作為raf－激酶抑制劑的甘氨酸酰胺衍生物的制作方法

專利名稱：作為raf－激酶抑制劑的甘氨酸酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及甘氨酸酰胺衍生物、作為藥物的甘氨酸酰胺衍生物、作為raf-激酶抑制劑的甘氨酸酰胺衍生物、甘氨酸酰胺衍生物用于制備藥物的用途、制備含有所述甘氨酸酰胺衍生物的藥物組合物的方法、通過所述方法獲得的藥物組合物以及包括給予所述藥物組合物的治療方法。
蛋白質磷酸化是調節細胞功能的基本過程。蛋白質激酶和磷酸酶共同作用來控制磷酸化的水平，并因此控制特定靶蛋白質的活性。蛋白質磷酸化的主要作用之一是在信號傳導方面，其中細胞外信號通過一系列的蛋白質磷酸化和脫磷酸過程如p21ras/raf途徑被擴大和傳播。
p21ras基因作為Harvey(rasH)和Kirsten(rasK)大鼠肉瘤病毒的致癌基因而被發現。在人中，細胞ras基因(c-ras)的特有突變與許多不同類型的癌癥有關。已證實這些突變體等位基因(賦予ras組成活性)可以在培養物中轉化細胞，如鼠細胞系NIH 3T3。
p21ras致癌基因是人實體癌發生和發展的主要因素并在全部人癌癥中有30％發生變異(Bolton等人(1994)Ann.Rep.Med.Chem.，29，165-74；Bos.(1989)Cancer Res.，49，4682-9)。在正常、未突變的情況下，ras蛋白質是幾乎所有組織中由生長因子受體控制的信號傳導鏈中的關鍵成分(Avruch等人(1994)Trends Biochem.Sci.，19，279-83)。
在生物化學中，ras是一種鳥嘌呤核苷結合蛋白，并且結合GTP的活化形式和結合GDP的靜態形式之間的循環受ras內源性GTP酶和其他調節蛋白的嚴格控制。ras基因產物結合三磷酸鳥嘌呤(GTP)和二磷酸鳥嘌呤(GDP)并且將GTP水解為GDP。ras的GTP結合狀態是活化的。癌細胞ras突變體中，內源性GTP酶活性被降低，并因此使蛋白質釋放構成信號給下游效應子如酶raf激酶。這導致載有這些突變體的癌細胞生長(Magnuson等人(1994)Semin.Cancer Biol.，5，247-53)。ras原致癌基因要求功能上完整的c-raf1原致癌基因以便轉換由高級真核細胞中受體和非受體酪氨酸激酶啟動的生長和分化信號。
活化的ras對于c-raf1原致癌基因的激活是必需的，現在已經很好地確定了ras激活raf-1蛋白(Ser/Thr)激酶所經歷的生化步驟。已經顯示通過給予raf激酶失活抗體抑制raf激酶信號傳導途徑或者共同表達顯性負raf激酶或顯性負MEK(MAPKK)(raf激酶底物)來抑制活化ras的作用導致轉化的細胞逆轉為正常生長表型。參見Daum等人(1994)Trends Biochem.Sci.，19，474-80；Fridman等人(1994)J.Biol.Chem.，269，30105-8；Kolch等人(1991)Nature，349，426-28)和Weinstein-Oppenheimer等人Pharm.&Therap.(2000)，88，229-279的綜述。
類似地，在體內和體外，抑制raf激酶(通過反義寡脫氧核苷)與抑制各種人腫瘤的生長相關聯(Monia等人，Nat.Med.1996，2，668-75)。
raf絲氨酸和蘇氨酸特異性蛋白激酶是在各種細胞體系中刺激細胞生長的胞質酶(Rapp，U.R.等人(1988)，致癌基因手冊(The oncogenehandbook)，T.Curran，E.P.Reddy和A.Skalka(編輯)Elsevier SciencePublishers，荷蘭，pp.213-253；Rapp，U.R.等人(1988)Cold Spring HarborSym.Quant.Bioi.53173-184；Rapp，U.R.等人(1990)Inv Curr.Top.Microbiol.Amunol.Potter和Melchers(編輯)，柏林，Springer-Verlag 166129-139)。
確定了三種同工酶c-raf(raf-1)(Bonner，T.I.等人(1986)NucleicAcids Res.141009-1015)、A-raf(Beck，T.W.等人(1987)Nucleic AcidsRes.15595-609)和B-raf(Qkawa，S.等人(1998)Mol.Cell Biol.82651-2654；Sithanandam，G.等人(1990)Oncogene1775)。這些酶在其在各種組織的表達上是不同的。raf-1表達在已被檢測的所有器官和所有細胞系中，而A-和B-raf分別表達在泌尿生殖器和腦組織中(Storm，S.M.(1990)Oncogene 5345-351)。
raf基因是原致癌基因它們在以特定改變的形式表達時可啟動細胞惡性轉化。導致致癌激活的基因改變通過除去或干擾蛋白質的N-末端負調節結構域來產生結構上活化的蛋白激酶(Heidecker，G.等人(1990)Mol.Cell.Biol.102503-2512；Rapp，U.R.等人(1987)致癌基因和癌癥(Oncogenes and Cancer)S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(編輯)，日本科學出版社，東京)。在NIH3T3細胞中顯微注射用大腸桿菌表達載體制備的致癌基因激活的但非野生型的raf-蛋白質，導致形態學改變并刺激DNA合成(Rapp，U.R.等人(1987)致癌基因和癌癥(Oncogenes and Cancer；S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(編輯)日本科學出版社，東京；Smith，M.R.等人(1990)Mol.Cell.Biol.103828-3833)。已經在廣泛的人癌如結腸癌、卵巢癌、黑素瘤和肉瘤中鑒定出了B-raf激活突變體(Davies，H.等人(2002)，Nature 417 949-945，網上出版于2002年6月9日，10.1038/nature 00766)。占優勢的突變是激酶激活結構域(V599E)中單個模擬磷的取代，導致組成激酶活性和NIH3T3細胞轉化。
因此，激活的raf-1是一種細胞生長的胞內激活劑。raf-1蛋白質絲氨酸激酶是一種候選的促細胞分裂信號傳導的下游效應器，因為raf致癌基因可以克服由于細胞突變(ras回復突變型細胞)或顯微注射抗-ras抗體引起的細胞ras活性阻斷所造成的生長抑制(Rapp，U.R.等人(1988)致癌基因手冊，T.Curran，E.P.Reddy，和A.Skalka(編輯)，Elsevier SciencePublishers；荷蘭，pp.213-253；Smith，M.R.等人(1986)Nature(倫敦)320540-543)。
c-raf功能是通過各種膜結合致癌基因的轉化和通過血清中包含的細胞分裂素刺激生長所需的(Smith，M.R.等人(1986)Nature(倫敦)320540-543)。raf-1蛋白質絲氨酸激酶活性由細胞分裂素通過磷酸化進行調節(Morrison，D.K.等人(1989)Cell 58648-657)，這也影響亞細胞分布(Olah，Z.等人(1991)Exp.Brain Res.84403；Rapp，U.R.等人(1988)Cold SpringHarbor Sym.Quant.Biol.53173-184)。raf-1激活生長因子，包括血小板衍生的生長因子(PDGF)(Morrison，D.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859)、集落刺激因子(Baccarini，M.等人(1990)EMBO J.93649-3657)、胰島素(Blackshear，P.J.等人(1990)J.Biol.Chem.26512115-12118)、表皮生長因子(EGF)(Morrison，R.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859)、白細胞介素2(Turner，B.C.等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 881227)和白細胞介素3以及粒細胞巨嗜細胞集落刺激因子(Carroll，M.P.等人(1990)J.Biol.Chem.26519812-19817)。
在用細胞分裂素處理細胞時，瞬時激活的raf-1蛋白質絲氨酸激酶改變細胞核周區域和核子的位置(Olah，Z.等人(1991)Exp.Brain Res.84403；Rapp，U.R.等人(1988)Cold Spring Habor Sym.Quant.Biol.53173-184)。含有激活的raf的細胞在其基因表達模式上發生改變(Heidecker，G.等人(1989)Genes and Signal Transduction in MultistageCarcinogenesis，N.Colburn(編輯)，Marcel Dekker，Inc.，紐約，pp.339-374)，并且在瞬時轉染測定中，raf致癌基因激活Ap-I/PEA3-依賴的啟動子的轉錄(Jamal，S.等人(1990)Science 344463-466；Kaibuchi，K.等人(1989)J.Biol.Chem.26420855-20858；Wasylyk，C.等人(1989)Mol.Cell.Biol.92247-2250)。
raf-1通過胞外細胞分裂激活素激活至少兩條獨立的途徑一條涉及蛋白質激酶C(KC)，另一條是由蛋白質酪氨酸激酶啟動的(Blackshear，P.J.等人(1990)J.Biol.Chem.26512131-12134；Kovacina，K.S.等人(1990)J.Biol.Chem.26512115-12118；Morrison，D.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859；Siegel，J.N.等人(1990)J.Biol.Chem.26518472-18480；Turner，B.C.等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 881227)。在任何一種情況下，激活都涉及raf-1蛋白質的磷酸化。raf-1磷酸化可能是通過自磷酸化擴增的激酶級聯的結果，或者完全是由通過推定的激活配體與raf-1調節結構域結合引發的自磷酸化引起的，這類似于通過甘油二酯對PKC的激活(Nishizuka，Y.(1986)Science 233305-312)。
血管生成的過程是新的血管，通常是毛細血管由已經存在的脈管發展的過程。血管生成被定義為包括(i)激活內皮細胞；(ii)增加血管滲透性；(iii)基底膜隨后溶解并且血漿成分外滲導致形成臨時的纖維凝膠細胞外基體；(iv)內皮細胞增殖并轉移；(v)轉移的內皮細胞重組形成功能性毛細血管；(vi)毛細血管循環形成；和(vii)在新形成的血管上沉積基底膜并補充血管周細胞。
正常血管形成是在組織生長期間激活的，從胚胎發育到成熟，然后在成人期進入相對靜止的階段。
正常的血管形成也在傷口愈合期間和雌性生殖周期的某些階段被激活。不適當的或者是病態的血管生成與一些疾病有關，包括各種視網膜病；局部缺血疾病；動脈硬化癥；慢性炎癥疾病；風濕性關節炎和癌癥。討論了血管生成在疾病中的作用，例如，在Fan等人，Trends in Pharmacol Sci.1654 66；Shawver等人，DOT Vol.2，No.2，1997年2月；和Folkmann，1995，Nature Medicine 127-31中。
在癌癥中，固體腫瘤的生長顯示是血管生成依賴性的(參見Folkmann，J.，J.Nat′l.Cancer Inst.，1990，82，4-6)。因此，靶向于血管生成前途經是一種廣泛推薦的策略，以便在這些重要的未滿足醫學需求的領域提供新的治療方法。
raf參與血管生成過程。內皮細胞生長因子(如，血管內皮細胞生長因子VEGF)激活受體酪氨酸激酶(如，VEGFR-2)并且通過Ras/Raf/Mek/Erk激酶級聯傳遞信號。通過VEGF激活VEGFR-2是啟動腫瘤血管生成的信號傳導途徑中的關鍵步驟。VEGF表達對于腫瘤細胞是必需的并且也能在對某些刺激的反應中被上調。這些刺激之一是組織缺氧，其中VEGF表達在腫瘤和相關的宿主組織中均被上調。通過與其細胞外VEGF結合部位結合，VEGF配體激活VEGFR-2。這導致VEGFR受體進行二元聚合和細胞外VEGFR-2激酶結構域酪氨酸殘基的自磷酸化。激酶結構域將磷酸根從ATP轉移到酪氨酸殘基，由此為VEGFR-2下游的信號傳導蛋白提供結合部位，最終導致血管生成啟動(McMahon，G.，The Oncologist，Vol.5，No.90001，3-10，2000年4月)。
靶向破壞了Braf基因的小鼠在發育期間因血管缺陷而死亡(Wojnowski，L.等人1997，Nature Genetics 16，293-296頁)。這些小鼠顯示血管系統形成缺陷和血管生成缺陷，例如擴大的血管和分化的內皮細胞的細胞凋亡的增加。
為了確定信號傳導途徑和檢測與其他信號傳導途徑的交叉關系，由不同方面的科學家創造了合適的模型或模型系統，例如細胞培養模型(如，Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和轉基因動物模型(如，White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。為了檢查信號傳導級聯中的具體步驟，可使用干擾化合物來進行信號調節(如，Stephens等人，BiochemicalJ.，2000，351，95-105)。本發明化合物也可以用作動物和/或細胞培養模型中激酶依賴性信號傳導途徑檢查的試劑或者檢查本申請中所列的任何臨床疾病的試劑。
激酶活性的測量方法對本領域技術人員來說是公知技術。用底物進行激酶活性檢測的基因試驗系統，例如組蛋白(如，Alessi等人，FEBS Lett.1996，399，3，333-8頁)或髓磷脂堿性蛋白在文獻中進行了充分地描述(如，Campos-Gonzalez，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992 J.Biol.Chem.267，14535頁)。
為了鑒定激酶抑制劑，可以使用各種測定系統(如參見Walters等人，Nature Drug Discovery 2003，2；259-266頁)。例如，在閃爍親近測定法(如，Sorg等人，J.of Biomolecular Screening，2002，7，11-19)或Flashplate測定法中，可以測量具有γATP的以蛋白質或肽作為底物的放射性磷酸化作用。在抑制化合物存在下，未檢測到信號或可檢測到減弱的放射信號。此外，均相時間分辨熒光共振能量傳遞(homogeneous time-resolved fluorescenceresonance energy transfer(HTR-FRET))和熒光偏振(fluorescencepolarization(FP))技術可用于測定方法(例如，Sills等人，J.of BiomolecularScreening，2002，191-214)。
其他非放射性的基于ELISA的測定方法使用特異性磷酸化抗體(AB)。磷酸化抗體僅結合磷酸化的底物。這種結合可以用結合抗體的第二種過氧化酶來檢測，例如通過化學發光來測量(如Ross等人，Biochem.J.，2002，366，977-981)。
本發明提供總稱為甘氨酸酰胺衍生物的化合物，包括芳基和/或雜芳基衍生物，優選其是酶raf激酶的抑制劑。因為該酶是p21ras的下游效應器，該抑制劑可用于需要抑制raf激酶途徑的人或者獸醫用藥物組合物，例如，用于治療由raf激酶介導的腫瘤和/或癌細胞生長。尤其是，該化合物可用于治療人或動物實體癌，例如鼠科癌癥，因為這些癌癥的進程依賴于ras蛋白質信號傳導級聯并因此易于通過阻斷該級聯，即通過抑制raf激酶來治療。因此，給予式I化合物或其可藥用鹽來治療由raf激酶途徑介導的疾病，特別是癌癥，例如包括實體癌如癌(例如肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結腸癌)、骨髓疾病(例如骨髓白血病)或腺瘤(例如絨毛結腸腺瘤)，病理性血管生成和轉移性細胞游走。此外，該化合物可用于治療依賴補體激活的慢性炎癥(Niculescu等人(2002)Immunol.Res.，24191-199)和HIV-1(1型人免疫缺陷病毒)誘導的免疫缺陷(Popik等人(1998)J Virol，726406-6413)。
因此，本發明的目的是式I的甘氨酸酰胺衍生物及其生理上可接受的衍生物、鹽和溶劑化物A-D-B (I)其中D為與A和B連接的二價甘氨酸酰胺部分，優選通過N-氮原子與一個成鍵配偶體連接并通過N′-氮原子與另一個成鍵配偶體連接，其中N-氮原子和/或N′-氮原子是未取代的或被一個或多個取代基取代，其中所述取代基優選選自烷基、亞烷基、鹵代烷基、C3-C7-環烷基、C3-C7-亞環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、鹵代烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、烷基亞磺酰基、鹵代烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、羧基、氰基、氰基烷基、氨基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基甲酰基、芳酰基、雜芳基、雜芳酰氧基、未取代的氨基和取代的氨基，并且其中所述甘氨酸酰胺部分的羰基可優選地衍化為C＝S、C＝NR5、C＝C(R5)-NO2、C＝C(R5)-CN或C＝C(CN)2基，A為至多40個碳原子的式-L-(M-L′)α的取代的部分，其中L為5、6或7元環狀結構，優選選自與D直接連接的芳基、雜芳基、亞芳基和亞雜芳基，L′包含未取代的或取代的至少5元的環狀部分，優選選自芳基、雜芳基、芳烷基、環烷基和雜環基，M為鍵或含有至少一個原子的橋連基，α為1-4的整數；并且L和L′的各環狀結構包含0-4個氮、氧和硫原子，其中L′優選被至少一個優選選自-SOβRx、-C(O)Rx和-C(NRy)Rz的取代基取代，B為取代或未取代的至多30個碳原子，優選至多20個碳原子的至多三環的芳基或雜芳基部分，它包含至少一個與含有0-4個氮、氧和硫原子的D直接連接的5-、6-或7-元環狀結構，優選5-或6-元環狀結構，其中所述與D直接連接的環狀結構優選選自芳基、雜芳基和雜環基，Ry為氫或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且任選地被鹵代、至多為全鹵代的至多24個碳原子的含碳基團，Rz為氫或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代或被鹵素、羥基和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且任選地被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基取代的至多30個碳原子的含碳基團；Rx為Rz或NRaRb，其中Ra和Rba)獨立地為氫、不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代或被鹵素、羥基和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且任選地被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基取代的至多30個碳原子的含碳基團；或-OSi(Rf)3，其中Rf為氫或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代或被鹵素、羥基和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且任選地被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基取代的至多24個碳原子的含碳基團；或
b)Ra和Rb一起形成含有1-3個選自N、S和O的雜原子的5-7元雜環結構，或被鹵素、羥基或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且任選地被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基取代的含有1-3個選自N、S和O的雜原子的取代的5-7元雜環結構；或Ra或Rb中的一個為-C(O)-、與L部分結合形成至少5元環狀結構的C1-C5二價亞烷基或取代的C1-C5二價亞烷基，其中取代的C1-C5二價亞烷基的取代基選自鹵素、羥基和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且任選地被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基；其中B是取代的，L是取代的或者另外L′是取代的，所述取代基選自至多為全鹵代的鹵素和Wγ，其中γ為0-3；其中各W獨立地選自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5、-Q-Ar和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被一個或多個取代基取代的至多24個碳原子的含碳部分，所述取代基獨立地選自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和至多為全鹵代的鹵素；各R5獨立地選自H或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且任選地被鹵素取代的至多24個碳原子含碳基團；其中Q為-O-、-S-、-N(R5)-、-(CH2)β、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)β-O-、-(CH2)β-S-、-(CH2)βN(R5)-、-O(CH2)β-CHHal-、-CHal2-、-S-(CH2)-和-N(R5)(CH2)β-，其中β為1-3，并且Hal為鹵素；Ar為5-或6-元含有0-2個選自氮、氧和硫的雜原子的任選地被鹵素至多全鹵代的并且任選地被Zδ1取代的芳香結構，其中δ1為0-3并且各Z獨立地選自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被一個或多個取代基取代的至多24個碳原子的含碳基團，所述取代基選自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5并且R5如上所定義。
