專利名稱：在炎性、變應性和增生性疾病中用作糖皮質激素模擬物的3－(磺酰氨基乙基)－吲哚衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及糖皮質激素模擬物或配體、制備這些化合物的方法、它們在藥物組合物中的用途、以及它們在調節糖皮質激素受體功能、在需要這樣治療的患者中治療通過糖皮質激素受體功能介導的疾病-狀態或病癥的用途、以及其它用途。
背景技術：
糖皮質激素，皮質類甾醇中的一類，是內源性激素，其對免疫系統和多器官系統具有很深的影響。它們通過抑制炎癥性細胞因子如IL-1、IL-2、IL-6和TNF，抑制花生四烯酸代謝物(包括前列腺素和白細胞三烯)、消耗T-淋巴細胞以及減少粘附分子在內皮細胞上的表達，而抑制各種免疫和炎癥性作用。(P.J.Barnes，Clin.Sci.，1998，94，pp.557-572；P.J.Barnes et al.，TrendsPharmacol.Sci.，1993，14，pp.436-441)。除這些作用外，糖皮質激素刺激葡萄糖在肝臟中產生以及刺激蛋白質的分解代謝，在電解質和水平衡中起一定的作用，減少鈣吸收，并且抑制成骨細胞功能。
內源性糖皮質激素的消炎和免疫抑制活性促進了合成糖皮質激素衍生物的開發，這些合成糖皮質激素衍生物包括地塞米松、潑尼松和氫化潑尼松(L.Parente，Glucocorticoids，N.J.Goulding and R.J.Flowers(eds.)，BostonBirkhauser，2001，pp.35-54)。這些在炎癥性、免疫性和變應性疾病的治療中獲得廣泛應用，這些疾病包括風濕病例如類風濕性關節炎、少年型關節炎和強直性脊柱炎，皮膚疾病包括牛皮癬和天皰瘡，變應性疾病包括過敏性鼻炎、特應性皮炎和接觸性皮炎，肺部疾病包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)，以及其它免疫和炎性疾病包括克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、自身免疫慢性活動性肝炎、骨關節炎、腱炎和粘液囊炎(J.Toogood，Glucocorticoids，N.J.Goulding and R.J.Flowers(eds.)，BostonBirkhauser，2001，pp.161-174)。它們還用于幫助預防器官移植中的排斥。
令人遺憾地是，糖皮質激素除所需的治療作用外，還伴隨一些不良的副作用，其中有一些是很嚴重的以及危急生命的。這些副作用包括液體和電解質平衡改變、水腫、體重增加、高血壓、肌無力、糖尿病的形成或惡化、以及骨質疏松癥。因此，一種化合物，其表現出減少的副作用并同時保持有效的消炎作用，將是特別令人希望的，尤其是當用于治療慢性疾病時。
糖皮質激素的作用在細胞水平通過糖皮質激素受體進行調節(R.H.Oakley and J.Cidlowski，Glucocorticoids，N.J.Goulding and R.J.Flowers(eds.)，BostonBirkhauser，2001，pp.55-80)。糖皮質激素受體是一類在結構上相關的細胞內受體的一員，當與一種配體配對時，可以起轉錄因子的作用，其中轉錄因子影響基因表達。(R.M.Evans，Science，1988，240，pp.889-895)。類固醇受體家族的其它成員包括鹽皮質激素、黃體酮、雌激素和雄激素受體。糖皮質激素除上述作用外，對這種受體家族起作用的激素在身體內環境穩定、礦物質代謝、應激反應和性特征的發育上具有明顯的影響。Glucocorticoids，N.J.Goulding and R.J.Flowers(eds.)，BostonBirkhauser，2001，在此整個引入作為參考，以便更好地描述現有技術的狀況。
現已提出了一種分子機理，其用于說明有益的消炎作用和不希望的副作用(例如S.Heck et al.，EMBO J，1994，17，pp.4087-4095；H.M.Reichardt etal.，Cell，1998，93，pp.531-541；F.Tronche et al.，Curr.Opin.in Genetics andDev.，1998，8，pp.532-538)。許多代謝和心血管副作用被認為是一種過程的結果，該過程被稱為轉活(transactivation)。在轉活中，與配體結合的糖皮質激素受體與胞核易位，接著在與副作用有關的基因的啟動部位內與糖皮質激素反應元件(GREs)結合，例如，在葡萄糖生產增加的情況下，基因是磷酸烯醇丙酮酸羥激酶(PEPCK)。結果是這些基因的轉錄速度增加了，轉錄速度增加被認為是最終導致觀察到的副作用。消炎作用被認為是由于一種稱為反式阻抑的作用。通常，反式阻抑(transrepression)是一種與DNA結合無關的作用，由抑制NF-kB和AP-1-調節的途徑引起，引起許多炎性和免疫介質的下調。此外，人們普遍相信，一些所觀察到的副作用可能是由于現有的糖皮質激素與其它類固醇受體進行交叉反應的結果。
因此，有可能發現糖皮質激素受體的高選擇性配體，在結合時可以離解轉活和反式阻抑途徑，得到副作用減少的藥物。已經描述了確定轉活和反式阻抑作用的測定體系(例如C.M.Bamberger and H.M.Schulte，Eur.J.Clin.Invest.，2000，30(suppl.3)，pp.6-9)。通過糖皮質激素受體的結合親和力與包括上述那些的其它類固醇族受體的結合親和力進行比較，可以確定糖皮質激素受體的選擇性。
通過一種稱為葡萄糖異生的作用，糖皮質激素還有助于肝臟中葡萄糖的產生，人們普遍相信，這種作用通過轉活事件進行介導。葡萄糖生產增加可以惡化II型糖尿病，因此，化合物，其能夠選擇性抑制糖皮質激素介導的葡萄糖產生，可以在這種適應癥中具有治療效用(J.E.Freidman et al.，J.Biol.Chem.，1997，272，pp.31475-31481)。
新的糖皮質激素受體的配體已經描述在科學和專利文獻中。例如，PCT國際公開No.WO 99/33786披露了在治療炎性疾病中具有潛在用途的三苯基丙酰胺化合物。PCT國際公開No.WO 00/66522描述了非類固醇化合物，其用作糖皮質激素受體的選擇性調節劑，并且潛在地用于治療代謝性和炎性疾病。PCT國際公開No.WO 99/41256描述了糖皮質激素受體的四環調節劑，其潛在地用于治療免疫的、自身免疫的和炎性疾病。美國專利No.5,688,810描述了各種作為糖皮質激素以及其它類固醇受體調節劑的非類固醇化合物。PCT國際公開No.WO 99/63976描述了一種非類固醇的、肝臟選擇性的糖皮質激素拮抗劑，其在治療糖尿病中具有潛在用途。PCT國際公開No.WO 00/32584公開了具有消炎活性的非類固醇化合物，其在消炎作用和代謝作用之間具有分離作用。PCT國際公開No.WO 98/54159描述了非類固醇環取代的酰基苯胺類化合物，其具有混合的孕酮和雄激素活性。美國專利No.4,880,839描述了具有促孕活性的酰基苯胺類化合物，EP 253503公開了具有抗雄激素性質的酰基苯胺類化合物。PCT國際公開No.WO97/27852描述了酰胺類化合物，其是法呢基-蛋白轉移酶的抑制劑。
在結合試驗中發現與糖皮質激素受體相互作用的化合物可能是激動劑或拮抗劑。可以在上述的轉活或反式阻抑試驗中評價所述化合物的激動劑性質。考慮到現有糖皮質激素藥物在炎性和免疫疾病中所示的效力以及它們的不良副作用，需要一種新的糖皮質激素受體激動劑，要求其對類固醇受體家族的其它成員具有選擇性，并且分離轉活作用和反式阻抑作用。或者，可以發現所述化合物具有拮抗劑活性。如上所述，糖皮質激素有助于肝臟中葡萄糖的生產。由糖皮質激素過量引起的葡萄糖生產增加可以惡化現有的糖尿病，或者觸發隱性糖尿病。因此，一種糖皮質激素受體的配體，其被被認為是一種拮抗劑，尤其可以用于治療或預防糖尿病。
發明概述本發明涉及式(I)的化合物 其中R1是氫或C1-C5烷基，每個任選獨立地被一至三個選自C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、羥基、鹵素或氧代的取代基所取代；R2是C1-C5烷基、碳環、芳基或雜芳基，每個任選被一個至五個取代基所取代，其中R2的每個取代基獨立地是C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5鏈烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基碳酰氧基、C1-C5烷基氨基碳酰氧基、C1-C5二烷基氨基碳酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基；或氨基，其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基或芳基單或二取代；或脲基，其中任一個氮原子任選獨立地被C1-C5烷基；或C1-C5烷硫基，其中硫原子任選氧化生成亞砜或砜；其中R2的每個取代基任選獨立地被一至三個選自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基或其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基單-或二-取代的氨基的取代基所取代，R3、R4、R5和R6每個獨立地是氫或C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5鏈烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基碳酰氧基、C1-C5烷基氨基碳酰氧基、C1-C5二烷基氨基碳酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、或氨基其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基單-或二-取代；或脲基其中任一個氮原子任選獨立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基其中硫原子任選氧化生成亞砜或砜，其中R3、R4、R5和R6每個任選獨立地被一至三個選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基的取代基所取代；R7和R8每個獨立地是氫或C1-C5烷基，每個任選被一至三個取代基取代，其中R7和R8的每個取代基獨立地是C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5鏈烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基碳酰氧基、C1-C5烷基氨基碳酰氧基、C1-C5二烷基氨基碳酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、或氨基其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基單或二取代；或脲基其中任一個氮原子任選獨立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基其中硫原子任選氧化生成亞砜或砜，其中R7和R8的每個取代基任選獨立地被一至三個選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基的取代基所取代；R9和R10每個獨立地是氫或C1-C5烷基，每個任選被一至三個取代基取代，其中R9和R10的每個取代基獨立地是C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5鏈烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基碳酰氧基、C1-C5烷基氨基碳酰氧基、C1-C5二烷基氨基碳酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、或氨基其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基單或二取代；或脲基其中任一個氮原子任選獨立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基其中硫原子任選氧化生成亞砜或砜，其中R9和R10的每個取代基任選獨立地被一至三個選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基的取代基所取代，如果沒有任選的鍵與X連接的話，X是任選被一個或兩個取代基取代的CH2基團，或任選被一個取代基取代的NH基團，或者如果有一條任選鍵與X連接的話，X是任選被一個取代基取代的CH基團或N；以及如果沒有任選的鍵與Y連接的話，Y是任選被一個或兩個取代基取代的CH2基團，或任選被一個取代基取代的NH基團，或者如果有一條任選鍵與Y連接的話，Y是任選被一個取代基取代的CH基團或N，其中X和Y的每個取代基獨立地是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基，其中每條虛線表示一條任選的鍵，條件是在式(I)的化合物中存在零或一條任選鍵，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
本發明的一方面包括式(I)的化合物，其中R1是氫或C1-C5烷基，每個任選獨立地被一至三個選自C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、羥基、鹵素或氧代的取代基所取代；R2是C1-C5烷基、苯基、萘基或雜芳基，每個任選被一個至五個取代基所取代，其中R2的每個取代基獨立地是C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、苯基、萘基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5鏈烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、或氨基其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基或芳基單-或二-取代、或C1-C5烷硫基；其中R2的每個取代基任選獨立地被一至三個選自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基或其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基單-或二-取代的氨基的取代基所取代，R3、R4、R5和R6每個獨立地是氫或C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、C1-C5烷氧基、C2-C5鏈烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、或C1-C5烷硫基其中硫原子任選氧化生成亞砜或砜；R7和R8每個獨立地是氫或C1-C5烷基，每個任選被一至三個取代基取代，其中R7和R8的每個取代基獨立地是C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、芳基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、或C1-C5烷硫基其中硫原子任選氧化生成亞砜或砜，其中R7和R8的每個取代基任選獨立地被一至三個選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基的取代基所取代；R9和R10每個獨立地是氫或C1-C5烷基，每個任選被一至三個取代基取代，其中R9和R10的每個取代基獨立地是C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、芳基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、或C1-C5烷硫基其中硫原子任選氧化生成亞砜或砜，其中R9和R10的每個取代基任選獨立地被一至三個選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基的取代基所取代，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
本發明的另一方面包括式(I)的化合物，其中R1是氫；R2是苯基或雜芳基，每個任選被一至三個取代基取代，其中R2的每個取代基獨立地是C1-C5烷基或鹵素，
其中R2的每個取代基任選獨立地被一至三個選自C1-C5烷基的取代基所取代；R3、R4、R5和R6每個獨立地是氫或鹵素；R7和R8每個獨立地是氫或C1-C5烷基，每個任選被一至三個取代基取代，其中R7和R8的每個取代基獨立地是C1-C5烷基，其中R7和R8的每個取代基任選獨立地被一至三個選自C1-C3烷基的取代基所取代；以及R9和R10每個是氫，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
本發明的其它方面包括式(I)的化合物，其中R1、R2、R7、R8、R9或R10中的至少一個、兩個或三個是C1-C5烷基，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
本發明的還有另一方面包括式(I)的化合物，其中R2的每個取代基任選獨立地被一至三個選自甲基、甲氧基、氯、溴或二甲氨基的取代基所取代，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
