有碳原子和1、2、3或4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子。雜芳基基團的例子包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、氧雜蒽基、苯并氧硫雜環基二烯基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4αH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基和四唑基。優選的雜芳基基團為吡啶基、咔唑基、呋喃基和咪唑基。
本文所應用的術語“雜環”單獨使用或作為其它基團的一部分是指飽和的或部分不飽和的具有選自碳原子和1、2、3或4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5至14個環原子的環系。飽和雜環的典型例子包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、奎寧環基、嗎啉基和二氧雜環己基。部分不飽和的雜環的例子包括吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基和二氫吡喃基。這些環系的每一個都任選的稠合在苯環上。
本文所應用的術語“雜芳基烷基”或“雜芳烷基”均是指連接在C1-6烷基基團上的雜芳基基團。典型的例子包括2-(3-吡啶基)乙基、3-(2-呋喃基)-n-丙基、3-(3-噻吩基)-n-丙基和4-(1-異喹啉基)-n-丁基。
如果沒有對鏈的長度另外說明，本文所應用的術語“環烷基”單獨使用或作為其它基團的一部分是指含有3至9個碳原子的環烷基基團。典型的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
本文所應用的術語“鹵素”或“鹵代”單獨使用或作為其它基團的一部分是指氯、溴、氟或碘。
本文所應用的術語“單烷基胺”或“單烷基氨基”單獨使用或作為其它基團的一部分是指NH2基團，其中的一個氫原子被上文中所定義的烷基基團替代。
本文所應用的術語“二烷基胺”或“二烷基氨基”單獨使用或作為其它基團的一部分是指NH2基團，其中的兩個氫原子均被上文所定義的烷基基團替代。
本文所應用的術語“羥烷基”是指任一上述烷基基團，其中的一個或其中的多個氫原子被一個或多個羥基部分替代。
本文所應用的術語“鹵代烷基”是指任一上述烷基基團，其中的一個或其中的多個氫原子被一個或多個鹵素部分取代。典型的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯乙基、三氟乙基、氟丙基和溴丁基。
如無另外定義，術語“任選地被取代”指的是用鹵素、鹵代(C1-6)烷基、芳基、雜環、環烷基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)鏈烯基、芳基(C2-6)炔基、環烷基(C1-6)烷基、雜環(C1-6烷基)、羥基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、烷氧基(C1-6)烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、酰胺基、羥基、巰基、酰氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、碳酰胺基、以及C1-6烷基硫醇任選的替代一個或多個與碳原子相連的氫原子。優選的直鏈碳鏈上的任意取代基包括鹵素、羥基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、芳基、雜芳基和雜環。優選的作為環系的一部分的碳原子上的任意取代基包括鹵素、羥基、烷氧基、氰基、氨基、硝基、芳基、雜芳基、雜環和烷基。
優選的n的值包括0和1。更優選的n的值為0。
當n不為0時，R1優選在X的間位或對位。
優選的p的值包括2和3。更優選的p的值為2。
優選Y為氧。
優選的R2和R3包括R2和R3連同與它們相連的氮共同形成具有3至7個碳原子的環，其中環任選地含有1或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子，其中R5如上文所定義。更優選的R2和R3包括R2和R3連同與它們相連的氮共同形成具有4至5個碳原子的環，其中環任選地含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子，其中R5如上文所定義，其中環優選為哌啶基。優選的R2和R3還包括氫和C1-6烷基。
優選地R4包括如上文所定義的部分(i)和(ii)。
當R4為(i)時，優選的Z包括-O-、-S-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-和-CH2S-。更優選的Z包括-O-、-S-、-OCH2-和-CH2O-。特別優選的Z包括-O-、-OCH2-和-CH2O-。
當R4為(i)時，優選的q的值包括0、1和2。
當R4為(i)時，優選的R6包括鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基。更優選的R6包括鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基。
當R4為(i)時，可應用的R4包括4-(4-氟苯氧基)苯基、3-(3，4-二氯苯氧基)苯基、3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基、3-芐氧基苯基和3-(4-叔丁基苯氧基)苯基。
當R4為(ii)時，優選的r的值包括0和1。更優選r的值為0。
當R4為(ii)時，優選的s的值為0和1。更優選的s的值為0。
當R4為(ii)時，優選的R7和R8包括鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基。更優選的R7和R8包括鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基。
當R4為(ii)時，可應用的R4包括2，2-二苯基乙烯基。
當R4為(i)時，R4部分優選連接至二環苯并雜環中心相對于Z的間位或對位。
當R4為(iii)時，優選的R9包括氫、鹵素和C1-6烷基。
當R4為(iv)時，優選的R10包括氫和C1-6烷基。
優選的式I的化合物包括那些其中X為-NH-；Y為氧；R2和R3為獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基；并且n、R1、p和R4如上文中所定義的。更優選的其中的X為-NH-的式I的化合物包括那些其中n為0或1、優選為0；Y為氧；p為2或3；R2和R3為獨立的氫或C1-6烷基；R4為如上文所定義的部分(i)或(ii)；并且R1為如上所定義的。尤其優選的其中X為-NH-的式I化合物包括那些其中n為0；Y為氧；P為2；R2和R3為獨立的氫或C1-6烷基；并且R4為上文所列的部分(i)，其中Z為-O-，并且R6和q為如上文所定義的；或R4為如上文所定義的部分(ii)的。
