專利名稱：環狀硫醚類的制備方法及其合成中間體的制作方法
技術領域：
本發明涉及環狀硫醚的新制備方法，特別是涉及用于制備環狀硫醚的新化合物、其制備方法和使用方法。
背景技術：
已知環狀硫醚類的合成方法有下述方法。
W.E.Parham等在J.Org.Chem.，41，2628(1976)中公開了一種合成環狀硫醚的方法，該方法使硫脲與1-溴-2-(溴甲基)苯反應，通過水解得到(2-溴苯基)甲硫醇，用丁基鋰進行鋰-鹵素交換后，使所得產物與酮(G為NMe或CH2)反應得到巰基醇，最后用硫酸進行脫水反應，由此得到環狀硫醚。
(上式中Bu為正丁基，G為＞CH2或＞NCH3。)日本特開平10-182649公開了一種合成環狀硫醚的方法，該方法將(2-溴苯基)甲醇的羥基通過甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯等磺酰鹵轉換成離去基團，然后轉換成乙酰硫基，再水解除去乙酰基，得到(2-溴苯基)甲硫醇，使其與丁基鋰反應，進行鋰-鹵素交換后，使之與酮反應得到醇化合物，再通過脫水反應得到環狀硫醚。
(上式中Ac為乙酰基，Bu為正丁基，tBu為叔丁基，R為甲基或對甲苯基。)Hirokazu Kubota等在Chem.Pharm.Bull.，46，242(1998)上公開了一種合成環狀硫醚的方法，該方法使(2-溴苯基)甲硫醇或2-(2-溴苯基)乙硫醇與丁基鋰反應，進行鋰-鹵素交換，然后使其與酮反應得到巰基醇，再用三氟乙酸進行脫水反應，由此得到環狀硫醚。
(上式中，Bu為正丁基，Et為乙基，m為1或2。)已知Hirokazu Kubota等的方法中的原料(2-溴苯基)甲硫醇可通過使1-溴-2-(溴甲基)苯與硫脲或其衍生物反應，然后水解合成(Overberger等，J.Amer.Chem.Soc.，78，666(1956)和T.Annalisa等，Farmaco，45，617(1990))，該方法至少需要兩個步驟。
這些方法中，需要2當量的有機鋰試劑(即，成本很高)，存在步驟數多、合成收率低的問題，從經濟可行性的角度考慮，上述方法都不適于工業制備環狀硫醚。
本發明人為解決這些問題、建立環狀硫醚類的工業生產方法，進行了深入研究，結果發現經由下述通式(3)和(5)的化合物，可以通過比公知方法少的步驟數，廉價、高收率地制得環狀硫醚，從而完成了本發明。
發明內容
本發明涉及(1)下述通式(6)化合物的制備方法，該方法使具有通式(1) [式中，Ar表示C6-C14芳基，被選自取代基組α的基團取代的C6-C14芳基，含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基，或被選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基；G1表示C1-C6亞烷基；X1和X2相同或不同，分別表示鹵素原子；取代基組α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基。]的化合物與具有通式(2) [式中，R1表示硫羥基的保護基。]的化合物反應，制得具有通式(3) [式中，R1、G1、X2和Ar表示與上述相同的含意。]的化合物，再使該化合物與產生碳負離子的金屬或有機金屬試劑反應，然后使該反應混合物與具有通式(4) [式中，R2表示氫原子或氨基的保護基。]的化合物(4)反應，制得具有通式(5) [式中，R1、R2、G1和Ar表示與上述相同的含意。]的化合物，除去所得化合物(5)的基團R1后進行脫水反應，根據需要用氨基的保護基保護氮原子，制得具有通式(6) [式中，R2、G1和Ar表示與上述相同的含意。]的化合物。
其中優選的方法有(2)其中Ar為苯基、被選自取代基組α的基團取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或被選自取代基組α的基團取代的吡啶基或嘧啶基的方法；(3)其中G1為C1-C4直鏈或支鏈亞烷基的方法；(4)其中R1為C3-C6支鏈烷基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、或者其中芳環被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基的方法；(5)其中R2為氫原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈2-烯基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、芐氧基羰基或硝基芐氧基羰基的方法；以及
(6)其中X1和X2相同或不同，分別代表氯原子或溴原子的方法。
本發明進而涉及(7)通式(5) [式中，G1表示C1-C6亞烷基；R1表示硫羥基的保護基；R2表示氫原子或氨基的保護基；Ar表示C6-C14芳基，被選自下述取代基組α的基團取代的C6-C14芳基，含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基，或被選自下述取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基；取代基組α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基。]所示化合物。
其中優選的化合物為(8)其中R1為C3-C6支鏈烷基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、或者其中芳環被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基的化合物；和(9)其中R2為氫原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈2-烯基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、芐氧基羰基或硝基芐氧基羰基的化合物；特別優選的化合物為(10)選自下列的任一種化合物
1)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯、2)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羥基哌啶-1-甲酸乙酯、3)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羥基哌啶-1-甲酸甲酯、4)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羥基哌啶-1-甲酸芐酯、5)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯、6)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸乙酯、7)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸甲酯、8)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸芐酯、9)1-烯丙基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、10)1-叔丁基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、11)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-(1，1-二甲基丙基)哌啶-4-醇、12)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-乙基哌啶-4-醇、13)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-甲基哌啶-4-醇、14)1-芐基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、15)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇、16)1-烯丙基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、17)1-叔丁基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、18)1-(1，1-二甲基丙基)-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、19)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-乙基哌啶-4-醇、20)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-甲基哌啶-4-醇、21)1-芐基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、22)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇、
23)1-乙酰基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、24)1-乙酰基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、25)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇和26)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇。
本發明還涉及(11)制備通式(6)所示化合物的方法，該方法通過除去通式(5) [式中，R1表示硫羥基的保護基；R2表示氫原子或氨基的保護基；G1表示C1-C6亞烷基；Ar表示C6-C14芳基，被選自取代基組α的基團取代的C6-C14芳基，含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基，或被選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基，取代基組α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基。]中的R1后進行脫水反應，根據需要用氨基的保護基保護其氮原子，制得通式(6) [式中，R2、G1和Ar表示與上述相同的含意。]所示化合物。
其中優選的方法有(12)其中Ar為苯基、被選自取代基組α的基團取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或被選自取代基組α的基團取代的吡啶基或嘧啶基的方法；(13)其中G1為C1-C4直鏈或支鏈亞烷基的方法；(14)其中R1為C3-C6支鏈烷基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、或者其中芳環被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基的方法；(15)其中R2為氫原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈2-烯基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、芐氧基羰基或硝基芐氧基羰基的方法。