本發明的還有另一方面包括式(I)的化合物，其中是C1-C5烷基、苯基、萘基、2-噻吩基或3-噻吩基，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
本發明的一個重要方面包括式(I)的化合物，其中X是NH基團以及Y是CH基團，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
本發明的其它方面包括式(I)的化合物，其中X和Y是未取代的，或者X和Y兩個都是CH或CH2基團，或者X和Y兩個都是N或NH基團，或者X和Y中的一個是CH或CH2基團，X和Y的另一個是N或NH基團，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
以下是本發明代表性的式(I)化合物
式(I)的優選化合物包括下列5-二甲基氨基萘-1-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺；N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰胺；N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰胺；2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-6-甲基苯磺酰胺；2，6-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺；2，4，6-三氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺；
N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三異丙基苯磺酰胺；4-溴-2，5-二氯噻吩-3-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺；4-叔丁基-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]苯磺酰胺；2，4，6-三氯-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]苯磺酰胺；N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；2，4，6-三甲基-N-[1-甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺；以及2，4，6-三甲基-N-[1-甲基-2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
式(I)的更優選化合物包括N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；2，4，6-三氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺；N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三異丙基苯磺酰胺；4-溴-2，5-二氯噻吩-3-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺；2，4，6-三氯-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]苯磺酰胺；N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；和2，4，6-三甲基-N-[1-甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
本發明還提供一種制備式(I)化合物的方法 其中R1是H，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如權利要求1所定義，該方法包括式(II)的氨乙基雜環與式(III)的磺酰基鹵化物在合適堿存在下進行反應，生成式(I)的化合物。
本發明還提供另一種制備式(I)化合物的方法 其中R1、R8和R9每個是H，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、X和Y如權利要求1中所定義，該方法包括(a)式(V)的醛與式(VI)的硝基化合物在乙酸銨和乙酸存在下反應，生成式(VII)的硝基烯烴 (b)用合適的還原劑還原式(VII)的硝基烯烴，生成式(II)的中間體 以及(c)式(II)的中間體與式(III)的磺酰基鹵化物在合適堿存在下反應，生成式(I)的化合物
在本發明的另一方面中，將本發明的化合物配制成藥物組合物，所述的藥物組合物包含有效量、優選藥物有效量的本發明的化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽，以及藥學上可接受的賦形劑或載體。
本發明還提供一種調節患者糖皮質激素受體功能的方法，所述方法包括給予患者有效量的本發明的化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
本發明還提供一種在需要這種治療的患者中治療由糖皮質激素受體功能介導的疾病狀態或病癥的方法，所述方法包括給予患者有效量的藥學上可接受的本發明的化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
此外，本發明還提供一種在需要這種治療的患者中治療疾病狀態或病癥的方法，這些疾病狀態或病癥選自II型糖尿病、肥胖癥、心血管疾病、高血壓、動脈硬化、神經疾病、腎上腺和垂體腫瘤、以及青光眼，所述方法包括給予患者有效量的本發明的藥學上可接受的化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
本發明還提供一種在需要這種治療的患者中治療炎性、變應性或增生性疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的藥學上可接受的本發明的化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。在本發明的一種優選實施方案中，所述疾病的特征在于是炎性的、變應性的或增生性的，并且選自(i)肺病(lung diseases)；(ii)風濕性疾病或自身免疫性疾病或關節疾病(rheumaticdiseases or autoimmune diseases or joint diseases)；(iii)變應性疾病(allergicdiseases)；(iv)血管炎疾病(vasculitis diseases)；(v)皮膚病(dermatologicaldiseases)；(vi)腎病(renal diseases)；(vii)肝臟疾病(hepatic diseases)；(viii)胃腸疾病(gastrointestinal diseases)；(ix)直腸疾病(proctological diseases)；(x)眼病(eye diseases)；(xi)耳、鼻和喉(ear，nose and throat，ENT)部位的疾病；(xii)神經病(neurologyical diseases)；(xiii)血液病(blood diseases)；(xiv)腫瘤疾病(tumor diseases)；(xv)內分泌疾病(endocrine diseases)；(xvi)對宿主疾病進行器官和組織移植以及嫁接(organ and tissue transplantations andgraft-versus-host diseases)；(xvii)重度休克(severe states of shock)；(xviii)替代療法(substitution)；以及(xix)由炎性處引起的疼痛(pain of inflamematorygenesis)。在本發明的另一種優選實施方案中，所述疾病的特征在于是炎性的、變應性的或增生性的，并且選自I型糖尿病、骨關節炎、傳染性神經元炎(Guillain-Barre syndrome)、經皮冠狀動脈成形術后再狹窄、阿爾茨海默病、急性和慢性疼痛、動脈粥樣硬化(atherosclerosis)、再灌注損傷、骨吸收疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、熱損傷、多器官損傷繼發性損傷、急性化膿性腦膜炎、壞死性小腸結腸炎以及與血液透析、白細胞清除和粒細胞轉移有關的綜合癥。
本發明還提供一種在需要這種治療的患者中治療上述疾病狀態或病癥的方法，所述方法包括依次或同時給予患者(a)有效量的藥學上可接受的本發明的化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽；以及(b)藥學上可接受的糖皮質激素。
本發明還提供一種測定樣品中糖皮質激素受體功能的方法，包括(a)將樣品與所選量的本發明的化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽接觸；以及(b)測定樣品中本發明化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽與糖皮質激素受體結合的數量。在本發明的一種優選實施方案中，本發明的化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽用一種可檢測的標記物進行標記，這些標記物選自放射性標記物、熒光標記物、化學發光標記物、發色團和自旋標記物。
本發明還提供一種對樣品或患者中的糖皮質激素受體分布進行成像的方法，所述方法包括(a)接觸具有一種可檢測標記物的樣品或者給予患者具有一種可檢測標記物的本發明的化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽；(b)使用一種成像方法，獲得一種成像，測定具有一種可檢測標記物的與糖皮質激素受體結合的本發明化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽在樣品中的空間分布和數量；以及(c)對具有一種可檢測標記物的與糖皮質激素受體結合的本發明化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽在樣品中的空間分布和數量的圖像進行顯像。在本發明的一種優選實施方案中，成像方法選自放射性閃爍成像法、核磁共振成像法(MRI)、計算層析成像法(CT掃描)或正電子發射層析成像法(PET)。
本發明還提供一種用于體外診斷測定樣品中糖皮質激素受體功能的試劑盒，包括(a)診斷有效量的本發明的化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽；以及(b)診斷試劑盒的使用說明書。
所使用術語和約定的定義在此沒有明確定義的術語應該理解為具有本領域普通技術人員在根據公開和上下文所給予它們的含義。但是，如說明書和所附的權利要求中所使用，除非有相反的規定，下列術語具有所示的含義，并遵守以下約定。
A.化學命名法、術語和約定在下面定義的基團、基或部分中，碳原子的數目常常位于基團的前面，例如，C1-C10烷基是指具有1-10個碳原子的烷基或烷基基團。應用于任何含碳基團的術語“低級”是指含有1-8個碳原子的基團，視所述基團的情況而定(即，環狀基團必須具有至少3個原子以構成一個環)。通常，對于含兩個或多個子基團的基團，最后提到的基團是基團連接點，例如，“烷芳基”是指式Alk-Ar-的單價基團，而“芳烷基”是指式Ar-Alk-的單價基團(其中Alk是烷基以及Ar是芳基)。此外，使用指明單價基團的術語，其中二價基團是適當存在，應該解釋為是指各個二價基團，反之亦然。除非另有說明，假定術語對照的常規定義和常規的穩定原子原子價，并在全部式和基團中體現。
術語“烷基”或“烷基基團”是指分枝或直鏈的飽和脂肪烴單價基團。這種術語的示范性例子是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等等。它可以縮寫成“Alk”。
術語“鏈烯基”或“鏈烯基基團”是指分枝的或直鏈的含至少一個碳-碳雙鍵的脂肪烴單價基團。這種術語的示范性例子是乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等等。
術語“炔基”或“炔基基團”是指分枝的或直鏈的含至少一個碳-碳三鍵的脂肪烴單價基團。這種術語的示范性例子是乙炔基、丙烯基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等等。
術語“亞烷基”或“亞烷基基團”是指分枝的或直鏈的具有指定碳原子數的飽和脂肪烴二價基團。這種術語的示范性例子是亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基等等，或者，其可以相等地用-(烷基)-表示。
術語“亞烯基”或“亞烯基基團”是指分枝的或直鏈的具有指定碳原子數并具有至少一個碳-碳雙鍵的脂肪烴二價基團。這種術語的示范性例子是亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、亞正丁烯基等等，或者，其可以相等地用-(烷烯基)-表示。
術語“亞炔基”或“亞炔基基團”是指分枝的或直鏈的含至少一個碳-碳三鍵的脂肪烴二價基團。這種術語的示范性例子是亞乙炔基、亞丙炔基、亞正丁炔基、2-亞丁炔基、3-亞甲基丁炔基、亞正戊炔基、亞庚炔基、亞辛炔基、亞癸炔基等等，或者，它可以相等地以-(炔基)-的形式表示。
術語“烷氧基”或“烷氧基基團”是指式AlkO-的單價基團，其中Alk是烷基。這種術語的示范性例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。
術語“芳氧基”或“芳氧基基團”是指式ArO-的單價基團，其中Ar是芳基。這種術語的示范性例子是苯氧基、萘氧基等等。
術語“烷基羰基”、“烷基羰基基團”、“烷酰基”或“烷酰基基團”是指式AlkC(O)-的單價基團，其中Alk是烷基或氫。
術語“芳基羰基”、“芳基羰基基團”、“芳酰基”或“芳酰基基團”是指式ArC(O)-的單價基團，其中Ar是芳基。
術語“酰基”、“酰基基團”是指式RC(O)-的單價基團，其中R是選自氫或有機取代基的取代基。示范性的取代基包括烷基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜芳基烷基等等。同樣地，所述術語包括烷基羰基和芳基羰基。
術語“酰胺基”、“酰胺基基團”是指式RC(O)N(R)-的單價基團，其中每個R是選自氫或取代基的取代基。
術語“烷氧羰基”或“烷氧羰基基團”是指式AlkO-C(O)-的單價基團，其中Alk是烷基。烷氧羰基基團的示范性例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等等。
術語“芳氧羰基”或“芳氧羰基基團”是指式ArO-C(O)-的單價基團，其中Ar是芳基。
術語“烷基碳酰氧基”或“烷基碳酰氧基基團”或“烷酰氧基”或“烷酰氧基基團”是指式AlkC(O)O-的單價基團，其中Alk是烷基。
術語“芳基碳酰氧基”或“芳基碳酰氧基基團”或“芳酰氧基”或“芳酰氧基基團”是指式ArC(O)O-的單價基團，其中Ar是芳基。
術語“烷基氨基碳酰氧基”或“烷基氨基碳酰氧基基團”是指式R2NC(O)O-的單價基團，其中每個R獨立地是氫或低級烷基。
術語“烷氧基羰基氨基”或“烷氧基羰基氨基基團”是指式ROC(O)NH-的單價基團，其中R是低級烷基。
術語“烷基碳酰氨基”或“烷基碳酰氨基基團”或“烷酰基氨基”或“烷酰基氨基基團”是指式AlkC(O)NH-的單價基團，其中Alk是烷基。烷基碳酰氨基基團的示范性例子包括乙酰胺基(CH3C(O)NH-)。
術語“烷基氨基碳酰氧基”或“烷基氨基碳酰氧基基團”是指式AlkNHC(O)O-的單價基團，其中Alk是烷基。
術語“氨基”或“氨基基團”是指NH2基團。
術語“烷基氨基”或“烷基氨基基團”是指式(Alk)NH-的單價基團，其中Alk是烷基。烷基氨基基團的示范性例子包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、叔丁基氨基等等。
術語“二烷基氨基”或“二烷基氨基基團”是指式(Alk)(Alk)N-的單價基團，其中每個Alk獨立地是烷基。二烷基氨基基團的示范性例子包括二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、二丙氨基、乙基丙基氨基等等。
術語“取代氨基”或“取代氨基基團”是指式NR2的單價基團，其中每個R獨立地是一種選自氫或特定取代基的取代基(但是其中兩個R不能都是氫)。示范性的取代基包括烷基、烷酰基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜芳基烷基等等。
術語“烷氧基羰基氨基”或“烷氧基羰基氨基基團”是指式AlkOC(O)NH-的單價基團，其中Alk是烷基。
術語“脲基”或“脲基基團”是指式R2NC(O)NH-的單價基團，其中每個R獨立地是氫或烷基。
術語“鹵素”或“鹵素基團”是指氟、氯、溴或碘基團。
術語“鹵代”是指所述基團的一個或多個氫原子被鹵素基團代替。
術語“鹵代烷基”或“鹵代烷基基團”是指分枝的或直鏈的飽和脂肪烴單價基團，其中它的一個或多個氫原子每個獨立地被鹵素原子代替。這種術語的示范性例子是氯甲基、1，2-二溴乙基、1，1，1-三氟丙基、2-碘丁基、1-氯-2-溴-3-氟戊基等等。