優選的其中X為-NH-的式I的化合物還包括那些其中Y為氧；R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有3至7個碳原子的環，其中環任選的含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子，其中R5如上文所定義；并且n、R1、p、和R4如上文所定義的。更優選的其中X為-NH-的式I的化合物包括那些其中n為0或1、優選為0；Y為氧；p為2或3；R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選地含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子，其中R5如上文所定義，其中的環優選為哌啶基；R4為上文所定義的部分(i)或(ii)；R1如上文所定義的。特別優選的其中X為-NH-的式I的化合物包括那些其中n為0；Y為氧；p為2；R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選地含有1個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子，其中R5如上文所定義，其中的環優選為哌啶基；R4為上文所列的部分(i)，其中Z為-O-，并且R6和q如上文所定義；或者R4如上文所定義的部分(ii)的。
優選的式I的化合物包括那些其中X為-NH＝；Y為氧；R2和R3為獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基；并且n、R1、p和R4如上文中所定義的。更優選的其中的X為-NH=的式I的化合物包括那些其中n為0或1、優選為0；Y為氧；p為2或3；R2和R3為獨立的氫或C1-6烷基；R4為上文所定義的部分(i)或(ii)；并且R1如上文所定義的。特別優選的其中的X為-NH＝的式I的化合物包括那些其中n為0；Y為氧；p為2；R2和R3為獨立的氫或C1-6烷基；并且R4為上文所列的部分(i)，其中Z為-O-，并且R6和q為如上文所定義的；或R4為如上文所定義的部分(ii)的。
優選的其中X為-N＝的式I的化合物還包括那些其中Y為氧；R2和R3連同與它們相連的氮原子一起形成具有3至7個碳原子的環，其中環任選的含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子，其中R5如上文所定義；并且n、R1、p、和R4如上文所定義的。更優選的其中X為-N＝的式I的化合物包括那些其中n為0或1、優選為0；Y為氧；p為2或3；R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選地含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子，其中R5如上文所定義，其中的環優選為哌啶基；R4為上文所定義的部分(i)或(ii)；并且R1如上文所定義的。特別優選的其中X為-N＝的式I的化合物包括那些其中n為0；Y為氧；p為2；R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選地含有1個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子，其中R5如上文所定義，其中的環優選為哌啶基；R4為上文所列的部分(i)，其中Z為-O-，并且R6和q如上文所定義；或者R4如上文所定義的部分(ii)的。
優選的式I的化合物包括那些其中X為-S-；Y為氧；R2和R3為獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基；并且n、R1、p和R4如上文中所定義的。更優選的其中的X為-S-的式I的化合物包括那些其中n為0或1、優選為0；Y為氧；p為2或3；R2和R3為獨立的氫或C1-6烷基；R4為上文所定義的部分(i)或(ii)；并且R1如上文所定義的。特別優選的其中的X為-S-的式I的化合物包括那些其中n為0；Y為氧；p為2；R2和R3為獨立的氫或C1-6烷基；并且R4為上文所列的部分(i)，其中Z為-O-，并且R6和q為如上文所定義的；或R4為如上文所定義的部分(ii)的。
優選的其中X為-S-的式I的化合物還包括那些其中Y為氧；R2和R3連同與它們相連的氮原子一起形成具有3至7個碳原子的環，其中環任選的含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子，其中R5如上文所定義；并且n、R1、p、和R4如上文所定義的。更優選的其中X為-S-的式I的化合物包括那些其中n為0或1、優選為0；Y為氧；p為2或3；R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選地含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子，其中R5如上文所定義，其中的環優選為哌啶基；R4為上文所定義的部分(i)或(ii)；并且R1如上文所定義的。特別優選的其中X為-S-的式I的化合物包括那些其中n為0；Y為氧；p為2；R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選地含有1個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子，其中R5如上文所定義，其中的環優選為哌啶基；R4為上文所列的部分(i)，其中Z為-O-，并且R6和q如上文所定義；或者R4如上文所定義的部分(ii)的。
可用于本發明方法的優選化合物的例子包括但不限于2-(2，2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮；2-[3-(3，4-二氯苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮；2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫-1 H-喹唑啉-4-酮；2-(2，2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮；2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮；2-(3-芐氧基)苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮；2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮；2-[3-(4-叔丁基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮；2-(2，2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮；以及2-[3-(3，4-二氯苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮；
以及它們的藥學上可接受的鹽。
特別優選的本發明的化合物選自2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮；2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮；2-(3-芐氧基)苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮；2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮；2-(2，2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮；以及2-[3-(3，4-二氯苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮；以及它們的藥學上可接受的鹽。
本發明的第二方面涉及用于本發明首要方面方法的新的化合物，以及它們的藥用組合物。依據本發明的該第二方面的新的化合物為式I的化合物，如上文所述，條件是當R9為氫時，R2和R3均不為氫或C1-6烷基。