更優選在式I化合物中，Ry為氫、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C1-10鏈烯酰基(alkenoyl)、C6-12芳基、含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、C7-24芳烷基、C7-24烷芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-10環烷基、取代的C6-C14芳基、取代的含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、取代的C7-24烷芳基或取代的C7-24芳烷基，其中Ry為取代的基團，它被至多為全鹵代的鹵素取代，Rz為氫、C1-10烷基、C1-10烷氧基、含有0-3個雜原子的C3-10環烷基、C2-10鏈烯基、C1-10鏈烯酰基、C6-12芳基、含有1-3個選自S、N和O雜原子的C3-C12雜芳基、C7-24烷芳基、C7-24芳烷基、取代的含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-C10環烷基、取代的含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、取代的C7-C24烷芳基或取代的C7-C24芳烷基，其中Rz為取代的基團，它被至多為全鹵代的鹵素、羥基、C1-10烷基、含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12環烷基、含有1-3個選自N、S和O的雜原子的取代的C3-C12雜芳基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、C1-6鹵素取代的至多為全鹵代的烷基、C6-C12鹵素取代的至多為全鹵代的芳基、C3-C12鹵素取代的至多為全鹵代的含有0-3個選自N、S和O的雜原子的環烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C3-C12雜芳基、含有1-3個選自O、N和S的雜原子的雜芳基、鹵素取代的至多為全鹵代C7-24芳烷基、鹵素取代的至多為全鹵代C7-24烷芳基和-C(O)Rg取代，Ra和Rba)獨立地為氫、含碳基團，選自C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基、C2-10鏈烯基、C1-10鏈烯酰基、C6-12芳基、含有1-3個選自O、N和S的雜原子的C3-12雜芳基、含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12環烷基、C7-24芳烷基、C7-24烷芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的含有0-3選自N、S和O的雜原子的C3-10環烷基、取代的C6-12芳基、取代的含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、取代的C7-24芳烷基、取代的C7-24烷芳基；其中Ra和Rb為取代的基團，它們被至多為全鹵代的鹵素、羥基、C1-10烷基、含有0-3選自O，S和N的雜原子的C3-12環烷基、含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、C1-6鹵素取代的至多為全鹵代的烷基、C6-C12鹵素取代的至多為全鹵代的芳基、C3-C12鹵素取代的至多為全鹵代的含有0-3個選自N、S和O的雜原子的環烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C3-C12雜芳基、鹵素取代的至多為全鹵代的C7-C24芳烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C7-C24烷芳基和-C(O)Rg取代；或-OSi(Rf)3，其中Rf為氫、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基、C2-10鏈烯基、C1-10鏈烯酰基、C6-12芳基、含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-C12環烷基、C7-24芳烷基、C7-C24烷芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的含有0-3選自N、S和O的雜原子的C3-10環烷基、取代的C6-12芳基、取代的含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、取代的C7-24芳烷基、取代的C7-24烷芳基，或b)Ra和Rb一起形成5-7元含有1-3個選自N、S和O的雜原子的雜環結構或取代的5-7元含有1-3個選自N、S和O的雜原子的雜環結構，其中取代基選自至多為全鹵的鹵素、羥基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10環烷基、C2-10鏈烯基、C1-10鏈烯酰基、C6-12芳基、含有1-3個選自O、N和S的雜原子的C3-12雜芳基、含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12環烷基、C7-24芳烷基、C7-24烷芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的含有0-3選自N、S和O的雜原子的C3-10環烷基、取代的C6-12芳基、取代的含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、取代的C7-24芳烷基、取代的C7-24烷芳基；其中Ra和Rb為取代的基團，它們被下述取代基取代鹵素，至多為全鹵代、羥基、C1-10烷基、含有0-3選自O、S和N的雜原子的C3-12環烷基、含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、C1-6鹵素取代的至多為全鹵代的烷基、C6-C12鹵素取代的至多為全鹵代的芳基、C3-C12鹵素取代的至多為全鹵代的含有0-3個選自N、S和O的雜原子的環烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C3-C12雜芳基、鹵素取代的至多為全鹵代的C7-C24芳烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C7-C24烷芳基和-C(O)Rg，或c)Ra或Rb中的一個為-C(O)-、與L部分結合形成至少5元環狀結構的C1-C5二價亞烷基或取代的C1-C5二價亞烷基，其中取代的C1-C5二價亞烷基的取代基選自鹵素、羥基、C1-10烷基、含有0-3個選自S、O和N的雜原子的C3-12環烷基、含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基、C1-10烷氧基、C6-12芳基、C7-C24烷芳基、C7-C24芳烷基、C1-6鹵素取代的至多為全鹵代的烷基、C6-C12鹵素取代的至多為全鹵代的芳基、C3-C12鹵素取代的至多為全鹵代的含有0-3個選自N、S和O的雜原子的環烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C3-C12雜芳基、鹵素取代的至多為全鹵代的C7-C24芳烷基、鹵素取代的至多為全鹵代的C7-C24烷芳基和-C(O)Rg，其中Rg為C1-10烷基；-CN、-CO2Rd、-ORd、-SRd、-SO2Rd、-SO3H、-NO2、-C(O)Re、NRdRe、-NRdC(O)ORe和-NRd(CO)Re并且Rd和Re獨立地選自氫、C1-10烷基、C1-10烷氧基、含有0-3個選自O、N和S的雜原子的C3-10環烷基、C6-12芳基、含有1-3個選自O、N和S的雜原子的C3-12雜芳基、C7-C24芳烷基、C7-C24烷芳基、至多為全鹵代的C1-10烷基、至多為全鹵代的含有0-3個選自O、N和S的雜原子的C3-10環烷基、至多為全鹵代的C6-C14芳基、至多為全鹵代含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-C12雜芳基、鹵素取代的至多為全鹵代的C7-C24烷芳基和至多為全鹵代的C7-C24芳烷基，
W獨立地選自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C1-10鏈烯酰基、含有0-3個選自O、S和N的雜原子的C3-10環烷基、C6-C14芳基、C7-C24烷芳基、C7-C24芳烷基、含有1-3個選自O、N和S的雜原子的C3-C12雜芳基、含有1-3個選自O、N和S的雜原子的C4-C23烷雜芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的C2-10鏈烯基、取代的C1-10鏈烯酰基、取代的含有0-3個選自N、S和O的雜原子的C3-10環烷基、取代的C6-12芳基、取代的含有1-3個選自O、N和S的雜原子的C3-C12雜芳基、取代的C7-C24芳烷基、取代的C7-C24烷芳基、取代的含有1-3個選自O、N和S的雜原子的C4-C23烷雜芳基和-Q-Ar；R5獨立地選自H、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C1-10鏈烯酰基、含有0-3個選自O、S和N的雜原子的C3-10環烷基、C6-C14芳基、含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-13雜芳基、C7-C24烷芳基、C7-C24芳烷基、含有1-3個選自O、N和S的雜原子的C4-C23烷雜芳基、至多為全鹵代的C1-10烷基、至多為全鹵代的含有0-3選自O、N和S的雜原子的C3-10環烷基、至多為全鹵代的C6-C14芳基、至多為全鹵代的含有1-3個選自O、N和S的雜原子的C3-13雜芳基、至多為全鹵代的C7-C24芳烷基、至多為全鹵代的C7-C24烷芳基和至多為全鹵代的C4-C23烷雜芳基；并且Z獨立地選自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10鏈烯基、C1-10鏈烯酰基、含有0-3選自O、S和N的雜原子的C3-10環烷基、C6-C14芳基、C7-C24烷芳基、C7-C24芳烷基、含有1-3個選自O、N和S的雜原子的C3-C12雜芳基、含有1-3個選自O、N和S的雜原子的C4-23烷雜芳基、取代的C1-10烷基、取代的C1-10烷氧基、取代的C2-10鏈烯基、取代的C1-10鏈烯酰基、取代的含有0-3選自O、N和S的雜原子的C3-10環烷基、取代的C6-C12芳基、取代的含有1-3個選自N、S和O的雜原子的C3-12雜芳基；其中如果Z為取代的基團，那么一個或多個取代基選自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5。
按照本發明，各M彼此獨立地表示鍵或為橋連基，選自(CR5R5)h或(CHR5)h-Q-(CHR5)i，其中Q選自O、S、N-R5、(CHal2)j、(O-CHR5)j、(CHR5-O)j、CR5＝CR5、(O-CHR5CHR5)j、(CHR5CHR5-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR5、CH(OR5)、C(OR5)(OR5)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R5)、N(R5)C(＝O)、OC(＝O)N(R5)、N(R5)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR5、OC(O)NR5、NR5C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR5和NR5SO2，其中R5各獨立地選自上述給定的含義，優選氫、鹵素、烷基、芳基、芳烷基，h、i彼此獨立地為0、1、2、3、4、5或6，優選0、1、2或3，并且j為1、2、3、4、5或6，優選0、1、2或3。
更優選地，各M彼此獨立地表示鍵或為橋連基，選自-O-、-S-、-N(R5)-、-(CH2)β-、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)βO-、-(CH2)βS-、-(CH2)βN(R5)-、-O(CH2)β、-CHHal-、-CHal2-、-S-(CH2)β-和-N(R5)(CH2)β，其中β為1-6并且特別優選為1-3，Hal為鹵素并且R5如上定義。更優選地，式I中的B基團為取代的或未取代的6元芳基部分或6元雜芳基部分，所述雜芳基部分含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子，雜芳基的其余部分為碳。
甚至更優選地，式I中的B基團為a)未取代的苯基、未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基、被選自鹵素和Wγ的取代基取代的苯基，其中W和γ如權利要求1所定義、被選自鹵素和Wγ的取代基取代的嘧啶基，其中W和γ如上所定義，或被選自鹵素和Wγ的取代基取代的吡啶基，其中W和γ如上所定義；或被1個或多個取代基取代1-3次的取代的苯基、取代的嘧啶基或取代的吡啶基，其中所述取代基選自-CN、鹵素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、-OH、至多為全鹵代的C1-10烷基、至多為全鹵代的C1-10烷氧基或被鹵素至多全鹵代的苯基；或b)被1個或多個取代基取代1-3次的取代的苯基、取代的嘧啶基或取代的吡啶基，其中所述取代基選自CN、鹵素、烷基，特別是C1-4烷基、烷氧基，特別是C1-4烷氧基、OH、至多為全鹵代的烷基，特別是至多為全鹵代的C1-4烷基、至多為全鹵代的烷氧基、特別是至多為全鹵代的C1-4烷氧基或被鹵素至多全鹵代的苯基。
在式I中，與D直接連接的基團L優選為取代的或未取代的6元芳基部分或取代的或未取代的6元雜芳基部分，其中所述雜芳基部分含有1-4個選自氮、氧和硫的雜原子，所述雜芳基的其余部分為碳，其中一個或多個取代基選自鹵素和Wγ，其中W和γ如上定義。
更優選地，基團L為取代的苯基、未取代的苯基、取代的嘧啶基、未取代的嘧啶基、取代的吡啶基或未取代的吡啶基。
在式I中，基團L′優選包含5-6元芳基部分或雜芳基部分，其中所述雜芳基部分包含1-4個選自氮、氧和硫的雜原子。
更優選地，基團L′為苯基、吡啶基或嘧啶基。
按照本發明，二價甘氨酸酰胺部分優選為由取代的或未取代的、優選未取代的氨基酸甘氨酸的酰胺或其衍生物衍生的二價基。如果氨基酸甘氨酸的酰胺被取代，其優選在酰胺基團的氮原子上單取代和/或在氨基的氮原子上單取代。優選地，取代的或未取代的氨基酸甘氨酸的酰胺與A和B分別通過所述酰胺和氫基的氮原子連接。該種鍵通常稱作N，N′-鍵。甘氨酸酰胺部分的一個或兩個氮原子上的氫原子可被適宜的取代基取代，取代基優選選自烷基、亞烷基、鹵代烷基、C3-C7-環烷基、C3-C7-亞環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、羧基、氰基烷基、酰基和雜芳基。優選地，甘氨酸酰胺部分的兩個氮原子都是未取代的。因此，D更優選地為氫基酸甘氨酸通過其N，N’-原子與基團A和B連接的未取代的酰胺或其衍生物。其中，D的一個或兩個氮原子可以彼此獨立地任選地去質子化、質子化和/或季銨化。所得到的離子或鹽也是本發明的主題。本發明甘氨酸酰胺部分的衍生物優選為如下衍生物，其中所述甘氨酸酰胺部分的羰基衍化為C＝S、C＝NR5、C＝C(R5)-NO2、C＝C(R5)-CN或C＝C(CN)2基。
因此，優選的式I化合物為式Ia和/或Ib的化合物及其鹽或溶劑化物 其中A和B如上/下文所定義，Y選自O、S、NR5、C(R5)-NO2、C(R5)-CN和C＝C(CN)2，并且其中R6和R7獨立地選自H、烷基、亞烷基、鹵代烷基、C3-C7-環烷基、C3-C7-亞環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、羧基、氰基烷基、酰基和雜芳基。更優選地為如下式Ia和/或Ib的化合物及其鹽或溶劑化物，其中Y為O和/或其中基團R6和R7中的一個或兩個為H。
因此，本發明一方面涉及式Ic和/或Id的化合物及其鹽或溶劑化物， 其中A和B如上/下文所定義。
本文所使用的術語″有效量″是指引起例如研究者或臨床醫生所希望的組織、系統、動物或人的生物學或醫學反應的藥物或藥用制劑的量。此外，術語″治療有效量″是指與未接受所述量藥物的相應的受試者相比，導致治療好轉、痊愈、預防或改善疾病、病癥或副作用，或降低疾病或病癥發展速度的任何量。該術語在其范圍內也包括有效地促進正常生理機能的量。
本文所使用的術語″烷基″優選是指含有1-12個碳原子、未取代的或被取代基取代的直鏈或支鏈烴，所述取代基選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、鹵素或C1-C6全氟烷基，允許多次取代。本文所使用的″烷基″的實例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、叔-丁基、正戊基、異戊基等。
本文所使用的術語″C1-C6烷基″優選是指含有至少1個并且至多6個碳原子的如上定義的烷基。本發明使用的直鏈或支鏈″C1-C6烷基″的實例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、異丙基、異丁基、正-丁基、叔-丁基、正戊基和異戊基。
本文所使用的術語″亞烷基″優選是指含有1-10個碳原子、未取代的或被取代基取代的直鏈或支鏈二價烴基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基、氧代、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、鹵素和低級全氟烷基，允許多次取代。本文所使用的″亞烷基″的實例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞正-丙基、亞正-丁基等。
本文所使用的術語″C1-C6亞烷基″優選是指分別含有至少1個并且至多6個碳原子的如上定義的亞烷基。本發明使用的″C1-C6亞烷基″的實例包括但不限于亞甲基、亞乙基和亞正-丙基。
本文所使用的術語″鹵素″或″鹵代″優選是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本文所使用的術語″C1-C6鹵代烷基″優選是指被至少一個本文所定義的鹵素取代的如上定義的含有至少1個并且至多6個碳原子的烷基。本發明使用的直鏈或支鏈″C1-C6鹵代烷基″的實例包括但不限于獨立地被一個或多個鹵素，例如氟、氯、溴和碘取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基和正-丁基。
本文所使用的術語″C3-C7環烷基″優選是指含有3-7個碳原子的非芳香環狀烴環，其優選地包含一個可通過它與非芳香環狀烴環連接的C1-C6烷基連接基。C1-C6烷基如上所定義。″C3-C7環烷基″的實例包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
本文所使用的術語″C3-C7亞環烷基″優選是指含有3-7個碳原子、未取代的或被取代基取代的非芳香脂環族二價烴基，其中所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基、氧代、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、鹵素、低級全氟烷基，允許多次取代。本文所使用的″亞環烷基″的實例包括但不限于環丙基-1，1-二基、環丙基-1，2-二基、環丁基-1，2-二基、環戊基-1，3-二基、環己基-1，4-二基、環庚基-1，4-二基或環辛基-1，5-二基等。