術語“硫烷基”、“硫烷基基團”、“硫醚”或“硫醚基團”是指式-S-的二價基團。
術語“烷硫基”或“烷硫基基團”是指式AlkS-的單價基團，其中Alk是烷基。示范性的基團包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基等等。
術語“芳硫基”或“芳硫基基團”是指式ArS-的單價基團，其中Ar是芳基。
術語“亞硫酰基”、“亞硫酰基基團”、“亞硫酰”或“亞硫酰基團”是指式-SO-的二價基團。
術語“磺酰基”或“磺酰基基團”是指式-SO2-的二價基團。
術語“磺酰氨基”或“磺酰氨基基團”是指式-SO2NR-的二價基團，其中R是氫或取代基團。
術語“氨基磺酰基”或“氨基磺酰基基團”是指式NR2SO2-的單價基團，其中R每個獨立地是氫或取代基團。
術語“碳環”或“碳環的基團”是指一種穩定的脂肪族3-至15-元單環的或多環的僅僅由碳和氫原子組成的單價或二價基團，其可以包含一個或多個稠合或橋連的環，優選為5-至7-元單環或7-至10-元雙環。除非另有說明，碳環可以在任何碳原子處被連接，其產生一種穩定結構，并且，如果被取代的話，可以在任何合適的碳原子處被取代，其產生一種穩定結構。該術語包括環烷基(包括螺環烷基)、亞環烷基、環烯基、亞環烯基、環炔基和亞環炔基等等。
術語“環烷基”或“環烷基基團”是指一種穩定的脂肪族飽和3-至15-元單環的或多環的僅僅由碳和氫原子組成的單價基團，其可以包含一個或多個稠合或橋連的環，優選為5-至7-元單環或7-至10-元雙環。除非另有說明，環烷基環可以在任何碳原子處被連接，產生一種穩定結構，并且，如果被取代的話，可以在任何合適的碳原子處被取代，產生一種穩定結構。示范性的環烷基基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、降冰片烷基、金剛烷基、四氫萘基(1，2，3，4-四氫化萘)、1-十氫化萘基、二環[2.2.2]辛烷基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基等等。
術語“環烯基”或“環烯基基團”是指一種穩定的脂肪族5-至15-元單環的或多環的具有至少一個碳-碳雙鍵并且僅僅由碳和氫原子組成的單價基團，其可以包含一個或多個稠合或橋連的環，優選為5-至7-元單環或7-至10-元雙環。除非另有說明，環烯基環可以在任何碳原子處被連接，產生一種穩定結構，并且，如果被取代的話，可以在任何合適的碳原子處被取代，產生一種穩定結構。示范性的環烯基包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基、環癸烯基、降冰片烯基、2-甲基環戊烯基、2-甲基環辛烯基等等。
術語“環炔基”或“環炔基基團”是指一種穩定的脂肪族8-至15-元單環的或多環的具有至少一個碳-碳三鍵并且僅僅由碳和氫原子組成的單價基團，其可以包含一個或多個稠合或橋連的環，優選為8-至10-元單環或12-至15-元雙環。除非另有說明，環炔基環可以在任何碳原子處被連接，其產生一種穩定結構，并且，如果被取代的話，可以在任何合適的碳原子處被取代，其產生一種穩定結構。示范性的環炔基基團包括環辛炔基、環壬炔基、環癸炔基、2-甲基環辛炔基等等。
術語“亞環烷基”或“亞環烷基基團”是指一種穩定的飽和脂肪族3-至15-元單環的或多環的僅僅由碳和氫原子組成的二價基團，其可以包含一個或多個稠合或橋連的環，優選為5-至7-元單環或7-至10-元雙環。除非另有說明，環烷基環可以在任何碳原子處被連接，其產生一種穩定結構，并且，如果被取代的話，可以在任何合適的碳原子處被取代，其產生一種穩定結構。示范性的亞環烷基基團包括亞環戊基等等。
術語“亞環烯基”或“亞環烯基基團”是指一種穩定的脂肪族5-至15-元單環的或多環的具有至少一個碳-碳雙鍵并且僅僅由碳和氫原子組成的二價基團，其可以包含一個或多個稠合或橋連的環，優選為5-至7-元單環或7-至10-元雙環。除非另有說明，亞環烯基環可以在任何碳原子處被連接，其產生一種穩定結構，并且，如果被取代的話，可以在任何合適的碳原子處被取代，其產生一種穩定結構。示范性的亞環烯基基團包括亞環戊烯基、亞環已烯基、亞環庚烯基、亞環辛烯基、亞環壬烯基、亞環癸烯基、亞降冰片烯基、2-甲基亞環戊烯基、2-甲基亞環辛烯基等等。
術語“亞環炔基”或“亞環炔基基團”是指一種穩定的脂肪族8-至15-元單環的或多環的具有至少一個碳-碳三鍵并且僅僅由碳和氫原子組成的二價基團，其可以包含一個或多個稠合或橋連的環，優選為8-至10-元單環或12-至15-元雙環。除非另有說明，亞環炔基環可以在任何碳原子處被連接，其產生一種穩定結構，并且，如果被取代的話，可以在任何合適的碳原子處被取代，其產生一種穩定結構。示范性的亞環炔基基團包括亞環辛炔基、亞環壬炔基、亞環癸烯基、2-甲基亞環辛炔基等等。
術語“芳基”或“芳基基團”是指芳香族碳環6-14個碳原子的單價或二價基團，具有一個單環(例如，苯基或亞苯基)或多個稠環(例如，萘基或蒽基)。除非另有說明，芳基環可以在任何碳原子處被連接，其產生一種穩定結構，并且，如果被取代的話，可以在任何合適的碳原子處被取代，其產生一種穩定結構。示范性的芳基基團包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基、聯苯基等等。它可以縮寫成“Ar”。
術語“雜芳基”或“雜芳基基團”是指一種穩定的芳香族5-至14-元、單環的或多環的單價或二價基團，其可以包含一個或多個稠合或橋連環，優選是5-至7-元單環基團或7-都10-元雙環基團，在環中具有一至四個獨立地選自氮、氧、硫的雜原子，其中任何硫雜原子可以任選被氧化，以及任何氮雜原子可以任選被氧化或被季銨化。除非另有說明，雜芳基環可以在任何合適的雜原子或碳原子處被連接，其產生一種穩定結構，并且，如果被取代的話，可以在任何合適的雜原子或碳原子處被取代，其產生一種穩定結構。示范性的和優選的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、氮雜吲哚基、二氫吲哚基、異氮茚基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基等等。
術語“雜環”、“雜環基團”、“雜環基”或“雜環基基團”是指一種穩定的非芳香族5-至14-元、單環的或多環的單價或二價環，其可以包含一個或多個稠合或橋連的環，優選是5-至7-元單環基團或7-都10-元雙環，在環中具有一至三個獨立地選自氮、氧、硫的雜原子，其中任何硫雜原子可以任選被氧化，以及任何氮雜原子可以任選被氧化或被季銨化。除非另有說明，雜環基環可以在任何合適的雜原子或碳原子處被連接，其產生一種穩定結構，并且，如果被取代的話，可以在任何合適的雜原子或碳原子處被取代，其產生一種穩定結構。示范性的和優選的雜環包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基等等。
術語“本發明的化合物”以及等同表達是指含有在此所述的式(I)的化合物，包括其互變體、前藥、鹽特別是藥學上可接受的鹽、以及溶劑化物和水合物，其中上下文如此允許的。通常以及優選，本發明的化合物以及本發明化合物所指的通式被理解為僅僅包括穩定的化合物，那些不穩定的化合物不包括在本發明的范圍內，即使不穩定的化合物可能被認為從字面上包括在化合物通式中。類似地，關于中間體，不管它們本身是否被要求保護，意指包括它們的鹽和溶劑化物，其中上下文如此容許的。為了清楚起見，當上下文如此允許時，有時在本文中給出具體情況，但是這些情況僅僅地說明性的，當上下文如此允許時，它沒有排除其它情況，。
術語“任選的”或“任選地”是指其后描述的事件或情況可能出現或可能不出現，本說明書包括事件或情況出現或不出現的情況。例如，“任選取代的芳基”是指芳基可以被取代或可以不被取代，本說明書包括取代的芳基和沒有取代的芳基。
術語“穩定化合物”或“穩定結構”是指一種化合物，其足夠結實，足以經受從反應混合物分離，得到有用的純度，并配制成一種有效的治療或診斷試劑。例如，一種具有“懸而未決的化合價”的化合物或一種負碳離子不是本發明所考慮的化合物。
術語“取代的”是指在基團或部分的一個原子上的任何一個或多個氫，不管是特定指明的還是沒有指明的，用所示取代基代替，只要沒有超出原子的正常化合價以及只要所述的取代產生一種穩定的化合物就可以。如果取代基的一條鍵與連接兩個環中原子的鍵交叉，那么這種取代基可以連接到環的任何原子上。當一個取代基列出時，沒有表明這種取代基的哪個原子與化合物的其余部分相連時，那么可以通過這種取代基中的任何原子進行連接。例如，當取代基是哌嗪基、哌啶基或四唑基時，除非另外指定，這種哌嗪基、哌啶基或四唑基可能通過哌嗪基、哌啶基或四唑基中的任何原子與本發明化合物的其余部分相連。通常，當任何取代基或基團在任何組分或化合物中出現不止一次時，它們每次出現時的定義是相互不相關的。因此，例如，如果一個基團可以被0-2個R5取代，那么這種基團是任選被多至兩個R5基團所取代，并且R5每次出現時都是從所定義的可能的R5列表中獨立地選擇。然而，只有當這種組合產生穩定化合物時，取代基和/或變量的這種組合才是允許的。
在一種具體的實施方案中，術語“約”或“大約”是指在給定值或范圍的20％內，優選在給定值或范圍的10％內，更優選在給定值或范圍的5％內。
在此描述的每個反應的收率用理論收率的百分比來表示。
B.鹽、前藥、衍生物和溶劑化物術語和約定術語“前藥”或“前藥衍生物”是指一種母體化合物或活性藥物物質的共價連接衍生物或載體，其在顯示出藥理學作用前，至少進行每種生物轉化。通常，這樣的前藥具有代謝可分裂基團，例如，通過血液中的水解，在體內快速被轉化，以產生母體化合物，通常包括母體化合物的酯和酰胺類似物。為了改善化學穩定性、改善患者的接受度和順應性、改善生物利用度、延長作用時間、改善器官的選擇性、改善制劑(例如，增加水溶性)和/或減少副作用(例如，毒性)，而配制成前藥。一般說來，前藥本身具有弱的或沒有生物學活性，并且在正常病癥中是穩定的。使用本領域中已知的方法，可以很容易地從母體化合物制備前藥，例如描述在Textbook of Drug Designand Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard(eds.)，Gordon & Breach，1991，特別是第5章“Design and Applications of Prodrug”；Design ofProdrugs，H.Bundgaard(ed.)，Elsevier，1985；ProdrugsTopical and Ocular DrugDelivery，K.B.Sloan(ed.)，Marcel Dekker，1998；Methods in Enzymology，K.Widder et al.(eds.)，Vol.42，Academic Press，1985，特別是pp.309-396；Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，5th Ed.，M.Wolff(ed.)，JohnWiley & Sons，1995，特別是Vol.1 and pp.172-178 and pp.949-982；Pro-Drugs as Novel DeliverySystems，T.Higuchi and V.Stella(eds.)，Am.Chem.Soc.，1975；和Bioreversible Carriers in Drug Design，E.B.Roche(ed.)，Elsevier，1987，它們中的每一個在此整個引入作為參考。
在此使用的術語“藥學上可接受的前藥”是指本發明化合物的前藥，其在正當醫學判斷的范圍內，適合用于與沒有過分毒性、刺激、變態反應等等的人和低等動物組織接觸，具有合理的益處/風險比，對于它們指定的用途是有效的，以及以兩性離子的形式存在，如果可能的話。
術語“鹽”是指離子形式的母體化合物或母體化合物與合適的酸或堿之間的反應產物，母體化合物與合適的酸或堿反應，制備母體化合物的酸式鹽或堿式鹽。本發明的化合物的鹽可以由含堿性或酸性部分的母體化合物通過常規化學方法合成。通常，所述的鹽通過母體化合物的游離堿或酸與化學計量的或過量的需要鹽形式的無機或有機酸或堿在合適的溶劑或溶劑組合中進行制備。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的一種鹽，其在正當醫學判斷的范圍內，適合用于與沒有過分毒性、刺激、變態反應等等的人和低等動物組織接觸，具有合理的益處/風險比，通常可溶于或可分散于水或油中，對于它們指定的用途是有效的。所述的術語包括藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的堿加成鹽。當本發明的化合物以游離堿和鹽兩種形式使用時，在實踐中，使用鹽形式與使用堿形式相當。合適鹽的目錄例如在S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，pp.1-19中找到，其在此整個引入作為參考。
術語“藥學上可接受的酸加成鹽”是指保持生物有效性和游離堿性質的那些鹽，并且其沒有生物學或其它不希望的性質，是與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等等形成的鹽，以及與有機酸例如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡糖酸(digluconic acid)、乙磺酸、谷氨酸、羥基乙酸、甘油磷酸、hemisulfic acid、庚酸、己酸、甲酸、富馬酸、2-羥基乙磺酸(羥乙磺酸)、乳酸、馬來酸、羥基馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、菜基磺酸、甲磺酸、萘磺酸、煙酸、2-萘磺酸、草酸、雙羥萘酸、果膠酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對甲苯磺酸、十一烷酸等等形成的鹽。
術語“藥學上可接受的堿加成鹽”是指保持生物有效性和游離酸性質并且沒有生物學或其它不希望的性質的那些鹽，是與無機堿例如胺，或銨，或金屬陽離子例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁的氫氧化物、碳酸鹽、或碳酸氫鹽等等形成的鹽。特別優選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。來源于藥學上可接受的有機無毒性堿的鹽包括伯、仲和叔胺的鹽，季胺化合物、取代的胺包括天然存在的取代胺，環胺和堿性離子交換樹脂，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡堿、哈胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、泛影葡胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基銨化合物、四乙基銨化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環己基胺、二芐胺、N，N-二芐基苯乙胺、1-二苯羥甲胺、N，N’-二芐基乙二胺、聚胺樹脂等等。特別優選的有機無毒性堿是異丙胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲基胺、二環己基胺、膽堿和咖啡堿。
術語“溶劑化物”是指化合物與一個或多個溶劑分子進行物理結合，或者是由一種溶質(例如，式(I)的化合物)和一種溶劑例如水、乙醇或乙酸形成的可變化學計量的復合物(complex)。這種物理結合可以包括不同程度的離子鍵和共價鍵，包括氫鍵鍵合。在某些情況中，例如，當一個或多個溶劑分子結合到結晶固體的晶格內時，能夠析出溶劑化物。通常，所選擇的溶劑與所述溶質的生物學活性沒有抵觸。溶劑化物包括溶液相和可分離的溶劑化物。代表性的溶劑化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等等。
術語“水合物”是指一種溶劑化物，其中所述的溶劑分子是H2O。
盡管沒有明確地說明或表示，在下面討論的本發明的化合物包括它們的游離堿或酸、它們的鹽、溶劑化物和前藥，以及在它們的結構中可以包括氧化的硫原子或季銨化的氮原子，特別其是藥學上可接受的形式。這些形式，特別是藥學上可接受的形式，被確定為包括在所附的權利要求范圍內。
C.異構體術語和約定術語“異構體”是指原子數目和種類相同并因此具有相同分子量的化合物，但是它們的原子在空間上的排列或結構不同。該術語包括立體異構體和幾何異構體。
術語“立體異構體”或“光學異構體”是指一種穩定的異構體，其具有至少一個手性原子或阻旋作用引起垂直不對稱面(例如，某些聯苯基、丙二烯和螺環化合物)并可以旋轉平面偏振光。由于本發明化合物存在可以引起立體異構現象的不對稱中心以及其它化學結構，因此本發明包括它們的立體異構體和混合物。本發明的化合物及它們的鹽包括不對稱碳原子，因此可以以單一立體異構體、外消旋體的形式存在，或者以對映體和非對映體的混合物的形式存在。典型地，這些化合物以外消旋混合物的形式被制備。但是，如果需要，這些化合物可以以純立體異構體的形式進行制備或分離，即，以單個對映體或非對映體的形式，或者以立體異構體富集的混合物的形式制備或分離。正如在下面將要更詳細地討論的，化合物的單個立體異構體可以由含所需手性中心的光學活性起始原料通過合成進行制備，或者通過首先制備對映體產品的混合物，接著進行分離或拆分，例如轉化成非對映體的混合物，接著通過分離或重結晶、色譜技術、使用手性拆分試劑、或直接在手性色譜柱上分離對映體而制備。具有特定立體化學的起始化合物或者是市場上可買到的或者可以通過如下所述的方法制備以及通過本領域公知的方法進行拆分得到。