除了以原料化學品的形式給藥外，還可將本發明的化合物作為藥物制劑的一部分來給藥，所述藥物制劑含有適宜的可藥用載體，包括有助于將化合物加工成可以藥用的制劑的賦形劑和輔劑。優選地，制劑、特別是可以口服給藥和可以用于優選的給藥方式的制劑例如片劑、糖衣丸和膠囊，以及可以直腸給藥的制劑例如栓劑，以及用于通過注射或口服給藥的適宜的溶液劑，含有賦形劑以及約0.01至99％、優選約0.25至75％的活性化合物。
本發明范圍還包括本發明化合物的無毒可藥用鹽。酸加成鹽通過將特定的本發明的式I的2-取代的二環苯并雜環化合物的溶液與可藥用的無毒酸例如但不限于乙酸、苯甲酸、碳酸、檸檬酸、二氯乙酸、十二烷基硫酸、2-乙基琥珀酸、富馬酸、glubionic acid、葡糖酸、氫溴酸、鹽酸、3-羥萘甲酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、乙酰丙酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、methanesulfic acid、甲磺酸、硝酸、草酸、磷酸、丙酸、硫酸、氨基磺酸、葡糖二酸、琥珀酸、酒石酸等的溶液混合而形成。堿性胺鹽通過將本發明的2-取代的二環苯并雜環化合物的溶液與如上文所列出的藥學上可接受的無毒的酸，優選鹽酸或碳酸的溶液混合而形成。
本發明的藥物組合物可以向任何可以體驗到本發明化合物有益效果的動物給藥。在這些動物中，最重要的是哺乳動物、例如人類、狗和貓，但本發明不僅限于此。
本發明的藥物組合物可以通過能夠達到其預定目的的任何方法給藥。例如，可以通過非胃腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹腔內、經皮給藥或口腔頰膜給藥。或者，或同時地，可以通過口服途徑給藥。給藥劑量取決于受試者的年齡、健康情況和體重、同步治療的種類(如果有的話)、治療頻率和所需效果的本質。
本發明的藥物制劑以本身已知的方式生產，例如，通過常規的混合、制粒、制備糖衣丸、溶解或冷凍干燥過程來生產。因此，用于口服的藥物制劑可以通過如下方法制得將活性化合物與固體賦形劑混合，選擇性地研磨所形成的混合物，并在加入適當的輔料(如果需要或必需的話)后將顆粒混合物加工得到片劑或糖衣丸芯。
特別地，適宜的賦形劑為，填充劑諸如糖類、例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素制品和/或鈣的磷酸鹽，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑諸如用例如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉制成的淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要的話，可以加入崩解劑，例如上文所提到的淀粉和羧甲基淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽例如藻酸鈉。輔料為，首選流動調節劑和潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或它們的鹽，例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇。如果需要的話，可以對糖衣丸芯進行適當的包衣以抵抗胃液。為此，可以使用濃的糖溶液，其中可以任選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適宜的有機溶劑或溶劑混合物。為了生產耐胃液的包衣，可以使用適宜的纖維素制品例如乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的溶液。可以向片劑或糖衣丸包衣中加入染料或色素，例如用于區分或用于表示活性化合物劑量組合的特征。
可以口服使用的其它藥物制劑包括由明膠制備的推入配合式膠囊以及由明膠和增塑劑例如甘油或山梨醇制備的密封軟膠囊。推入配合式膠囊可以含有顆粒形式的活性化合物，可將其與填充劑諸如乳糖、粘合劑例如淀粉和/或潤滑劑例如滑石或硬脂酸鎂以及任選的穩定劑混合。在軟膠囊中，優選將活性化合物溶解或懸浮在適宜的液體例如脂肪油或液體石蠟中。此外，還可以加入穩定劑。
可以直腸使用的可選的藥物制劑包括，例如，栓劑，其由一種或多種活性化合物和栓劑基質混合組成。適宜的栓劑基質是，例如，天然或合成的甘油三酯或石蠟烴。此外，還可以使用明膠直腸膠囊，其由活性化合物和基質混合組成。可選的基質材料包括，例如，液體甘油三酯、聚乙二醇或石蠟烴。
用于非胃腸給藥的適宜制劑包括水溶性形式的活性化合物的含水溶液，例如，水溶性鹽溶液和堿性溶液。此外，還可以給藥適宜的油性注射混懸液形式的活性化合物的混懸液。適宜的親脂性溶劑或載體包括脂肪油，例如，芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如，油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶于PEG-400)。含水注射混懸液可以含有能夠增加混懸液粘度的物質，包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖。任選地，混懸液中還可以含有穩定劑。
本發明的第三方面涉及制備依據本發明第二方面的式I的新的2-取代的二環苯并雜環化合物的方法。
其中X為-NH-的式I的2-取代的二環苯并雜環化合物通過如下方法制備，其包括，第一步，將2-硝基苯甲酰氯化合物與適宜的伯胺化合物反應。所得產物中的硝基部分隨后被還原為胺。此胺-取代的產物隨后與合適的醛化合物反應，以使環閉合并且形成其中X為-NH-的式I的化合物。
方案1中描繪了制備其中X為-NH-并且伯胺為2-哌啶乙基胺的式I的化合物的方法。
方案1 試劑(a)(CH3CH2)3N，CH2Cl2；(b)H2，Pd/C，EtOH；(c)甲苯，回流。
為獲得其中X為-N＝的式I的化合物，加工過程包括將在方案1中描繪的上述過程中的最終產物(6a-d)與2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌(DDQ)以及氯仿反應，如下面方案2中所描繪的。
方案2 試劑(d)DDQ，CHCl3。
為獲得其中X為-S-的式I的化合物，加工過程包括所得產物與適宜的醛反應后，將2-巰基苯甲酸(即，硫代水楊酸)與伯胺反應。下面的方案3顯示了其中X為-S-并且伯胺為2-哌啶乙基胺的式I的化合物的形成。
方案3 試劑(e)H-C(O)-R4，甲苯，回流。
用于每一個上述加工過程的醛具有式R4-C(O)-H，其中R4可以為上述部分(i)至(v)的任意一個。當R4為(i)、(iv)或(v)時，醛官能團可以連接至苯環上任一可接受的位置(即，鄰位、間位或對位)或R4的稠合苯環的苯并部位。
通過上述加工過程獲得的式I的化合物通過閃蒸柱色譜法或硅膠色譜法純化。
本文所公開的發明包括了所公開化合物的所有可藥用鹽。可藥用鹽包括但不限于金屬鹽諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿土金屬諸如鈣鹽、鎂鹽等；有機銨鹽諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等；無機酸鹽諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽諸如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽等；磺酸鹽諸如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽諸如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等。