本發明進一步涉及(16)下述通式(5)化合物的制備方法，該方法使具有通式(1) [式中，Ar表示C6-C14芳基，被選自取代基組α的基團取代的C6-C14芳基，含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基，或被選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基；G1表示C1-C6亞烷基；X1和X2相同或不同，分別表示鹵素原子；取代基組α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基。]的化合物與具有通式(2) [式中，R1表示硫羥基的保護基。]的化合物反應，制得具有通式(3) [式中，R1、G1、X2和Ar表示與上述相同的含意。]的化合物，再使該化合物與產生碳負離子的金屬或有機金屬試劑反應，然后使該反應混合物與具有通式(4) [式中，R2表示氫原子或氨基的保護基。]的化合物(4)反應，制得具有通式(5) [式中，R1、R2、G1和Ar表示與上述相同的含意1]的化合物。
其中優選的方法有(17)其中Ar為苯基、被選自取代基組α的基團取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或被選自取代基組α的基團取代的吡啶基或嘧啶基的方法；(18)其中G1為C1-C4直鏈或支鏈亞烷基的方法；(19)其中R1為C3-C6支鏈烷基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、或者其中芳環被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基的方法；(20)其中R2為氫原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈2-烯基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、芐氧基羰基或硝基芐氧基羰基的方法；以及(21)其中X1和X2相同或不同，分別代表氯原子或溴原子的方法。
本發明還涉及(22)具有下述通式(9)
(式中，Ar表示C6-C14芳基，被選自取代基組α的基團取代的C6-C14芳基，含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基，或被選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基；G1表示C1-C6亞烷基；R5表示被1-3個選自羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和四唑基的基團取代的苯基；R6表示被1或2個鹵素原子取代的苯基；n表示1或2。)的化合物或其藥理學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于實質上包括下述第三步驟、第四步驟和第五步驟其中第三步驟是除去通式(5)化合物 [式中，G1和Ar表示與上述相同的含意，R1表示硫羥基的保護基，R2表示氫原子或氨基的保護基。]中的R1后進行脫水反應，根據需要用氨基的保護基保護其氮原子，制備具有通式(6) [式中，R2、G1和Ar表示與上述相同的含意。]所示化合物的步驟；第四步驟是氧化第三步驟所得通式(6)的化合物，制備具有通式(7)
[式中，G1、R2和Ar表示與上述相同的含意。]的化合物的步驟；第五步驟是在第四步驟所得通式(7)所示化合物的氨基被保護的情況下除去其保護基，然后使其與具有通式(8) [式中，R5和R6表示與上述相同的含意，Y表示離去基團。]的化合物反應，制備具有上述通式(9)的化合物的步驟。
其中優選的方法有其中Ar為苯基、被選自取代基組α的基團取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或被選自取代基組α的基團取代的吡啶基或嘧啶基的方法；其中G1為C1-C4直鏈或支鏈亞烷基的方法；其中R1為C3-C6支鏈烷基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、或者其中芳環被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基的方法；其中R2為氫原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈2-烯基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、芐氧基羰基或硝基芐氧基羰基的方法；其中Y為鹵素原子、低級鏈烷磺酰氧基、鹵代低級鏈烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基的方法；其中n為2的方法；其中R5為3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-羥基-4，5-二甲氧基苯基、4-羥基-3，5-二甲氧基苯基或2-甲氧基-5-(1-四唑基)苯基的方法；以及其中R6為被1或2個氟原子或氯原子取代的苯基的方法。
用于特定本發明的術語”C6-C14芳基”、”含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基”、”C1-C6亞烷基”、”鹵素原子”、”C1-C6烷基”、”C1-C6烷氧基”、”C1-C6烷硫基”、”硫羥基的保護基”、”氨基的保護基”、”被1-3個選自羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和四唑基的基團取代的苯基”、”被1或2個鹵素原子取代的苯基”和”離去基團”分別如下定義。
Ar的定義中，”C6-C14芳基”和”被選自取代基組α的基團取代的C6-C14芳基”的”C6-C14芳基”部分可以是例如苯基、萘基、菲基或蒽基，優選苯基或萘基，最優選苯基。
上述”C6-C14芳基”還可以與C3-C10環烷基(優選C5-C6環烷基)的環稠合，這樣的基團例如有5-茚滿基。
Ar的定義中，″被選自取代基組α的基團取代的C6-C14芳基″優選為被1-4個選自取代基組α的基團取代的C6-C14芳基，更優選為被1-3個選自取代基組α的基團取代的C6-C14芳基，更進一步優選為1-3個選自甲基、乙基、甲氧基和甲硫基的基團取代的C6-C14芳基。
Ar的定義中，″含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基″和″被選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基″的″含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基″部分可以是例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮雜_基，優選呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基這樣含有1或2個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-6元雜芳基，更優選吡啶基或嘧啶基。
上述″含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基″還可以與其它環狀基“例如C6-C14芳基(優選C6-C10芳基)或C3-C10環烷基(優選C5-C6環烷基)”稠合，這樣的基團例如有吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基。
Ar的定義中，″被選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基″優選為被1-3個選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基，更優選為被1-2個選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基，更進一步優選為被1-3個選自甲基、乙基、甲氧基和甲硫基的基團取代的吡啶基或嘧啶基。
G1定義中的″C1-C6亞烷基″可以是亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，2-亞丙基、四亞甲基、1-甲基-1，3-亞丙基、2-甲基-1，3-亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、1，5-亞戊基、1，1-二甲基-1，3-亞丙基、2，2-二甲基-1，3-亞丙基、1，2-二甲基-1，3-亞丙基或1，6-亞己基等直鏈或支鏈亞烷基，優選為C1-C4直鏈或支鏈亞烷基，更優選為C1-C3直鏈亞烷基，更進一步優選為亞甲基或亞乙基，最優選亞甲基。
X1和X2定義中的“鹵素原子”和“被1或2個鹵素原子取代的苯基”的鹵素原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
取代基組α定義中的“C1-C6烷基”可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基等直鏈或支鏈烷基，優選C1-C4直鏈或支鏈烷基，更優選甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，特別優選甲基、乙基或丙基。
取代基組α定義中的“C1-C6烷氧基”是在上述“C1-C6烷基”中結合了氧原子后形成的基團，優選C1-C4直鏈或支鏈烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基，特別優選甲氧基、乙氧基或丙氧基。
取代基組α定義中的“C1-C6烷硫基”是在上述“C1-C6烷基”中結合了硫原子后形成的基團，優選C1-C4直鏈或支鏈烷硫基，更優選甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基或丁硫基，特別優選甲硫基、乙硫基或丙硫基。
R1定義中的“硫羥基的保護基”是在有機合成化學領域中通常用作硫羥基的保護基的基團，例如叔丁基、1，1-二甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基或1，1-二甲基丁基等C3-C6支鏈烷基；烯丙基或1-甲基-2-丙烯基等C3-C6直鏈或支鏈2-烯基；甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、新戊酰基、戊酰基、異戊酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬酰基、3-乙基辛酰基、3，7-二甲基辛酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、1-甲基十五酰基、14-甲基十五酰基、13，13-二甲基十四酰基、十七酰基、15-甲基十六酰基、十八酰基、1-甲基十七酰基、十九酰基、二十酰基或二十一酰基等C1-C21烷酰基；氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基等C2-C4鹵代烷酰基；甲氧基乙酰基等C1-C4烷氧基C2-C4烷酰基；(E)-2-甲基-2-丁烯酰基等不飽和烷酰基；苯甲酰基、1-萘甲酰基或2-萘甲酰基等C6-C10芳基羰基；2-溴苯甲酰基或4-氯苯甲酰基等C6-C10鹵代芳基羰基；2，4，6-三甲基苯甲酰基或對甲苯甲酰基等C1-C4烷基化C6-C10芳基羰基；對茴香酰基等C1-C4烷氧基化C6-C10芳基羰基；2-羧基苯甲酰基、3-羧基苯甲酰基或4-羧基苯甲酰基等羧基化C6-C10芳基羰基；4-硝基苯甲酰基或2-硝基苯甲酰基等硝化C6-C10芳基羰基；2-(甲氧基羰基)苯甲酰基等C1-C4烷氧基羰基化C6-C10芳基羰基；4-苯基苯甲酰基等C6-C10芳基化C6-C10芳基羰基；四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-2-基或4-甲氧基四氫噻喃-4-基等四氫吡喃基或四氫噻喃基；四氫呋喃-2-基或四氫噻吩-2-基等四氫呋喃基或四氫噻吩基；甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基或叔丁氧基甲基等C1-C4烷氧基甲基；2-甲氧基乙氧基甲基等C1-C4烷氧基化C1-C4烷氧基甲基；2，2，2-三氯乙氧基甲基或二(2-氯乙氧基)甲基等C1-C4鹵代烷