術語“對映體”是指一對立體異構體，其互相是不能重疊的鏡像。
術語“非對映異構體”或“非對映體”是指立體異構體，其互相不呈鏡像。
術語“外消旋混合物”或“外消旋體”是指包含相等部分單個對映體的混合物。
術語“非外消旋混合物”是指一種混合物，其包含不相等部分的單個對映體。
術語“幾何異構體”是指一種穩定的異構體，其由雙鍵(例如，順-2-丁烯和反-2-丁烯)或環狀結構(例如，順-1，3-二氯環丁烷和反-1，3-二氯環丁烷)周圍限制性自由旋轉所產生。由于在本發明的化合物中可以存在碳-碳雙(烯屬)鍵、C＝N雙鍵、環狀結構等等，因此本發明包括各種穩定幾何異構體和它們的混合物中的每一種，這些穩定的幾何異構體或其混合物由這些雙鍵周圍和這些環狀結構中的取代基的排列產生。取代基和異構體使用順/反約定或使用E或Z方法表示，其中術語“E”是指較高順序的取代基在雙鍵的另一側上，術語“Z”是指較高順序的取代基在雙鍵的同一側上。E和Z異構現象的詳細討論在J.March，Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，4th ed.，John Wiley & Sons，1992中給出，其在此整個引入作為參考。下列實施例中的一些表示單一的E異構體、單一的Z異構體、以及E/Z異構體的混合物。可以通過分析方法例如X-射線晶體衍射法、1H NMR和13C NMR來測定E和Z異構體。
本發明的一些化合物可以以不止一種互變異構的形式存在。如上所述，本發明的化合物包括所有這些互變體。
化合物的生物學和藥理學活性對化合物的立體化學敏感，這一點在本領域是公知的。因此，例如，對映體經常表現出顯著地不同的生物學活性，包括藥物動力學性質包括代謝、蛋白質結合等等上的不同，以及藥理學性質包括所示活性的類型、活性的程度、毒性等等的不同。因此，本領域普通技術人員可以理解，當相對于另一個對映體進行富集時或者當從另一種對映體分離時，一種對映體可以變得更加活性并且可以表現出有益的作用。此外，本領域普通技術人員從在此公開的和現有技術的知識中知道如何分離、富集或選擇性制備本發明化合物的對映體。
因此，雖然可以使用藥物的外消旋形式，但是當給予等量的對映體純的藥物時，通常更為有效；的確，在一些情況中，一種對映體可以是藥理學非活性的，并且僅僅起一種簡單稀釋劑的作用。例如，雖然過去已經以外消旋體的形式給予布洛芬，但是現已表明，僅僅布洛芬的S-異構體是有效的消炎藥(在布洛芬情況下，雖然R-異構體是非活性的，但是它可以在體內轉化為S-異構體，因此，藥物外消旋形式的快速作用要小于純的S-異構體)。此外，對映體的藥理學活性可以具有不同的生物學活性。例如，S-青霉胺是一種慢性關節炎藥物，而R-青霉胺是有毒的。的確，與外消旋體相比，一些提純的對映體具有優勢，與外消旋混合物相比，據報道提純的單個異構體具有更快的經皮滲透速度。參見美國專利號5,114,946和4,818,541。
因此，如果一種對映體比另一種對映體是藥理學更活性的、更低毒性的或在體內具有優選的處置，那么優選給予這種對映體在治療上是更有益的。以這種方式，進行治療的患者將處于較低總劑量的藥物和較低劑量的對映體的條件下，而這種對映體也許是毒性的或者是另一種對映體的抑制劑。
純的對映體或所需對映體過量(ee)或對映體純度的混合物的制備將通過許多方法中的一種或多種完成，(a)對映體的分離或拆分，或(b)本領域普通技術人員已知的對映選擇性合成，或它們的組合。這些拆分方法通常依靠于手性識別，并且包括，例如，使用手性固定相的色譜法、對映選擇性主體客體配位、使用手性助劑的拆分或合成、對映選擇性合成、酶催化的和無酶催化的動力學拆分、或自發的對映選擇性結晶。這些方法通常公開在手性分離技術中A Practical Approach(2nd Ed.)，G.Subramanian(ed.)，Wiley-VCH，2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott，Chiral Chromatography，JohnWiley & Sons，1999；以及Satinder Ahuja，Chiral Separations byChromatography，Am.Chem.Soc.，2000。此外，用于定量對映體過量或純度的方法同樣是已知的，例如GC、HPLC、CE或NMR，絕對構型和構象的排布例如CD ORD、X-射線晶體衍射或NMR。
通常，包括化學結構或化合物的所有互變異構形式和同分異構形式及混合物，不管是單個的幾何異構體或者是立體異構體或外消旋或非外消旋混合物，除非特定的立體化學或同分異構形式在化合物名稱或結構中明確地標出。
D.藥物的給藥和診斷以及治療術語和約定術語“患者”包括人和不是人的哺乳動物。
術語“有效量”是指在本發明上下文中被給予或使用的本發明化合物的數量，其足以獲得所需的效果或結果。根據上下文，所述的術語有效量可以包括或等同于藥學有效量或診斷有效量。
術語“藥學有效量”或“治療有效量”是指本發明化合物的數量，當給予需要的患者時，足以對疾病狀態、病癥或疾病產生治療作用。這樣的數量足以引起被研究人員或臨床醫師研究的組織、系統或患者的生物學或醫學反應。本發明化合物的治療有效數量將隨一些因素而改變，包括化合物及其生物學活性、用于給藥的組合物、給藥的時間、給藥途徑、化合物排泄的速率、治療的持續時間、所治療疾病狀態或疾病的類型以及嚴重程度、與本發明化合物一起使用的藥物、患者的年齡、體重一般健康狀態、性別和飲食。通常，這樣的治療有效量可以由本領域普通普通技術人員根據他們自己的知識、現有技術和在此公開的內容確定。
術語“診斷有效量”是指本發明化合物的數量，當在一種診斷方法、裝置或分析中使用時，足以獲得所需的診斷效果或診斷方法、裝置或分析所需的生物學活性的量。這樣的量足以在診斷方法、裝置或分析中引起生物學或醫學反應，其可以包括患者中或體外或體內組織或系統中的生物學或醫學反應，這些患者或體外或體內組織或系統是研究人員或臨床醫師所研究的。本發明化合物的診斷有效量將隨一些因素而改變，這些因素包括化合物及其生物學活性，所使用的診斷方法、裝置或分析，用于給藥的組合物，給藥的時間，給藥途徑，化合物排泄的速率，診斷的持續時間，與本發明化合物一起使用的其它化合物，如果診斷給藥的對象是患者的話，那么這些因素還包括患者的年齡、體重、一般健康狀態、性別和飲食。通常，這樣的一種有效量可以由本領域普通普通技術人員根據他們自己的知識、現有技術和在此公開的內容確定。
術語“調節”是指化合物改變糖皮質激素受體功能的能力，例如通過與糖皮質激素受體結合以及刺激或抑制糖皮質激素受體功能性反應。
術語“調節劑”在描述本發明化合物的上下文中，是指調節糖皮質激素受體功能的化合物。因而，調節劑包括，但不局限于，激動劑、部分激動劑、拮抗劑和部分拮抗劑。
術語“激動劑”是在描述本發明化合物的上下文中，指當與糖皮質激素受體結合時，增強或增加糖皮質激素受體功能的化合物。因而，激動劑包括部分激動劑和完全激動劑。
術語“完全激動劑”在描述本發明化合物的上下文中是指引起糖皮質激素受體最大刺激性反應的那些化合物，即使當存在空閑的(空著的)糖皮質激素受體時。
術語“部分激動劑”在描述本發明化合物的上下文中是指不能引起糖皮質激素受體最大刺激性反應的化合物，即使當存在足以飽和糖皮質激素受體的濃度時。
術語“拮抗劑”在描述本發明化合物的上下文中是指直接或間接地抑制或壓制糖皮質激素受體功能的化合物。因而，拮抗劑包括部分拮抗劑和完全拮抗劑。
術語“完全拮抗劑”在描述本發明化合物的上下文中是指引起糖皮質激素受體最大抑制性反應的那些化合物，即使當存在空閑的(空著的)糖皮質激素受體時。
術語“部分拮抗劑”在描述本發明化合物的上下文中是指不能引起糖皮質激素受體最大抑制性反應的化合物，即使當存在足以飽和糖皮質激素受體的濃度時。
術語“治療”或“療法”是指治療患者的疾病狀態，包括(i)預防所述的疾病狀態在患者中發生，特別是當這些患者遺傳性地或為其他易于患疾病狀態但還沒有診斷出時；(ii)抑制或改善患者的疾病狀態，即阻止或減緩它的發展；或(iii)減輕患者的疾病狀態，即引起疾病狀態的退化或治愈。
發明詳述制備式(I)的化合物的一般合成方法本發明還提供制備式(I)的化合物的方法。在全部方案中，除非另有說明，下式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y應該與在上文所述的本發明的式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y具有相同的含義。用于制備本發明化合物的中間體或者是市場上可買到的，或者可以很容易地通過本領域普通技術人員已知的方法進行制備。
最佳的反應條件和反應時間可以根據所使用的具體反應物而改變。除非另有說明，本領域普通普通技術人員可以很容易地選擇溶劑、溫度、壓力以及其它反應條件。具體步驟在合成實施例部分給出。通常，反應進程可以通過薄層層析法(TLC)進行監測，如果需要，中間體和產物可以用硅膠色譜和/或重結晶進行提純。
式(I)的化合物可以通過方案I中所列的方法進行制備。
方案I如方案I中所示，任選取代的氨乙基雜環(II)與磺酰基鹵化物優選磺酰氯在合適堿例如三乙胺存在下進行反應，生成所需的式(I)的化合物，其中R1是H。如果在R1處需要一個烷基，那么需要保護任何活性氫，如果存在活性氫的話(如果X或Y是NH)。合適保護基的例子是叔丁氧羰基(t-Boc)，通過其中R1是H的式(I)的化合物與二碳酸二叔丁酯在堿例如4-二甲基氨基吡啶存在下的反應，可以將叔丁氧羰基連接上去。然后，保護后的中間體(IV)與烷基鹵化物R1X，其中X是鹵素，優選I或Br，在堿例如碳酸鉀存在下進行反應。脫保護，例如通過用三氟乙酸處理，或者對于t-Boc保護基用加熱進行處理，來進行脫保護，以獲得所需的式(I)的化合物其中R1是烷基或取代烷基。
磺酰氯R2SO2Cl(III)是市場上可買到的或者可以很容易地通過本領域普通技術人員已知的方法進行制備。中間體(II)也可以從市場上買到或者可以很容易地通過本領域已知的方法進行制備。例如，如方案II所示，式(II)的中間體可以由醛(V)制備。
方案II如方案II所示，醛(II)與硝基化合物(VI)在乙酸銨和乙酸存在下進行反應，得到硝基烯烴(VII)。例如，用硼烷/THF和三甲基甲硅烷基氯還原烯烴和硝基，得到中間體(II)其中R8、R9和R10每個都是H。
一種其中R9和/或R10是烷基的式(I)的化合物的制備方法在方案III中列出。
方案III
如方案III所示，任選取代的氰基甲基雜環(VIII)用堿例如氫化鈉在合適的溶劑例如DMSO或THF中進行處理。如果X或Y是NH，那么如VIII中所示，它用一種合適的保護基P進行保護。合適保護基的例子是叔丁氧羰基(t-Boc)。用堿處理，然后加入R9X，其中X是鹵素。如果在所需的化合物中，R10也是烷基，那么將用堿和R10X重復所述方法。如果需要R9和R10是相同的烷基，那么通過用至少兩當量的堿和烷基鹵化物處理氰基甲基雜環(VIII)，可以同時加上兩個烷基。例如，如果P是叔丁氧羰基，通過用酸處理式(IX)的化合物來除去保護基，然后得到式(X)的化合物。用還原劑例如氫化鋁鋰處理式(X)的化合物，來還原式(X)化合物中的氰基，得到式(XI)的化合物。式(XI)的化合物與磺酰基鹵化物在堿存在下反應，如同方案I中對中間體II的描述，得到所需的式(I)的化合物。
為了更充分地理解本發明，將對下列實施例進行闡述。這些實施例是用來說明本發明的實施方案，不應該以任何方式將其理解為對本發明范圍的限制，正如本領域普通技術人員所知道的，當個別化合物需要時，可以改變特定的試劑或條件。所使用的初始原料或者是市場上可買到的，或者容易地由本領域普通技術人員從市場上可買到的原料進行制備。
試驗性實施例實施例1N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺的合成 將α-甲基色胺(34.9mg，0.2mmol)放在一個20mL閃爍管中，加入4mLCH2Cl2。向其中加入米基磺酰氯(43.7mg，0.2mmol)和三乙胺(0.042mL，0.3mmol)。均勻混合物攪拌14小時。將所述的反應混合物直接放到一個CH2Cl2預洗滌的NH2/CBA-分層堆積的固相萃取柱(每個1g吸附劑，VarianBond-elut)上，通過真空過濾來拉動。柱體用CH2Cl2(2×3mL)洗滌。濾液在真空中進行濃縮，殘余物用制備色譜(硅膠，1.0mm板，50％EtOAc/己烷)提純，得到29.2mg白色固體形式的標題化合物(39％的收率)。
按照如下方法將上述外消旋體拆分成對映將外消旋體(19.0mg，0.05mmol)溶于8mL 10％的異丙醇/己烷溶液中。將2.0mL這種溶液注射到HPLC(柱子Chiracel OD 1.0mm，流率5mL/分鐘)上。首先洗脫下來的對映體在30.8分鐘時進行收集，第二個洗脫下來的對映體在35.2分鐘時進行收集。將此循環重復三次以上，得到5.0mg第一個洗脫出來的對映體(53％的收率)和5.5mg第二個洗脫出來的對映體(58％的收率)。
實施例2N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6，N-四甲基苯磺酰胺的合成 將N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺(400mg，1.12mmol)(實施例1)溶于15mL乙腈中。向其中加入4-二甲基氨基吡啶(14.0mg，0.12mmol)和二碳酸二叔丁酯(244mg，1.12mmol)。將反應混合物攪拌過夜。在真空中除去溶劑，殘余物溶于20mL EtOAc中。有機相用飽和氯化銨(NH4Cl)溶液(2×20mL)洗滌，接著用20mL鹽水洗滌。有機相在硫酸鎂(MgSO4)中干燥，在真空中進行濃縮，得到416mg 3-[2-(2，4，6-三甲基苯磺酰氨基)丙基]吲哚-1-羧酸叔丁酯，產物是一種灰白色固體(81％的收率)。1HNMR和LC-MS分析表明物質的純度足以繼續進行下面的反應。
將3-[2-(2，4，6-三甲基苯磺酰氨基)丙基]吲哚-1-羧酸叔丁基酯(200mg，0.44mmol)放在一個5mL的圓底燒瓶中，并溶于2mL DMF中。向其中加入K2CO3(338mg，2.20mmol)和甲基碘(0.035mL，0.55mmol)。反應在50℃加熱16小時。冷卻后，反應混合物用15mL EtOAc稀釋。有機相用H2O(4×10mL)和鹽水(1×10mL)洗滌。有機相在硫酸鎂(MgSO4)中干燥，在真空中進行濃縮，得到201mg 3-{2-[甲基-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)氨基]丙基}吲哚-1-羧酸叔丁酯，產物是一種粘性油(97％的收率)。
將3-{2-[甲基-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)氨基]丙基}吲哚-1-羧酸叔丁基酯(100mg，0.21mmol)放入一個微波管中，并溶于二氯乙烷中。在三個隨后的運行中，將所述溶液在180℃加熱20分鐘。TLC分析表明生成了一個更大極性的斑點。將該溶液直接施加到預備板上進行提純(1.0mm板，50％的EtOAc/己烷)，得到29.8mg白色固體形式的標題化合物(38％的收率)。
實施例3N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺 將6-氟吲哚-3-甲醛(206.8mg，1.27mmol)、乙酸銨(245.0mg，3.18mmol)和硝基乙烷(0.271mL，5.08mmol)放入一個閃爍管中。加入乙酸(0.21mL)，用一個熱槍加熱該閃爍管，直到形成一種均勻溶液為止。將反應容器放在一個設置最大值的超聲波浴中。10分鐘后，反應變成非均相。將閃爍瓶如前所述那樣加熱。重復此循環，直到持續均勻為止。將反應容器用超聲波處理14小時。反應物用10mL CH2Cl2稀釋，接著用20mL H2O洗滌。有機相通過二氧化硅塞，濃縮，得到243mg 6-氟-3-((E)-2-硝基丙烯基)-1H-吲哚，產物是一種鮮紅色粉末(88％的收率)。
在氮氣下，將6-氟-3-((E)-2-硝基丙烯基)-1H-吲哚(101mg，0.46mmol)放在一個10mL的圓底燒瓶中，加入3mL干燥THF。向其中加入三甲基甲硅烷基氯(0.350mL，2.76mmol)和1M的BH3/THF溶液(2.76mL，2.76mmol)。反應攪拌16小時。TLC分析表明初始物料消耗完畢。滴加MeOH，猝滅剩余的BH3。當氣體逸出停止時，將反應混合物在真空中濃縮至一種油狀殘余物。加入5mL MeOH，混合物再次在真空中進行濃縮。此循環重復進行四次，得到2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基胺。1H NMR和LC-MS分析表明胺產物的純度足以繼續進行下面的反應。
將2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基胺(77.8mg，0.46mmol)懸浮在5mLCH2Cl2中。加入三乙胺(0.145mL，1.04mmol)，充分溶解所述的胺。向其中加入米基磺酰氯(135mg，0.62mmol)，反應混合物攪拌過夜。將所述的反應混合物直接放到一個CH2Cl2預洗滌的NH2/CBA-分層堆積的固相萃取柱(每個1g吸附劑，Varian Bond-elut)上，通過真空過濾來拉動。柱體用CH2Cl2(2×3mL)洗滌。濾液在真空中進行濃縮，殘余物用預備板色譜(硅膠，1.0mm板，50％的EtOAc/己烷)提純。提純得到37.9mg白色固體形式的標題化合物(22％的收率)。