本文所使用的術語″雜環″或術語″雜環基″優選是指含有一個或多個不飽和度、含有一個或多個選自S、SO、SO2、O或N的雜原子、未取代的或被取代基取代的3-12-元雜環，其中所述取代基選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、鹵素或C1-C6全氟烷基，允許多次取代。所述環可以是未稠合的或與一個或多個其它雜環或環烷基環稠合。″雜環″部分的實例包括但不限于四氫呋喃、吡喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、四氫噻喃、四氫噻吩等。
本文所使用的術語″亞雜環基″優選是指含有一個或多個不飽和度、含有一個或多個選自S、SO、SO2、O或N的雜原子、未取代的或被取代基取代的3-12-元雜環二價基團，其中所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基、氧代、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、鹵素、低級全氟烷基，允許多次取代。所述環可以是未稠合的或與一個或多個苯環或與一個或多個其它雜環基環或環烷基環稠合。″亞雜環基″的實例包括但不限于四氫呋喃-2，5-二基、嗎啉-2，3-二基、吡喃-2，4-二基、1，4-二噁烷-2，3-二基、1，3-二噁烷-2，4-二基、哌啶-2，4-二基、哌啶-1，4-二基、吡咯烷-1，3-二基、嗎啉-2，4-二基等。
本文所使用的術語″芳基″優選是指未取代的或取代的苯環或與一個或多個未取代的或取代的苯環稠合形成例如蒽、菲或萘環系統的未取代的或取代的苯環系統。取代基的實例包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、鹵素、C1-C6全氟烷基、雜芳基或芳基，允許多次取代。″芳基″的實例包括但不限于苯基、2-萘基、1-萘基、聯苯基及其取代的衍生物。
本文所使用的術語″亞芳基″優選是指未取代的或被取代基取代的苯環二價基團或與一個或多個未取代的或取代的苯環稠合的未取代的或被取代基取代的苯環系統二價基團，其中所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基、氧代、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、鹵素、低級全氟烷基、雜芳基和芳基，允許多次取代。″亞芳基″的實例包括但不限于苯-1，4-二基、萘-1，8-二基、蒽-1，4-二基等。
本文所使用的術語″芳烷基″優選是指通過C1-C6烷基連接基連接的本文所定義的芳基或雜芳基，其中C1-C6烷基如本文所定義。″芳烷基″的實例包括但不限于芐基、苯基丙基、2-吡啶基甲基、3-異噁唑基甲基、5-甲基-3-異噁唑基甲基和2-咪唑基乙基。
本文所使用的術語″雜芳基″優選是指5-7元單環芳香環或含有兩個所述5-7元單環芳香環的稠合的二環芳香環系統。這些雜芳基環含有一個或多個氮、硫和/或氧雜原子，其中N-氧化物和硫的氧化物和二氧化物是可能的雜原子取代物，并且可以是未取代的或被至多三個取代基取代，所述取代基選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6鹵代烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、鹵素、C1-C6全氟烷基、雜芳基或芳基，允許多次取代。本文所使用的″雜芳基″的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、氧-吡啶基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基及其取代的形式。
本文所使用的術語″亞雜芳基″優選是指5-7-元芳香環二基或多環的雜環芳香環二基，它含有一個或多個氮、氧或硫雜原子，其中N-氧化物和硫氧化物和二氧化物是可能的雜芳基取代物，并且是未取代的或被取代基取代，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基、氧代、羥基、巰基、未取代的或被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、未取代的或被烷基取代的氨基甲酰基、未取代的或被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、鹵素、低級全氟烷基、雜芳基或芳基，允許多次取代。對于多環的芳香環二基來說，一個或多個所述環可含有一個或多個雜原子。本文所使用的″亞雜芳基″的實例為呋喃-2，5-二基、噻吩-2，4-二基、1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，3-噻唑-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，3-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，4-二基、喹啉-2，3-二基等。
本文所使用的術語″烷氧基″優選是指基團RaO-，其中Ra為如上定義的烷基并且術語″C1-C6烷氧基″優選是指本文所定義的、其中烷基部分含有至少1個并且至多6個碳原子的烷氧基。本發明使用的C1-C6烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基和叔-丁氧基。
本文所使用的術語″鹵代烷氧基″優選是指基團RaO-，其中Ra為如上定義的鹵代烷基并且術語″C1-C6鹵代烷氧基″優選是指本文所定義的其中鹵代烷基部分含有至少1個并且至多6個碳原子的鹵代烷氧基。本發明使用的C1-C6鹵代烷氧基的實例包括但不限于被一個或多個鹵素基團取代的甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基和叔-丁氧基，例如三氟甲氧基。
本文所使用的術語″芳烷氧基″優選是指基團RCRBO-，其中RB為烷基并且RC為如上定義的芳基。
本文所使用的術語″芳氧基″優選是指基團RCO-，其中RC為如上定義的芳基。
本文所使用的術語″烷硫基″優選是指基團RAS-，其中RA為如上定義的烷基并且術語″C1-C6烷硫基″優選是指本文所定義的其中烷基部分含有至少1個并且至多6個碳原子的烷硫基。
本文所使用的術語″鹵代烷硫基″優選是指基團RDS，其中RD為如上定義的鹵代烷基并且術語″C1-C6鹵代烷硫基″優選是指本文所定義的其中烷基部分含有至少1個并且至多6個碳原子的鹵代烷硫基。
本文所使用的術語″烷基亞磺酰基″優選是指基團RAS(O)-，其中RA為如上定義的烷基并且術語″C1-C6烷基亞磺酰基″優選是指本文所定義的其中烷基部分含有至少1個并且至多6個碳原子的烷基亞磺酰基。
本文所使用的術語″烷基磺酰基″優選是指基團RASO2-，其中RA為如上定義的烷基并且術語″C1-C6烷基磺酰基″優選是指本文所定義的其中烷基部分含有至少1個并且至多6個碳原子的烷基磺酰基。
本文所使用的術語″氧代″優選是指基團＝O。
本文所使用的術語″巰基″優選是指基團-SH。
本文所使用的術語″羧基″優選是指基團-COOH。
本文所使用的術語″氰基″優選是指基團-CN。
本文所使用的術語″氰基烷基″優選是指基團-RBCN，其中RB為如上定義的亞烷基。本發明使用的″氰基烷基″的實例包括但不限于氰基甲基、氰基乙基和氰基異丙基。
本文所使用的術語″氨基磺酰基″優選是指基團-SO2NH2。
本文所使用的術語″氨基甲酰基″優選是指基團-C(O)NH2。
本文所使用的術語″硫基″是指基團-S-。
本文所使用的術語″亞磺酰基″是指基團-S(O)-。
本文所使用的術語″磺酰基″是指基團-S(O)2-或-SO2-。
本文所使用的術語″酰基″優選是指基團RFC(O)-，其中RF為本文所定義的烷基、環烷基或雜環基。
本文所使用的術語″芳酰基″優選是指基團RCC(O)-，其中RC為本文所定義的芳基。
本文所使用的術語″雜芳酰基″優選是指基團REC(O)-，其中RE為本文所定義的雜芳基。
本文所使用的術語″烷氧基羰基″優選是指基團RAOC(O)-，其中RA為本文所定義的烷基。
本文所使用的術語″酰氧基″優選是指基團RFC(O)O-，其中RF為本文所定義的烷基、環烷基或雜環基。
本文所使用的術語″芳酰氧基″優選是指基團RCC(O)O-，其中RC為本文所定義的芳基。
本文所使用的術語″雜芳酰氧基″優選是指基團REC(O)O-，其中RE為本文所定義的雜芳基。
本文所使用的術語″羰基″或″羰基部分″優選是指基團C＝O。
本文所使用的術語″硫代羰基″或″硫代羰基部分″優選是指基團C＝S。
本文所使用的術語″氨基″、″氨基基團″或″氨基部分″優選是指基團NRGRG′，其中RG和RG′優選彼此獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、環烷基、亞烷基環烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、酰基和芳基。如果RG和RG′都為氫，那么NRGRG′也稱作″未取代的氨基部分″或″未取代的氫基″。如果RG和/或RG′為不是氫的基團，那么NRGRG′也稱作″取代的氨基部分″或″取代的氨基″。
本文所使用的術語″亞氨基″或″亞氨基部分″優選是指基團C＝NRG，其中RG優選選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、環烷基、亞烷基環烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、酰基和芳酰基。如果RG為氫，那么C＝NRG也稱作″未取代的亞氨基部分″。如果RG為不是氫的基團，那么C＝NRG也稱作″取代的亞氨基部分″。
本文所使用的術語″乙烯-1，1-二基部分″優選是指基團C＝CRKRL，其中RK和RL優選彼此獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、環烷基、硝基、亞烷基環烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、酰基和芳酰基。如果RK和RL都為氫，那么C＝CRKRL也稱作″未取代的乙烯-1，1-二基部分″。如果RK和RL中的一個或兩個都為不是氫的基團，那么C＝CRKRL也稱作″取代的乙烯-1，1-二基部分″。
本文所使用的術語″基團″、″殘基″和″基″或其復數形式通常如本領域一般習慣使用的那樣分別作為同義詞使用。
本文所使用的術語″任選地″是指后來描述的事件可能發生也可能不發生，并且包括事件發生和未發生的情況。
本文所使用的術語″具有生理功能的衍生物″優選是指本發明化合物的任何生理可接受的衍生物，例如酯或酰胺，當給予哺乳動物時，它能夠提供(直接或間接)本發明化合物或其活性代謝物。所述衍生物對本領域技術人員來說是清楚的，不需要過多的試驗，并可參考Burger的MedicinalChemistry And Drug Discovery，第5版，第1卷Principles and Practice，將其引入本文以便參考文中教導的具有生理功能的衍生物。
本文所使用的術語″溶劑化物″優選是指由溶質(在本發明中為式I或式II化合物或其鹽或其具有生理功能的衍生物)和溶劑的各種化學計量復合物。在本發明中，所述溶劑不能干擾所述溶質的生物學活性。適宜的溶劑的實例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。優選地，所使用的溶劑為生理可接受的溶劑。適宜的生理可接受的溶劑的實例包括但不限于水、乙醇和乙酸。最優選地，所使用的溶劑為水。
本文所使用的術語″取代的″優選是指用指定的取代基或取代基取代，允許多次取代，除非另外說明。
本文所描述的某些化合物可含有一個或多個手性原子或者可能存在兩個或多個立體異構體，它們通常是對映異構體和/或非對映異構體。因此，本發明化合物包括立體異構體混合物，特別是對映異構體混合物，以及純立體異構體，特別是純對映異構體或立體異構體富集的混合物，特別是對映異構體富集的混合物。本發明范圍內也包括由上述式I和II表示的化合物的各個異構體及其全部或部分平衡的混合物。本發明也包括由上式表示的化合物的各個異構體與其中一個或多個手性中心反轉的異構體的混合物。也可以理解，式(I)或(II)化合物的所有互變異構體和互變異構體混合物都包含在式(I)和(II)化合物并且優選在其相應的式和子式范圍內。
所得到的外消旋物可以通過已知的機械和化學方法拆分為異構體。非對映異構體優選通過由外消旋混合物與光學活性拆分劑反應形成。適宜的拆分劑的實例為光學活性酸，如D和L型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸如β-樟腦磺酸。也優選通過填充光學活性拆分劑(例如二硝基苯甲酰基苯基-甘氨酸)的柱子進行對映異構體拆分；適宜的洗脫劑的實施例為己烷/異丙醇/乙腈混合物。
例如，非對映異構體的拆分也可以通過標準純化方法如色譜法或分級結晶進行。
當然，也可以通過使用已經具有光學活性的起始物按照上述方法獲得具有光學活性的式I或II化合物。
除非另外說明，可以理解，提到式I化合物時優選包括式Ia-Id和/或式II化合物。除非另外說明，可以理解，提到式II化合物時優選包括其相應的子式，例如子式II.1-II.20并且優選式IIa-IIh。也可以理解，盡管下列具體實例、包括用途和組分是針對式I進行陳述的，但優選也適用于式II、子式II.1-II.20并且優選式IIa-IIh。
特別優選的本發明化合物為式II化合物及其鹽和溶劑化物，優選其生理上可接受的鹽和溶劑化物 其中Ar1、Ar2彼此獨立地選自含有6-14個碳原子的芳烴或含有3-10個碳原子和一個或兩個獨立地選自N、O和S的雜原子的烯不飽和雜環基或芳香雜環基，R8、R9和R10獨立地選自H、A、含有3-7個碳原子的環烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nOR11、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR12、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)nR11R12、(CH2)nNR11COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、C(R13)HCOR14、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH＝CHCOOR11、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR11)COOR12、(CH2)nN(CONH2)COOR11、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR11)COOR12、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR11、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR11、(CH2)nCHR13CH2OR11、(CH2)nOCN和(CH2)nNCO，其中R11、R12獨立地選自H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet或者在NR11R12中，R11和R12與它們所連接的N-原子一起形成另外含有1或2個選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-元雜環，R13和R14獨立地選自H、Hal、A、(CH2)mAr4和(CH2)mHet，A選自烷基、鏈烯基、環烷基、亞烷基環烷基、烷氧基和烷氧基烷基，Ar3、Ar4彼此獨立地為含有5-12個并且優選5-10個碳原子、未取代的或被一個或多個取代基取代的芳烴基，所述取代基選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uA和OOCR15，Het為未取代的或被一個或多個取代基取代的飽和、不飽和或芳族雜環基，所述取代基選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uA和OOCR15，R15、R16獨立地選自H、A和(CH2)mAr6，其中Ar6為未取代的或被一個或多個取代基取代的5-或6-元芳香烴，所述取代基選自甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔丁基、Hal、CN、OH、NH2和CF3，k、m和n彼此獨立地為0、1、2、3、4或5，X表示鍵或為(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q選自O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、OC(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR15、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中R18、R19和R20獨立地選自R8、R9和R10中給定的含義，優選獨立地選自H、A、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nOR11、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA和(CH2)nNR11COOR12，h、i獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，并且j為1、2、3、4、5或6，Y選自O、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，其中R21獨立地選自R13、R14中給定的含義并且R22獨立地選自R11、R12中給定的含義，p、r彼此獨立地為0、1、2、3、4或5，q為0、1、2，3或4，優選0、1或2，u為0、1、2或3，優選0、1或2，并且Hal獨立地選自F、Cl、Br和I。
甚至更優選式II化合物及其鹽和溶劑化物，優選其生理上可接受的鹽和溶劑化物其中Ar1、Ar2彼此獨立地選自含有6-10個碳原子、特別是6個碳子的芳烴或含有3-8個并且特別是4-6個碳原子和一個或兩個獨立地選自N、O和S并且特別是N和O的雜原子的烯不飽和雜環基或芳香雜環基，R8、R9和R10獨立地選自H、A、含有3-7個碳原子的環烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nOR11、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA、(CH2)nNR11COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR11、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR11)COOR12、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR11、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR12和(CH2)nCHR13CH2OR14，X表示鍵或為(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q選自O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、CH＝N-NR15、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，優選0、1、2或3并且j為1、2、3、4、5或6，優選1、2、3或4，p為1、2、3或4，優選1、2或3并且r為0、1、2或3，優選0、1或2。
本發明的主題特別是式I和II化合物，其中一個或多個取代基或基團，優選大部分取代基或基團具有在優選、更優選、甚至更優選或特別優選中指出的含義。
在式II化合物中，術語烷基優選是指直鏈或支鏈烷基，優選含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個，優選1、2、3、4、5或6個，更優選1、2、3或4個并且特別優選1或2個碳原子的直鏈烷基，或含有3、4、5、6、7、8、9或10個，優選3、4、5或6個，更優選3或4個碳原子的支鏈烷基。烷基可以是未取代的或取代的，特別是被一個或多個鹵素原子取代的，例如至多為全鹵代烷基，被一個或多個羥基或被一個或多個氨基取代的，所有取代基都可以是未取代的或被烷基取代。如果烷基是被鹵素取代的，那么依賴于烷基中的碳原子數，它通常包含1、2、3、4或5個鹵素原子。例如，甲基可包含1、2或3個鹵素原子，乙基(含有2個碳原子的烷基)可包含1、2、3、4或5個鹵素原子。如果烷基被羥基取代，那么它通常包含一個或兩個，優選一個羥基。如果羥基被烷基取代，那么烷基取代基優選含有1-4個碳原子并且優選為未取代的或被鹵素取代的并且更優選是未取代的。如果烷基被氨基取代，那么它通常包含一個或兩個，優選一個氨基。如果氨基被烷基取代，那么烷基取代基優選含有1-4個碳原子并且優選為未取代的或被鹵素取代的并且更優選為未取代的。按照式II化合物，烷基優選選自甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、異丙基、叔丁基、2-氨基乙基、N-甲基-2-氨基乙基、N，N-二甲基-2-氨基乙基、N-乙基-2-氨基乙基、N，N-二乙基-2-氨基乙基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基，更優選選自2-丁基、正戊基、新戊基、異戊基、己基和正-癸基，更優選甲基、乙基、三氟甲基、異丙基和叔丁基。