氧基甲基；1-甲氧基-1-甲基乙基、1-乙氧基乙基或1-(異丙氧基)乙基等C1-C4烷氧基化乙基；芐基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基或1-萘基(二苯基)甲基等包含1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基；(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)苯基甲基、二苯基(對甲苯基)甲基或三(對甲苯基)甲基等具有1個以上被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的芳環的三芳基甲基；4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基或4-氰基芐基等芳環被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基或氰基取代的C7-C15的芳烷基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或異丁氧基羰基等C1-C4烷氧基羰基；2，2，2-三氯乙氧基羰基等C1-C4鹵代烷氧基羰基；乙烯氧基羰基或烯丙氧基羰基等C2-C5烯氧基羰基；芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基或4-硝基芐氧基羰基等芳環可被1或2個C1-C4烷氧基或硝基取代的C7-C15芳烷氧基羰基；或者三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二異丙基甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、丁基二苯基甲硅烷基、異丙基二苯基甲硅烷基或二異丙基苯基甲硅烷基等甲硅烷基。優選C3-C6支鏈烷基、包含1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、或者芳環被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基，更優選叔丁基、1，1-二甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、4-甲基芐基或4-甲氧基芐基，特別優選叔丁基、1，1-二甲基丙基或三苯基甲基。
R2定義中的“氨基的保護基”可以是有機合成化學領域中通常用作氨基的保護基的基團，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、新戊酰基、戊酰基、異戊酰基或己酰基等C1-C6烷酰基；氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、3-氟丙酰基、4，4-二氯丁酰基、甲氧基乙酰基、丁氧基乙酰基、乙氧基丙酰基或丙氧基丁酰基等被鹵素或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷酰基；丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、異丁烯酰基等不飽和C2-C4烷烷酰基；苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2，4-二氯苯甲酰基、6-氯-1-萘甲酰基、對甲苯甲酰基、4-丙基苯甲酰基、4-叔丁基苯甲酰基、2，4，6-三甲基苯甲酰基、6-乙基-1-萘甲酰基、對茴香酰基、4-丙氧基苯甲酰基、4-叔丁氧基苯甲酰基、6-乙氧基-1-萘甲酰基、2-乙氧基羰基苯甲酰基、4-叔丁氧基羰基苯甲酰基、6-甲氧基羰基-1-萘甲酰基、4-苯基苯甲酰基、4-苯基-1-萘甲酰基、6-1-萘基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基或6-硝基-1-萘甲酰基等可被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C10芳基或硝基取代的C6-C10芳基羰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、氯甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-氟丙氧基羰基、2-溴-1，1-二甲基乙氧基羰基、2，2-二溴-1，1-二甲基乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、4-(三丙基甲硅烷基)丁氧基羰基或3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)丙氧基羰基等可被鹵素或三C1-C4烷基甲硅烷基取代的C1-C4烷氧基羰基；乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1，3-丁二烯氧基羰基或2-戊烯氧基羰基等C2-C5烯氧基羰基；甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基或1，1，2-三甲基丙基等C1-C6直鏈或支鏈烷基；烯丙基或1-甲基-2-丙烯基等C3-C6直鏈或支鏈2-烯基；芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基或1-萘基二苯基甲基等含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基；(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、二(4-甲氧基苯基)苯基甲基；二苯基(對甲苯基)甲基或三(對甲苯基)甲基等具有1個以上被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的芳環的三芳基甲基；4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、2，6-二甲氧基芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、2，6-二氯芐基、4-溴芐基或4-氰基芐基等芳環被1-3個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基或氰基取代的C7-C15芳烷基；芐氧基羰基、(1-苯基)芐氧基羰基、1-萘基甲氧基羰基、2-萘基甲氧基羰基、9-蒽基甲氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基或4-硝基芐氧基羰基等可被甲氧基或硝基取代的C7-C15芳烷氧基羰基；甲磺酰基或乙磺酰基等低級鏈烷磺酰基；三氟甲磺酰基或五氟乙磺酰基等鹵代低級鏈烷磺酰基；或者苯磺酰基、對甲苯磺酰基或4-硝基苯磺酰基等芳磺酰基。優選C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈2-烯基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基或芳磺酰基；更優選甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、對茴香酰基、4-硝基苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲基、乙基、叔丁基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、烯丙基、1-甲基-2-丙烯基、芐基、1-苯基乙基、芐氧基羰基或4-硝基芐氧基羰基；特別優選甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔丁基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基或1-苯基乙基。
R5定義中“被1-3個選自羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和四唑基的基團取代的苯基”的C1-C4烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基等直鏈或支鏈狀烷氧基，優選甲氧基、乙氧基或丙氧基，更優選甲氧基或乙氧基，特別優選甲氧基。
R5定義中“被1-3個選自羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和四唑基的基團取代的苯基”的C1-C4鹵代烷基可以是C1-C4烷基的1個或2個以上氫原子被上述“鹵素原子”取代后形成的基團，優選三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基或2，2-二溴乙基，更優選三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基或氟甲基，特別優選三氟甲基。
Y定義中的“離去基團”只要是可在親核取代反應時使用的離去基團即可，對其沒有特別限定，可以是例如氯、溴或碘等鹵素原子；甲氧基羰氧基或乙氧基羰氧基等低級烷氧基羰氧基；甲磺酰氧基或乙磺酰氧基等低級鏈烷磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基或五氟乙磺酰氧基等鹵代低級鏈烷磺酰氧基；或者苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或4-硝基苯磺酰氧基等芳磺酰氧基，更優選鹵素原子、鹵代低級鏈烷磺酰氧基或芳磺酰氧基，更進一步優選芳磺酰氧基。
通式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)和(9)中的省略號，即Ar、G1、R1、R2、R5、R6、X1、X2和n分別如上定義，優選的基團如下所述。
Ar優選為苯基、被選自取代基組α的基團取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或者被選自取代基組α的基團取代的吡啶基或嘧啶基，更優選為苯基、被選自取代基組α的基團取代的苯基，特別優選苯基。
取代基組α優選包括C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基，更優選包括甲基、乙基、甲氧基和甲硫基。
G1優選C1-C4直鏈或支鏈亞烷基，更優選C1-C3直鏈亞烷基，更進一步優選亞甲基或亞乙基，最優選亞甲基。
R1優選C3-C6支鏈烷基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基或者芳環被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基，更優選叔丁基、1，1-二甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、4-甲基芐基或4-甲氧基芐基，特別優選叔丁基、1，1-二甲基丙基或三苯基甲基。
R2優選氫原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈2-烯基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、芐氧基羰基或硝基芐氧基羰基，更優選氫原子、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、對茴香酰基、4-硝基苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲基、乙基、叔丁基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、烯丙基、1-甲基-2-丙烯基、芐基、1-苯基乙基、芐氧基羰基或4-硝基芐氧基羰基，特別優選氫原子、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔丁基、1，1-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基或1-苯基乙基。