實施例44-叔丁基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺的合成 在氮氣下，將NaH 60％的分散體(600mg，15mmol)放入一個干燥燒瓶中。所述的灰色固體用己烷洗滌三次，每次20mL。向其中加入20mL干燥DMSO和20mL THF。然后，在冰浴中冷卻燒瓶。向此混合物中加入在5mL THF中的3-氰基甲基吲哚-1-羧酸-叔丁酯(2.56g，10.0mL)。在1小時內，將混合物溫熱至室溫。然后，再次冷卻燒瓶，滴加MeI(0.934mL，15.0mmol)。反應混合物攪拌1小時。TLC分析表明初始物料消耗完畢。反應用水淬滅，用50mL醚稀釋，接著用50mL鹽水洗滌。有機相在硫酸鎂中干燥，接著在真空中進行濃縮。色譜分離(0-10％的醚/己烷)，得到0.883g的3-(氰基二甲基甲基)吲哚-1-羧酸-叔丁酯(31％的收率)和0.341g的3-(氰基甲基甲基)吲哚-1-羧酸-叔丁酯(13％的收率)。
將3-(氰基二甲基甲基)吲哚-1-羧酸-叔丁酯(0.883g，3.12mmol)溶于5mLEtOAc中。向其中加入5滴濃鹽酸。反應攪拌2小時，然后在真空中除去溶劑，得到0.517g的2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(75％的收率)，產物是一種澄清油。
將2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(0.375g，2.03mmol)溶于10mL干醚中，然后將所述混合物在冰浴中冷卻。向其中一次性加入氫化鋁鋰(LiAlH4)(0.310g，8.14mmol)。將反應混合物攪拌1小時。TLC分析表明初始物料消耗完畢。反應用20mL飽和氯化銨溶液淬滅，然后將混合物用30mL EtOAc稀釋。有機相用20mL鹽水洗滌。所得有機相在硫酸鎂中干燥，濃縮，得到0.173g的2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基胺(46％的收率)。
將2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基胺(50mg、0.27mmol)、三乙胺(0.096mL、0.78mmol)和4-叔丁基苯基磺酰氯加入到2mL CH2Cl2中。反應攪拌過夜，然后將所述的反應混合物直接放到一個CH2Cl2預洗滌的NH2/CBA-分層堆積的固相萃取柱(每個1g吸附劑，Varian Bond-elut)上，通過真空過濾來拉動。柱體用CH2Cl2(2×3mL)洗滌。濾液在真空中進行濃縮，殘余物用預備板(Prep-plate)色譜(硅膠，1.0mm板，50％的EtOAc/己烷)提純。提純得到12.2mg標題化合物(12％的收率)。
生物學性質評價通過一種熒光極化競爭性結合測定(fluorescence polarization competitivebinding assay)，對本發明的化合物結合類固醇受體進行評價。關于在所述測定中使用的重組糖皮質激素受體(GR)復合物的制備的詳細說明，描述在2002年5月20日申請的美國專利申請公開No.US 2003/0017503和相應的在2001年5月18日申請的美國臨時申請No.60/291,877中，其中的每一個在此整個引入作為參考。使用標準文獻方法制備四甲基若丹明(TAMRA)標記的地塞米松探針(M.Pons et al.，J.Steroid Biochem.，1985，22，pp.267-273)。
A.糖皮質激素受體競爭性結合測定步驟1.熒光探針的表征首先應該測定熒光探針激發和發射的最大波長。這種探針的一個例子是若丹明(TAMRA)標記的地塞米松。
然后，在滴定實驗中測定探針對類固醇受體的親和力。使用如上所述的激發和發射最大值，在SLM-8100熒光計上測定試驗緩沖液中探針的熒光極化值。加入表達載體溶胞產物的等分試樣，每次加入后測定熒光極化，直到極化值不再改變為止。從與探針結合的溶胞產物中獲得的極化值中，使用非線性最小平方回歸分析計算探針的離解常數。
步驟2.探針結合抑制劑的篩選本試驗使用熒光極化(FP)，定量確定測試化合物與四甲基若丹明(TAMRA)標記的地塞米松的競爭能力，這種競爭是對與從昆蟲表達系統中制備的人糖皮質激素受體(GR)復合物結合的競爭。試驗緩沖液是10mMTES，50mM KCl，20mM Na2MoO4·2H2O，1.5mM EDTA，0.04％w/v CHAPS，10％v/v丙三醇，1mM二硫蘇糖醇，pH 7.4。將測試化合物溶解到1mM的干凈DMSO中，然后用10％的v/v DMSO進一步稀釋到10x試驗濃度。測試化合物以10x試驗濃度逐次進行稀釋，在10％的含DMSO緩沖液中，在96孔聚丙烯板中。通過依序加入下列試驗組分到每個孔中15μL 10x測試化合物溶液，85μL含GR桿狀病毒的溶胞產物在試驗緩沖液中以1∶170稀釋，以及50μL 15nM的TAMRA-標記的地塞米松，在96孔黑色Dynex微量滴定板中制備結合反應混合物。陽性對照是不含測試化合物的反應混合物；陰性對照(空白)是含0.7μM-2μM地塞米松的反應混合物。將結合反應在室溫下培養1小時，然后在LJL分析儀(安裝有若丹明561分色鏡，激發設定為550nm，發射設定為580nm)中對熒光極化進行讀數。通過FP信號數據與4-參數邏輯方程(4-parameter logistic equation)的迭代非線性曲線擬合，測定IC50值。
發現與糖皮質激素受體結合的化合物可以評價與孕酮受體(PR)、雌激素受體(ER)和鹽皮質激素受體結合，以評價化合物對GR的選擇性。除以下不同外，PR和MR的方法與上述GR方法相同PR昆蟲細胞溶胞產物稀釋1∶7.1，MR溶胞產物稀釋1∶9.4。PR探針是TAMRA標記的米非司酮，在試驗中所使用的最終濃度為5nM，陰性對照(空白)是含0.7μM-2μM米非司酮的反應。
ER方案與上述方案相似，但是使用PanVera試劑盒受體、熒光素標記的探針。以如同上述的相同體積制備試驗組分，生成15nM的ER最終試驗濃度和1nM的ES2探針最終試驗濃度。此外，上面試驗中的組分加入順序可以改變首先向平面中加入探針，接著加入受體和測試化合物。平皿在安裝有熒光素505分色鏡的LJL分析儀中進行讀數，LJL分析儀的激發波長設為485nm，發射波長設為530nm。
通過在發明背景中引用的試驗(C.M.Bamberger and H.M.Schulte，Eur.J.Clin.Invest.，2000，30(suppl.3)6-9)或通過如下所述的試驗，可以評價與糖皮質激素受體結合的化合物的轉活和反式阻抑的分解。
B.糖皮質激素受體細胞試驗1.成纖維細胞中芳香酶的誘導作用(轉活細胞試驗)地塞米松，一種糖皮質激素受體(GR)的合成配體，誘導人包皮成纖維細胞中芳香酶的表達。通過測定培養基中睪酮轉化為雌二醇，來測定芳香酶的活性。對表現出與GR結合的化合物進行評價，評價它們誘導人包皮成纖維細胞中芳香酶活性的能力。
在使用前5天，將人包皮成纖維細胞(ATCC Cat.No.CRL-2429，名稱為CCD112SK)以50,000細胞每孔平鋪在96孔板中，在Iscove’s ModifiedDulbecco’s Media(GibcoBRL Life Technologies Cat No.12440-053)中，其中該培養基補充以10％活性碳過濾的FBS(Clonetech Cat No.SH30068)和慶大霉素(GibcoBRL Life Technologies Cat.No.15710-064)。在實驗的當天，在孔中的培養基用新鮮的培養基替換。細胞用最終濃度為10-5M-10-8M的測試化合物和最終濃度為300ng/mL的睪酮進行處理。每孔的總體積為100μL。樣品一式兩份。對照孔包括(a)僅僅接受睪酮的孔，以及(b)接受睪酮加2μM地塞米松的孔，以獲得芳香酶的最大誘導。平皿在37℃培養過夜(15-18小時)，培養結束后采集上清液。使用用于雌二醇的ELISA試劑盒(由ALPCO制造，從American Laboratory Products Cat.No.020-DR-2693處獲得)根據廠商的指示，對上清液中的雌二醇進行測定。每個孔中雌二醇的數量與ELISA信號成反比。被測試化合物誘導的芳香酶的程度用地塞米松的相對百分比來表示。測試化合物的EC50值通過非線性曲線擬合獲得。
2.成纖維細胞中IL-6產生的抑制(反式阻抑的細胞試驗)
通過刺激促炎細胞因子IL-1，導致人包皮成纖維細胞生成IL-6。此炎性反應(response)，其通過IL-6的產生進行測定，可以有效地被地塞米松(一種糖皮質激素受體(GR)的合成配體)抑制。對表現出與GR結合的化合物進行評價，評價它們抑制人包皮成纖維細胞中IL-6產生的能力。
在使用前1天，將人包皮成纖維細胞(ATCC Cat.No.CRL-2429)以5,000細胞每孔平鋪在96孔板中，在Iscove’s Modified Dulbecco’s Media(GibcoBRL Life Technologies Cat No.12440-053)中，其中該培養基補充以10％活性碳過濾的FBS(Clonetech Cat No.SH30068)和慶大霉素(GibcoBRLLife Technologies Cat.No.15710-064)。在第二天，孔板中的培養基用新鮮培養基替換。細胞用最終濃度為1ng/mL的IL-1(rhIL-1α，R & D Systems Cat.No.200-LA)以及用最終濃度為10-5M-10-8M的測試化合物進行處理，每孔的總體積為200μL。樣品一式兩份。本底對照孔沒有接受測試化合物或IL-1。陽性對照孔僅僅接受IL-1并表示IL-6產生的最大量(或100％)。平板在37℃培養過夜(15-18小時)，培養結束后采集上清液。通過用于IL-6的ELISA試劑盒(MedSystems Diagnostics GmbH，Vienna，Austria，Cat.No.BMS213TEN)根據廠商的指示，測定上清液中IL-6水平。通過測試化合物IL-6的抑制程度用相對于陽性對照的百分比表示。測試化合物的EC50值通過非線性曲線擬合獲得。
通過任何所述的試驗，可以對與糖皮質激素受體結合的化合物的激動劑或拮抗劑活性進行評價。
3.大鼠肝癌細胞中酪氨酸轉氨酶(TAT)誘導的調節在大鼠肝癌細胞中測試化合物在酪氨酸轉氨酶(TAT)誘導中的激動劑或拮抗劑活性。
H4-II-E-C3細胞在96孔板中(20,000細胞/100μL/孔)在含10％熱失活的FBS和1％非必須氨基酸的MEM培養基中培養過夜。第二天，細胞用指定濃度的地塞米松或測試化合物(溶于DMSO，最終DMSO濃度為0.2％)刺激18小時。對照組細胞用0.2％的DMSO處理。18小時后，將所述的細胞溶解在含0.1％Triton X-100的緩沖液中，使用酪氨酸和α-酮戊二酸作為底物在光量分析中測定TAT活性。
對于拮抗劑活性的測定，在將測試化合物施加于細胞之前不久，通過加入地塞米松(濃度范圍為3×10-9M-3×10-8M)對肝癌細胞進行預刺激。類固醇的非選擇性GR/PR拮抗劑米非司酮用作對照組。
4.希拉細胞(Hela Cells)中MMTV-Luc誘導的調節在希拉細胞中，在MMTV-(小鼠乳腺瘤病毒)啟動子的刺激中，測試化合物的激動劑或拮抗劑活性。
希拉細胞用含在熒光素酶基因前面進行克隆的MMTV-LTR片段(-200至+100，相對于轉錄起始位點)的pHHLuc-質粒(Norden，1988)和對選擇性抗生素GENETICIN組成型表達抗藥性的pcDNA3.1質粒(Invitrogen)進行穩定共轉染。選擇最好誘導MMTV-啟動子的克隆，并用于進一步實驗。
細胞在沒有酚紅并補充有3％CCS(活性炭處理的小牛血清)的DMEM培養基中培養過夜，然后轉入到96孔板(15,000細胞/100μL/孔)。第二天，通過加入溶于DMSO的測試化合物或地塞米松(最終濃度0.2％)，刺激MMTV-啟動子的活化。對照組細胞僅僅用DMSO處理。18小時后，細胞用細胞溶解試劑(Promega，Cat.No.E1531)溶解，加入熒光素酶分析試劑(Promega，Cat.No.E1501)，使用光度計(BMG，Offenburg)測定輝光發光(glowluminescence)。
為了測定拮抗劑活性，在將測試化合物施加于細胞之前不久，通過加入地塞米松(濃度范圍為3×10-9M-3×10-8M)對MMTV-啟動子進行預刺激。類固醇的非選擇性GR/PR拮抗劑米非司酮用作對照組。
5.U937細胞中IL-8生產的調節在U-937細胞中，測試化合物在LPS-誘導的IL-8分泌物的GR-調節抑制中的激動劑或拮抗劑活性。
將U-937細胞在含10％CCS(活性炭處理的小牛血清)的RPMI1640培養基中培養2至4天。將細胞轉入到96孔板中(40,000細胞/100μL/孔)，在存在或不存在地塞米松或測試化合物(溶于DMSO中，最終濃度為0.2％)的情況下，用1μg/mL LPS(溶于PBS中)進行刺激。對照組細胞用0.2％的DMSO處理。18小時后，通過ELISA，使用“OptEIA人IL-8組合”(Pharmingen，Cat.No.2654KI)測定細胞上清液中的IL-8濃度。
為了測定拮抗劑活性，在將測試化合物施加于細胞之前不久，通過加入地塞米松(濃度范圍為3×10-9M-3×10-8M)對LPS-誘導的IL-8分泌物進行抑制。類固醇的非選擇性GR/PR拮抗劑米非司酮用作對照組。
6.希拉細胞中ICAM-Luc表達的調節在希拉細胞中，在TNF-α誘導的ICAM-啟動子的活化的抑制中，測試化合物的激動劑或拮抗劑活性。
希拉細胞用含在熒光素酶基因前面進行克隆的人ICAM-啟動子的1.3kb片段(-1353至-9，相對于轉錄起始位點，Ledebur and Parks，1995)的質粒和對選擇性抗生素GENETICIN組成型表達抗藥性的pcDNA3.1質粒(Invitrogen)進行穩定共轉染。選擇最好誘導的ICAM-啟動子的克隆，并用于進一步實驗。將細胞轉入到96孔板中(15,000細胞/100μL/孔)，在補充有3％CCS的DMEM培養基中。第二天，通過加入10ng/mL的重組體TNF-α(R& DSystem，Cat.No.210-TA)誘導ICAM-啟動子的活化。同時，細胞用測試化合物或地塞米松(溶于DMSO中，最終濃度為0.2％)處理。對照組細胞僅僅用DMSO處理。18小時后，細胞用細胞溶解試劑(Promega，Cat.No.E1531)溶解，加入熒光素酶分析試劑(Promega，Cat.No.E1501)，使用光度計(BMG，Offenburg)測定輝光發光。
為了測定拮抗劑活性，在將測試化合物施加于細胞之前不久，通過加入地塞米松(濃度范圍為3×10-9M-3×10-8M)對TNF-α誘導的ICAM-啟動子進行抑制。類固醇的非選擇性GR/PR拮抗劑米非司酮用作對照組。
通常，在上述試驗中，優選的藥效范圍在0.1nM至10μM之間，更優選的藥效范圍在0.1nM至1μM之間，最優選的藥效范圍在0.1nM至100nM之間。
在一個或多個上述試驗中，已經測試和證明了本發明的代表性化合物作為糖皮質激素受體功能調節劑的活性。例如，在GR結合試驗中，本發明的下列化合物已經表明具有有效的活性(100nM或更少)N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；2，4，6-三氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺；N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三異丙基苯磺酰胺；4-溴-2，5-二氯噻吩-3-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺；2，4，6-三氯-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]苯磺酰胺；N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；和N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺。
在一個或多個上述試驗中，已經測試和證明了本發明的下列化合物作為糖皮質激素受體功能的激動劑的活性。
N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺。
此外，在一個或多個上述試驗中，已經測試和證明了本發明的下列化合物作為糖皮質激素受體功能的拮抗劑的活性。
2-氟-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-6-甲基苯磺酰胺；2，6-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺；2，4，6-三氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺；N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三異丙基苯磺酰胺；以及4-溴-2，5-二氯噻吩-3-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺。
本發明還提供調節患者糖皮質激素受體功能的方法，包括給予患者本發明的化合物。如果調節患者糖皮質激素受體功能的目的是為了治療疾病狀態或病癥，優選包括給予治療上或藥學上有效量的藥學上可接受的本發明的化合物。如果調節患者糖皮質激素受體功能的目的是診斷或其它目的(例如，測定患者對治療的適合性或對本發明化合物的各種亞治療劑量的敏感性)，給予優選包括有效量的本發明的化合物，也就是說，給予獲得預期效果或調節程度所需的量。