本文所公開的發明還包括所公開化合物的體內代謝產物。所述產物可以例如通過所給藥的化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等形成，這主要是通過酶催化的過程完成的。因此，本發明包括通過包含將本發明化合物與哺乳動物接觸一段足以形成其代謝產物的時間的過程所產生的化合物。這些產物一般通過如下方法確定制備放射性標記的本發明化合物，將其以可檢測的劑量向動物諸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人非胃腸給藥，經過足以發生代謝的時間后，從尿、血液或其它生物學樣品中分離其轉化產物。
本文所公開的發明還包括了一個或多個原子被具有不同原子質量或質量數的原子代替了的同位素標記的化合物。可以分別摻入到所公開化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些本文所公開的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因此可以形成對映體、非對映體和其它立體異構體形式。本發明還包括了所有此類可能形式及其外消旋、其拆分了的形式以及它們的混合物。當本文所描述的化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另外說明，這些化合物意欲包括E和Z幾何異構體兩者。所有互變異構體也包括在本發明的范圍內。
如本文中所應用的，術語“立體異構體”是區別僅在于其原子的空間取向不同的單個分子的所有異構體的通用術語。其包括對映體和有一個以上彼此不互呈鏡像的手性中心的化合物的異構體(非對映體)。
術語“手性中心”是指連接有四個不同基團的碳原子、或者連接有三個不同基團的硫原子，其中硫原子合它的連接基團形成亞砜、亞磺酸酯、锍鹽或者亞硫酸鹽。
術語“對映體”或“對映體的”是指不能與其鏡像重疊的分子，因此是旋光性的，其中，對映體使偏振光的平面朝一個方向旋轉，而其鏡像使偏振光的平面朝相反的方向旋轉。
術語“外消旋的”是指等份對映體的混合物，它是非旋光性的。
術語“拆分”是指分離、濃集或除去一種分子的兩種對映體形式之一。短語“對映體過量”是指其中存在的一種對映體的濃度大于其鏡像分子濃度的混合物。
本發明的首要方面的方法涉及治療患有對阻斷鈉離子通道有響應的疾病的哺乳動物的該種疾病。具體地，應用式I的2-取代的二環苯并雜環化合物的本發明的方法可以用于治療人類或者伴侶動物，例如狗和貓。用于本發明的方法的優選的式I的2-取代的二環苯并雜環化合物是如前文定義的那些。
本發明方法的化合物的效力可以通過電生理學試驗在離體的海馬神經元中測定鈉通道阻滯劑活性評估。還可用大鼠前腦膜和[3H]BTX-B評估這些化合物與神經元電壓依賴性鈉通道的結合。
鈉通道是一種大的跨膜蛋白，可在多種組織中表達。它們是電壓敏感型的通道，與許多興奮性細胞、包括肌肉、神經和心臟細胞中由于響應和動作電位有關的去極化而引起的Na+通透性的迅速增加有關。
本發明的一個方面是發現了本文所描述的化合物作為特異性Na+通道阻滯劑的作用機制。基于對該機制的發現，預期這些化合物可用于治療或預防由于局部或全身性缺血所引起的神經元損失、用于治療或預防神經變性疾病包括ALS、焦慮和癲癇。預期這些化合物對于治療、預防或改善神經病性疼痛、手術疼痛、慢性疼痛和耳鳴同樣有效。預期該化合物還可用作抗心律失常藥、麻醉藥和抗躁狂抑郁藥。
本發明的方法涉及采用式I的化合物，該化合物是電壓敏感型鈉通道的阻滯劑。根據本發明，這些化合物具有優選的鈉通道阻滯特性，在本文所述的電生理學試驗中顯示IC50為約100μM或更低。優選地，本發明的化合物顯示IC50為10μM或更低。最優選地，本發明的化合物顯示IC50為約1.0μM或更低。可以通過如下電生理學試驗和結合試驗測定本發明的化合物的Na+通道阻滯活性。
體外結合試驗分別按照Yasushi，J Biol.Chem.2616149-6152(1986)和Creveling，Mol.Pharmacol.23350-358(1983)中詳細描述的方法測定本發明化合物調節Na+通道的位點1或位點2的能力。用大鼠前腦膜作為Na+通道蛋白的來源。結合試驗在130μM氯化膽堿中進行，分別和[3H]石房蛤毒素和[3H]南美蟾毒(作為位點1和位點2的放射性配體)一起在37℃下孵育60分鐘。
體內藥理學可以用一系列抗驚厥的小鼠試驗、包括最大電休克癲癇發作試驗(MES)測試本發明化合物在靜脈內、口服或腹膜內注射后的體內抗驚厥活性。通過用Ugo Basile ECT裝置(7801型)施加電流(50mA，60脈沖/秒，0.8毫秒脈沖寬度，1秒持續時間，D.C.，小鼠；99mA，125脈沖/秒，0.8毫秒脈沖寬度，2秒持續時間，D.C.，大鼠)在體重為15-20g的雄性NSA小鼠和體重為200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠中誘發最大電休克癲癇發作。通過抓住小鼠背面松弛的皮膚限制其運動，然后在兩個角膜上輕輕地固定涂有鹽水的角膜電極。使大鼠在臺頂上自由運動并使用耳夾電極。施加電流并對動物觀察長達30秒的時間，以觀察強直性后肢伸肌反應的發生。將后肢伸展超過身體平面90度定義為強直性癲癇發作。以量的方式處理結果。
可以在Hunskaar，S.，O.B.Fa smer和K.Hole，J.Neurosci.Methods 1469-76(1985)中描述的福爾馬林模型中測試化合物抗傷害感受的活性。在所有實驗中均使用雄性的Swiss Webster NIH小鼠(20-30g；Harlan，San Diego，CA)。在實驗的當天停止喂食。將小鼠置于Plexiglas罐內至少1小時以適應環境。在適應期后，將小鼠稱重然后腹腔或口服給藥所研究的化合物或適宜體積的載體(10％吐溫TM80)。腹腔給藥15分鐘以及口服給藥30分鐘后，向小鼠右后爪的背面注射福爾馬林(20μL 5％甲醛的鹽水溶液)。將小鼠轉移到Plexiglas罐內，監測舔或咬被注射的爪子所用去的時間量。在注射福爾馬林后，以5分鐘為間隔記錄舔和咬的時間，共記錄1小時。所有實驗均在光照周期過程中以盲法進行。福爾馬林反應的早期以0-5分鐘之間的舔/咬來測定，晚期在15-50分鐘測定。將載體和藥物治療組之間的差異通過單向方差分析(ANOVA)進行分析。P值≤0.05被認為具有顯著性。由于具有阻斷福爾馬林誘導的舔爪活動的急性期和第二期的活性，因此認為該化合物對于急性和慢性疼痛有效。
可在外周神經病的Chung模型中測定化合物用于治療慢性疼痛的潛力(抗異常性疼痛和抗痛覺過敏活性)。將重量為200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠用氟烷(1-3％，在70％空氣和30％氧氣的混合物中)麻醉，在麻醉過程中用恒溫毛毯控制其體溫。然后在L5和L6水平上做一個2cm的背部中線切口并將脊柱旁肌肉群拉回兩側。然后暴露L5和L6脊神經，分離并用6-0絲線縫合線扎緊。進行假手術，暴露對側的L5和L6脊神經作為陰性對照。
觸覺異常性疼痛將大鼠轉移到升高的有金屬絲網底的試驗籠內并使其適應5至10分鐘。向后爪的足底表面施加一系列的SemmesWeinstein單絲以測定動物撤回的閾值。所用的第一個細絲的彎曲重量為9.1g(0.96對數值)，將其施加5次以觀察是否可以引起撤回反應。如果動物有撤回反應，則使用該系列中下一個最輕的細絲，施加5次以測定是否可以引起反應。用下一個較小的細絲重復該過程直至沒有反應，并記錄可以引起反應的最輕的細絲。如果動物在開始的9.1g細絲下沒有撤回反應，則隨后使用重量增加的細絲直至細絲可以引起反應并對該細絲進行記錄。對于每一動物，在每一時間點進行3次測量以得出平均的撤回閾值測定值。試驗在給藥前和給藥后的1、2、4和24小時進行。觸覺異常性疼痛和機械痛覺過敏試驗并行地進行。