R5優選為被1-3個優選選自羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、氟甲基和四唑基的基團取代的苯基，更優選為被1-3個選自羥基、甲氧基、三氟甲基和四唑基的基團取代的苯基(例如3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-羥基-4，5-二甲氧基苯基、4-羥基-3，5-二甲氧基苯基或2-甲氧基-5-(1-四唑基)苯基)，更進一步優選被1-3個選自甲氧基、三氟甲基和四唑基的基團取代的苯基(例如3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或2-甲氧基-5-(1-四唑基)苯基)，特別優選3，5-二(三氟甲基)苯基或3，4，5-三甲氧基苯基。
R6優選為被1或2個氟原子或氯原子取代的苯基，更優選為被2個氟原子或氯原子取代的苯基，更進一步優選為3，4-二氟苯基或3，4-二氯苯基，特別優選3，4-二氯苯基。
優選X1和X2相同或不同，分別表示氯原子或溴原子，特別優選分別為溴原子。
n優選為2。
上述通式(5)所示化合物中，優選的化合物為選自下列的一種化合物。
1)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯、2)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羥基哌啶-1-甲酸乙酯、3)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羥基哌啶-1-甲酸甲酯、4)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羥基哌啶-1-甲酸芐酯、5)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯、6)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸乙酯、7)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸甲酯、8)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸芐酯、9)1-烯丙基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、10)1-叔丁基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、11)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-(1，1-二甲基丙基)哌啶-4-醇、12)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-乙基哌啶-4-醇、13)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-甲基哌啶-4-醇、14)1-芐基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、15)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇、16)1-烯丙基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、17)1-叔丁基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、18)1-(1，1-二甲基丙基)-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、19)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-乙基哌啶-4-醇、20)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-甲基哌啶-4-醇、21)1-芐基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、22)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇、23)1-乙酰基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、24)1-乙酰基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、25)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇和26)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇。
發明的實施方式按照下述第一步驟、第二步驟和第三步驟實施實施本發明的環狀硫醚的制備方法。
[式中，Ar、G1、R1、R2、X1和X2具有與上述相同的含意。]第一步驟是在惰性溶劑中，在堿存在下，使鹵代芳基化合物(1)與硫醇化合物(2)反應，制備化合物(3)的步驟。
所用惰性溶劑只要是對反應無害、能夠溶解起始反應物的溶劑即可，對其沒有特殊限定，可以是例如己烷、庚烷或石油醚等脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二乙醚、二異丙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷等鹵代烴類；N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或叔丁醇等醇類；乙腈等腈類；水；或者水與上述“脂族烴類”、“芳族烴類”、“醚類”、“鹵代烴類”、“酰胺類”、“醇類”或“腈類”的混合物，優選醇類；水；或者水與醇類的混合物，更優選甲醇、乙醇、異丙醇、水或這些溶劑的混合物。
所用堿可以是例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等堿金屬碳酸鹽類；氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類；磷酸三鉀或磷酸三鈉等堿金屬磷酸鹽；甲醇鋰、叔丁醇鈉、乙醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀等堿金屬醇鹽類；或者三甲胺、三乙胺、二異丙胺、N，N-二異丙基乙胺、咪唑、N-甲基咪唑、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯-5(DBU)、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，4-二氮雜雙環[2.2.0]壬烷-5(DBCO)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺或N-甲基吡咯烷等有機胺類；優選堿金屬氫氧化物類，特別優選使用氫氧化鈉。這些堿可以根據需要以水溶液的形式加入到反應中。
堿的用量相對于1當量上述鹵代芳基化合物(1)，優選為0.5-10當量(優選0.8-2當量)。
上述硫醇化合物(2)的用量相對于1當量上述鹵代芳基化合物(1)，優選為0.5-5當量(更優選0.8-1.5當量)。
反應溫度通常為-80℃至100℃(優選-20℃至50℃)，反應時間隨反應溫度等不同而不同，通常為10分鐘至20小時(優選0.5小時至4小時)。
反應結束后，可通過常規方法從反應混合物中回收目標化合物。
例如，適當中和反應混合物，并在存在不溶物的情況下過濾除去不溶物，然后加入水，用甲苯等不溶混的有機溶劑進行萃取，用水等洗滌，用無水硫酸鎂等干燥萃取液，然后餾去溶劑，得到目標化合物。
如果需要，可以將所得化合物通過常規方法例如硅膠柱層析分離進行提純。
第二步驟是使化合物(3)與有機金屬試劑或金屬在惰性溶劑中反應，生成碳負離子，然后使其反應混合物與酮化合物(4)反應，制備化合物(5)的步驟。
所用惰性溶劑只要是對反應無害、能夠溶解起始反應物的溶劑即可，對其沒有特殊限定，可以是例如己烷、庚烷或石油醚等脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二乙醚、二異丙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類；N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類；或者這些溶劑的混合物。優選脂族烴類、芳族烴類、醚類或它們的混合物，更優選己烷、二乙醚、四氫呋喃、甲苯或它們的混合物。
用于生成碳負離子的有機金屬試劑可以是例如甲基鋰、丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、己基鋰、苯基鋰、二異丙基氨基化鋰和二(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰等有機鋰類試劑；以及甲基鎂化氯、甲基鎂化溴、異丙基鎂化氯和丁基鎂化氯等格利雅試劑，優選有機鋰類試劑，更優選丁基鋰或己基鋰。有機金屬試劑的用量相對于1當量化合物(3)，優選為0.5-10當量(更優選0.8-1.5當量，特別優選0.9-1.1當量)。
用于生成碳負離子的金屬可以是例如鋰(Li)、鈉(Na)、鉀(K)、鎂(Mg)、銅(Cu)或鋅(Zn)，優選鋰或鎂。金屬的的用量相對于1當量化合物(3)，優選為0.5-10當量(更優選0.8-2.2當量，特別優選0.9-2當量)。
使化合物(3)與有機金屬試劑反應時，反應溫度優選為-100℃至100℃(更優選-80℃至-20℃)，反應時間隨溫度等不同而不同，通常為1分鐘至20小時，優選5分鐘至3小時。
使化合物(3)與金屬反應時，反應溫度優選為-80℃至100℃(更優選-10℃至80℃)，反應時間隨溫度等不同而不同，通常為10分鐘至20小時，優選為1-4小時。
上述酮化合物(4)的用量相對于1當量化合物(3)，優選為0.5-10當量(更優選0.8-1.5當量)。
當在后段反應中加入上述酮化合物(4)時，反應溫度優選為-100℃至100℃(更優選-80℃至-20℃)，反應時間隨反應溫度等不同而不同，通常為10分鐘至10小時，優選為0.5-2小時。
反應結束后，可通過常規方法從反應混合物中回收目標化合物。
例如，適當中和反應混合物，并在存在不溶物的情況下過濾除去不溶物，然后加入水，用甲苯等不溶混的有機溶劑進行萃取，用水等洗滌，用無水硫酸鎂等干燥萃取液，然后餾去溶劑，得到目標化合物。
如果需要，可以將所得化合物通過常規方法例如重結晶、再沉淀或硅膠柱層析分離進行提純。
第三步驟是在酸存在下，除去化合物(5)中硫羥基的保護基，然后進行脫水反應，制備環狀硫醚化合物(6)的步驟。
所用酸可以是例如氯化氫、鹽酸、磷酸、溴化氫、氫溴酸、碘化氫、氫碘酸或硫酸等無機酸；乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸或甲磺酸等有機酸；或者這些無機酸與有機酸的混合物。無機酸優選使用氯化氫、鹽酸、溴化氫、氫溴酸或硫酸，有機酸優選使用三氟乙酸、對甲苯磺酸或甲磺酸(更優選三氟乙酸)。當使用無機酸與有機酸的混合物時，有機酸也優選使用乙酸。
使用無機酸時，其用量相對于1當量化合物(5)為3-50當量(優選5-30當量)。使用有機酸時，其用量相對于1當量化合物(5)為3-50當量(優選5-20當量)。使用無機酸與有機酸的混合物時，對它們的比率沒有特別限定，優選相對于1當量化合物(5)，用3-50當量無機酸(優選5-30當量)與3-50當量有機酸(優選5-20當量)混合。
反應溫度通常在0-150℃(優選80-120℃)，反應時間隨反應溫度更不同而不同，通常為10分鐘至20小時，優選5小時至20小時。