治療使用的方法正如上面所指的，本發明的化合物具有用于調節糖皮質激素受體功能。這樣做時，這些化合物在治療由糖皮質激素受體功能調節的疾病狀態和病癥中具有治療用途，或者從調節糖皮質激素功能得到好處。
當本發明的化合物調節糖皮質激素受體功能時，它們具有非常有用的消炎的和抗變應性的、免疫抑制的、和抗增殖的活性，它們可以作為藥物，特別是以如下所述的藥物組合物的形式，用于患者，以治療疾病狀態和病癥。
本發明化合物可以在患者中作為藥物用于治療下列伴隨炎性的、變應性的和/或增生性過程的疾病狀態或適應癥(i)肺病任何來源的慢性、梗阻性肺病，特別是支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)；成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)；支氣管擴張；各種起源的支氣管炎；所有形式的限制性肺疾病，特別是變應性肺泡炎；所有形式的肺水腫，特別是毒性肺水腫；所有形式的任何起源的間質性肺病，例如放射性肺炎；以及肉狀瘤病和肉芽腫病，特別是伯克病；(ii)風濕性疾病或自身免疫疾病或關節疾病所有形式的風濕性疾病，尤其是類風濕性關節炎、急性風濕熱和風濕性多肌痛；反應性關節炎；風濕性軟組織疾病；其它來源的炎性軟組織疾病；退行性關節病中的關節炎癥狀(關節病)；外傷性關節炎；所有來源的膠原病，例如系統性紅斑狼瘡、硬皮病、多發性肌炎、皮肌炎、舍格倫綜合癥、斯蒂爾病和費爾蒂綜合癥；(iii)變應性疾病所有形式的過敏性反應，例如血管神經性水腫、花粉熱、昆蟲咬傷、對藥物、血液衍生物、造影劑等等的過敏性反應、過敏性休克(過敏性反應)、蕁麻疹、血管神經性水腫和接觸性皮炎；(iv)血管炎疾病結節性全身動脈炎、結節性多發性動脈炎、顳動脈炎、韋格納肉芽腫病、巨細胞關節炎和結節性紅斑；(v)皮膚病特應性皮炎，特別是兒童中的特應性皮炎；牛皮癬；毛發紅糠疹；由各種病原例如射線、化學品、燒傷等等引發的紅斑疾病；大皰性皮膚病；苔癬樣復征的疾病；瘙癢(例如，變應性來源的瘙癢)；脂溢性皮炎；紅斑痤瘡；尋常天皰瘡；斯-約二氏綜合征(erythemamultiforme exudativum)；龜頭炎；外陰炎；頭發損失，例如發生局限性脫發；以及皮膚T細胞淋巴瘤；(vi)腎病腎病綜合征；以及所有類型的腎炎，例如，腎小球腎炎；(vii)肝病急性肝細胞蛻變；各種來源的急性肝炎，例如病毒性、毒性、藥物誘導的急性肝炎；以及慢性攻擊性和/或慢性間歇性肝炎；(viii)胃腸疾病炎性腸病，例如局限性回腸炎(克羅恩氏病)、潰瘍性結腸炎；胃炎；消化性食管炎(回流性食管炎)；以及其它來源的胃腸炎，例如非熱帶性口炎性腹瀉；(ix)直腸疾病肛門附近的濕疹；肛裂；痔瘡；以及特發性直腸炎；(x)眼病變應性角膜炎、眼色素層炎或虹膜炎；結膜炎；瞼炎；視神經神經炎；脈絡膜炎；以及交感性眼炎；(xi)耳、鼻和喉(ENT)部位的疾病過敏性鼻炎或枯草熱；外耳炎，例如由接觸性濕疹、感染等等引起的外耳炎；以及中耳炎；(xii)神經病腦水腫，特別是腫瘤相關性腦水腫；多發性硬化；急性腦脊髓炎；腦膜炎；急性脊髓損傷；中風；以及各種形式的癲癇發作，例如點頭狀痙攣；(xiii)血液病獲得性溶血性貧血；以及特發性血小板減少；(xiv)腫瘤疾病急性淋巴細胞性白血病；惡性淋巴瘤；淋巴肉芽腫病；淋巴肉瘤；廣泛性轉移，特別是在乳房、支氣管和前列腺癌中；(xv)內分泌疾病內分泌性眼病；內分泌性orbitopathia；甲狀腺中毒危象；德奎爾萬甲狀腺炎；橋本氏甲狀腺炎；巴澤多病；肉芽腫性甲狀腺炎；淋巴瘤性甲狀腺腫和格雷夫病；(xvi)器官和組織移植和移植物抗宿主疾病；(xvii)嚴重狀態的休克，例如膿毒性休克、過敏性休克和全身炎癥反應綜合癥(SIRS)；(xviii)替代療法，在下列中先天性原發性腎上腺機能不全，例如腎上腺生殖系綜合癥；獲得性原發性腎上腺機能不全，例如艾迪生病、自身免疫性腎上腺炎、感染后、腫瘤、轉移等等；先天性繼發性腎上腺機能不全，例如先天性垂體機能減退；以及獲得性繼發性腎上腺機能不全，例如感染后、腫瘤、轉移等等；(xix)來自炎性處的疼痛，例如腰痛；以及(xx)各種其它病態或病癥包括I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病)、骨關節炎、傳染性神經元炎、經皮冠狀動脈成形術后再狹窄、阿爾茨海默病、急性和慢性疼痛、動脈粥樣硬化、再灌注損傷、骨吸收疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、熱損傷、多器官損傷繼發性損傷、急性化膿性腦膜炎、壞死性小腸結腸炎以及與血液透析、白細胞清除和粒細胞轉移有關的綜合癥。
此外，本發明的化合物可以用來治療任何其它上面沒有提到的病態或病癥，這些病態或病癥已經用、正在用或將要用合成糖皮質激素進行治療的病態或病癥(例如參見H.J.Hatz，GlucocorticoideImmunologischeGrundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien[GlucocorticoidsImmunological Fundamentals，Pharmacology，and Therapeutic Guidelines]]，StuttgartVerlagsgesellschaft mbH，1998，其在此整個引入作為參考)。上面(i)到(xx)中提交的大部分或全部適應癥詳細描述在H.J.Hatz，GlucocorticoideImmunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien中。此外，本發明的化合物還可以用來治療除上面所列的或在此提及或討論以外的那些疾病，包括用于治療在發明背景部分提交的那些疾病。
本發明的拮抗劑化合物，不管它是完全拮抗劑或部分拮抗劑，可以在患者中作為藥物用于治療以下病態或適應癥，但不限于這些病態或適應癥II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)；肥胖癥；心血管疾病；高血壓；動脈硬化；神經病，例如精神病和抑郁癥；腎上腺和垂體腫瘤；青光眼；以及基于ACTH分泌瘤如垂體腺瘤的柯興氏綜合征。特別地，本發明的化合物可以用于治療肥胖癥以及與去調節的脂肪酸代謝有關的適應癥例如高血壓、動脈粥樣硬化以及其它心血管疾病。使用作為GR拮抗劑的本發明化合物，可以同時拮抗碳水化合物代謝和脂肪酸代謝。因此，本發明的拮抗劑化合物用于治療所有碳水化合物、蛋白和脂類代謝增加的病態和病癥，以及治療引起分解代謝如肌肉虛弱(作為蛋白質代謝的一個例子)的病態和病癥。
診斷使用的方法本發明化合物還可以在競爭性結合試驗中作為標準用于診斷使用以及商業及其它目的。在這些用途中，本發明的化合物可以以化合物本身的形式使用，或者它們可以通過連接一種放射性同位素、發光、熒光標記物等等進行修飾，以便獲得一種放射性同位素、發光或熒光探針，這些是本領域普通技術人員已知的并且如在下面的文獻中所列Handbook ofFluorescent Probes and Research Chemicals，6th Edition，R.P.Haugland(ed.)，EugeneMolecular Probes，1996；Fluorescence and Luminescence Probes forBiological Activity，W.T.Mason(ed.)，San DiegoAcademic Press，1993；Receptor-Ligand Interaction，A Practical Approach，E.C.Hulme(ed.)，OxfordIRL Press，1992，它們中的每一個在此整個引入作為參考。
一般性給藥和藥物組合物當用作藥物時，通常以藥物組合物的形式給予本發明的化合物。可以使用藥物領域公知的方法制備這些藥物組合物，這些藥物組合物包含至少一種本發明的化合物。本發明的化合物還可以單獨給予或與助劑一同給予，這些助劑能夠增強本發明化合物的穩定性、在某些實施方案中促進含有它們的藥物組合物的給藥、增加溶解度或分散度、增加抑制活性、提供輔助治療等等。本發明的化合物可以單獨使用，或者與本發明的其它活性物質一起使用，任選還與其它藥理學活性物質一起使用。通常，以治療或藥學有效量給予本發明的化合物，但是對于診斷或其它用途，可以給予更少量的本發明的化合物。
特別地，本發明的化合物用于與糖皮質激素或皮質類甾醇結合。如上所述，各種免疫性和炎性疾病的標準治療方法包括給予皮質類甾醇，其能夠抑制免疫反應和炎性反應。(A.P.Truhan et al.，Annals of Allergy，1989，62，pp.375-391；J.D.Baxter，Hospital Practice，1992，27，pp.111-134；R.P.Kimberly，Curr.Opin.Rheumatol.，1992，4，pp.325-331；M.H.Weisman，Curr.Opin.Rheumatol.，1995，7，pp.183-190；W.Sterry，Arch.Dermatol.Res.，1992，284(Suppl.)，pp.S27-S29)。雖然在治療上是有益的，但是使用皮質類甾醇伴隨許多副作用，從輕微的副作用到可能危急生命的副作用，尤其是對于長時間和/或高劑量使用類固醇的情況。因此，為了避免不需要的副作用，能夠以更低有效劑量使用皮質類甾醇的方法和組合物(稱為“類固醇節省作用”)將是非常令人希望的。通過低劑量以及低頻率給予糖皮質激素或皮質類甾醇同時獲得所需的療效，本發明的化合物提供了這種類固醇節省作用。
可以使用任何可接受的方式以純的形式或者以合適的藥物組合物的形式給予本發明的化合物。因此，例如可以經口、頰(例如舌下)、鼻、胃腸外、局部、經皮、陰道或直腸給藥，以固體、半固體、冷凍干燥粉末或液體劑型的形式，例如以片劑、栓劑、丸劑、軟彈性膠囊和硬膠囊、粉末、溶液、懸浮液或氣霧劑等等的形式，優選以單位劑型的形式，適于精確劑量的簡單給藥。所述藥物組合物通常包含常規的藥物載體或賦形劑以及作為活性劑的本發明化合物，此外，可以包括其它藥物、藥劑、載體、助劑、稀釋劑、賦形劑或它們的組合。這些藥學上可接受的賦形劑、載體或添加劑以及制備用于各種方式或給藥的藥物組合物的方法對本領域普通技術人員來說眾所周知的。本領域的技術水平例如通過下面的文獻進行佐證RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，A.Gennaro(ed.)，LippincottWilliams & Wilkins，2000；Handbook of Pharmaceutical Additives，Michael &Irene Ash(eds.)，Gower，1995；Handbook of Pharmaceutical Excipients，A.H.Kibbe(ed.)，American Pharmaceutical Ass’n，2000；H.C.Ansel and N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，5th ed.，Lea and Febiger，1990；它們中的每一個在此整個引入作為參考，以便更好地描述本領域的技術水平。
本領域普通技術人員可以想到，可以對在具體藥物制劑中使用的本發明化合物的形式(例如鹽)進行選擇，所述本發明化合物的形式具有合適的物理性質(例如水溶性)，這些物理性質是有效制劑所需的。
適合頰(舌下)給藥的藥物組合物包括錠劑以及軟錠劑，所述錠劑包含在調味基質通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中的本發明的化合物，所述軟錠劑包含在惰性基質例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的本發明的化合物。
適合腸胃外給藥的藥物組合物包括本發明化合物的無菌水制劑。這些制劑優選靜脈內給藥，不過通過皮下注射、肌肉注射或皮內注射的方法給藥也是起作用的。可注射的藥物制劑通常以可注射的無菌鹽水、磷酸緩沖鹽水、含油懸浮液或其它本領域已知的可注射載體為基礎，通常進行滅菌并且與血液是等滲的。因此，可注射藥物制劑可以在無毒性胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中，包括1，3-丁二醇、水、林格溶液、等滲氯化鈉溶液、不揮發油例如合成甘油一酸酯或甘油二酸酯、脂肪酸例如油酸等等，以無菌可注射溶液或懸浮液的形式獲得。根據已知技術使用合適的分散劑或定形劑和懸浮劑配制這些可注射藥物制劑。可注射組合物通常包含0.1-5％w/w的本發明的化合物。
用于口服給藥的本發明化合物的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和粒劑。對于這種口服給藥，通過加入任何通常使用的賦形劑，例如藥物等級的甘露糖醇、乳糖、淀粉、預膠凝淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素醚衍生物、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸(鹽)、沒食子酸丙酯等等與本發明的化合物，制備含本發明化合物的藥學上可接受的組合物。這些固體藥物制劑可以包括本領域公知的那些制劑，通過許多機理使藥物延長或持續釋放到胃腸道，這些機理包括，但不局限于，基于小腸pH改變的從劑型中進行pH敏感性釋放，片劑或膠囊的緩慢侵蝕，基于制劑物理性質的在胃中的滯留，劑型與腸道粘膜襯里的生物粘附，或從劑型中酶催化釋放活性藥物。
用于口服給藥的本發明化合物的液體劑型包括乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑，在載體例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、丙三醇、乙醇等等中任選含有藥物助劑。這些組合物還可以含有其它助劑例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑和芳香劑。
本發明化合物的局部劑型包括軟膏、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑、眼用軟膏、眼睛或耳朵滴劑、浸漬敷料劑和氣霧劑，以及可以含有合適的常規添加劑例如防腐劑、幫助藥物滲透的溶劑以及軟膏和乳劑中的軟化劑。局部用藥可以每天一次或多次，隨通常的醫學考慮而定。此外，通過局部使用合適的鼻內賦形劑，本發明的優選化合物可以以鼻內形式給藥。所述的還可以含有相容的常規載體，例如乳劑或軟膏基質以及用于洗劑的乙醇或油醇。這些載體可以約占制劑的1％-98％，它們更通常約占制劑的80％。
也可以經皮給藥。適合經皮給藥的藥物組合物可以以離散的貼片的形式使用，適合于與受體的表皮密切接觸較長的一段時間。為了以經皮釋放體系的形式給藥，在整個劑量制度，當然以連續而不是間斷給藥。這樣的貼片合適地在一種溶解和/或分散在一種粘合劑中或分散在一種聚合物中的任選緩沖水溶液中含有本發明的化合物。活性化合物的合適濃度約為1％-35％，優選約3％-15％。
對于通過吸入給藥，本發明的化合物方便地以氣溶膠噴霧劑的形式由不需要推進氣體的泵噴霧器給予，或者由加壓包裝或借助于合適推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二氧化碳或其它合適的氣體的噴霧器給予。在任何情況下，可以由閥門給予計量數量來確定氣溶膠噴霧劑劑量單位，這樣所得的計量劑量吸入器(MDI)可以以一種可反復出現的和控制的方式給予本發明的化合物。這樣的吸入器、噴霧器或噴霧裝置在本領域中是已知的，例如，在PCT國際公開號WO 97/12687(特別是圖6，其是商品化RESPIMAT噴霧器的基礎)；WO94/07607；WO 97/12683；以及WO 97/20590中所示的那些，它們中的每一個在此整個引入作為參考。
直腸給藥可以通過單位劑量栓劑實現，其中所述的化合物與低熔點的水溶性或水不溶性固體例如脂肪、可可脂、甘油膠、氫化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物、或聚乙二醇的脂肪酸酯等等摻和在一起。活性化合物通常是少量組分，常常約0.05-10％重量，剩余部分是基質組分。
在上面的全部藥物組合物中，本發明的化合物與可接受的載體或賦形劑一起配制。當然，所使用的載體或賦形劑是可接受的，與組合物的其它組分是相容的，并且必須對患者是無毒害作用的。所述的載體或賦形劑可以是固體或液體或兩種，并且優選將本發明的化合物配制成單位劑量的組合物，例如，片劑，其可以含有0.05％-95％重量的活性化合物。這些載體或賦形劑包括惰性填料或稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、溶液緩凝劑(solution retardants)、再吸收促進劑、吸收劑和著色劑。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、石蠟等等。潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等等。
一般地，治療有效的日劑量為每天約0.001mg-約15mg/kg體重的本發明的化合物；優選地，每天約0.1mg-約10mg/kg的體重的本發明的化合物；并且最優選地，每天約0.1mg-約1.5mg/kg的體重的本發明的化合物。例如，當給予70kg重的人時，每天的劑量范圍在約0.07mg至約1050mg范圍的本發明的化合物，優選每天的劑量范圍在約7.0mg至約700mg之間，最優選每天的劑量范圍在約7.0mg至約105mg之間。可以對常規劑量進行一定程度的優化，以確定最佳的劑量水平和方式。