機械痛覺過敏將大鼠轉移到升高的有金屬絲網底的試驗籠內并使其適應5至10分鐘。用有些鈍的針接觸后爪的足底表面，使皮膚形成凹陷而不會穿透皮膚。用針接觸對照爪時通常可以引起迅速的縮回反應，其時間太短，無法用計時表計時，因此隨意地給出撤回時間為0.5秒。有神經病的動物其手術一側的爪子對鈍針顯示過度的撤回反應。用10秒的最大撤回時間作為截止時間。在每一時間點對動物兩只爪子的撤回時間測定3次，在兩次測定之間有5分鐘的恢復期。用這三次測定值得出對于每一時間點的平均撤回時間。觸覺異常性疼痛和及其痛覺過敏試驗并行地進行。
可以按照Buchan等(Stroke，補編148-152(1993))和Sheardown等(Eur.J.Pharmacol.236347-353(1993))以及Graham等(J.Pharmacol.Exp.Therap.2761-4(1996))中描述的方法測定化合物在大鼠或沙土鼠中對于局部和全身性缺血后的神經保護活性。
可以按照Wrathall等(Exp.Neurology137119-126(1996))和Iwasaki等(J.Neuro Sci.13421-25(1995))中描述的方法測定化合物在創傷性脊髓損傷后的神經保護活性。
電生理學試驗電生理學試驗用于測定本發明化合物對于蟾蜍卵母細胞中表達的rBIIa/β1鈉通道的效力。
編碼克隆的大鼠腦IIa(rBIIa)和β1型的cDNA的制備用標準方法自行克隆編碼大鼠腦β1亞單位的cDNA克隆，并通過標準方法制備mRNA。編碼rBIIa的mRNA由Dr.A.Golden(UC Irvine)提供。將mRNA稀釋并以每份1μL于-80℃下存放直至用于注射。
卵母細胞的制備將成熟的雌性有爪蟾蜍按照規定的程序(Woodward，R.M.等，Mol.Pharmacol.4189-103(1992))用0.15％3-氨基苯甲酸乙酯(MS-222)麻醉(20-40分鐘)。
手術摘除2至6個卵巢葉。從卵巢上切下處于V-VI發育階段的卵母細胞，卵母細胞仍被包膜的卵巢組織所包圍。通過用膠原酶處理(0.5mg/mL Sigma I型，或Boehringer Mannheim A型，0.5-1個小時)使卵母細胞在手術的當天脫卵泡。將處理過的卵母細胞漩渦振蕩以使上皮分離，反復洗滌然后保存在含有88mM NaCl、1mM KCl、0.41mMCaCl2、0.33mM Ca(NO3)2、0.82mM MgSO4、2.4mM NaHCO3、5mM HEPES、并且用0.1mg/mL硫酸慶大霉素調至PH7.4的Barth’s培養液中。
卵母細胞的微量注射將脫卵泡的卵母細胞用Nanoject注射系統(Drummond Scientific Co.，Broomall，PA)進行微量注射。將注射吸管傾斜以使堵塞減至最小。注射吸管的尖端直徑為15-35μm。將卵母細胞與大約50nL 1∶10分別編碼rBIIA和β1的cRNAs的混合物一起注射。
電生理學在含有115mM NaCl、2mM KCl、1.8mM CaCl2、5mM HEPES、PH7.4的青蛙Ringer溶液中記錄膜電流響應。用常規的雙電極電壓鉗(Dagan TEV-200)在注射后的第1至7天進行電記錄。記錄室是一個簡單的重力供料的流通室(體積100-500ml，取決于吸氣機的調整)。將卵母細胞置于記錄室內，刺入電極然后用青蛙Ringer溶液連續灌注(5-15ml/分鐘)。通過浴灌注施用該試驗化合物。
引起鈉通道電流的電壓方案對于完整的卵母細胞鉗的標準吸持電位為-120mV。通過40毫秒的去極化步驟從-60mV至+50mV以10mV的增量導出標準的電流-電壓關系。將去極化電壓步驟后測得的最大負電流作為峰電流。觀察產生最大電流響應時的電壓并將其用于隨后的電壓方案。
其目的是尋找神經元鈉通道的狀態依賴型調節劑的化合物。優選化合物對于通道的靜息/閉合狀態親和力較低，但對失活狀態具有高的親和力。采用以下電壓方案來測得化合物對于失活狀態的親和力。將卵母細胞保持在-120mV的吸持電位下。在該膜電壓下，幾乎所有的通道均處于閉合狀態。然后對電壓進行4秒的去極化，由此產生最大電流。在該去極化結束時，幾乎所有的通道均將處于失活狀態。然后進行10毫秒的超極化步驟以使某些通道脫離失活狀態。用最后的去極化試驗脈沖來測試在長時間去極化后的鈉電流(參見以下的分析)。在施用試驗化合物之前和之后測定在該試驗脈沖下的鈉電流。用pClamp 8.0軟件獲取數據并用clampfit軟件(Axon instruments)進行分析。
數據分析拮抗劑的表觀抑制常數(Ki值)用如下方程式從單點抑制數據測定(Cheng-Prusoff方程式的廣義形式)(Leff，P.和Dougall，I.G.，TiPS14110-112(1993))。
Ki＝(FR/1-FR)*[藥物]方程式2其中FR是分數響應，其定義為在施用藥物前由最后的去極化試驗脈沖所引起的鈉電流除以在藥物存在下測得的鈉電流。[藥物]是所用藥物的濃度。
藥物首先在DMSO中配制濃度為2-10mM的藥物溶液。然后進行稀釋以生成一系列0.3μm至10mM的DMSO儲備液，這取決于化合物的效力。通過將儲備液在Ringer溶液中進行1000-3000倍的稀釋以制備工作溶液。在這些稀釋液中，DMSO本身只有很小或者沒有可檢測到的對膜電流響應的影響。將藥物的DMSO儲備液在黑暗中于4℃下存放。藥物的Ringer溶液在每天使用時新鮮配制。
本發明范圍內的組合物包括所有含有可以達到預定目的的有效量的本發明化合物的組合物。雖然個體需要會有不同，但確定各成分有效量的最佳范圍是本領域技術人員所熟知的。通常，可將化合物以每天0.0025至50mg/kg所治療哺乳動物的體重或相當量的其可藥用鹽的劑量向哺乳動物、例如人口服給藥來治療癲癇、神經變性疾病、麻醉、心律失常、躁狂抑郁和疼痛。對于肌肉內注射，劑量通常為口服劑量的約一半。
在治療或預防全身性和局部缺血、腦和脊髓創傷、缺氧、低血糖、癲癇狀態和手術中的神經元損失的方法中，可將化合物通過靜脈內注射以約0.025至約10mg/kg的劑量給藥。
單位口服劑量可以含有從約0.01至約50mg、優選約0.1至約10mg化合物。單位劑量可以每天一次或多次以各自含有約0.1至約10、通常是約0.25至50mg化合物或其溶劑化物的一個或多個片劑的形式給藥。
以下非限制性實施例是對本發明各方面的舉例說明。對于本領域技術人員顯而易見的對臨床治療中經常遇到的各種條件和參數的其它適宜改變和調整也在本發明的精神和范圍之內。
實施例12-取代的3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮化合物(6a-d)向2-硝基苯甲酰氯1(3.0g，16.2mmol)在二氯甲烷的溶液中加入三乙胺(2.5g，24.2mmol)和2-哌啶-1-基乙基胺(2，3.2g，24.2mmol)。2個小時后蒸發掉溶劑，并且獲得化合物3，通過硅膠色譜法純化。
向化合物3(4.9g，17.6mmol)在乙醇的溶液中加入10％Pd/C(731mg)。將反應的混合物在室溫下在氫氣氛下在55psi下震搖1.5個小時。所得產物隨后通過CELITE過濾并且濃縮。從濃縮物中得到為白色固體沉淀物的化合物4，其通過過濾以及用乙醇洗滌收集。
2-(2，2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮(6a)向化合物4(247g，1mmol)在甲苯的溶液中加入3，3-二苯基丙烯醛5(1.0mmol)和4個分子篩。溶液在95℃下加熱12個小時，并且隨后冷卻至室溫。溶劑被蒸發并且所得化合物6a通過硅膠色譜法純化。