此外，本步驟在除去硫醇的保護基(R1)時，有時也會除去氨基的保護基。這種情況，可在上述脫水反應結束后，根據需要按照規定方法進行保護，例如可通過下述方法1-3進行實施。
<方法1>
方法1是通過使0.5-4當量(優選0.8-2當量)具有通式R3-Y’或具有通式R4-O-R4[式中，R3為R2定義中的“氨基的保護基”，R4是作為“氨基的保護基”的上述″C1-C6烷酰基″、″被鹵素或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷酰基″、″不飽和C2-C4烷酰基″、″可被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C10芳基或硝基取代的C6-C10芳基羰基″、″可被鹵素或三C1-C4烷基甲硅烷基取代的C1-C4烷氧基羰基″、″C2-C5烯氧基羰基″、″可被甲氧基或硝基取代的C7-C15芳烷氧基羰基″或″甲磺酰基或乙磺酰基等低級鏈烷磺酰基″、″三氟甲磺酰基或五氟乙磺酰基等鹵代低級鏈烷磺酰基″，Y’表示離去基團，所述離去基團只要是親核取代反應中通常所用的離去基團即可，對其沒有特別限定，優選氯、溴或碘等鹵素原子；甲氧基羰氧基或乙氧基羰氧基等低級烷氧基羰氧基；氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基或三氟乙酰氧基等鹵代烷基羰氧基；甲磺酰氧基或乙磺酰氧基等低級鏈烷磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基或五氟乙磺酰氧基等鹵代低級鏈烷磺酰氧基；或苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或4-硝基苯磺酰氧基等芳磺酰氧基，更優選鹵素原子、鹵代低級鏈烷磺酰氧基或芳磺酰氧基，更進一步優選氯原子或溴原子。]的化合物與生成的化合物(脫保護體)在惰性溶劑中、在堿存在或不存在下反應，進行保護的方法。
所用惰性溶劑只要是對反應無害、能夠一定程度上溶解起始反應物的溶劑即可，對其沒有特殊限定，優選己烷或庚烷等脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯等酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類；乙腈或異丁腈等腈類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲替磷酰三胺等酰胺類等等的有機溶劑；水；以及水與上述有機溶劑的混合溶劑。
所用堿只要是通常反應中用作堿的物質即，對其沒有特殊限定，優選氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等堿金屬碳酸鹽類；磷酸三鉀或磷酸三鈉等堿金屬磷酸鹽；N-甲基嗎啉、三乙胺、三丁胺、N，N-二異丙基乙胺、二環己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙基苯胺等有機胺類。
4-二甲基氨基吡啶和4-吡咯烷基吡啶還可以與其它堿組合，以催化量使用，另外，為了使反應有效地進行，可以添加芐基三乙基氯化銨、四丁基氯化銨等季銨鹽類、二苯并-18-冠醚-6等冠醚類。
反應溫度通常為-20℃至所用溶劑的回流溫度，優選0℃至室溫。
反應時間主要隨反應溫度、原料化合物、所用堿和所用溶劑的種類不同而不同，通常為10分鐘至3天，優選1小時至1天。
具有通式R3-Y’的化合物具體例子有例如乙酰氯、丙酰氯、丁酰溴、戊酰氯或己酰氯等脂族酰鹵；甲氧基碳酰氯、甲氧基碳酰溴、乙氧基碳酰氯、丙氧基碳酰氯、丁氧基碳酰氯或己氧基碳酰氯等低級烷氧基碳酰鹵或者苯甲酰氯、苯甲酰溴或萘甲酰氯等芳基碳酰鹵等等酰鹵類；叔丁基二甲基甲硅烷基氯、三甲基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基氯、三乙基甲硅烷基溴、三異丙基甲硅烷基氯、異丙基二甲基甲硅烷基氯、二乙基異丙基甲硅烷基氯、叔丁基二苯基甲硅烷基氯、甲基二苯基甲硅烷基氯或三苯基甲硅烷基氯等甲硅烷基鹵類；對應于甲硅烷基鹵的甲硅烷基三氟甲磺酸酯類；芐基氯或芐基溴等芳烷基鹵類；甲磺酰氯等低級鏈烷磺酰鹵類；或者對甲苯磺酰氯或4-硝基苯磺酰氯等芳磺酰鹵類。
具有通式R4-O-R4的化合物有例如乙酸酐、丙酸酐、戊酸酐或己酸酐等脂族羧酸酐；三氟甲磺酸酐等鹵代低級鏈烷磺酸酐；或者甲酸與乙酸的混合酸酐。
<方法2>
方法2是通過使具有通式R4-OH的化合物(式中，R4表示與上述相同的含意)與生成的化合物(脫保護體)在惰性溶劑中、在縮合劑存在下、在堿存在或不存在下反應，進行保護的方法。
所用惰性溶劑只要是對反應無害、能夠一定程度上溶解起始反應物的溶劑即可，對其沒有特殊限定，優選己烷或庚烷等脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯等酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類；乙腈或異丁腈等腈類；或者甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲替磷酰三胺等酰胺類。
所用堿可以使用與上述<方法1>中所述相同的堿。
所用縮合劑例如有(1)氰基膦酸二乙酯(diethylphosphoryl cyanide)或二苯氧基磷酰疊氮等磷酸酯類與上述堿的組合；(2)1，3-二環己基碳二亞胺、1，3-二異丙基碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺等碳二亞胺類；上述碳二亞胺類與上述堿的組合；或者上述碳二亞胺類與N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑或N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺等N-羥基類的組合；(3)2，2′-二硫化聯吡啶或2，2′-二硫化二苯并噻唑等二硫化物類與三苯膦或三丁膦等膦類的組合；(4)碳酸N，N’-二琥珀酰亞胺酯、碳酸二-2-吡啶基酯或二硫代碳酸S，S′-二(1-苯基-1H-四唑-5-基)酯等碳酸酯類；(5)N，N′-雙(2-羰-3-噁唑烷基)次磷酰氯等次膦酰氯；(6)草酸N，N′-二琥珀酰亞胺酯、草酸N，N′-二鄰苯二甲酰亞胺酯、草酸N，N′-二(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺)酯、草酸1，1′-二(苯并三唑基)酯、草酸1，1′-二(6-氯苯并三唑基)酯或草酸1，1′-二(6-三氟甲基苯并三唑基)酯等草酸酯；(7)上述膦類與偶氮二羧酸二乙酯或1，1′-(偶氮二羰)二哌啶等偶氮二羧酸酯或偶氮二羧酸酰胺的組合；或者上述膦類與上述堿的組合；(8)N-乙基-5-苯基異噁唑鎓-3′-磺酸鹽等N-低級烷基-5-芳基異噁唑鎓-3′-磺酸鹽類；(9)二-2-吡啶基聯硒化物等二雜芳基聯硒化物；(10)4-硝基苯磺酰基triazolide等芳磺酰基triazolide；(11)碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓等鹵化2-鹵代-1-低級烷基吡啶鎓；(12)1，1′-噁唑基二咪唑或N，N′-羰基二咪唑等咪唑類；(13)氟代硼酸3-乙基-2-氯-苯并噻唑鎓等氟代硼酸3-低級烷基-2-鹵代-苯并噻唑鎓類；(14)3-甲基-苯并噻唑-2-selone等3-低級烷基-苯并噻唑-2-selone類；(15)二氯膦酸苯酯、多磷酸酯等磷酸酯類；(16)異氰酸氯磺酰酯等異氰酸鹵代磺酰酯類；(17)氯化三甲基硅烷或氯化三乙基硅烷等鹵代硅烷類；(18)甲磺酰氯等低級鏈烷磺酰鹵與上述堿的組合；或者(19)氯化N，N，N′，N′-四甲基氯甲酰胺鎓等氯化N，N，N′，N′-四低級烷基鹵代甲酰胺鎓類，優選上述(1)。
反應溫度通常為-20℃至80℃，優選0℃至室溫。
反應時間主要隨反應溫度、原料化合物、反應試劑或所用溶劑的種類不同而不同，通常為10分鐘至3天，優選30分鐘至1天。
<方法3>
當氨基酸的保護基為叔丁氧基羰基或芐氧基羰基時，可通過使叔丁氧基羰基化劑或芐氧基羰基化劑與生成的化合物(脫保護體)在惰性溶劑中、在堿存在或不存在下反應，來對氮原子進行保護。
所用惰性溶劑為與上述<方法1>中所述相同的惰性溶劑。
所用堿為與上述<方法1>中所述相同的堿。
所用叔丁氧基羰基化劑優選二碳酸二叔丁酯、2-(叔丁氧基羰基肟基)-2-苯基乙腈、S-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)硫羥羧酸叔丁酯或碳酸1，2，2，2-四氯乙基叔丁基酯，更優選二碳酸二叔丁酯。
所用芐氧基羰基化劑優選芐氧基碳酰氯、芐氧基羰基氰化物(benzyloxycarbonyl cyanide)或二碳酸二芐酯。
反應溫度通常為-20℃至80℃，優選0℃至室溫。
反應時間主要隨反應溫度、原料化合物、反應試劑或所用溶劑的種類不同而不同，通常為10分鐘至3天，優選30分鐘至1天。
反應結束后可通過常規方法從反應混合物中回收目標化合物。
例如，適當中和反應混合物，并在存在不溶物的情況下過濾除去不溶物，然后加入水，用甲苯等不溶混的有機溶劑進行萃取，用水等洗滌，用無水硫酸鎂等干燥萃取液，然后餾去溶劑，得到目標化合物。
如果需要，可以將所得化合物通過常規方法例如重結晶、再沉淀或硅膠柱層析分離進行提純。
上述環狀硫醚化合物(6)由于可通過例如WO 95/28389和美國專利第6159967號中公開的方法容易地變換成神經激肽受體拮抗劑，所以可用作藥物的原料化合物。更具體地說，可通過按照下述第四步驟和第五步驟進行反應，制得神經激肽受體拮抗劑。
(式中Ar、G1、R2、R5、R6、Y和n表示與上述相同的含意。)第四步驟是在惰性溶劑中，使環狀硫醚化合物(6)與氧化劑反應，制備環狀亞砜化合物(7)的步驟。
所用惰性溶劑只要是對反應無害、能夠一定程度上溶解起始反應物的溶劑即可，對其沒有特殊限定，優選己烷或庚烷等脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇或叔丁醇等低級醇類；丙酮、乙基甲基酮或異丙基甲基酮等酮類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類；甲酸、乙酸或丙酸等低級鏈烷酸類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯等酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類；乙腈或異丁腈等腈類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲替磷酰三胺等酰胺類等等有機溶劑；水；以及水與上述有機溶劑的混合溶劑。更優選芳族烴類、鹵代烴類、低級鏈烷酸類、酮類或者水與這些有機溶劑的混合溶劑。
所用氧化劑只要是可以氧化硫化物，生成亞砜的物質即可，對其沒有特別限定，例如有過氧化氫、高碘酸鈉或過氧化二硫酸鉀等無機過氧化物，或者二甲基雙環氧乙烷(dioxirane)、乙基甲基雙環氧乙烷、異丙基甲基雙環氧乙烷、過甲酸、過乙酸、過三氟乙酸、過苯甲酸、間氯過苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸鎂、過氧化氫叔丁基或氫過氧化枯烯等有機過氧化物，優選過氧化氫、過乙酸、二甲基雙環氧乙烷、乙基甲基雙環氧乙烷、異丙基甲基雙環氧乙烷、過氧化氫叔丁基、氫過氧化枯烯等過氧化物，更優選過氧化氫或二甲基雙環氧乙烷。此外，用二甲基雙環氧乙烷、乙基甲基雙環氧乙烷或異丙基甲基雙環氧乙烷作為氧化劑時，可以用相應的酮和過氧化一硫酸鉀(KHSO5)對反應體系內部進行調整。
而且，當使用水或含水溶劑作為惰性溶劑時，可以使用氯分子、溴分子、硫酰氯或次氯酸鈉等無機鹵化物；或者N-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺、氯胺-T或次氯酸叔丁酯等有機鹵化物。