在式II化合物中，鏈烯基優選選自烯丙基、2-或3-丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基，此外還優選4-戊烯基、異戊烯基和5-己烯基。
在式II化合物中，亞烷基優選為非支鏈的并且更優選為亞甲基或亞乙基，此外還優選亞丙基或亞丁基。
在式II化合物中，亞烷基環烷基優選含有5-10個碳原子并且優選為亞甲基環丙基、亞甲基環丁基，此外還優選亞甲基環戊基、亞甲基環己基或亞甲基環庚基，或者為亞乙基環丙基、亞乙基環丁基、亞乙基環戊基、亞乙基環己基或亞乙基環庚基、亞丙基環戊基、亞丙基環己基、亞丁基環戊基或亞丁基環己基。
在式II化合物中，術語″烷氧基″優選包含式O-烷基的基團，其中烷基為如上定義的烷基。更優選地，烷氧基選自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、2-丁氧基、叔丁氧基及其鹵代、特別是全鹵代衍生物。優選的全鹵代衍生物選自O-CCl3、O-CF3、O-C2Cl5、O-C2F5、O-C(CCl3)3和O-C(CF3)3。
在式II化合物中，術語″烷氧基烷基″優選包含式CuH2u+1-O-(CH2)v的支鏈和非支鏈基團，更優選非支鏈基團，其中u和v彼此獨立地為1-6。特別優選地u＝1并且v＝1-4。
在式II化合物中，術語″烷氧基烷基″包括如上定義的烷氧基烷基，其中一個或多個氫原子被鹵素取代，例如至多為全鹵代烷氧基烷基。
在式II化合物中，環烷基優選含有3-7個碳原子并且優選為環丙基或環丁基，此外還優選環戊基或環己基，此外也優選環庚基，特別優選環戊基。
在式II化合物中，Ar3-Ar6優選彼此獨立地選自未取代的或被一個或多個取代基取代的苯基、萘基和聯苯基，所述取代基選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15，SO2R15R16，S(O)uA和OOCR15。
在式II化合物中，het優選為未取代的或取代的芳香雜環基，甚至更優選未取代的或取代的飽和雜環基，其中取代基優選選自A、CN和Hal。甚至更優選地，het選自1-哌啶基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基胺、4-嗎啉基、1-4吡咯烷基、1-吡唑烷基、1-(2-甲基)-吡唑烷基、1-咪唑烷基或1-(3-甲基)-咪唑烷基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、喹啉基、異喹啉基、2-噠嗪基、4-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基和3-吡嗪基。
優選地，h和i的總數超過0。
本發明另一優選方面涉及式II化合物，其中n為0或1并且特別是0。
本發明另一優選方面涉及式II化合物，其中在基團R8、R9和/或R10中并且特別是在R10中n為0。
本發明另一優選方面涉及式II化合物，其中X表示橋連基，選自(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i。
本發明特別涉及式II化合物，其中至少一個所述基團具有上述給定的一種優選含義。
一些優選的化合物可由下列相當式II并且其中沒有更詳細表示的基團如式II定義的子式II.1)-II.20)表示，但其中II.1)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基；
II.2)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，并且p為1、2或3；II.3)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，p為1、2或3，并且R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13；II.4)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，P為1、2或3，R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13；II.5)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，p為1、2或3，R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1；II.6)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，p為1、2或3，
R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1，并且u為0；II.7)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，p為1、2或3，R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1，u為0或2，優選0，并且q為0或1，并且X選自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優選O、S和CH2并且特別是O和S；II.8)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，p為1、2或3，R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1，u為0或2，優選0，并且q為0或1，并且
X選自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優選O、S和CH2并且特別是O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別是苯基或吡啶基；II.9)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，p為1、2或3，R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1，u為0或2，優選0，并且q為0或1，并且X選自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優選O、S和CH2并且特別是O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別優選為苯基或吡啶基，并且R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；II.10)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優選苯基、吡啶基或異噁唑基并且特別是苯基或噁唑基，p為1、2或3，R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1，u為0或2，優選0，并且q為0或1，并且X選自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優選O、S和CH2并且特別是O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別優選為苯基或吡啶基，并且R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；其中n為0、1或2，優選0或1；II.11)Ar1為苯基、吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基或咪唑基，優選苯基、吡啶基或異噁唑基并且優選為苯基或噁唑基，p為1、2或3，R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1，u為0或2，優選0，并且q為0或1，并且X選自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優選O、S和CH2并且特別是O和S，
Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別優選為苯基或吡啶基，并且R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；其中n為0、1或2，優選0或1并且r為0、1或2，優選0或1；II.12)p為1、2或3，R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN，(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1，u為0或2，優選0，并且q為0或1，并且X選自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優選O、S和CH2并且特別是O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別優選為苯基或吡啶基，并且R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；其中
n為0、1或2，優選0或1并且r為0、1或2，優選0或1；II.13)R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n為0或1，u為0或2，優選0，并且q為0或1，并且X選自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優選O、S和CH2并且特別是O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別優選為苯基或吡啶基，并且R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；其中n為0、1或2，優選0或1并且r為0、1或2，優選0或1；II.14)R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中u為0或2，優選0，并且q為0或1，并且
X選自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優選O、S和CH2并且特別是O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別優選為苯基或吡啶基，并且R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；其中n為0、1或2，優選0或1并且r為0、1或2，優選0或1；II.15)R8選自含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中q為0或1，并且X選自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優選O、S和CH2并且特別是O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別優選為苯基或吡啶基，并且R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nCH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；其中n為0、1或2，優選0或1并且
r為0、1或2，優選0或1；II.16)q為0或1，并且X選自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優選O、S和CH2并且特別是O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別是苯基或吡啶基，并且R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；其中n為0、1或2，優選0或1并且r為0、1或2，優選0或1；II.17)X選自O、S、NR15、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，優選O、S和CH2并且特別優選O和S，Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別優選為苯基或吡啶基，并且R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；其中n為0、1或2，優選0或1并且r為0、1或2，優選0或1；II.18)Ar2為苯基、吡啶基或嘧啶基，并且特別優選為苯基或吡啶基，并且
R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；其中n為0、1或2，優選0或1并且r為0、1或2，優選0或1；II.19)R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；其中n為0、1或2，優選0或1并且r為0、1或2，優選0或1；II.20)R10選自H、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、含有1-4個碳原子的全鹵代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR11、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，優選選自含有1-4個碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12；其中r為0、1或2，優選0或1。
本發明的一個具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中p為1、2或3并且R8獨立地選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、F、Cl、Br、CF3、C(CF3)3、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、全氟叔丁氧基(OC(CF3)3)、甲硫基(SCH3)、乙硫基(SCH2CH3)、乙酰基(COCH3)、丙酰基(COCH2CH3)、丁酰基(COCH2CH2CH3)。如果p為2或3，所有取代基可以是相同的或不同的。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中X選自S、N-R21、CH2、CH2CH2、OCH2和CH2O。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中X選自S、CH2。
本發明另一更優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中X為O。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Y選自C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2。
本發明另一更優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Y選自O、S和NR21。
本發明另一更優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Y選自O和S。
本發明另一更優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Y為O。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Ar2為吡啶基。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中r為0或1。如果r為1，那么R10優選為(CH2)nCONR11R12并且特別是(CH2)nCONR11R12，其中n為0。在該具體實例中，R11優選選自H和A并且更優選為H和烷基，并且R12優選選自H和A并且更優選為H和烷基。特別優選R10為氨基甲酰基，更優選為烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基，甚至更優選為甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基或二乙基氨基甲酰基并且特別優選為甲基氨基甲酰基(-CONHCH3)。當Ar2為吡啶基時，該具體實例是特別優選的。當Ar2為吡啶基時，R10優選與吡啶基氮原子的鄰位，即吡啶基的2-和/或6-位連接。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中r為0或1。如果r為1，那么R10優選為(CH2)nCONR11R12并且優選為(CH2)nCONR11R12，其中n為0。在該具體實例中，R11優選選自H和A，更優選為H和烷基并且特別優選為H，并且R12優選選自H和A并且更優選為H、優選含有1-6并且特別是1或2個碳原子的未取代的烷基和取代的烷基，適宜的取代基包括氨基，如NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2和NH(CH2CH3)，和羧基及其衍生物，如COOH、COOCH3、CONH2和CONHCH3。特別優選R10為CONHCH3、CONHCH2CH2NH2、CONHCH2CH2NHCH3、CONHCH2CH2N(CH3)2、CONHCH2COOH和CONHCH2CH2COOH.。當Ar2為吡啶基時，該具體實例是特別優選的。當Ar2為吡啶基時，R10優選與吡啶基氮原子的鄰位，即吡啶基的2-和/或6-位連接。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Ar1包含兩個或多個取代基R8，其中一個或多個，優選一個取代基R8選自(CH2)NR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nNR11(CH2)kNR12R12、(CH2)nCOOR11和(CH2)nS(O)uR13，其中R11、R12和R13如上定義并且n如上定義，優選n為0、1或2并且特別優選為0，k為1-4并且優選為1或2，u優選為2。在該具體實例中，R11、R12和R13更優選彼此獨立地選自H、甲基和乙基。在該具體實例中，一個或兩個取代基R8并且優選一個取代基R8特別優選選自NH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、SCH3、SC2H5、SO2CH3、COOCH3和COOH。因此，在該具體實例中，Ar1特別優選包含至少一個除本段所定義的(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nNR11(CH2)kNR12R12、(CH2)nCOOR13和(CH2)nS(O)uR13外并且特別是除NH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、SCH3，SC2H5、SO2CH3、COOCH3和COOH外的取代基R8。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中q為1，即與甘氨酸酰胺基連接的亞苯基部分和基團X被取代基取代一次，所述取代基優選選自烷基和鹵素并且更優選甲基、乙基、F、Cl和Br。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中q為0，即與甘氨酸酰胺基連接的亞苯基部分和基團X為未取代的。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中(R8)p-Ar1選自3-乙酰基-苯基、4-乙酰基-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、4-溴-2-氯-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、4-溴-3-三氟甲基-苯基、2-氯-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-氯-5-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、2，4，5-三氯-苯基、4-氟-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3，5-雙-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-甲硫基-苯基、4-甲硫基-苯基、鄰-甲苯基(2-甲基-苯基)、間-甲苯基(3-甲基-苯基)、對-甲苯基(4-甲基-苯基)、2，3-二甲基-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、4-異丙基-苯基、4-叔丁基-苯基和5-叔丁基-異噁唑-3-基。