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮(6b)采用與化合物6a同樣的方法，除了醛5采用4-(4-氟苯氧基)苯甲醛。
2-[3-(3，4-二氯苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮(6c)采用與化合物6a同樣的方法，除了醛5采用3-(3，4-二氯苯氧基)苯甲醛。
2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮(6d)采用與化合物6a同樣的方法，除了醛5采用(3-(3-三氟甲基苯氧基)苯甲醛。
實施例22-取代的3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮化合物(7a-c)2-(2，2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮(7a)向化合物6a(0.05mmol)在氯仿的溶液中加入1mL的0.05M的氯仿中的DDQ溶液，并且反應2個小時，之后將反應的混合物置入硅膠柱中純化。所得的化合物7a從由純化步驟中獲得的洗脫劑中被移出。
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮(7b)采用與化合物7a同樣的方法，除了采用化合物6b代替化合物6a。
2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮(7c)采用與化合物7a同樣的方法，除了采用化合物6d代替化合物6a。
實施例32-取代的3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-
酮化合物(9a-f)2-(3-芐氧基)苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮(9a)向3-芐氧基苯甲醛5(1mmol)在甲苯的溶液中加入2-哌啶-1-基乙基胺2，(128mg，1.0mmol)、4個分子篩、以及巰基苯甲酸8，(154mg，1mmol)。反應混合物加熱至95℃，回流12個小時，并且隨后冷卻至室溫。溶劑被從反應混合物中蒸發掉并且含有化合物9a的剩余物通過硅膠色譜法純化。
2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮(9b)采用與化合物9a同樣的方法，除了醛5采用3-(3-三氟甲基苯氧基)苯甲醛。
2-[3-(4-叔丁基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮(9c)采用與化合物9a同樣的方法，除了醛5采用3-(4-叔丁基苯氧基)苯甲醛。
2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮(9d)采用與化合物9a同樣的方法，除了醛5采用4-(4-氟苯氧基)苯甲醛。
2-(2，2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮(9e)采用與化合物9a同樣的方法，除了醛5采用3，3-二苯基丙烯醛。
2-[3-(3，4-二氯苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮(9f)采用與化合物9a同樣的方法，除了醛5采用3-(3，4-二氯苯氧基)苯甲醛。
實施例4本發明的化合物的物理數據和生理活性本發明的化合物的物理數據在表1中顯示。采用如上文所述的試驗確定列于表1的本發明的所選化合物作為鈉通道阻滯劑的Ki值。這些Ki值在1-3960nM之間。
表1本發明化合物的物理性質
+表1中的所有化合物，n為0、Y為氧、p為2并且-NR2R3為哌啶基。
實施例5片劑制備分別含有25.0、50.0和100.0mg的本發明的化合物(即，“活性化合物”)的片劑通過如下表2中所舉例說明的方法制備表2含有25-100mg劑量的活性化合物的片劑量(mg)活性化合物 25.0 50.0 100.00微晶纖維素 37.25 100.0 200.0修飾的食物玉米淀粉 37.25 4.25 8.5硬脂酸鎂0.50 0.75 1.5
所有的活性化合物、纖維素、以及一部分玉米淀粉混合并制粒成10％的玉米淀粉糊。得到的顆粒被篩選、干燥以及與剩余的玉米淀粉和硬脂酸鎂混合。所得到的顆粒壓制成每片分別含有25.0、50.0和100.0mg活性成分的片劑。表2中所描述的每種成分特殊的量不意指限定作用，而是舉例性的。活性成分的量可以為約25mg至約100mg范圍內任意的量。其它成分的量可以依據本領域常規技術公知的需要相應地進行調整。
實施例6靜脈注射溶液制備本發明化合物(即，“活性化合物”)的注射液劑型通過按下述表3所示制備表3靜脈注射液制劑活性化合物 0.5-10.0mg枸櫞酸鈉 5-50mg枸櫞酸 1-15mg氯化鈉 1-8mg注射用水(USP) 適量至1ml采用上述的用量，將活性化合物在室溫下溶解在事先準備好的氯化鈉、檸檬酸和檸檬酸鈉的注射用水溶液(USP，見1995年版美國藥典/National Formulary，美國藥典委員會發表，Inc.，Rockville，Maryland(1994))中。
以上對本發明進行了完整的描述，本領域普通技術人員可以理解，可以在廣泛的和等同的條件、制劑和其它參數范圍內完成本發明而不影響本發明或其任何實施方案的范圍。
參照本文所公開的本發明的說明書和實例，本發明的其它實施方式對于本領域的普通技術人員而言是顯而易見的。該說明書和實施例僅應看作是示例性的，本發明的真正范圍和精神由所附的權利要求給出。
文中所引用的所有文獻(例如，科學出版物、專利和專利出版物)均全文引入本文作為參考，每篇獨立的文獻都等同被專門和單獨的提出了將其全文引用作為參考。在所涉及文獻僅僅給出首頁的地方，引申為包含該文獻其它頁的文獻全文。
權利要求
1.具有式I的化合物 或其藥學可接受鹽，或溶劑化物，其中n為從0至3的整數；p為從2至4的整數；X為-N＝、-NH-或-S-；Y為氧或硫；每個出現的R1獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基、氨基、硝基和氰基；R2和R3獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基；或者R2和R3與它們所連接的氮原子共同形成具有3至7個碳原子的環，其中環任選地含有獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的1個或2個附加的雜原子。其中每個出現的R5獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C1-6羥烷基；并且R4選自 其中Z為-O-、-S-、-NH2-、-CH2-、-NHCH2-、-CH2NH-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-或-CH2S-；每個出現的R6獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基烷基；并且q為從0至4的整數； 其中每個出現的R7和每個出現的R8獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基烷基；r為從0至4的整數；并且s為從0至4的整數； 其中R9為氫、鹵素或烷基；條件是當R9為氫時，R2和R3均不為氫或C1-6烷基； 其中R10為氫或烷基；以及(v)萘基。