氧化劑的用量相對于1當量環狀硫醚化合物(6)，優選為0.1-20當量(更優選0.5-1.5當量)。
反應溫度通常為-20℃至100℃(優選0-10℃)，反應時間隨反應溫度等不同而不同，通常為10分鐘至20小時，優選1-6小時。
另外，本步驟中，可根據需要，將旋光性環狀亞砜化合物(7)進行下述處理(a)對外消旋的環狀亞砜化合物(7)進行光學離析，或者(b)直接對化合物(6)進行不對稱氧化，制得其旋光物。
(a-1)當通過非對映法進行光學離析時，在外消旋環狀亞砜化合物(7)具有氨基的保護基的情況下除去該保護基，然后用適當的旋光的羧酸作為光學離析劑，通過使其形成鹽，分別進行結晶，可得到環狀亞砜化合物(7)的旋光物。
前段除去氨基的保護基的操作可通過眾所周知的方法實施，例如可通過在惰性溶劑中，用酸或堿處理來除去氨基的保護基。
所用溶劑只要是對反應無害、能夠一定程度上溶解起始反應物的溶劑即可，對其沒有特殊限定，可以是例如己烷、庚烷、揮發油或石油醚等脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、鄰二氯苯、間二氯苯、氟苯、三氯甲基苯或三氟甲基苯等鹵代烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類；甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇或丁醇等醇類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲替磷酰三胺等酰胺類；二甲基亞砜或環丁砜等亞砜類；甲酸或乙酸等脂肪酸類；或者水或水與上述溶劑的混合溶劑。優選鹵代烴類、醚類、醇類、脂肪酸類或水與上述溶劑的混合溶劑，更優選鹵代烴類(特別是氯苯、鄰二氯苯、間二氯苯或三氟甲基苯)、醚類(特別是四氫呋喃或二噁烷)、脂肪酸類(特別是乙酸)、醇類(特別是甲醇或乙醇)或者水與上述溶劑的混合溶劑。
所用酸可以是例如氯化氫、鹽酸、硫酸、磷酸、溴化氫、氫溴酸或三氟乙酸，優選鹽酸、硫酸、氫溴酸或三氟乙酸。
所用堿可以是例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽；氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或甲醇鋰等堿金屬醇鹽類；甲基硫醇鈉或乙基硫醇鈉等硫醇堿金屬類；肼、甲胺、二甲胺、乙胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機堿類。優選堿金屬碳酸鹽類(特別是碳酸鈉或碳酸鉀)、堿金屬氫氧化物類(特別是氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿金屬醇鹽類(特別是甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀)或者有機堿類(特別是肼或甲胺)。
反應溫度隨原料化合物、溶劑和所用酸或堿而變化，通常為-10℃至150℃，優選0℃至100℃。
反應時間隨原料化合物、溶劑和所用酸或堿而變化，通常為5分鐘至48小時，優選10分鐘至15小時。
用于進行光學離析的光學離析試劑可以是例如酒石酸、樟腦-10-磺酸或苦杏仁酸，優選苦杏仁酸。
對所用溶劑沒有特別限定，但優選乙腈。
用氫氧化鈉水溶液等堿性水溶液使離析得到的鹽成為游離態，用不溶于水的溶劑(例如苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類、二氯甲烷或氯仿等鹵代烴類；乙醚、四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷等醚類；丁醇、仲丁醇、叔丁醇等醇類；或者乙腈、丙腈或異丁腈等腈類等)進行萃取，可得到環狀亞砜化合物(7)的旋光物。
(a-2)還可通過填充了用于光學離析的載體的柱對外消旋的環狀亞砜化合物(7)進行層析，得到環狀亞砜化合物(7)的旋光物。
(b)關于由硫化物得到亞砜的不對稱氧化，已知有通過旋光氧化劑、旋光配體與氧化劑的組合物進行的化學方法以及用面包酵母、微生物等進行的生物方法。這樣的不對稱氧化例如在下述文獻中有記載。
1)G.Solladie，Synthesis 185(1981)2)K.K.Andersen，The Chemistry of Sulfones and SulfoxidesS.Patai，Z.Rappoport，C.J.M.Stirling.，Eds.Wiley & Sons，Ltd.；Chichester，England，1988，第3章，pp55-94G.H.Posner.，ibid.第16章，pp823-8493)H.B.Kagan等，Synlett643(1990)4)H.B.Kagan，″Catalytic Asymmetric Synthesis″中的″AsymmetricOxidation of Sulfides″1，Ojima編，VCH，pp203-226(1993)5)F.A.Davis等，J.Am.Chem.Soc.，114，1428(1992))。
其中，特別優選F.A.Davis等人報道的用(3’S，2R)-(-)-N-(苯基磺酰基)(3，3-二氯樟腦基)oxaziridine或(+)-[8，8-二甲氧基樟腦基)磺酰基]oxaziridine進行的不對稱氧化。
按照F.A.Davis等的方法進行不對稱氧化時，所用惰性溶劑優選己烷或庚烷等脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類；甲酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯等酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類；乙腈或異丁腈等腈類；或者吡啶。
反應溫度可以是例如-50℃至50℃，優選-20℃至室溫。
反應時間主要隨反應溫度、原料化合物、反應試劑和所用溶劑的種類不同而不同，通常為10分鐘至3天，優選2小時至1天。
第五步驟是在環狀亞砜化合物(7)具有氨基的保護基時除去該保護基，然后使所得化合物與化合物(8)反應，制備化合物(9)的步驟。
除去氨基的保護基(R2)可按照第四步驟中除去氨基保護基的方法進行。
前段反應所得化合物與化合物(8)的反應可在惰性溶劑中、在堿存在下進行。
所用惰性溶劑只要是對反應無害、能夠一定程度上溶解起始反應物的溶劑即可，對其沒有特殊限定，可以是例如己烷、庚烷、揮發油或石油醚等脂族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯等酯類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類；丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮或環己酮等酮類；硝基乙烷或硝基苯等硝基化合物類；乙腈或異丁腈等腈類；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲替磷酰三胺等酰胺類；或者二甲基亞砜或環丁砜等亞砜類。優選酰胺類、醚類或腈類，特別優選腈類。
所用堿只要是通常在反應中用作堿的物質即可，對其沒有特別限定，可以是例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰等堿金屬碳酸鹽類，碳酸鈣或碳酸鋇等堿土金屬碳酸鹽，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鋰等堿金屬碳酸氫鹽類，氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀等堿金屬氫化物類，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰等堿金屬氫氧化物類，或者氫氧化鈣或氫氧化鋇等堿土金屬氫氧化物類；或者N-甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二異丙基乙胺、二環己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機堿類。優選無機堿類，最優選堿金屬碳酸氫鹽類。另外，為促進反應，可以添加催化量的碘化鉀或碘化鈉等堿金屬碘化物類。
反應溫度可為例如0℃至150℃，優選20℃至120℃。
反應時間主要隨反應溫度、原料化合物、反應試劑或所用惰性溶劑的種類不同而不同，通常為30分鐘至48小時，優選1小時至12小時。
反應結束后可通過常規方法從反應混合物中回收目標化合物。
例如，向反應混合物中加入水，用甲苯等不溶混的有機溶劑進行萃取，用水等洗滌萃取液，經無水硫酸鎂等干燥后，餾去溶劑，得到目標化合物。
如果需要，可以將所得化合物通過常規方法例如重結晶、再沉淀或硅膠柱層析分離進行提純。
進而，根據需要用酸(所述酸可以是例如氯化氫、硫酸或膦酸等無機酸；或者乙酸、富馬酸或琥珀酸等有機酸，優選氯化氫或富馬酸。)通過常規方法對化合物(9)進行處理，可以容易地衍生得到藥理學上可接受的鹽。
實施發明的最佳方式下面給出實施例和參考例，對本發明作更具體的詳細說明，但本發明并不限于這些例子。
[實施例1]螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(a)1-溴-2-[(叔丁硫基)甲基]苯 在氮氣流、室溫下，向36.5g(438mmol)48％氫氧化鈉水溶液與400ml甲醇的混合溶液中加入36.6g(406mmol)叔丁基硫醇。在40℃以下，向該溶液中滴加99.5g(398mmol)2-溴芐基溴的100ml甲醇溶液。在40℃攪拌30分鐘，然后向該反應液中依次加入1000ml甲苯和500ml水。分離水層，依次用500ml 5％氫氧化鈉水溶液和500ml水洗滌有機層。用硫酸鎂干燥有機層后，減壓餾去溶劑，使殘余物達到300ml，用于隨后的步驟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.39(s，9H)，3.89(s，2H)，7.08(dt，J＝7.6 and 1.5Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.8 and 1.5Hz，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H).
(b)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羥基哌啶-1-甲酸乙酯 在氮氣流下，向冷卻至-70℃以下的500ml四氫呋喃中滴加253.3ml(398mmol)丁基鋰-己烷溶液，然后用1小時以上的時間，在保持-70℃以下溫度的同時滴加實施例1(a)中所得1-溴-2-[(叔丁硫基)甲基]苯(398mmol)的甲苯溶液。在相同溫度下攪拌15分鐘后，用1小時以上的時間，在保持-70℃以下溫度的同時滴加74.9g(438mmol)N-乙氧基羰基-4-哌啶酮的300ml甲苯溶液。在相同溫度下攪拌1小時后，升溫至約-20℃，依次添加500ml 20％氯化銨水溶液、350ml甲苯。分離水層，用500ml 20％氯化鈉水溶液洗滌有機層。減壓濃縮有機層，然后向殘余物中加入200ml甲苯和1000ml庚烷，在室溫下攪拌1小時。冷卻至0-5℃，再攪拌30分鐘，然后濾取沉淀出的結晶。將所得結晶在減壓下于50℃干燥15小時，得到為白色結晶的粗制4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羥基哌啶-1-甲酸乙酯(粗收率72.2％，純度96.4％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.41(s，9H)，1.87-2.07(m，4H)，3.22(s，1H)，3.25-3.45(m，2H)，3.95-4.25(m，2H)，4.16(s，2H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，7.17-7.30(m，4H).