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中(R8)p-Ar1如上定義，但包含一個或多個其它基團，優選一個其它基團。所述其它基團優選選自(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nNR11(CH2)kNR12R12、 和(CH2)nS(O)uR13，其中R11、R12和R13如上定義并且n如上定義，優選地n為0、1或2并且特別是0，k為1-4并且優選1或2，并且u優選為2。在該具體實例中，R11、R12和R13更優選彼此獨立地選自H、甲基和乙基。甚至更優選地，所述其它基團選自NH2、N(CH3)2、N(C2H5)2、NHCH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2NH2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、SCH3、SC2H5、SO2CH3、COOCH3和COOH。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中X連接到直接與甘氨酸酰胺部分連接的苯基的對-(p-)或間-(m-)位。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Ar2為吡啶基并且其中所述吡啶基在相對于吡啶基氮原子的3-或4-位，優選4-位與X連接。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Ar2包含一個或多個取代基R10并且其中一個或兩個，優選一個取代基R10選自未取代的或取代的氨基甲酰基部分。取代的氨基甲酰基部分優選選自CONHR23或CONR23R24，優選CONHR23，其中R23和R24獨立地選自R8中給定的定義，更優選選自烷基，優選甲基、乙基、丙基和丁基，(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n如上定義。在該具體實例中，n優選不為0并且更優選為1-3并且特別是1或2。優選的R23實例選自甲基、乙基、CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Ar2包含一個或多個取代基R10并且其中一個或兩個，優選一個取代基R10選自取代的氨基甲酰基部分。取代的氨基甲酰基部分優選選自CONHR23，其中R23優選地為未取代的C1-C4-烷基并且特別是甲基。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Ar2包含一個或多個取代基R10并且其中一個或兩個，優選一個取代基R10選自取代的氨基甲酰基部分。取代的氨基甲酰基部分優選選自CONHR23，其中R23選自(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n如上定義。在該具體實例中，n優選不為0并且更優選為1-3并且特別優選為1或2。優選的R23實例選自CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中Ar1包含一個或多個取代基R8并且其中一個或兩個，優選一個取代基R8選自NH2、N(CH3)2、NHCH3、N(C2H5)2、HNCH2CH2NH2、OCH2CH2NH2、HOCH2CH2NH、OCH2CH2NHCH3、N(CH3)CH2CH2NH2、HN(CH3)CH2CH2NH、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2N(CH2CH3)2、SCH3、SC2H5和下式化合物
和/或Ar2包含一個或多個取代基R10并且其中一個或兩個，優選一個取代基R10獨立地選自該段R8中給定的含義。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中-Ar2-(R10)r選自下式 其中R10、R23和R24如上下文定義。
本發明另一特別優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)中的一個或多個，其中上下文中提到的具體實例中的一個或多個特征合并在一個化合物中。
因此，本發明的主題是特別優選的式II化合物，包括式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg和IIh中的一個或多個，
其中R8、p、Y、R9和q如上下文定義，R10為H或如上/下文定義，并且優選如子式II.1)-II.20)和/或其具體實例中定義。
本發明另一優選的具體實例涉及式II化合物并且優選子式II.1)-II.20)和IIa-IIh中的一個或多個，其中R10為H或取代的氨基甲酰基部分CONHR23或CONR23R24，優選CONHR23，其中R23和R24獨立地選自R8中給定的定義，更優選選自(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n如上定義。在該具體實例中，n優選不為0并且更優選為1-3并且特別優選為1或2。優選的R23實例選自CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
可以理解，當基團，例如R8、R9、R10或R14或R23在一個或多個式I、II及其對應的子式中出現一次或多次時，其在各情況下彼此獨立地選自各基團給定的含義。例如R11和R12被定義為彼此獨立地選自H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet。那么(CH2)nNR11(CH2)mNR12R12可以為(CH2)nNA(CH2)mNA2(如果R11＝A，R12＝A并且R12＝H)以及(CH2)nNA(CH2)mNHA(如果R11＝A，R12＝H并且R12＝A)或(CH2)nN(CH2)mNH(CH2)mHet(如果R11＝A，R12＝H并且R12＝(CH2)mHet)。因此，如果式II化合物包含一個R8H、R9H和R10基團，那么，例如R8、R9和R10可能都為(CH2)nCOOR13，其中所有的R13都是相同的(例如CH2Hal，其中Hal為Cl；那么所有R8、R9和R10基團都是相同的)或不同的(例如CH2Hal，其中在R8中，Hal為Cl；在R9中，Hal為F；并且在R10中，Hal為Br；那么所有R8、R9和R10基團都是不同的)；或者例如，R8為(CH2)nCOOR13，R9為NO2并且R10為(CH2)nSR11，其中R11和R13可能是相同的(例如二者可能都為H或者二者可能都為A，A為甲基)或不同的(例如R11可能為H并且R13可能為A，A為甲基)。
如果不另外說明，所提到的式I和式II化合物也包括其相關的子式，特別是子式II.1)-II.20)和IIa-IIh。
本發明的主題特別是那些式I和/或式II化合物，其中在所述式中的至少一個所述基團具有上下文中給定的一個優選或特別優選的含義。
本發明進一步涉及下文提供的化合物(1)-(8) (1)N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基氨基]-乙酰胺 (2)N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-[3-(吡啶-4-基氧基)-苯基氨基]-乙酰胺 (3)N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-乙酰胺 (4)N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-[3-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨基]-乙酰胺
(5)N-(3-叔丁基-異噁唑-5-基)-2-[3-(吡啶-4-基氧基)-苯基氨基]-乙酰胺 (6)N-(3-叔丁基-異噁唑-5-基)-2-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基氨基]-乙酰胺 (7)N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-2-[3-(吡啶-4-基氧基)-苯基氨基]-乙酰胺 (8)N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-2-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基氨基]-乙酰胺本發明也涉及式A-NH-CO-CH2-NH-B的化合物(9)-(235)，其中A和B如下表定義A B(9) (10)
(11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18)
(19 (20) (21) (22) (23) (24) (25)
(26) (27) (28) (29) (30) (31)
(32) (33) (34) (35) (36) (37)
(38) (39) (40) (41) (42) (43) (44)
(45) (46) (47) (48) (49) (50)
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(90) (91) (92) (93) (94) (95)
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(102) (103) (104) (105) (106) (107)
(108) (109) (110) (111) (112) (113)
(114) (115) (116) (117) (118) (119) (120) (121)
(122) (123) (124) (125) (126) (127) (128)
(129) (130) (131) (132) (133) (134)
(135) (136) (137) (138) (139) (140)
(141) (142) (143) (144) (145)
(146) (147) (148) (149) (150) (151)
(152) (153) (154) (155) (156) (157)
(158) (159) (160) (161) (162) (163)
(164) (165) (166) (167) (168) (169) (170)
(171) (172) (173) (174) (175) (176)
(177) (178) (179) (180) (181) (182)
(183) (184) (185) (186) (187) (188)
(189) (190) (191) (192) (193) (194) (195)
(196) (197) (198) (199) (200) (201)
(202) (203) (204) (205) (206) (207)
(208) (209) (210) (211) (212) (213)
(214) (215) (216) (217) (218) (219)
(220) (221) (222)
(223) (224) (225) (226) (227)
(228) (229) (230) (231) (232)
(233) (234) (235) 在特定的具體實例中，子式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIg、IIh的甘氨酸酰胺衍生物和/或化合物(1)-(235)另外包含一個或兩個取代基，所述取代基選自O(CH2)nNR11R12、NR11(CH2)nNR11R12、O(CH2)nOR12和NR11(CH2)nOR12，其中R11、R12獨立地選自H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet或者在R11R12中，R11和R12與它們所連接的N-原子一起形成不含有或含有1個或2個其它選自N、O和S的雜原子的5-、6-或7-元雜環，并且n為1、2、3、4、5或6，優選2、3或4。
在該具體實例中，取代基優選選自HNCH2CH2NH2、OCH2CH2NH2、NHCH2CH2OH、OCH2CH2NHCH3、N(CH3)CH2CH2NH2、HN(CH3)CH2CH2NH、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OCH3、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2CH2N(CH2CH3)2和下式化合物
在該具體實例中，所述其它取代基優選與直接連接在甘氨酸酰胺部分的芳香基團和/或吡啶基之一連接。優選地，一個其它取代基與直接連接在甘氨酸酰胺部分的酰胺-氮原子的芳香基團連接和/或一個其它取代基與吡啶基連接。
本文所使用的定義化合物、特別是本發明化合物的命名法通常基于IUPAC-組織關于化合物并且特別是有機化合物的規則。
本發明另一方面涉及制備式II化合物的方法，其特征在于a)將式III化合物 其中L1為Cl、Br、I、OH、反應性的酯化OH-基或重氮氮鹽部分，并且R8、p、Ar1、Y如上下文定義，b)與式IV化合物反應，
其中L2、L3彼此獨立地為H或金屬離子，并且R9、q、X、Ar2、R10和r如上下文定義，并且任選地c)分離和/或用酸處理通過所述反應得到的式II化合物，得到其鹽。
另外，式I化合物并且優選式II化合物及其制備用起始物可如文獻(例如標準著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)所述，通過現有的已知方法，確切地講，在已知的和適用于所述反應的反應條件下制備。也可以利用本身已知的但本文未詳細提到的變化形式。
如果需要，起始物也可以通過不從反應混合物中分離它們，而是立即將它們進一步分別轉化為式I或II化合物而現場制備。另一方面，也可以分步進行反應。
式I化合物并且特別是式II化合物優選地可通過式III化合物與式IV化合物的反應獲得。
詳細地講，式III化合物與式IV化合物的反應在惰性溶劑存在或不存在下，在大約-20至大約200℃，優選0-150℃并且優選室溫(25℃)-120℃的溫度下進行。在很多情況下，優選在給定溫度范圍的下限，優選-20℃-75℃，更優選0℃-60℃并且特別優選10℃-40℃，例如在大約室溫下將式III化合物與式IV化合物混合，并將混合物加熱至給定溫度范圍的上限，優選80℃-180℃，更優選90℃-150℃并且特別優選95℃-120℃，例如在大約100℃或大約110℃。
通常，式III和/或式IV化合物是新的。在任何情況下，它們可按照本領域已知的方法或其類似的方法制備。
在式III化合物中，L1優選為Cl、Br、I、OH、反應性的衍化OH-部分，特別是反應性的酯化OH-部分，例如含有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基-部分(優選甲基磺酰氧基)或含有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基-部分(優選苯基-或對-甲苯基磺酰氧基)或重氮鹽部分，更優選Cl、Br、I并且甚至更優選Cl。
在式IV化合物中，L2和/或L3優選為H或激活它所連接氨基的部分，例如金屬離子。適宜的金屬離子優選選自堿金屬離子、堿土金屬離子和鋁離子。特別優選的金屬離子是堿金屬離子，其中Li、Na和K是特別優選的。在多價金屬離子情況下，金屬離子和式IV化合物形成含有一個或多個式IV化合物和一個或多個金屬離子的復合物，按照化學計量學和/或電中性原理，其中式IV化合物和金屬離子的比率依賴于金屬離子的化合價。
式III化合物和式IV化合物之間的反應優選在酸結合介質，例如一種或多種堿存在下進行。適宜的酸結合介質是本領域已知的。優選的酸結合介質是無機堿并且優選為有機堿。無機堿的實例是堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽和堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬，優選鉀、鈉、鈣或銫與弱酸的其它鹽。有機堿的實例是三乙基胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果使用有機堿，通常優選使用沸點高于反應過程中所使用的最高反應溫度的堿。特別優選的有機堿是二異丙基乙基胺。
反應時間依賴于各化合物的反應性和反應條件，通常為幾分鐘至幾天。適宜的反應時間可以很容易地通過本領域已知的方法，例如反應監測法確定。基于以上給定的反應溫度，適宜的反應時間通常在10分鐘至24小時，優選30分鐘至12小時并且特別是45分鐘至8小時，例如大約1小時、大約2小時、大約4小時或大約6小時。
優選地，式III化合物和式IV化合物之間的反應在適宜的溶劑，優選在各反應條件下為惰性的溶劑存在下進行。適宜的溶劑的實例為烴，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯或所述溶劑的混合物。極性溶劑通常是優選的。適宜的極性溶劑的實例為氯代烴、醇、乙二醇醚、腈、酰胺和亞砜或其混合物。更優選酰胺，特別是二甲基甲酰胺(DMF)。
式III化合物可按照本領域已知的方法獲得。在一個優選的方式中，它們可以很容易地通過將式V化合物 其中R8、p和Ar1如上/下文定義并且L4和L5彼此獨立地選自關于L2和L3給定的含義并且更優選為氫，與式VI化合物反應獲得 其中Y如上/下文定義并且L6和L7彼此獨立地選自關于L1給定的含義。優選地，L6和/或L7為鹵素。更優選地，L6和L7獨立地選自Cl、Br和I。特別優選地，L6和L7為Cl。
某些式V和/或式VI的起始物是已知的并且優選可通過商業渠道獲得。如果它們是未知的，那么它們可通過現有的已知方法制備。
式V化合物與式VI化合物進行反應的適宜的反應條件是本領域已知的。詳細地講，式V化合物與式VI化合物的反應在惰性溶劑存在或不存在下，在大約至40℃至大約180℃，優選-20℃至100℃并且特別是-10℃至50℃，例如在大約0℃和/或大約室溫(25℃)的溫度下進行。在很多情況下，優選在給定溫度范圍的下限，優選-20℃至40℃，更優選-10℃至20℃并且特別優選在-5℃至10℃，例如在大約0℃的溫度下將式V化合物與式VI化合物混合，并將混合物加熱至給定溫度范圍的上限，優選20℃至150℃，更優選20℃至100℃并且特別優選20℃至50℃，例如大約室溫。
式V化合物與式VI化合物之間的反應優選在酸結合介質，例如一種或多種堿存在下進行。適宜的酸結合介質是本領域已知的。優選的酸結合介質是無機堿并且特別優選為有機堿。無機堿的實例是堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽和堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬，優選鉀、鈉、鈣或銫與弱酸的其它鹽。有機堿的實例是三乙基胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果使用有機堿，通常優選使用沸點高于反應過程中所使用的最高反應溫度的堿。特別優選的有機堿是吡啶。
式V化合物與式VI化合物之間的反應在適宜的溶劑，優選在所選擇反應條件下為惰性的溶劑存在下進行。適宜的溶劑是本領域已知的。適宜的溶劑的實例包括烴，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醚，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；腈，如乙腈；酯，如乙酸乙酯或所述溶劑的混合物。非質子溶劑通常是優選的。
如果式V化合物與式VI化合物之間的反應在于所選擇的反應條件下為液體的有機堿存在下進行，那么優選不使用其它溶劑。
式IV化合物可按照本領域已知的方法獲得。
如果式IV化合物為式IVa化合物， 那么，它可以很容易地以有利的方式，通過將式VIIa化合物 其中R9和q如上/下文定義，
與式VIII化合物反應獲得，L8-X-Ar2-(R10)rVIII其中L8為H或金屬離子，優選地，金屬離子選自堿金屬離子、堿土金屬離子和鋁離子，特別優選堿金屬離子，其中Li、Na和K是特別優選的，并且甚至更優選為H；并且Ar2、R10、r和X如上/下文定義，并且特別優選其中X為(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中R11、h和R12如上/下文定義，j為0并且Q選自O、S、N-R15、(CHR18-O)j、(CHR18CHR19-O)j、CH＝N-O、CH＝N-NR15、SO2NR15，其中R15、R18和R19如上/下文定義；并且任選地分離反應產物，并將所得到的式IX的反應產物 轉化為式IVa化合物，優選通過將式IX化合物的NO2-部分氫化為NH2-部分來進行。將式IX化合物的NO2-部分氫化為NH2-部分的方法和反應條件是本領域已知的。通常，優選在氫氣壓下，在適宜的催化劑，優選鈀催化劑，例如Pd/C存在下進行氫化。通常，所述氫化反應在適宜的溶劑中進行。適宜的氫化反應的溶劑是本領域已知的。例如，適宜的溶劑為醇，特別是甲醇和乙醇，和醚，特別是THF，及其混合物。通常，氫化反應在大約正常壓力或略升高的壓力，例如在正常壓力至3巴壓力(大約300kPa)下進行。氫化反應通常在-20℃至150℃，優選地0℃至50℃的溫度下進行。