2.權利要求1的化合物，其中n為0。
3.權利要求1的化合物，其中p為2。
4.權利要求1的化合物，其中Y為氧。
5.權利要求1的化合物，其中R2和R3連同與它們相連的氮一起形成哌啶環。
6.權利要求1的化合物，其中R4為部分(i)。
7.權利要求6的化合物，其中R4部分連接至二環苯并雜環中心相對于Z的間位或對位。
8.權利要求6的化合物，其中Z為-O-、-OCH2-或者-CH2O-。
9.權利要求6的化合物，其中q為0、1或2。
10.權利要求6的化合物，其中R6為氫、C1-4烷基或者C1-4鹵代烷基。
11.權利要求6的化合物，其中R4為4-(4-氟苯氧基)苯基、3-(3，4-二氯苯氧基)苯基、3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基、3-芐氧基苯基或者3-(4-叔丁基苯氧基)苯基。
12.權利要求1的化合物，其中R4為部分(ii)。
13.權利要求12的化合物，其中r為0。
14.權利要求12的化合物，其中s為0。
15.權利要求12的化合物，其中R7和R8獨立地選自鹵素、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基。
16.權利要求12的化合物，其中R4為2，2-二苯基乙烯基。
17.權利要求1的化合物，其中X為-NH-；Y為氧；并且R2和R3為獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基，或者R2和R3連同與它們相連的氮原子一起形成具有3至7個碳原子的環，其中環任選地含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子。
18.權利要求1的化合物，其中X為-NH-；n為0或1；Y為氧；P為2或3；R2和R3為獨立的氫或C1-6烷基，或者R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選地含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子；并且R4為部分(i)或(ii)。
19.權利要求1的化合物，其中X為-NH-；n為0；Y為氧；P為2；R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選地含有1個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子；并且R4為部分(i)，其中Z為-O-，或者R4為部分(ii)。
20.權利要求1的化合物，其中X為-N＝；Y為氧；并且R2和R3為獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基，或者R2和R3連同與它們相連的氮原子一起形成具有3至7個碳原子的環，其中環任選地含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子。
21.權利要求1的化合物，其中X為-N＝；n為0或1；Y為氧；P為2或3；R2和R3為獨立的氫或C1-6烷基，或者R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選地含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子；并且R4為部分(i)或(ii)。
22.權利要求1的化合物，其中X為-N＝；n為0；Y為氧；P為2；R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選地含有1個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子；并且R4為部分(i)，其中Z為-O-，或者R4為部分(ii)。
23.權利要求1的化合物，其中X為-S-；Y為氧；并且R2和R3為獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基，或者R2和R3連同與它們相連的氮原子一起形成具有3至7個碳原子的環，其中環任選地含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子。
24.權利要求1的化合物，其中X為-S-；n為0或1；Y為氧；P為2或3；R2和R3為獨立的氫或C1-6烷基，或者R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選地含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子；并且R4為部分(i)或(ii)。
25.權利要求1的化合物，其中X為-S-；n為0；Y為氧；P為2；R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選地含有1個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子；并且R4為部分(i)，其中Z為-O-，或者R4為部分(ii)。
26.選自下列的化合物2-(2，2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮；2-[3-(3，4-二氯苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮；2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮；2-(2，2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮；2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-苯并嘧啶-4-酮；2-(3-芐氧基)苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮；2-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮；2-[3-(4-叔丁基苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮；2-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮；2-(2，2-二苯乙烯基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮；以及2-[3-(3，4-二氯苯氧基)苯基]-3-(2-哌啶-1-基乙基)-2，3-二氫苯并-1，3-噻嗪-4-酮；或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
27.一種藥物組合物，含有權利要求1-26任一項所述的化合物或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
28.一種生產其中的X為-NH-的權利要求1所述的化合物的方法，其中所述方法包括(a)將2-硝基苯甲酰氯或2-硝基硫代苯酰氯與式II的化合物反應 其中p、R2和R3如權利要求1中所定義；(b)在氫存在的條件下還原在步驟(a)中獲得的產物；(c)將步驟(b)中獲得的產物與式III所示的醛反應 其中R4如權利要求1中所定義；并且(d)回收步驟(c)中獲得的產物。