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δppm14.59，30.56，32.36，38.30，39.67，43.33，61.03，72.90，126.07，127.09，127.24，133.43，134.79，145.20，155.45.
FAB-MS m/z352[(M+H)+]；對C19H29NO3S的計算值C，64.92；H，8.32N，3.98；S，9.12.
實測值C，64.90；H，8.34；N，3.98；S，9.10.
(c)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯 在氮氣流下，向200ml(1.77mol)48％氫溴酸和300ml(5.24mol)乙酸的混合溶液中加入100g(274mmol)實施例1(c)中所得的粗制4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羥基哌啶-1-甲酸乙酯，加熱回流6小時。將反應混合物減壓濃縮至殘余物為250ml，依次加入100ml水和500ml甲苯。滴加25％氫氧化鈉水溶液，將pH調節至13-14，加熱至40℃后攪拌30分鐘。接著冷卻至10℃以下，然后滴加62.8g(288mmol)二碳酸二叔丁酯，在室溫下攪拌1小時。在35-40℃再攪拌30分鐘，然后添加500ml甲苯，分離水層。將有機層用500ml 10％氯化鈉水溶液洗滌2次，然后減壓濃縮。向殘余物中加入200ml甲醇，在回流下加熱攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。冷卻至0-5℃，再攪拌30分鐘，之后濾取沉淀出的結晶。將所得結晶在減壓下于50℃干燥15小時，得到79.5g(粗收率91.5％，純度99.2％)為淡黃色結晶的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.48(s，9H)，1.80-1.92(m，2H)，2.05(dt，J＝13.0 and 4.4Hz，2H)，2.80-3.13(m，2H)，4.05-4.35(m，2H)，4.18(s，2H)，7.14-7.27(m，4H). 4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-乙基哌啶-4-醇 在氮氣流下，向冷卻至-70℃以下的25ml四氫呋喃中滴加12.1ml(19.0mmol)丁基鋰-己烷溶液，然后用1小時以上的時間，在保持-70℃以下溫度的同時滴加實施例1(a)中合成的1-溴-2-[(叔丁硫基)甲基]苯(19.0mmol)的甲苯溶液。在相同溫度下攪拌5分鐘后，用30分鐘，在保持-70℃以下溫度的同時滴加2.66g(20.9mmol)1-乙基-4-哌啶酮的15ml甲苯溶液。在相同溫度下攪拌1小時后，升溫至約-20℃，添加25ml 20％氯化銨水溶液。分離水層，用25ml 20％氯化鈉水溶液洗滌有機層。減壓濃縮有機層，然后向殘余物中加入5ml甲苯和30ml己烷，在冰冷卻下攪拌1小時，濾取沉淀出的結晶。將所得結晶在減壓下于40℃干燥15小時，得到2.85g為白色結晶的4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-乙基哌啶-4-醇(粗收率48.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，1.41(s，9H)，1.90-2.10(m，2H)，2.18(dt，J＝12.9 and 4.4Hz，2H)，2.47-2.54(m，2H)，2.50(q，J＝7.1Hz，2H)，2.78-2.87(m，2H)，2.93(s，1H)，4.19(s，2H)，7.15-7.38(m，4H).
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δppm11.64，30.36，31.65，37.99，42.69，48.41，51.87，72.01，125.57，126.48，126.63，132.91，135.18，145.57.
FAB-MS m/z308[(M+H)+]. 1-芐基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇 在氮氣流下，向冷卻至-70℃以下的25ml四氫呋喃中滴加12.1ml(19.0mmol)丁基鋰-己烷溶液，然后用1小時以上的時間，在保持-70℃以下溫度的同時滴加實施例1(a)中合成的1-溴-2-[(叔丁硫基)甲基]苯(19.0mmol)的甲苯溶液。在相同溫度下攪拌5分鐘后，用30分鐘的時間，在保持-70℃以下溫度的同時滴加4.00g(20.9mmol)1-芐基-4-哌啶酮的15ml甲苯溶液。在相同溫度下攪拌1小時后，升溫至約-20℃，添加25ml 20％氯化銨水溶液。分離水層，用25ml 20％氯化鈉水溶液洗滌有機層。減壓濃縮有機層，然后通過硅膠柱層析純化，得到4.52g(收率64.4％)為油狀物的1-芐基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.41(s，9H)，1.88-1.98(m，2H)，2.19(dt，J＝12.9 and 4.4Hz，2H)，2.57(dt，J＝12.0 and 2.2Hz，2H)，2.70-2.80(m，2H)，2.82(s，1H)，3.58(s，2H)，4.17(s，2H)，7.15-7.35(m，9H).
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δppm30.54，32.04，38.44，42.99，49.10，63.00，72.57，125.94，126.66，126.77，126.89，127.92，128.92，133.15，135.03，138.51，145.67.
FAB-MS m/z370[(M+H)+]. [參考例1]螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯2-氧化物向50ml二氯甲烷和150ml丙酮中加入10.0g實施例1中所得的粗螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯，冷卻至0-5℃。然后在5℃以下滴加15.0g(24.4mmol)OXONETM的75ml水溶液，在0-5℃攪拌3小時。添加1.72g(9.8mmol)硫代硫酸鈉一水合物的50ml水溶液，在20-25℃攪拌30分鐘。添加100ml二氯甲烷和100ml水，分離水層。用100ml水洗滌有機層，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓餾去溶劑，得到10.5g(粗收率100％)為白色泡沫狀結晶的螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯2-氧化物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.50(s，9H)，1.60-1.66(m，1H)，1.86-1.94(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.40-2.48(m，1H)，3.10-3.30(m，2H)，4.05(d，J＝16.8Hz，1H)，4.10-4.30(m，2H)，4.37(d，J＝16.8Hz，1H)，7.20-7.40(m，4H). 1-{2-[(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]嗎啉-2-基]乙基}螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-(2S)-氧化物鹽酸鹽(a)2-{(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]嗎啉-2-基}乙醇甲磺酸酯將5.60g(20.3mmol)2-[(2R)-(3，4-二氯苯基)嗎啉-2-基]乙醇(美國專利第6,159,967號說明書實施例51(d))溶于二氯甲烷(60mL)中，加入2.83mL(24.3mmol)三乙胺。在冰冷卻下，加入5.60g(20.3mmol)3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯和248mg(2.03mmol)4-二甲基氨基吡啶，在氮氣氣氛、室溫下攪拌2小時。向反應溶液中加入水，用水和飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層，經無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到5.68g(54％)2-{(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]嗎啉-2-基}乙醇。
將5.68g(11mmol)所得醇衍生物溶于二氯甲烷(60mL)中，在氮氣氣氛下加入2.3mL(16.5mmol)三乙胺，在冰冷卻下加入1.02ml(13.2mmol)甲磺酰氯，在氮氣氣氛、室溫下攪拌30分鐘。向反應溶液中加入水，用水和飽和食鹽水洗滌二氯甲烷層，經無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝3/2)純化，得到6.09g(93％)標題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.16-2.52(m，2H)，2.95(s，3H)，3.23-4.08(m，6H)，4.19-4.56(m，2H)，7.29-7.70(m，3H)，7.71-8.05(m，3H).
FAB-MS m/z594[(M+H)+].
(b)1-{2-[(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]嗎啉-2-基]乙基}螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-(2S)-氧化物鹽酸鹽將400mg(0.67mmol)參考例2(a)中所得2-{(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]嗎啉-2-基}乙醇甲磺酸酯溶于4mL二甲基乙酰胺中，加入170mg(2.02mmol)碳酸氫鈉、168mg(1.01mmol)碘化鉀和191mg(0.74mmol)螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-(2S)-氧化物鹽酸鹽(美國專利第6,159,967號說明書實施例6)，在80℃攪拌8小時。向反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯層，用水和飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓餾去溶劑，將殘余物通過硅膠層析(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇＝50/1)純化，得到408mg(84％)1-{2-[(2R)-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]嗎啉-2-基]乙基}螺[苯并[c]噻吩-1(3H)，4′-哌啶]-(2S)-氧化物。
將408mg(0.57mmol)所得單體形式的產物溶于8ml乙醇中，在氮氣氣氛、冰冷卻下加入0.71ml(2.84mmol)4N-鹽酸二噁烷。在冰冷卻下攪拌10分鐘，然后減壓餾去溶劑，與二乙醚共沸。將所得殘余物用二乙醚進行結晶，得到363mg(85％)為白色結晶的標題化合物。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm2.03-2.12(m，1H)，2.27-2.42(m，2H)，2.47-2.57(m，1H)，2.67-2.81(m，2H)，2.91-3.10(m，1H)，3.16-3.35(m，3H)，3.38-4.11(m，8H)，4.15(d，J＝17.2Hz，1H)，4.86(d，J＝17.2Hz，1H)，7.36-7.47(m，4H)，7.48-8.18(m，6H).