Ar2優選為吡啶基。因此，式VIII化合物優選選自式VIIIa和VIIIb， 其中L8、X、R10和r如上定義，
并且特別優選選自式VIIIc和VIIId， 其中R10和r如上定義，或其堿金屬鹽并且特別優選為其鈉或鉀鹽。
因此，在式IVa、VIII、VIIIa、VIIIb和IX中，橋連基X優選地為O、S、OCH2和OCH2CH2并且特別優選為O。
在式VIII、VIIIa和VIIIb中，L8優選為H或選自Na、K和Cs并且特別優選為H。
通常，該反應優選用于制備式IVaa的化合物， 其中R9、q、X、Ar2、R10和r如上/下文定義。
為了獲得式IVaa化合物，通常使用選自式VIIa化合物的式VIII化合物， 并如上/下文所述進行反應。
因此，通過由式VIIa化合物和式VIIIa化合物開始，該反應優選得到式IVaaa化合物， 其中R9、q、X、R10和r如上/下文定義。
因此，通過由式VIIa化合物和式VIIIb化合物開始，該反應優選得到式IVaab化合物， 其中R9、q、X、R10和r如上/下文定義。
因此，通過由式VIIa化合物和式VIIIc化合物開始，該反應優選得到式IVaac化合物， 其中R9、q、R10和r如上/下文定義。
因此，通過由式VIIa化合物和式VIIId化合物開始，該反應優選得到式IVaad化合物， 其中R9、q、R10和r如上/下文定義。
某些式VII和/或式VIII的起始物是已知的并且優選可通過商業渠道獲得。如果它們是未知的，那么它們可通過現有的已知方法制備。
式VII化合物與式VIII化合物之間的反應優選在0至250℃，更優選在室溫-200℃，例如在大約120℃，在大約150℃或在大約180℃的溫度下進行。反應時間依賴于各反應物和各反應溫度，但通常為30分鐘-36小時，優選3小時-24小時，更優選8小時-20小時，例如大約10小時，大約16小時或大約18小時。
該反應可在溶劑不存在或優選在溶劑，優選在各反應條件下為惰性的溶劑存在下進行。適宜的進行該反應的惰性溶劑是本領域已知的。適宜的溶劑的實例為高沸點脂肪族烴，高沸點芳香烴，例如，甲苯、二甲苯，高沸點氯代烴，如三氯乙烷、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷；高沸點醚，如乙二醇和丙二醇；乙二醇醚，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酰胺，如乙酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；或所述溶劑的混合物。優選酰胺，特別是二甲基甲酰胺(DMF)。
優選地，該反應在堿存在下進行。適宜的堿是本領域已知的。優選的堿是有機堿并且特別優選為無機堿。無機堿的實例是堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽和堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬，優選鉀、鈉、鈣或銫與弱酸的其它鹽。優選的無機堿為K2CO3、Na2CO3、MgCO3、CaCO3、NaOH和KOH，特別優選K2CO3。有機堿的實例是三乙基胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果使用有機堿，通常優選使用沸點高于反應過程中所使用的最高反應溫度的堿。
或者，如果式IV化合物為式IVb化合物， 那么，它可以很容易地以有利的方式，通過將式VIIb化合物 其中R9和q如上/下文定義并且其中L9獨立地選自關于L1給定的含義；優選地，L9為鹵素；更優選地，L9選自Cl、Br和I；特別優選地，L9為Cl；與式VIIIb化合物反應獲得，L10-X-Ar2-(R10)rVIIIb其中L10為H或金屬離子，優選金屬離子，更優選地，金屬離子選自堿金屬離子、堿土金屬離子和鋁離子，特別優選堿金屬離子，其中Li、Na和K是特別優選的；并且Ar2、R10、r和X如上/下文定義，并且特別優選其中X為(CHR11)h-Q-(CHR12)i、CH＝N-O、CH＝N-NR15、SO2NR15，其中R15、R18和R19如上/下文定義；并且任選地離反應產物，并將所得到的式IXb的反應產物 轉化為式IVa化合物，優選通過將式IX化合物的NO2-部分氫化為NH2-部分來進行。將所述NO2-部分氫化為NH2-部分的方法和反應條件是本領域已知的。通常，優選在氫氣壓下，在適宜的催化劑，優選鈀催化劑，例如Pd/C存在下進行氫化。通常，所述氫化反應在適宜的溶劑中進行。適宜的氫化反應的溶劑是本領域已知的。例如，適宜的溶劑為醇，特別是甲醇和乙醇，醚，特別是THF，及其混合物。通常，氫化反應在大約正常壓力或略升高的壓力，例如在正常壓力至3巴壓力(大約300kPa)下進行。氫化反應通常在-20℃至150℃，優選0℃至50℃的溫度下進行。
Ar2優選為吡啶基。因此，式VIIIb化合物優選選自式VIIIe和VIIIf， 其中L10、X、R10和r如上定義，并且特別優選選自式VIIIg和VIIIh， 其中R10和r如上定義，并且其中M為堿金屬離子并且特別優選為鈉或鉀，或其相應的醇。
因此，在式IVb、VIIIb、VIIIe、VIIIf和IXb中，橋連基X優選為O、S、OCH2和OCH2CH2并且特別優選為O。
通常，該反應優選用于制備式IVbb化合物， 其中R9、q、X、Ar2、R10和r如上/下文定義。
為了獲得式IVbb化合物，通常使用選自式VIIbb化合物的式VIIb化合物， 其中Hal并如上/下文定義并且特別是Cl，并如上/下文所述進行反應。
因此，通過由式VIIbb化合物和式VIIIe化合物開始，該反應優選得到式IVbbe化合物， 其中R9、q、X、R10和r如上/下文定義。
因此，通過由式VIIbb化合物和式VIIIf化合物開始，該反應優選得到式IVbbf化合物， 其中R9、q、X、R10和r如上/下文定義。
因此，通過由式VIIbb化合物和式VIIIg化合物開始，該反應優選得到式IVbbg化合物， 其中R9、q、R10和r如上/下文定義。
因此，通過由式VIIb化合物和式VIIIh化合物開始，該反應優選得到式IVbbh化合物， 其中R9、q、R10和r如上/下文定義。
某些式VIIb和/或式VIIIb的起始物是已知的并且優選可通過商業渠道獲得。如果它們是未知的，那么它們可通過現有的已知方法制備。
式VIIb化合物與式VIIIb化合物之間的反應優選在0-250°，更優選在室溫-200°，例如在大約90°，在大約120°，在大約160°，在大約180°或在大約200°的溫度下進行。反應時間依賴于各反應物和各反應溫度，但通常為10分鐘-24小時，優選30分鐘-12小時，更優選1小時-6小時，例如大約1.5小時，大約3小時，大約4小時或大約5小時。
該反應可在溶劑不存在或存在下，優選在各反應條件下為惰性的溶劑存在下進行。適宜的進行該反應的惰性溶劑是本領域已知的。適宜的溶劑的實例為高沸點脂肪族烴，高沸點芳香烴，例如，甲苯和二甲苯，高沸點氯代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烷、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷；醚，如乙醚、叔丁基甲基醚、乙二醇和丙二醇；乙二醇醚，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；腈，如乙腈；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；或所述溶劑的混合物。
優選地，該反應在催化劑存在下進行。適宜的催化劑是本領域已知的。優選具有催化活性的金屬并且特別是銅。
優選地，該反應通過在適宜的催化劑并且特別是在銅存在下，將含有一種式VIIb化合物和一種式VIIIb化合物的反應混合物加熱到適宜的反應溫度，優選加熱到給定溫度范圍的上限并且更優選150°-200°，例如大約180°下進行。在該溫度下的反應時間優選如上所述并且特別是在1小時-5小時之間，例如大約在3小時。優選地，然后將反應混合物冷卻至給定溫度的下限，更優選至50°-150°，例如冷卻至大約90°。然后優選地加入適宜的溶劑，特別是叔丁基甲醚，并優選將反應混合物保持在大約相同的溫度下更長時間，優選30分鐘-2小時并且更優選大約為1小時。
如果式IV化合物為式IVc化合物， 那么，它可以很容易地以有利的方式，通過將式XI化合物 其中L9為H或金屬離子，優選金屬離子選自堿金屬離子、堿土金屬離子和鋁離子，特別優選堿金屬離子，其中Li、Na和K是特別優選的；并且甚至更優選為H；并且R9、q和X如上/下文定義，并且特別優選其中X為(CHR11)h-Q-(CHR12)j，其中R11、h和R12如上/下文定義，j為0并且Q選自O、S、N-R15、(CHR18-O)j、(CHR18CHR19-O)j、CH＝N-O、CH＝N-NR15、SO2NR15，其中R15、R18和R19如上/下文定義；與式XII化合物反應獲得，
其中Hal獨立地選自Cl、Br和I，基團R10相同或不同并且具有上/下文給定的含義并且優選具有相同的含義，指狀r相同或不同并且具有上/下文給定的含義并且優選相同，任選地分離反應產物，并將所得到的式XIII的反應產物 轉化為式IVc化合物，優選如上關于式IX化合物中所描述的，通過將式XIII化合物的NO2-部分氫化為NH2-部分來進行。
在式IVc、XII和XIII化合物中，r優選在各情況下相同并且甚至更優選在各情況下為0。
在式IVc、XI和XIII化合物中，橋連基X優選地為O、S、OCH2和OCH2CH2并且特別優選為O。
在式XI化合物中，L9優選為H或選自Na和K并且特別優選為H。
式XI化合物與式XII化合物之間的反應優選在0-250°，更優選在室溫-200°，例如在大約120°，在大約150°和在大約180°的溫度下進行。反應時間依賴于各反應物和各反應溫度，但通常為30分鐘-24小時，優選1小時-12小時，例如大約2小時，大約3小時或大約6小時。該反應可在溶劑不存在或存在下，優選在各反應條件下為惰性的溶劑存在下進行。適宜的進行該反應的惰性溶劑是本領域已知的。
某些式XI和/或式XII的起始物是已知的并且優選可通過商業渠道獲得。如果它們是未知的，它們可通過現有的已知的方法制備。
與選擇的反應途徑無關，在很多情況下將基團R8、R9和/或R10引入一個或多個上述化合物中是可能的或者甚至是切實可行的，或者，如果所述化合物已經含有一個或多個R8、R9和/或R10基團，那么，將另外的R8、R9和/或R10基團引入所述化合物中是可能的或者甚至是切實可行的。引入其它基團可以很容易地通過本領域已知的方法并且特別是通過芳香取代，例如親核芳香取代或親電子芳香取代進行。例如，在含有Ar1，其中Ar1包含一個或多個鹵素并且優選氟取代基的化合物中，一個或多個鹵素/氟取代基可以很容易地被羥基、硫和/或氨基取代的烴取代，所述取代烴優選選自HO(CH2)nNR11R12、HO(CH2)nO(CH2)kNR11R12、HO(CH2)nNR11(CH2)kOR12、HO(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、HO(CH2)nCOOR13、HO(CH2)nS(O)uR13、HNR11(CH2)nR11R12、HNR11(CH2)nO(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)nNR11(CH2)kOR12、HNR11(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、HNR11(CH2)nCOOR12和HNR11(CH2)nS(O)uR13，其中R11、R12和R13如上定義并且n如上定義，優選n為0、1或2并且特別優選為0，k為1-4并且優選1或2，并且u優選為2。在該具體實例中，R11、R12和R13更優選彼此獨立地選自H、甲基和乙基。甚至更優選地，羥基、硫和/或氨基取代的烴選自NH3、HN(CH3)2、NH2CH3、HN(C2H5)2、H2NCH2CH2NH2、HOCH2CH2NH2、HOCH2CH2NHCH3、HN(CH3)CH2CH2NH2、HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2、HN(CH3)CH2CH2N(CH3)2、HN(CH3)CH2CH2OCH3、HOCH2CH2N(CH3)2、HOCH2CH2N(CH2CH3)2、HSCH3、HSC2H5和下式化合物 或其鹽、特別是其金屬鹽。
另一方面，在很多情況下，將一個或多個R8、R9和R10基團修飾或衍化為與原始存在的基團不同的R8、R9和/或R10基團是可能的或者甚至是切實可行的。例如，CH3-基可氧化為醛基或碳酸基，含硫原子的基團，例如S-烷基或S-芳基可分別氧化為SO2-烷基或SO2-芳基。羧酸基可衍化為羧酸酯基或羧酸酰胺基并且羧酸酯基或羧酸酰胺基可水解為相應的羧酸基。進行所述修飾或衍化的方法是本領域，例如從Houben-Weyl的“有機化學的方法”中已知的。
本文所描述的每個反應步驟都可以任選地接著進行一個或多個處理步驟和/或分離步驟。適宜的所述步驟是本領域，例如由標準著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學的方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中已知的。所述步驟的實例包括但不限于蒸發溶劑、蒸餾、結晶、分級結晶、萃取步驟、洗滌步驟、浸提、過濾步驟、色譜法和HPLC。
式I或式II的堿可用酸轉化為相應的酸加成鹽，例如優選通過在惰性溶劑，如乙醇中，將等當量的堿和酸反應，然后蒸發來進行。該反應中適宜的酸特別是那些可獲得生理上可接受的鹽的酸。因此，可使用無機酸，例如硫酸、亞硫酸、連二硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸和氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，此外有機酸，特別是脂肪族、脂環族、芳香脂肪族、芳香族或雜環一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金剛烷甲酸、對-甲苯磺酸、乙醇酸、氯苯氧乙酸、天門冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、二羥乙酸、棕櫚酸、對氯苯氧異丁酸、環己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸酯、萘單-和-二磺酸或月桂基硫酸。與生理上不能接受的酸形成的鹽，例如苦味酸鹽可用于分離和/或純化式I化合物。另一方面，可用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)將式I化合物轉化為相應的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽或轉化為相應的銨鹽。適宜的鹽此外還有取代的銨鹽，例如二甲基-、二乙基-和二異丙基-銨鹽，單乙醇-、二乙醇-和二異丙醇銨鹽，環己基-和二環己基銨鹽，二芐基亞乙基二-銨鹽，還有，例如，與精氨酸或賴氨酸形成的鹽。
另一方面，如果需要，可使用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)將式I或式II的游離堿從其鹽中釋放出來。
本發明涉及用作藥物的式I和式II化合物及其生理可接受的和溶劑化物。
本發明也涉及用作激酶抑制劑的式I和式II化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物。
此外，本發明涉及使用式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑化物來制備藥物組合物和/或藥物制劑，特別是通過非化學方法。本發明還涉及使用式II化合物和/或生理可接受的鹽和/或溶劑化物來制備藥物組合物和/或藥物制劑，特別是通過非化學方法。在這種情況下，可以將本發明的一種或多種化合物與至少一種固體、液體和/或半固體賦型劑或助劑一起轉化為適宜的劑型，如果需要，與一種或多種其它活性成分組合。
本發明還涉及使用一種或多種本發明的化合物，選自游離堿形式的式I化合物、式I化合物的溶劑化物、式I化合物的鹽、游離堿形式的式II化合物、式II化合物的溶劑化物、式II化合物的鹽來制備藥物組合物和/或藥物制劑，特別是通過非化學方法。一般來說，制備藥物組合物和/或藥物制劑的非化學方法包括制備步驟，這些步驟是采用本領域已知的適宜的機械方法將本發明的一種或多種化合物轉化為適于給予需要這種治療的患者的劑型。通常，將本發明的一種或多種化合物轉化為所述劑型包括加入一種或多種選自載體、賦型劑、輔料和非本發明化合物的藥物活性成分的化合物。適宜的制備步驟包括但不限于合并、研磨、混合、制粒、溶解、分散、勻化、鑄模和/或壓制各個活性的和非活性的組分。在這方面，活性成分優選至少一種本發明化合物和一種或多種非本發明化合物的其它化合物，它們顯示有價值的藥物特性，優選本文公開的那些非本發明化合物的藥物活性劑。
制備藥物組合物和/或藥物制劑的方法優選包含一個或多個制備步驟，選自合并、研磨、混合、制粒、溶解、分散、勻化和/或壓制。一個或多個制備步驟優選對形成本發明優選藥物組合物和/或藥物制劑的一個或多個組分進行。甚至更優選地，所述制備步驟對形成藥物組合物和/或藥物制劑的兩個或兩個以上組分進行，所述組分包括一種或多種本發明的化合物和，另外的一種或多種化合物，優選選自非本發明化合物的活性組分、賦型劑、助劑、輔料和載體。進行所述制備步驟的機械方法在本領域是已知的，例如參見Ullmann的《Encyclopedia of Industrial Chemistry》，第5版。
優選地，將本發明的一種或多種化合物與至少一種選自賦型劑、助劑、輔料和載體，特別是固體、液體和/或半固體賦型劑、助劑、輔料和載體的化合物一起轉化為合適的劑型，如果需要，與一種或多種其它活性成分組合。
合適的劑量形式包括但不限于片劑、膠囊、半固體制劑、栓劑、氣霧劑，可以按照本領域已知的方法，例如按下列方法來制備片劑混合活性成分和輔料，將所述混合物壓制成片(直接壓片)，也可以在壓片前將部分混合物制粒。
膠囊混合活性成分和輔料獲得可流動粉末，也可以將粉末制粒，將粉末/顆粒填充到開口的膠囊中，將膠囊扣合。
半固體制劑(油膏、凝膠、霜劑)將活性成分溶解/分散在水或脂肪載體中；然后將水/脂肪相與補充的脂肪或水相混合，勻化(僅僅對霜劑)。
栓劑(直腸和陰道)將活性成分溶解/分散在通過加熱液化的載體材料中(直腸載體材料通常是蠟；陰道載體通常是膠凝劑的加熱溶液)，將混合物注入栓劑模中，冷卻并從栓劑模中取出栓劑。
氣霧劑將活性成分分散/溶解在拋射劑中，再將所述混合物灌裝在噴霧器中。
因此，本發明涉及含有至少一種式I化合物和/或其生理可接受的鹽和/或其溶劑化物的藥物組合物和/或藥物制劑，并且優選為含有至少一種式II化合物和/或其生理可接受的鹽和/或其溶劑化物的藥物組合物和/或藥物制劑。
優選地，本發明的藥物組合物和/或藥物制劑含有治療有效量的一種或多種化合物。所述一種或多種本發明化合物的治療有效量對技術人員來說是已知的或者易于通過本領域已知的常規方法來確定。例如，本發明化合物以類似于其它作為raf-激酶抑制劑有效的化合物的方式給予患者。一般來說，每個劑量單位合適的治療有效劑量在0.0005mg到1000mg之間，優選在0.005mg至500mg，并且優選為0.5至100mg。每日劑量優選大于0.001mg，更優選地大于0.01mg，甚至更優選地大于0.1mg、特別是大于1.0mg，例如大于2.0mg，大于5mg，大于10mg，大于20mg，大于50mg或大于100mg，并且優選小于1500mg，更優選地小于750mg，甚至更優選小于500mg，例如小于400mg，小于250mg，小于150mg，小于100mg，小于50mg或小于10mg。
然而，各個患者的具體劑量取決于多種因素，例如，所使用化合物的功效、年齡、體重、健康的總體狀況、性別、飲食種類、給藥的時間和途徑、排泄速度、給藥的性質和給藥劑型、聯用的藥物和治療相關的特定疾病的嚴重程度。各個患者的具體有效治療劑量易于通過常規試驗來確定，例如由建議或參與治療的醫生或醫師來決定。
然而，各個患者的具體劑量取決于各種因素，例如所使用具體化合物的功效、年齡、體重、健康的總體狀況、飲食、給藥時間和方法、排泄速度、聯用藥物和被治療具體疾病的嚴重程度。非胃腸道給藥是優選的。口服給藥是特別優選的。
這些組合物和/或制劑可用作人或獸醫藥物。合適的賦型劑是有機或無機物質，這些物質適于胃腸道(例如口服)、非胃腸道或局部給藥并且不與所述新化合物反應，例如水、植物油、苯甲醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。特別適于口服給藥的合適劑型的例子是片劑、丸劑、包衣片、膠囊、散劑、顆粒、糖漿、果汁或滴劑。特別適于直腸給藥的合適劑型的例子是栓劑，特別適于非胃腸道給藥的合適劑型其它例子是溶液劑，優選油溶液或水溶液，還有懸浮液、乳液或植入劑，適于局部給藥的劑型是例如油膏、霜劑或粉劑。新的化合物也可以被凍干，所得凍干物例如用于制備注射劑。所述組合物和/或制劑可被滅菌和/或含有助劑，如潤滑劑、防腐劑、穩定劑和/或濕潤劑、乳化劑、調節滲透壓的鹽、緩沖劑、色素和矯味劑和/或一種或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素。
對于吸入噴霧給藥，可以使用噴霧劑，其中活性成分溶于或者懸浮于噴射氣體或噴射氣體混合物(例如CO2或氯氟化碳)中。在這里，活性組分以微粉化形式使用是有利的，在這種情況下，可以存在一種或多種另外的生理可接受的溶劑，例如，乙醇。吸入溶液可以借助常規吸入器進行給藥。