藥學上可接受的載體和賦形劑包括所有上述的添加劑等等。
藥物制劑的實施例
將磨得很細的活性物質、乳糖和一些玉米淀粉混合在一起。混合物過篩，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液潤濕，捏制，濕法造粒，干燥。將所述的顆粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸鎂過篩，然后混合在一起。將該混合物壓縮成合適形狀和大小的片劑。
將磨得很細的活性物質、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，混合物過篩，然后與剩余的玉米淀粉和水一起進行造粒，然后進行干燥和過篩。加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，混合，所述混合物壓縮形成合適大小的片劑。
將活性物質、玉米淀粉、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮充分混合，并用水潤濕。潤濕的物質用1mm網眼的篩網過篩，在約45℃下干燥，然后顆粒再次用相同的篩網過篩。硬脂酸鎂混合后，將直徑為6mm的凸狀片劑核在制片機中進行壓縮。因此，生成的片劑核用已知的方式用基本上由糖核滑石粉組成的糖衣材料進行包衣。完成的糖衣片劑用蠟拋光。
將所述物質和玉米淀粉混合，用水潤濕。將濕物質過篩并干燥。干燥顆粒過篩并與硬脂酸鎂混合。將制成混合物填充到1大小的硬明膠膠囊中。
在它自己的pH時或任選在pH5.5-6.5時，將活性物質溶于水中，然后加入氯化鈉使其變為等滲。將獲得的溶液在沒有熱原的情況下過濾，濾液在無菌條件中轉移到安瓿中，然后對安瓿進行滅菌并通過融合進行封口。所述的安瓿包含5mg、25mg和50mg的活性物質。
將固體脂肪熔融。在40℃下，將研磨過的活性物質均勻地分散在其中。將混合物冷卻至38℃，然后將其輕輕地倒入到冷卻的栓劑模具。
將懸浮液轉移至常規的帶計量閥的噴霧劑容器中。優選地，每次噴霧釋放50μL的懸浮液。如果需要的話，活性物質也可以以更高的劑量計量(例如，0.02％重量)。
在實施例H、I、J和K中，吸入粉劑按通常的方法通過將單獨組分混合在一起進行制備。
權利要求
1.本發明涉及式(I)的化合物 其中R1是氫或C1-C5烷基，每個任選獨立地被一至三個選自C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、羥基、鹵素或氧代的取代基所取代；R2是C1-C5烷基、碳環、芳基或雜芳基，每個任選被一個至五個取代基所取代，其中R2的每個取代基獨立地是C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5鏈烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基碳酰氧基、C1-C5烷基氨基碳酰氧基、C1-C5二烷基氨基碳酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、或氨基其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基或芳基單或二取代；或脲基其中任一個氮原子任選獨立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基其中硫原子任選氧化生成亞砜或砜；其中R2的每個取代基任選獨立地被一至三個選自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基或其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基單-或二-取代的氨基的取代基所取代，R3、R4、R5和R6每個獨立地是氫或C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5鏈烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基碳酰氧基、C1-C5烷基氨基碳酰氧基、C1-C5二烷基氨基碳酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、或氨基其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基單-或二-取代；或脲基其中任一個氮原子任選獨立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基其中硫原子任選氧化生成亞砜或砜，其中R3、R4、R5和R6每個任選獨立地被一至三個選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基的取代基所取代；R7和R8每個獨立地是氫或C1-C5烷基，每個任選被一至三個取代基取代，其中R7和R8的每個取代基獨立地是C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5鏈烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基碳酰氧基、C1-C5烷基氨基碳酰氧基、C1-C5二烷基氨基碳酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、或氨基其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基單或二取代；或脲基其中任一個氮原子任選獨立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基其中硫原子任選氧化生成亞砜或砜，其中R7和R8的每個取代基任選獨立地被一至三個選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基的取代基所取代；R9和R10每個獨立地是氫或C1-C5烷基，每個任選被一至三個取代基取代，其中R9和R10的每個取代基獨立地是C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5鏈烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基碳酰氧基、C1-C5烷基氨基碳酰氧基、C1-C5二烷基氨基碳酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、或氨基其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基單或二取代；或脲基其中任一個氮原子任選獨立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基其中硫原子任選氧化生成亞砜或砜，其中R9和R10的每個取代基任選獨立地被一至三個選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基的取代基所取代，如果沒有任選的鍵與X連接的話，X是任選被一個或兩個取代基取代的CH2基團，或是任選被一個取代基取代的NH基團，或者如果有一條任選鍵與X連接的話，X是任選被一個取代基取代的CH基團或N；以及如果沒有任選的鍵與Y連接的話，Y是任選被一個或兩個取代基取代的CH2基團，或是任選被一個取代基取代的NH基團，或者如果有一條任選鍵與Y連接的話，Y是任選被一個取代基取代的CH基團或N，其中X和Y的每個取代基獨立地是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基，其中每條虛線表示一條任選的鍵，條件是在式(I)的化合物中存在零或一條任選鍵，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
2.根據權利要求1的式(I)的化合物，其中X是NH基團，Y是CH基團，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
3.根據權利要求2的式(I)的化合物，其中R1是氫或C1-C5烷基，每個任選獨立地被一至三個選自C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、羥基、鹵素或氧代的取代基所取代；R2是C1-C5烷基、苯基、萘基或雜芳基，每個任選被一個至五個取代基所取代，其中R2的每個取代基獨立地是C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、雜環基、苯基、萘基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5鏈烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、或氨基其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基或芳基單-或二-取代、或C1-C5烷硫基；其中R2的每個取代基任選獨立地被一至三個選自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基或其中氮原子任選獨立地被C1-C5烷基單-或二-取代的氨基的取代基所取代，R3、R4、R5和R6每個獨立地是氫或C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、C1-C5烷氧基、C2-C5鏈烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、或C1-C5烷硫基其中硫原子任選氧化生成亞砜或砜；R7和R8每個獨立地是氫或C1-C5烷基，每個任選被一至三個取代基取代，其中R7和R8的每個取代基獨立地是C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、芳基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、或C1-C5烷硫基其中硫原子任選氧化生成亞砜或砜，其中R7和R8的每個取代基任選獨立地被一至三個選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基的取代基所取代；R9和R10每個獨立地是氫或C1-C5烷基，每個任選被一至三個取代基取代，其中R9和R10的每個取代基獨立地是C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C3-C8環烷基、芳基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、或C1-C5烷硫基其中硫原子任選氧化生成亞砜或砜，其中R9和R10的每個取代基任選獨立地被一至三個選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基的取代基所取代，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
4.根據權利要求2的式(I)的化合物，其中R1是氫；R2是苯基或雜芳基，每個任選被一至三個取代基取代，其中R2的每個取代基獨立地是C1-C5烷基或鹵素，其中R2的每個取代基任選獨立地被一至三個選自C1-C5烷基的取代基所取代；R3、R4、R5和R6每個獨立地是氫或鹵素；R7和R8每個獨立地是氫或C1-C5烷基，每個任選被一至三個取代基取代，其中R7和R8的每個取代基獨立地是C1-C5烷基，其中R7和R8的每個取代基任選獨立地被一至三個選自C1-C3烷基的取代基所取代；以及R9和R10每個是氫，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
5.根據權利要求2的式(I)的化合物，其中R1、R2、R7、R8、R9或R10中的至少一個是C1-C5烷基，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
6.根據權利要求2的式(I)的化合物，其中R1、R2、R7、R8、R9或R10中的至少兩個是C1-C5烷基，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
7.根據權利要求2的式(I)的化合物，其中R1、R2、R7、R8、R9或R10中的至少三個是C1-C5烷基，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
8.根據權利要求2的式(I)的化合物，其中R2的每個取代基任選獨立地被一至三個選自甲基、甲氧基、氯、溴或二甲基氨基的取代基所取代，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
9.根據權利要求2的式(I)的化合物，其中R2是C1-C5烷基、苯基、萘基、2-噻吩或3-噻吩基，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
10.根據權利要求2的式(I)的化合物，其中X和Y是未取代的，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
11.根據權利要求2的式(I)的化合物，其中X和Y兩個都是CH或CH2基團，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
12.根據權利要求2的式(I)的化合物，其中X和Y兩個都是N或NH基團，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
13.根據權利要求2的式(I)的化合物，其中X和Y中的一個是CH或CH2基團，X和Y中的另一個是N或NH基團，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
14.權利要求1的化合物，化合物選自4-叔丁基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺2，5-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺4-叔丁基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺2，5-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺2，5-二氯-N-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺4-叔丁基-N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺2，5-二氯-N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺(R)-2-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯4-叔丁基-N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺4-叔丁基-N-[1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺4-叔丁基-N-[1-羥甲基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺5-氟-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺5-二甲基氨基萘-1-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺2，4，5-三氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰胺3，4-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺4-(1，1-二甲基丙基)-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-4-異丙基苯磺酰胺5-氯噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-6-甲基苯磺酰胺4，5-二氯噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺3-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2-甲基苯磺酰胺2，6-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺2，4-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺5-氟-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2-甲基苯磺酰胺2，4，6-三氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺4-丁基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三異丙基苯磺酰胺2，5-二溴-3，6-二氟-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