29.一種生產其中的X為-N＝的權利要求1所述的化合物的方法，其中所述方法包括(a)2-硝基苯甲酰氯或2-硝基硫代苯酰氯與式II的化合物反應 其中p、R2和R3如權利要求1中所定義(b)在氫存在的條件下還原在步驟(a)中獲得的產物；(c)將步驟(b)中獲得的產物與式III所示的醛反應 其中R4如權利要求1中所定義；(d)將步驟(c)中獲得的產物與2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌和氯仿反應；并且(e)回收步驟(d)中獲得的產物。
30.一種生產其中的X為-S-的權利要求1所述的化合物的方法，其中所述方法包括(a)將2-巰基苯甲酸或2-巰基硫代苯甲酸與下列反應(i)式II的化合物 其中p、R2和R3如權利要求1中所定義；和(ii)式III的醛； 其中R4如權利要求1中所定義；并且(b)回收步驟(a)中獲得的產物。
31.一種治療患有對阻斷鈉通道有反應的疾病的哺乳動物的方法，包括給所述哺乳動物施用治療或改善所述疾病有效量的化合物，該化合物為式I所示的化合物 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中n為從0至3的整數；p為從2至4的整數；X為-N＝、-NH-或-S-；Y為氧或硫；每個出現的R1獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基、氨基、硝基和氰基；R2和R3獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基；或者R2和R3與它們所連接的氮原子共同形成具有3至7個碳原子的環，其中環任選地含有獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的1個或2個附加的雜原子，其中每個出現的R5獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C1-6羥烷基；并且R4選自 其中Z為-O-、-S-、-NH-、-CH2-、-NHCH2-、-CH2NH-、-OCH2-、-CH2O-、-SCH2-或-CH2S-；每個出現的R6獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基烷基；并且q為從0至4的整數； 其中每個出現的R7和每個出現的R8獨立地選自C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基烷基；r為從0至4的整數；并且s為從0至4的整數； 其中R9為氫、鹵素或烷基； 其中R10為氫或烷基；以及(v)萘基。
32.權利要求31的方法，其中X為-NH-；Y為氧；并且R2和R3為獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基，或者R2和R3連同與它們相連的氮原子一起形成具有3至7個碳原子的環，其中環任選地含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子。
33.權利要求31的方法，其中X為-NH-；n為0或1；Y為氧；P為2或3；R2和R3為獨立的氫或C1-6烷基，或者R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選的含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子；并且R4為部分(i)或(ii)。
34.權利要求31的方法，其中X為-NH-；n為0；Y為氧；P為2；R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選地含有1個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子；并且R4為部分(i)，其中Z為-O-，或者R4為部分(ii)。
35.權利要求31的方法，其中X為-N＝；Y為氧；并且R2和R3為獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基，或者R2和R3連同與它們相連的氮原子一起形成具有3至7個碳原子的環，其中環任選地含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子。
36.權利要求31的方法，其中X為-N＝；n為0或1；Y為氧；P為2或3；R2和R3為獨立的氫或C1-6烷基，或者R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選地含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子；并且R4為部分(i)或(ii)。
37.權利要求31的方法，其中X為-N＝；n為0；Y為氧；P為2；R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選地含有1個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子；并且R4為部分(i)，其中Z為-O-，或者R4為部分(ii)。
38.權利要求31的方法，其中X為-S-；Y為氧；并且R2和R3為獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥烷基和C1-6烷氧基(C1-6)烷基，或者R2和R3連同與它們相連的氮原子一起形成具有3至7個碳原子的環，其中環任選地含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子。
39.權利要求31的方法，其中X為-S-；n為0或1；Y為氧；P為2或3；R2和R3為獨立的氫或C1-6烷基，或者R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選地含有1個或2個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子；并且R4為部分(i)或(ii)。
40.權利要求31的方法，其中X為-S-；n為0；Y為氧；P為2；R2和R3連同與它們相連的氮一起形成具有4或5個碳原子的環，其中環任選地含有1個獨立地選自-O-、-S-和-NR5-的附加的雜原子；并且R4為部分(i)，其中Z為-O-，或者R4為部分(ii)。
41.權利要求31的方法，其中所述疾病選自神經元損傷、急性或慢性疼痛、神經性疼痛、手術疼痛、驚厥、神經變性疾病、躁狂抑郁和糖尿病神經病變。
42.權利要求31的方法，其中所述疾病為急性或慢性疼痛。
43.權利要求31的方法，其中所述疾病為神經性疼痛。
44.權利要求31的方法，其中所述疾病為外科手術疼痛。
45.權利要求31的方法，其中所述疾病為由于全身或局部缺血而導致的神經元損傷。
46.權利要求31的方法，其中所述的疾病為神經變性疾病。
47.權利要求46的方法，其中所述神經變性疾病為肌萎縮性側索硬化癥(ALS)。
48.權利要求31的方法，其中所述化合物的功能作為抗耳鳴劑、抗驚厥劑、抗心律失常劑、局部麻醉劑或抗躁狂抑郁藥。
49.權利要求31的方法，其中所述哺乳動物為人、狗或貓。
50.權利要求31的方法，其中所述哺乳動物為人。
全文摘要
本發明涉及采用新的式I所示的2－取代的二環苯并雜環化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物治療對于阻斷鈉離子通道有反應的疾病的方法，其中X為－NH－、－N＝或－S－，Y為氧或硫，n、p、R
文檔編號C07D239/72GK1678592SQ03820742
公開日2005年10月5日 申請日期2003年7月30日 優先權日2002年8月1日
發明者Q·孫, D·J·凱爾, S·F·維克托里 申請人:歐洲凱爾特股份有限公司