式I化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物、特別是式II化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物可被用于對抗一種或多種疾病，例如過敏疾病、牛皮癬和其它皮膚疾病，特別是黑素瘤、自身免疫疾病，例如，風濕性關節炎、多發性硬化病、結段性回腸炎、糖尿病或潰瘍性結腸炎。
一般來說，本發明的物質優選以每個劑量單位相當于1-500mg，特別是相當于5-100mg化合物洛利普蘭(rolipram)的劑量給藥。每日劑量優選為大約0.02-10mg/kg體重。
然而，對于各個患者的具體劑量取決于各種因素，例如所使用具體化合物的功效、年齡、體重、健康的總體狀況、飲食、給藥時間和方法、排泄速度、聯用藥物和被治療具體疾病的嚴重程度。
權利要求l的式I化合物和/或其生理上可接受的鹽也可用于因血管生成而維持或發展的病程中，特別是腫瘤、再狹窄、糖尿病性視網膜病、黃斑變性疾病或風濕性關節炎。
技術人員很容易理解，劑量水平可以根據具體化合物的功能、癥狀的嚴重程度和受體對副作用的敏感性來改變。某些具體化合物的作用比其它更強。本領域技術人員易于通過各種方法來確定所給化合物的優選劑量。優選的方法是測量所給化合物的生理效力。
為了用于受試方法，可以將受試化合物與不同于本發明化合物的藥物活性劑，特別是其它抗轉移、抗腫瘤或抗血管生成劑配制。感興趣的血管抑制化合物包括血管抑素、限管張素(enclostatin)、膠原α(XV)羧基端肽等。感興趣的細胞毒和抑制細胞生長的活性劑包括阿霉素、aleran、Ara-C、BICNU、白消安、CNNU、順鉑、環磷酰胺、柔紅霉素、DTIC、5-FU、羥基脲、異環磷酰胺(ifosfamicle)、甲氨蝶呤、光輝霉素(mithramycin)、絲裂霉素、米托蒽醌、氮介、長春堿、長春新堿、vinblastine、VP-16、卡鉑、氟達拉濱、吉西他濱、伊達比星、伊立替康、克拉屈濱(leustatin)、長春瑞濱(navelbine)、紫杉醇、多烯紫杉醇(taxotere)、托泊替康(topotecan)等。
優選地，本發明化合物顯示抗增殖作用，例如在體內異種移植物模型中。受試化合物可以被給予患有過度增殖疾病的受試者，例如，來抑制腫瘤生長、減少與淋巴增殖疾病相關的炎癥、抑制因組織修復而引起的移植排斥或神經損傷等。本發明化合物可用于預防或治療目的。本文所使用的術語″治療″用于指疾病的預防和已存在疾病的治療。增殖的預防是通過在發展為明顯疾病之前給予受試化合物來完成的，例如，防止腫瘤的再生長、防止轉移癌生長、減少與心血管手術相關的再狹窄等。另外，化合物可通過穩定或改善患者的臨床癥狀用于治療正在發生的疾病。
此外，本發明化合物優選用于治療各種起因的感染疾病。
本發明的感染疾病包括但不限于由致病微生物如細菌、真菌、病毒和原生動物引起的感染，如流行性感冒(Pleschka，S.等人Nature Cell Biol.2001，3，第301-305頁)、逆轉錄病毒，例如HIV感染(Yang，X.等人J.Biol.Chem.1999，274，第27981-27988頁；Popik，W等人Mol Cel Biol.1996，16，第6532-6541頁)、乙型肝炎(Benn，J等人，Proc.Natl.Acad.Sci.1995，92，第11215-11219頁)、丙型肝炎(Aoki等人J.Virol.2000，74，第1736-1741頁)、乳頭瘤病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、幽門螺桿菌和皮膚的病毒和細菌感染(如，感冒瘡、疣、水痘、傳染性軟疣、帶狀皰疹、癤子、蜂窩織炎、丹毒、膿皰病、癬、香港腳和癬菌病)。
此外，本發明化合物優選顯示抗血管生成特性。
因此，本發明化合物可有利地用于治療一種或多種使哺乳動物痛苦的以疾病區域細胞增殖為特征的疾病，這種疾病與新的血管形成和/或血管滲透性有關，包括血管增殖疾病，包括關節炎和再狹窄；纖維變性疾病，包括肝硬化和動脈硬化癥；腎小球膜細胞增殖疾病，包括血管球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓微血管病綜合征、器官移植排斥和腎小球病；和代謝疾病，包括牛皮癬、糖尿病、傷口愈合緩慢、炎癥和神經退化性疾病。
宿主或患者可以是任何哺乳動物，例如，靈長類動物，特別是人；嚙齒動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔子；馬、牛、犬、貓等。動物模型可用于實驗研究，提供治療人疾病的模型。
特定細胞對受試化合物處理的敏感性可通過體外試驗來確定。這些體外試驗方法是本領域已知的。例如，他們可按本文的描述或本文引用的文獻或其類似方法來進行。典型地是將細胞培養物與受試化合物以各種濃度合并一定時間，該時間足以允許活性劑誘導細胞死亡或抑制轉移，通常約為1小時到一周。為了進行體外試驗，可以使用來自活組織樣品的培養細胞。然后記錄處理后剩余的活細胞數。
劑量將隨使用的具體化合物、特定的疾病、患者狀況等進行改變。一般來說，治療劑量將足以充分地減少靶組織中不需要的細胞群，同時維持患者的生命。治療通常會繼續到有充分減少為止，例如，在細胞量上減少至少約50％，并且可以繼續直到在身體中基本上檢測不到不需要的細胞。
本發明化合物優選給予人或者非人動物，更優選給予哺乳動物，特別是人。
還發現可將化合物用于特異性抑制由蛋白激酶介導的信號傳導途徑。蛋白激酶參與對細胞外信號反應和細胞周期檢查點等重要的細胞活動的信號傳導途徑。特異性蛋白激酶的抑制提供了在這些信號傳導途徑中進行干涉的方法，例如阻斷細胞外信號的作用，從細胞周期檢查點釋放細胞等。蛋白激酶活性的缺陷與各種疾病或臨床病癥有關，其中有蛋白激酶介導的信號傳導缺陷。這些病癥包括與細胞周期調節或對細胞外信號反應缺陷有關的病癥，例如免疫疾病、自身免疫和免疫缺陷疾病；過度增殖疾病，其中包括感染、牛皮癬、關節炎、炎癥、子宮內膜異位、疤痕、癌癥等。本發明化合物具有抑制純化的蛋白激酶，優選raf激酶的活性，例如，在化合物存在下特定底物的磷酸化減少。本發明化合物也可用作研究信號傳導或本申請中所列任何臨床疾病的試劑。
有許多與細胞增殖失調相關的疾病。感興趣的疾病包括但不限于下列疾病。本發明的化合物可用于治療有平滑肌細胞的增殖和/或轉移，和/或炎性細胞進入血管的內膜層，導致有限的血流通過血管，例如新內膜閉塞損害的各種疾病。感興趣的閉塞血管疾病包括動脈硬化癥、移植后移植的冠狀血管疾病、血管移植狹窄、周圍吻合術修復移植狹窄、血管成形術或支架放置后的再狹窄等。
通過給予本發明的化合物可使有過度增殖和組織重構或修復或再生組織的疾病，例如，子宮、睪丸和卵巢癌、子宮內膜異位、子宮頸鱗狀和腺狀表皮細胞癌等在細胞數量上減少。也對神經細胞的生長和增殖有影響。
腫瘤細胞的特征在于不受控制的生長，侵犯周圍組織和轉移擴散到遠處部位。生長和擴充不但需要增殖的能力，也需要下調細胞死亡(細胞凋亡)和激活血管生成以產生腫瘤新血管的能力。
可治療的腫瘤包括癌，例如結腸、十二指腸、前列腺、乳房癌，黑素瘤，導管、肝、胰腺、腎、子宮內膜、胃癌，發育不良的口腔粘膜，息肉病，侵害性口腔癌，非小細胞肺癌，過渡的和鱗狀細胞泌尿器癌等；神經惡性腫瘤；例如神經胞質瘤(neuroplastoma)，神經膠質瘤等；血液惡性腫瘤如兒童急性白血病、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin′slymphomas)、慢性淋巴白血病，惡性的皮膚T-細胞，蕈狀霉菌病，非-MF皮膚T-細胞-淋巴瘤，淋巴瘤樣丘疹病，T-細胞富含的皮膚淋巴增生，大皰性類天皰瘡，盤狀紅斑狼瘡，扁平苔癬等。
神經組織的腫瘤是特別感興趣的，例如神經膠質瘤、神經瘤等。某些特別感興趣的癌包括乳腺癌，它是主要的腺癌亞型。原位導管瘤是非侵害乳腺癌的最常見類型。在DCIS(原位導管瘤)中，惡性細胞沒有經管壁轉移到乳房的脂肪組織中。滲透(或侵入)的導管癌(IDC)通過管壁轉移并侵入乳房的脂肪組織。滲透(或侵入)的小葉癌(ILC)類似于IDC，具有轉移到身體其它部位的能力。大約10％到15％的侵入性乳腺癌是侵入性小葉癌。
同樣感興趣的是非小細胞肺癌。非小細胞肺癌(NSCLC)由三種常見的肺癌亞型構成。表皮狀癌(也稱作鱗狀細胞瘤)通常在一個較大的支氣管開始并且生長相對較慢。這些腫瘤的大小可以從非常小到非常大。腺瘤開始在肺的外表面生長并且可在大小和生長速度上發生變化。某些緩慢生長的腺癌被稱為肺泡細胞癌。大細胞癌開始于肺表面附近，生長迅速并且在診斷時生長的通常相當大。其它不常見的肺癌形式是良性腫瘤、圓柱瘤、粘膜表皮樣瘤和惡性間皮瘤。
黑素瘤是一種黑素細胞的惡性腫瘤。盡管大多數黑素瘤出現在皮膚上，但也可能出現在神經脊細胞遷移的粘膜表面或其它部位。黑素瘤主要發生在成人當中，并且超過一半的病例明顯出現在皮膚的常見區域。預后受臨床和組織學因素以及損傷的解剖部位的影響。黑素瘤侵入的厚度和/或水平、有絲分裂指數、腫瘤滲透的淋巴細胞以及原發部位的潰瘍或出血也影響預后。臨床分期基于腫瘤是否擴散到整個淋巴結或遠處部位。對于臨床上確定為原發部位的疾病，黑素瘤的侵入部位越厚和越深，淋巴結轉移的機會越高并且預后越壞。黑素瘤可通過局部外延(經淋巴腺)和/或通過血液途徑向遠處部位擴散。轉移可涉及任何器官，但肺和肝是常見部位。
其它感興趣的過度增殖疾病涉及表皮過度增殖、組織重構和修復。例如，牛皮癬的慢性皮膚炎癥與增生的表皮角質化細胞以及滲透的單核細胞，包括CD4+記憶T細胞、嗜中性粒細胞和巨噬細胞相關。
免疫細胞增殖與多種自身免疫疾病和淋巴增殖疾病相關。感興趣的疾病包括多發性硬化、風濕性關節炎和胰島素依賴性糖尿病。證據表明細胞凋亡異常在系統性紅斑狼瘡(SLE)發病機理中起部分作用。其它淋巴增殖疾病淋巴細胞凋亡遺傳病是自身免疫淋巴增殖綜合征，以及各種白血病和淋巴瘤。對環境和食物的過敏綜合征，以及炎性腸疾病也可以通過本發明化合物來減輕。
令人驚奇的是，已經發現本發明的甘氨酸酰胺衍生物能夠與信號傳導途徑，特別是本文所述的信號傳導途徑并且優選raf-激酶信號傳導途徑進行相互作用。本發明的甘氨酸酰胺衍生物顯示有利的生物學活性，這種活性通過本領域已知的方法，例如基于酶的測定就可容易地證明。合適的測定方法是本領域已知的，例如來自本文所引證的文章和所述文章中引證的文獻中或可進行改進和/或按其類似方式進行。在這些基于酶的測定中，本發明的甘氨酸酰胺衍生物顯示一種作用，優選顯示調節作用，特別是一種抑制作用，這種作用一般通過合適范圍的IC50值來記錄，優選在微摩爾范圍并且更優選為納摩爾范圍。
一般而言，如果本發明化合物顯示對一種或者多種激酶，優選對一種或者多種raf-激酶作用或活性的IC50-值在100μmol或以下，優選10μmol或以下，更優選在3μmol或以下，甚至更優選在1μmol或以下并且最優選在納摩爾范圍中時，那么它們被看作是本發明合適的激酶調節劑、特別是合適的激酶抑制劑。特別優選用于本發明的是上/下文定義的激酶抑制劑，其顯示對一種或多種raf-激酶，優選包括A-raf、B-raf和c-raf1或由A-raf、B-raf和c-raf1組成的并且更優選為包括c-raf1或由c-raf1組成的激酶活性的IC50-值在0.5μmol或以下并且優選為在0.1μmol或以下。在許多情況下，所給范圍較低一端的IC50-值是有利的，并且在某些情況中IC50-值盡可能小是高度需要的，但總體上IC50-值位于上文給定的上限和0.0001μmol、0.001μmol、0.01μmol或者甚至在0.1μmol范圍的下限之間就足以表明所需的藥物活性。然而，所測得的活性隨各自的試驗系統或所選擇的測定方法發生變化。
如本文所述，這些信號傳導途徑與各種疾病相關。因此，通過與一種或多種所述信號傳導途徑相互作用，甘氨酸酰胺衍生物可用于預防和/或治療依賴于所述信號傳導途徑的疾病。
因此，本發明的主題是將本發明的甘氨酸酰胺衍生物用作本文所述信號傳導途徑的促進劑或抑制劑，優選抑制劑。所以，本發明的優選主題是將本發明的甘氨酸酰胺衍生物用作raf激酶途徑的促進劑或抑制劑，優選用作抑制劑。更優選地，本發明的主題是將本發明的甘氨酸酰胺衍生物用作raf激酶的促進劑或抑制劑，優選用作抑制劑。甚至更為優選地，本發明的主題是將甘氨酸酰胺衍生物用作一種或多種選自A-raf、B-raf和L-raf1的raf-激酶的促進劑或抑制劑，優選用作抑制劑。本發明特別優選的主題是將本發明的甘氨酸酰胺衍生物用作c-raf1的促進劑或抑制劑，優選用作抑制劑。
因此，本發明的主題是將本發明的甘氨酸酰胺衍生物用作藥物。本發明的主題是將本發明甘氨酸酰胺衍生物用作藥物活性成分。本發明進一步的主題是使用本發明的一種或多種甘氨酸酰胺衍生物作為藥物。本發明進一步的主題是使用本發明的一種或多種甘氨酸酰胺衍生物來治療和/或預防疾病，優選本文所述疾病，更優選由本文所述信號傳導途徑引起、介導和/或傳播的疾病，甚至更優選由raf激酶引起、介導和/或傳播的疾病，特別是由選自A-raf、B-raf和c-raf1引起、介導和/或傳播的疾病。一般來說，本文所討論的疾病分為兩組，過度增殖和非過度增殖疾病。在本文中，感染、牛皮癬、關節炎、炎癥、子宮內膜異位、疤痕、良性前列腺肥大、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病被認為是非癌疾病，其中感染、關節炎、炎癥、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病通常被認為是非增殖疾病。在本文中，腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、結腸直腸癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、食管癌、婦科癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病被認為是癌疾病，它們通常都被認為是增殖疾病。特別是癌細胞生長且優選由raf-激酶介導的癌細胞生長是本發明針對的疾病。因此，本發明的主題是用作治療和/或預防所述疾病的藥物和/或藥物活性成分的本發明甘氨酸酰胺衍生物和本發明的甘氨酸酰胺衍生物在制備用于治療和/或預防所述疾病的藥物中的用途以及治療所述疾病的方法，包括給予需要這種治療的患者一種或多種本發明的甘氨酸酰胺衍生物。因此，本發明的主題是含有一種或多種本發明甘氨酸酰胺衍生物的藥物組合物。本發明的主題特別是其中含有一種或多種本發明的甘氨酸酰胺衍生物和一種或多種另外的化合物(不是本發明的化合物)，優選選自生理可接受的賦型劑、輔料、助劑、載體和非本發明化合物的藥物活性成分的藥物組合物。因此，本發明的主題是制備藥物組合物的方法，所述組合物中含有一種或多種本發明的甘氨酸酰胺衍生物和一種或多種化合物(不是本發明的化合物)，優選選自生理可接受的賦型劑、輔料、助劑、載體和非本發明化合物的藥物活性成分。
因此，本發明化合物在治療增殖疾病中的用途是本發明的一個主題。
因此，本發明化合物用于制備治療增殖疾病的藥物是本發明的主題。
上下文中，所有溫度都是℃。在下文實施例中，″常規方法″是指有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌，如果需要，用水和飽和NaCl溶液洗滌，分相，用硫酸鈉干燥有機相且蒸發，并通過在硅膠上進行色譜層析，通過制備性HPLC和/或通過結晶來純化產品。
本發明涉及式I的甘氨酸酰胺衍生物，式I化合物用作raf-激酶抑制劑的用途，式I化合物用于制備藥物組合物的用途和治療方法，包括給予患者所述藥物組合物。
實施例4-(4-吡啶基氧基)-苯胺(2) a)在安裝攪拌器和冷卻器的反應裝置中，將195g(1.4mol)4-硝基苯酚和445.2g(1.4mol)聯吡啶在攪拌下緩慢地加熱至150℃。在150℃下攪拌3小時后，將熱反應混合物傾入冰冷的水中，用鹽酸酸化并用甲基叔丁基醚(2×3l)洗滌。有機相通過加入濃苛性鈉溶液堿化(pH大約12)并用甲基叔丁基醚(2×3l)萃取。合并的有機相用水(4×1l)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發。將殘余物溶解在100ml乙醚中，在冰浴中冷卻并通過加入石油醚(200ml)引起結晶。通過吸濾收集結晶并真空干燥得到75g(25％)褐色結晶1。
b)將化合物1在甲醇中用Pd/C氫化。反應混合物用硅藻土(kieselguhr)過濾，殘余物用甲醇洗滌并蒸發濾液。殘余物用乙醚/石油醚-混合物(2∶1)浸提，吸濾，用石油醚洗滌并在40℃下真空干燥過夜得到50.94g(76％)褐色結晶2。
3-(4-吡啶基氧基)-苯胺(4) a)在安裝攪拌器和冷卻器的反應裝置中，將200g(1.44mol/l)3-硝基苯酚和457.93g(1.44mol)聯吡啶在攪拌下緩慢地加熱至150℃。在150℃下攪拌3小時后，將熱反應混合物傾入冰冷水中，用鹽酸酸化并用甲基叔丁基醚(2×3l)洗滌。有機相通過加入濃苛性鈉溶液堿化(pH大約12)并用甲基叔丁基醚(2×3l)萃取。合并的有機相用水(4×1l)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發。殘余物溶解在200ml乙醚中，在攪拌下用木炭(20g)處理1h并過濾。將濾液蒸發至大約200ml，在冰浴中冷卻并通過加入石油醚(500ml)引起結晶。通過吸濾收集結晶并真空干燥得到131g(42％)淡棕色結晶3。
b)將化合物3在甲醇中用Pd/C氫化。反應混合物用硅藻土過濾，殘余物用甲醇洗滌并蒸發濾液。殘余物用乙醚浸提，吸濾，用乙醚洗滌并在40℃下真空干燥過夜，得到98.08g(87％)淡棕色結晶4。
4-(3-吡啶基氧基)-苯胺(6) a)在安裝攪拌器和冷卻器的反應裝置中，將125g(0.94mol)3-羥基吡啶、鉀鹽、300g 1-氯硝基苯和15g銅加熱至180℃并攪拌均勻。在180℃下攪拌3小時后，反應混合物冷卻至90℃并迅速加入甲基-叔丁基醚。所得到的懸浮液進一步攪拌1小時，吸濾，濾液用10％鹽酸水溶液(3×1l)萃取。所得到的水相用氫氧化銨溶液堿化并用乙酸乙酯萃取。所得到的有機相用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發。殘余物通過在硅膠(1kg)上，用二氯甲烷作為洗脫劑進行柱色譜純化，溶解在10％鹽酸水溶液中并用乙酸乙酯萃取。水相用氫氧化銨溶液堿化，通過吸濾收集所得到的結晶沉淀，用少量冷水洗滌并在空氣中干燥4天，得到44.7g(22％)褐色結晶5。
b)將化合物5在室溫下，在甲醇/四氫呋喃中用Pd/C氫化。反應混合物用硅藻土過濾，殘余物用甲醇洗滌并蒸發濾液。殘余物用乙醚浸提，吸濾，用乙醚洗滌并在40℃下真空干燥過夜，得到37.14g(95％)淡棕色結晶6。
3-(吡啶基氧基)-苯胺(8) a)在安裝攪拌器和冷卻器的反應裝置中，將50g(0.53mol)3-羥基吡啶、178.8g(1.05mol)1，3-二硝基苯和159.9g(1.16mol)K2CO3懸浮在1.41二甲基甲酰胺(DMF)中并加熱至150℃。在150℃下攪拌16小時后，將反應混合物冷卻至室溫并蒸發。殘余物在攪拌下用乙酸乙酯(1.51)處理30分鐘，過濾，濾液用10％鹽酸水溶液萃取。水相用氫氧化銨溶液堿化并用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發。殘余物通過在硅膠(1kg)上用二氯甲烷作為洗脫劑進行柱色譜純化，溶解在10％鹽酸水溶液中并用乙酸乙酯萃取。水相用氫氧化銨溶液堿化并用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發，得到98g(86％)棕色油狀物7。
b)將化合物7在室溫下，在甲醇/四氫呋喃中用Pd/C氫化。反應混合物用硅藻土過濾，殘余物用甲醇洗滌并蒸發濾液。殘余物用乙醚/石油醚-混合物(2∶1)浸提，吸濾，用石油醚洗滌并收集所得到的結晶。將母液蒸發至干并在冰箱中放置過夜。所得到的結晶用石油醚/乙醚-混合物(9∶1)浸提并吸濾。合并的結晶在40℃下真空干燥過夜，得到77.7g(91％)淡棕色結晶8。
2-氯-N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-乙酰胺(9) 將氯乙酰氯(0.69ml；8.44mmol)緩慢地滴加到攪拌下的4-氯-3-三氟甲基苯胺(1.5g；7.67mmol)的吡啶(0.81ml；9.97mmol)和二氯甲烷(15ml)溶液中，冷卻至0℃。在室溫下連續攪拌2h。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用1N鹽酸水溶液和水洗滌兩次。然后反應混合物用Na2SO4干燥，過濾并蒸發得到2.05g(98％)褐色固體9。
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-[4-(4-吡啶基氧基)苯基氨基]-乙酰胺 將146.1mg(0.54mmol)化合物9的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加到100mg(0.54mmol)化合物2和0.1ml(0.59mmol)N-乙基-二異丙胺的DMF溶液中。反應混合物加熱至100℃6小時，然后蒸發，殘余物通過制備HPLC純化，得到10.7mg(5％)無色固體。
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-[3-(4-吡啶基氧基)苯基氨基]乙酰胺 將146.1mg(0.54mmol)化合物9的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加到100mg(0.54mmol)化合物4和0.1ml(0.59mmol)N-乙基-二異丙胺的DMF溶液中。將反應混合物加熱至100℃6小時，然后蒸發，殘余物通過制備HPLC純化，得到110mg(48％)無色固體。