，3，5，6-四甲基苯磺酰胺4-溴-2，5-二氯噻吩-3-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺4-叔丁基-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]苯磺酰胺2，4，6-三氯-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]苯磺酰胺4-叔丁基-N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺2，4，6-三氯-N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺4-叔丁基-N-[1-甲基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺2，4，6-三氯-N-[1-甲基-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺4-叔丁基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺2，4，6-三氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺N-[1-羥甲基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺2，4，6-三甲基-N-[1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺4-叔丁基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N-甲基苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2，4，6，N-四甲基苯磺酰胺(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(2，4，6-三甲基苯磺酰氨基)丙酸甲酯N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(2，4，6-三甲基苯磺酰氨基)丙酸甲酯N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺N-[2-(4-芐氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺2，4，6-三甲基-N-[1-甲基-2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺2，4，6-三甲基-N-[1-甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6，N-四甲基苯磺酰胺萘-1-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺萘-2-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺N-{5-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基氨磺酰基]-4-甲基噻唑-2-基}乙酰胺7-氯苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺喹啉-8-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-4-碘代苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4-二硝基苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2-硝基苯磺酰胺3，5-二氯-2-羥基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-3-硝基苯磺酰胺4-溴-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺4-氟-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺4-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺4-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-3-硝基苯磺酰胺N-{4-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基氨磺酰基]苯基}乙酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-4-硝基苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-4-甲氧基苯磺酰胺2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-3-甲基苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2-硝基-4-三氟甲基苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-3-三氟甲基苯磺酰胺2，3，4-三氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，5-二甲氧基苯磺酰胺3，4-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺3-氯-4-氟-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺4-乙基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-4-丙基苯磺酰胺4-溴-2，5-二氟-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺2-氟-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲氧基苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲基苯磺酰胺2，4-二氟-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺4-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，5-二甲基苯磺酰胺2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺2，5-二氯噻吩-3-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2-甲基-5-硝基苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2-三氟甲基苯磺酰胺3-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺4，5-二溴噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺4-苯磺酰基噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺5-溴-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺2，3-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺2-溴-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺3-溴-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2-三氟甲氧基苯磺酰胺3-氰基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺2-氰基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺2-氯-4-氟-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺5-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2-甲氧基苯磺酰胺5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺聯苯基-4-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-(2-硝基苯基)甲磺酰胺5-溴噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺2，6-二氟-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-4-甲氧基-3，5-二硝基苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-4-甲磺酰基苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2-甲磺酰基苯磺酰胺4-乙酰基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺3，5-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-3，5-二-三氟甲基苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-4-甲基苯磺酰胺3，5-二甲基異噁唑-4-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺5-苯磺酰基噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-硫磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
15.權利要求1的化合物，化合物選自5-二甲基氨基萘-1-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰胺2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-6-甲基苯磺酰胺2，6-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺2，4，6-三氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三異丙基苯磺酰胺4-溴-2，5-二氯噻吩-3-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺4-叔丁基-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]苯磺酰胺2，4，6-三氟-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]苯磺酰胺N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺2，4，6-三甲基-N-[1-甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺2，4，6-三甲基-N-[1-甲基-2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
16.權利要求1的化合物，化合物選自N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；2，4，6-三氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺；N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三異丙基苯磺酰胺；4-溴-2，5-二氯噻吩-3-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺；2，4，6-三氯-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]苯磺酰胺；N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；以及2，4，6-三甲基-N-[1-甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺，或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
17.一種藥物組合物，包含有效量的權利要求1-16之一的化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽，以及藥學上可接受的賦形劑或載體。
18.一種調節患者糖皮質激素受體功能的方法，所述方法包括給予患者有效量的權利要求1-16之一的藥學上可接受的化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
19.一種在需要這種治療的患者中治療由糖皮質激素受體功能調節的疾病狀態或病癥的方法，所述方法包括給予患者有效量的藥學上可接受的權利要求1-16之一的化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
20.一種在需要這種治療的患者中治療疾病狀態或病癥的方法，這些疾病狀態或病癥選自II型糖尿病、肥胖癥、心血管疾病、高血壓、動脈硬化、神經病、腎上腺和垂體腫瘤和青光眼，所述方法包括給予患者有效量的權利要求1-16之一的藥學上可接受的化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
21.一種在需要這種治療的患者中治療炎性、變應性或增生性疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的藥學上可接受的權利要求1-16之一的化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽。
22.根據權利要求21的方法，其中所述疾病選自(i)肺病；(ii)風濕性疾病/自身免疫性疾病/關節疾病；(iii)變應性疾病；(iv)血管炎疾病；(v)皮膚病；(vi)腎病；(vii)肝臟疾病；(viii)胃腸疾病；(ix)直腸疾病；(x)眼病；(xi)耳、鼻和喉(ENT)部位的疾病；(xii)神經病；(xiii)血液病；(xiv)腫瘤疾病；(xv)內分泌疾病；(xvi)器官和組織移植以及移植物抗宿主疾病；(xvii)重癥休克；(xviii)替代療法；以及(xix)來自炎癥處的疼痛。
23.權利要求21的方法，其中所述疾病選自I型糖尿病、骨關節炎、傳染性神經元炎、經皮冠狀動脈成形術后再狹窄、阿爾茨海默病、急性和慢性疼痛、動脈粥樣硬化、再灌注損傷、骨吸收疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、熱損傷、多器官損傷繼發性損傷、急性化膿性腦膜炎、壞死性小腸結腸炎以及與血液透析、白細胞清除和粒細胞轉移有關的綜合癥。
24.一種在需要這種治療的患者中治療由糖皮質激素受體功能調節的疾病狀態或病癥的方法，所述方法包括依次或同時給予患者(a)有效量的藥學上可接受的權利要求1-16之一的化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽；以及(b)藥學上可接受的糖皮質激素。
25.一種用于樣品中糖皮質激素受體功能體外診斷測定的試劑盒，包含(a)診斷有效量的權利要求1的化合物或其互變體、前藥、溶劑化物或鹽；以及(b)診斷試劑盒的使用說明書。
26.一種制備式(I)化合物的方法 其中R1是H，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如權利要求1所定義，該方法包括式(II)的氨乙基雜環與式(III)的磺酰鹵在合適堿存在下進行反應，生成式(I)的化合物
27.一種制備式(I)化合物的方法 其中R1、R8和R9每個是H，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、X和Y如權利要求1中所定義，該方法包括(a)式(V)的醛與式(VI)的硝基化合物在乙酸銨和乙酸存在下反應，生成式(VII)的硝基烯烴 (b)用合適的還原劑還原式(VII)的硝基烯烴，生成式(II)的中間體 和(c)式(II)的中間體與式(III)的磺酰鹵在合適堿存在下反應，生成式(I)的化合物
全文摘要
式(I)的化合物，其中R
文檔編號C07D401/12GK1678306SQ03820597
公開日2005年10月5日 申請日期2003年8月12日 優先權日2002年8月29日
發明者丹尼爾·R·馬歇爾 申請人:貝林格爾·英格海姆藥物公司