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-[4-(3-吡啶基氧基)苯基氨基]乙酰胺 將146.1mg(0.54mmol)化合物9的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加到100mg(0.54mmol)化合物6和0.1ml(0.59mmol)N-乙基-二異丙胺的DMF溶液中。將反應混合物加熱至100℃4小時，然后蒸發，殘余物通過制備HPLC純化，得到20mg(9％)無色固體。
N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-2-[3-(3-吡啶基氧基)苯基氨基]-乙酰胺
將146.1mg(0.54mmol)化合物9的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加到100mg(0.54mmol)化合物8和0.1ml(0.59mmol)N-乙基-二異丙胺的DMF溶液中。將反應混合物加熱至100℃ 4小時，然后蒸發，殘余物通過制備HPLC純化，得到24mg(11％)無色固體。
N-(5-叔丁基-3-異噁唑基)-2-氯-乙酰胺 將氯乙酰氯(0.93ml；11.42mmol)緩慢地滴加到攪拌下的5-叔丁基-3-氨基異噁唑(1.5g；7.67mmol)的吡啶(1.09ml；13.49mmol)和二氯甲烷(20ml)溶液中，冷卻至0℃。在室溫下連續攪拌2 h。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用1N鹽酸水溶液洗滌兩次，用NaHCO3水溶液和水洗滌兩次。然后反應混合物用Na2SO4干燥，過濾并蒸發得到2.2g(98％)褐色固體10。
N-(5-叔丁基-3-異噁唑基)-2-[4-(4-吡啶基氧基)苯基氨基]-乙酰胺 將58.2mg(0.27mmol)化合物10的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加到50mg(0.27mmol)化合物2和0.05ml(0.3mmol)N-乙基-二異丙胺的DMF溶液中。將反應混合物加熱至100℃4小時，然后蒸發，殘余物通過制備HPLC純化，得到28mg(29％)無色固體。
N-(5-叔丁基-3-異噁唑基)-2-[3-(4-吡啶基氧基)苯基氨基]-乙酰胺 將58.2mg(0.27mmol)化合物10的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加到50mg(0.27mmol)化合物4和0.05ml(0.3mmol)N-乙基-二異丙胺的DMF溶液中。將反應混合物加熱至100℃ 4小時，然后蒸發，殘余物通過制備HPLC純化，得到47mg(48％)無色固體。
N-(3-叔丁基-5-異噁唑基)-2-氯-乙酰胺 將氯乙酰氯(0.25ml；3.14mmol)緩慢地滴加到攪拌下的3-叔丁基-5-氨基異噁唑(400mg；2.85mmol)的吡啶(0.3ml；3.71mmol)和二氯甲烷(2ml)溶液中，冷卻至0℃。在室溫下連續攪拌2h。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用1N鹽酸水溶液洗滌兩次，用NaHCO3水溶液和水洗滌兩次。然后反應混合物用Na2SO4干燥，過濾并蒸發得到600mg(97％)褐色固體11。
N-(3-叔丁基-5-異噁唑基)-2-[4-(4-吡啶基氧基)苯基氨基]-乙酰胺 將58.2mg(0.27mmol)化合物11的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加到50mg(0.27mmol)化合物2和0.05ml(0.3mmol)N-乙基-二異丙胺的DMF溶液中。將反應混合物加熱至100℃2小時，然后蒸發，殘余物通過制備HPLC純化，得到5.5mg(6％)無色固體。
N-(3-叔丁基-5-異噁唑基)-2-[3-(4-吡啶基氧基)苯基氨基]-乙酰胺 將58.2mg(0.27mmol)化合物11的二甲基甲酰胺(DMF)溶液加到50mg(0.27mmol)化合物4和0.05ml(0.3mmol)N-乙基-二異丙胺的DMF溶液中。將反應混合物加熱至100℃2小時，然后蒸發，殘余物通過制備HPLC純化，得到20mg(20％)無色固體。
優選地，上述化合物(1)-(235)可按照本文所描述的方法或其類似的方法制備。
實施例A注射小瓶將100g式I的活性化合物和5g磷酸氫二鈉的3升雙蒸水溶液的pH用2N鹽酸調節到6.5，無菌過濾，分裝在注射小瓶中，在無菌條件下凍干并無菌密封。每個注射小瓶中含有5mg活性化合物。
實施例B栓劑將20g式I活性化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂熔化混合，注入模中并使其冷卻。每粒栓劑有20mg活性化合物。
實施例C溶液劑制備1g式I活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨的940ml雙蒸水溶液。調節pH到6.8，加到1升并通過放射滅菌。該溶液以滴眼劑的形式來使用。
實施例D油膏將500mg式I活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑將1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規方式壓制成片，每片含有10mg活性化合物。
實施例F包衣片類似于實施例E，壓片，然后以常規方法使用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑包衣。
實施例G膠囊將2kg式I活性化合物以常規方法分裝在硬明膠膠囊中，使得每粒膠囊含有20mg活性化合物。
實施例H安瓿無菌過濾1kg式I活性化合物的60升雙蒸水溶液，分裝在安瓿中，無菌條件下凍干并無菌密封。每個安瓿含有10mg活性化合物。
權利要求
1.式I的甘氨酸酰胺衍生物及其生理上可接受的衍生物、鹽和溶劑化物A-D-B (I)其中D為二價甘氨酸酰胺部分或其衍生物，A為至多40個碳原子的未取代或取代的式-L-(M-L′)α的部分，其中L為5、6或7元環狀結構，優選選自與D直接連接的芳基、雜芳基、亞芳基和亞雜芳基，L′包含未取代的或取代的含有至少5個成員的環狀部分，優選選自芳基、雜芳基、芳烷基、環烷基和雜環基，M為鍵或含有至少一個原子的橋連基，α為1-4的整數；并且L和L′的各環狀結構包含0-4個氮、氧和硫環原子，其中L′優選被至少一個選自-SOβRx、-C(O)Rx和-C(NRy)Rz的取代基取代，B為取代或未取代的至多30個碳原子，優選至多20個碳原子的至多三環的芳基或雜芳基部分，它包含至少一個與含有0-4個氮、氧和硫環原子的D直接連接的5-、6-或7-元環狀結構，優選5-或6-元環狀結構，其中所述與D直接連接的環狀結構優選選自芳基、雜芳基和雜環基，Ry為氫或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且任選地被鹵代、至多為全鹵代的至多24個碳原子的含碳基團，Rz為氫或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代或被鹵素、羥基和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且任選地被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基取代的至多30個碳原子的含碳基團；Rx為Rz或NRaRb，其中Ra和Rba)獨立地為氫、不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代或被鹵素、羥基和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且任選地被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基取代的至多30個碳原子的含碳基團；或-OSi(Rf)3，其中Rf為氫或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代或被鹵素、羥基和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且任選地被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基取代的至多24個碳原子的含碳基團；或b)Ra和Rb一起形成含有1-3個選自N、S和O的雜原子的5-7元雜環結構，或被鹵素、羥基或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且任選地被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基取代的含有1-3個選自N、S和O的雜原子的取代的5-7元雜環結構；或c)Ra或Rb中的一個為-C(O)-、與L部分結合形成至少5元環狀結構的C1-C5二價亞烷基或取代的C1-C5二價亞烷基，其中取代的C1-C5二價亞烷基的取代基選自鹵素、羥基和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且任選地被鹵素取代的至多24個碳原子的含碳取代基；其中B是取代的，L是取代的或者另外L′是取代的，所述取代基選自至多為全鹵代的鹵素和Wγ，其中γ為0-3；其中各W獨立地選自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5、-Q-Ar和不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且是未取代的或被一個或多個取代基取代的至多24個碳原子的含碳部分，所述取代基獨立地選自-CN、-CO2R、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和至多為全鹵代的鹵素；各R5獨立地選自H或不含有或含有選自N、S和O的雜原子并且任選地被鹵素取代的至多24個碳原子含碳基團；其中Q為-O-、-S-、-N(R5)-、-(CH2)β、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)β-O-、-(CH2)β-S-、-(CH2)βN(R5)-、-O(CH2)β、-CHHal-、-CHal2-、-S-(CH2)-和-N(R5)(CH2)β-，其中β為1-3，并且Hal為鹵素；并且Ar為5-或6-元含有0-2個選自氮、氧和硫的雜原子的任選地被鹵素至多全鹵代的并且任選地被Zδ1取代的芳香結構，其中δ1為0-3并且各Z獨立地選自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5和不含有或含有選自N、S和O的雜原子的并且是未取代的或被一個或多個取代基取代的至多24個碳原子的含碳基團，所述取代基選自-CN、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)-R5、-NO2、-OR5、-SR5、-SO2R5、-SO3H、-NR5R5、-NR5C(O)OR5、-NR5C(O)R5。
2.權利要求1的甘氨酸酰胺衍生物，其特征在于各M彼此獨立地表示鍵或為橋連基，選自(CR5R5)h或(CHR5)h-Q-(CHR5)i，其中Q選自O、S、N-R5、(CHal2)j、(O-CHR5)j、(CHR5-O)j、CR5＝CR5、(O-CHR5CHR5)j、(CHR5CHR5-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR5、CH(OR5)、C(OR5)(OR5)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、(C＝O)N(R5)C(＝O)、OC(＝O)N(R5)、N(R5)C(＝O)O、CH＝N-NR5、S＝O、SO2、SO2NR5和NR5SO2，其中R5在各情況下獨立地選自上述給定的含義，優選氫、鹵素、烷基、芳基、芳烷基，h、i彼此獨立地為0、1、2、3、4、5或6，優選0、1、2或3，并且j為1、2、3、4、5或6，優選0、1、2或3。
3.權利要求1或2的甘氨酸酰胺衍生物，選自式II化合物及其鹽和溶劑化物 其中Ar1、Ar2彼此獨立地選自含有6-14個碳原子的芳烴和含有3-10個碳原子和一個或兩個獨立地選自N、O和S的雜原子的烯不飽和雜環基或芳香雜環基，R8、R9和R10獨立地選自H、A、含有3-7個碳原子的環烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nOR11、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR12、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)nR11R12、(CH2)nNR11COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、C(R13)HCOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH＝CHCOOR11、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR11)COOR12、(CH2)nN(CONH2)COOR11、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR11)COOR12、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR11、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR11、(CH2)nCHR13COOR11、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCN和(CH2)nNCO，其中R11、R12獨立地選自H、A、(CH2)mAr3和(CH2)mHet或者在NR11R12中，R11和R12與它們所連接的N-原子一起形成任選地含有1或2個選自N、O和S的另外的雜原子的5-、6-或7-元雜環，R13和R14獨立地選自H、Hal、A、(CH2)mAr4和(CH2)mHet，A選自烷基、鏈烯基、環烷基、亞烷基環烷基、烷氧基和烷氧基烷基，Ar3、Ar4彼此獨立地為含有5-12個并且優選5-10個碳原子、未取代的或被一個或多個取代基取代的芳烴基，所述取代基選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uA和OOCR15，Het為未取代的或被一個或多個取代基取代的飽和、不飽和或芳族雜環基，所述取代基選自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uA和OOCR15，R15、R16獨立地選自H、A和(CH2)mAr5，其中Ar6為未取代的或被一個或多個取代基取代的5-或6-元芳香烴，所述取代基選自甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔丁基、Hal、CN、OH、NH2和CF3，m和n彼此獨立地為0、1、2、3、4或5，X表示鍵或為(CR11R12)h或(CHR11)h-Q-(CHR12)i，其中Q選自O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR17)(OR20)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、OC(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR15、OC(O)N(R15)、N(R15)C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i獨立地選自0、1、2、3、4、5或6，并且j為1、2、3、4、5或6，Y選自O、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，其中R21獨立地選自R13、R14中給定的含義并且R22獨立地選自R11、R12中給定的含義，p、r彼此獨立地為0、1、2、3、4或5，q為0、1、2、3或4，優選0、1或2，u為0、1、2或3，優選0、1或2，并且Hal獨立地選自F、Cl、Br和I。
4.權利要求1-3的任一項所述的甘氨酸酰胺衍生物，選自式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg和IIh化合物及其鹽和溶劑化物， 其中R8、p、Y、R9和q如權利要求3所定義，并且R10為H或如權利要求3所定義。
5.權利要求1或2的甘氨酸酰胺衍生物，選自
6.用作藥物的權利要求1-5任一項所述的甘氨酸酰胺衍生物。
7.用作激酶抑制劑的權利要求1-5任一項所述的甘氨酸酰胺衍生物。
8.權利要求7的甘氨酸酰胺衍生物，其特征在于所述激酶選自raf-激酶。
9.藥物組合物，其特征在于含有權利要求1-5任一項所述的一種或多種化合物。
10.權利要求9的藥物組合物，其特征在于含有一種或多種另外的化合物，選自生理可接受的賦型劑、助劑、輔料、載體和非權利要求1-5任一項所述的化合物的藥物活性成分。
11.制備藥物組合物的方法，其特征在于將一種或多種權利要求1-5任一項所述的化合物和一種或多種選自載體、賦型劑、輔料和非權利要求1-5任一項所述的化合物的藥物活性成分通過機械方法加工成適于作為劑型應用和/或給予患者的藥物組合物。
12.權利要求1-5任一項所述的化合物用作藥物的用途。
13.權利要求1-5任一項所述的化合物用于治療和/或預防疾病的用途。
14.權利要求1-5任一項所述的化合物在制備用于治療和/或預防疾病的藥物組合物中的用途。
15.權利要求13或14的用途，其特征在于所述疾病是由raf-激酶引起、介導和/或傳播的。
16.權利要求13、14或15的用途，其特征在于所述疾病選自過度增殖和非過度增殖性疾病。
17.權利要求13、14、15或16的用途，其特征在于所述疾病是癌癥。
18.權利要求13、14、15或16的用途，其特征在于所述疾病是非癌的。
19.權利要求13、14、15、16或18的用途，其特征在于所述非癌疾病選自感染、牛皮癬、關節炎、炎癥、子宮內膜異位、疤痕、良性前列腺肥大、免疫疾病、自身免疫疾病和免疫缺陷疾病。
20.權利要求13-17任一項所述的用途，其特征在于所述疾病選自腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、結腸直腸癌、乳腺癌、頭癌、頸癌、食管癌、婦科癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。
21.權利要求13-16的用途，其特征在于所述疾病選自關節炎、再狹窄、纖維變性疾病、腎小球膜細胞增殖疾病、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓形成性微血管病綜合征、器官移植排斥、腎小球病、代謝疾病、炎癥和神經變性疾病。
22.權利要求1-5任一項所述的化合物用作raf-激酶抑制劑的用途。
23.權利要求22的用途，其特征在于所述raf-激酶選自A-Raf、B-Raf和c-Raf-1。
24.治療和/或預防疾病的方法，其特征在于將一種或多種權利要求1-5任一項所述的化合物給予需要這種治療的患者。
25.權利要求24的方法，其特征在于一種或多種權利要求1-5任一項所述的化合物以權利要求9或10所述的藥物組合物的形式來給藥。
26.權利要求25所述的治療和/或預防疾病的方法，其特征在于所述疾病為權利要求15到21任一項所定義的疾病。
27.權利要求26的方法，其特征在于所述疾病是由raf-激酶介導的癌細胞生長。
28.制備式II化合物的方法，其特征在于a)將式III化合物 其中L1為Cl、Br、I、OH、反應性的酯化的OH-基或重氮鹽部分，并且R8、p、Ar1、Y如權利要求3所定義，b)與式IV化合物反應， 其中L2、L3彼此獨立地為H或金屬離子，并且R9、q、X、Ar2、R10和r如權利要求3所定義，并且，任選地分離和/或用酸處理通過所述反應得到的式II化合物，得到其鹽。
29.式III化合物， 其中L1為Cl、Br、I、OH、反應性的酯化OH-基或重氮鹽部分，并且R8、p、Ar1、Y如權利要求3所定義。
30.式IV化合物， 其中L2、L3彼此獨立地為H或金屬離子，并且R9、q、X、Ar2、R10和r如權利要求3所定義。
全文摘要
本發明涉及式(I)的甘氨酸酰胺衍生物、式(I)化合物作為raf－激酶抑制劑的用途、式(I)化合物用于制備藥物組合物的用途和治療疾病的方法，所述方法包括將所述藥物組合物給予患者。
文檔編號C07D213/807GK1678314SQ03820571
公開日2005年10月5日 申請日期2003年7月31日 優先權日2002年8月27日
發明者H-P布赫施塔勒, M·韋森爾, O·沙特, C·阿門特, F·岑克, C·西倫貝格, M·格雷爾 申請人:默克專利有限公司