FAB-MS m/z719[(M+H)+、游離態]。
產業實用性環狀硫醚化合物例如可用作神經激肽受體拮抗劑的起始原料(WO 95/28389和美國專利第6,159,967號)，本發明的方法與公知方法相比，可以更少的步驟，廉價、高收率地制備環狀硫醚類化合物。
權利要求
1.一種制備具有下述通式(6)的化合物的方法，該方法使具有通式(1) [式中，Ar表示C6-C14芳基，被選自取代基組α的基團取代的C6-C14芳基，含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基，或被選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基；G1表示C1-C6亞烷基；X1和X2相同或不同，分別表示鹵素原子；取代基組α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基]的化合物與具有通式(2) [式中，R1表示硫羥基的保護基]的化合物反應，制得具有通式(3) [式中，R1、G1、X2和Ar表示與上述相同的含意]的化合物，再使該化合物與產生碳負離子的金屬或有機金屬試劑反應，然后使該反應混合物與具有通式(4) [式中，R2表示氫原子或氨基的保護基]的化合物(4)反應，制得具有通式(5) [式中，R1、R2、G1和Ar表示與上述相同的含意]的化合物，除去所得化合物(5)的基團R1后進行脫水反應，根據需要用氨基的保護基保護氮原子，制得具有通式(6) [式中，R2、G1和Ar表示與上述相同的含意]的化合物。
2.權利要求1的方法，其中Ar為苯基、被選自取代基組α的基團取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或被選自取代基組α的基團取代的吡啶基或嘧啶基。
3.權利要求1或2的方法，其中G1為C1-C4直鏈或支鏈亞烷基。
4.權利要求1-3中任一項的方法，其中R1為C3-C6支鏈烷基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、或者其中芳環被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基。
5.權利要求1-4中任一項的方法，其中R2為氫原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈2-烯基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、芐氧基羰基或硝基芐氧基羰基。
6.權利要求1-5中任一項的方法，其中X1和X2相同或不同，分別代表氯原子或溴原子。
7.通式(5)所示化合物 式中，G1表示C1-C6亞烷基；R1表示硫羥基的保護基；R2表示氫原子或氨基的保護基；Ar表示C6-C14芳基，被選自下述取代基組α的基團取代的C6-C14芳基，含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基，或被選自下述取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基；取代基組α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基。
8.權利要求7的化合物，其中R1為C3-C6支鏈烷基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、或者其中芳環被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基。
9.權利要求7或8的化合物，其中R2為氫原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈2-烯基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、芐氧基羰基或硝基芐氧基羰基。
10.權利要求7的選自下列的任一種化合物1)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯、2)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羥基哌啶-1-甲酸乙酯、3)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羥基哌啶-1-甲酸甲酯、4)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-4-羥基哌啶-1-甲酸芐酯、5)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯、6)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸乙酯、7)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸甲酯、8)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸芐酯、9)1-烯丙基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、10)1-叔丁基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、11)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-(1，1-二甲基丙基)哌啶-4-醇、12)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-乙基哌啶-4-醇、13)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-甲基哌啶-4-醇、14)1-芐基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、15)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇、16)1-烯丙基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、17)1-叔丁基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、18)1-(1，1-二甲基丙基)-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、19)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-乙基哌啶-4-醇、20)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-甲基哌啶-4-醇、21)1-芐基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、22)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)-1-(1-苯基乙基)哌啶-4-醇、23)1-乙酰基-4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇、24)1-乙酰基-4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇、25)4-{2-[(叔丁硫基)甲基]苯基}哌啶-4-醇和26)4-(2-{[(1，1-二甲基丙基)硫代]甲基}苯基)哌啶-4-醇。
11.一種制備通式(6)所示化合物的方法，該方法通過除去通式(5) [式中，R1表示硫羥基的保護基；R2表示氫原子或氨基的保護基；G1表示C1-C6亞烷基；Ar表示C6-C14芳基，被選自取代基組α的基團取代的C6-C14芳基，含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基，或被選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基，取代基組α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基]中的基團R1后進行脫水反應，根據需要用氨基的保護基保護其氮原子，制得通式(6) [式中，R2、G1和Ar表示與上述相同的含意]所示化合物。
12.權利要求11的方法，其中Ar為苯基、被選自取代基組α的基團取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或被選自取代基組α的基團取代的吡啶基或嘧啶基。
13.權利要求11或12的方法，其中G1為C1-C4直鏈或支鏈亞烷基。
14.權利要求11-13中任一項的方法，其中R1為C3-C6支鏈烷基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、或者其中芳環被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基。
15.權利要求11-14中任一項的方法，其中R2為氫原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈2-烯基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、芐氧基羰基或硝基芐氧基羰基。
16.一種制備下述通式(5)所示化合物的方法，該方法使具有通式(1) [式中，Ar表示C6-C14芳基，被選自取代基組α的基團取代的C6-C14芳基，含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基，或被選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基；G1表示C1-C6亞烷基；X1和X2相同或不同，分別表示鹵素原子；取代基組α包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基]的化合物與具有通式(2) [式中，R1表示硫羥基的保護基]的化合物反應，制得具有通式(3) [式中，R1、G1、X2和Ar表示與上述相同的含意]的化合物，再使該化合物與產生碳負離子的金屬或有機金屬試劑反應，然后使該反應混合物與具有通式(4) [式中，R2表示氫原子或氨基的保護基]的化合物(4)反應，制得具有通式(5) [式中，R1、R2、G1和Ar表示與上述相同的含意]的化合物。
17.權利要求16的方法，其中Ar為苯基、被選自取代基組α的基團取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或被選自取代基組α的基團取代的吡啶基或嘧啶基。
18.權利要求16或17的方法，其中G1為C1-C4直鏈或支鏈亞烷基。
19.權利要求16-18中任一項的方法，其中R1為C3-C6支鏈烷基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、或者其中芳環被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基。
20.權利要求16-19中任一項的方法，其中R2為氫原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈2-烯基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、芐氧基羰基或硝基芐氧基羰基。
21.權利要求16-20中任一項的方法，其中X1和X2相同或不同，分別代表氯原子或溴原子。
22.一種制備下述通式(9)所示化合物或其藥理學上可接受的鹽的方法， (式中，Ar表示C6-C14芳基，被選自取代基組α的基團取代的C6-C14芳基，含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基，或被選自取代基組α的基團取代的含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元雜芳基；G1表示C1-C6亞烷基；R5表示被1-3個選自羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和四唑基的基團取代的苯基；R6表示被1或2個鹵素原子取代的苯基；n表示1或2)該方法的特征在于實質上包括下述第三步驟、第四步驟和第五步驟其中第三步驟是除去通式(5) [式中，G1和Ar表示與上述相同的含意，R1表示硫羥基的保護基，R2表示氫原子或氨基的保護基]中的R1后進行脫水反應，根據需要用氨基的保護基保護其氮原子，制備通式(6) [式中，G1、R2和Ar表示與上述相同的含意]所示化合物的步驟；第四步驟是氧化第三步驟所得通式(6)的化合物，制備通式(7) [式中，G1、R2和Ar表示與上述相同的含意]所示化合物的步驟；第五步驟是在第四步驟所得通式(7)所示化合物的氨基被保護的情況下除去其保護基，然后使其與具有通式(8) [式中，R5和R6表示與上述相同的含意，Y表示離去基團]的化合物反應，制備具有上述通式(9)的化合物的步驟。
23.權利要求22的方法，其中Ar為苯基、被選自取代基組α的基團取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或被選自取代基組α的基團取代的吡啶基或嘧啶基。
24.權利要求22或23的方法，其中G1為C1-C4直鏈或支鏈亞烷基。
25.權利要求22-24中任一項的方法，其中R1為C3-C6支鏈烷基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、或者其中芳環被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的C7-C15芳烷基。
26.權利要求22-25中任一項的方法，其中R2為氫原子、C1-C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1-C4烷氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6直鏈或支鏈2-烯基、含有1-3個C6-C10芳基和C1-C3烷基的芳烷基、芐氧基羰基或硝基芐氧基羰基。
27.權利要求22-26中任一項的方法，其中Y為鹵素原子、低級鏈烷磺酰氧基、鹵代低級鏈烷磺酰氧基或芳磺酰氧基。
28.權利要求22-27中任一項的方法，其中n為2。
29.權利要求22-28中任一項的方法，其中R5為3，5-二(三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-羥基-4，5-二甲氧基苯基、4-羥基-3，5-二甲氧基苯基或2-甲氧基-5-(1-四唑基)苯基。
30.權利要求22-31中任一項的方法，其中R6為被1或2個氟原子或氯原子取代的苯基。
全文摘要
一種制備環狀硫醚化合物及其合成中間體的方法。特別是一種具有通式(5)的化合物，通式(5)中G
文檔編號C07D495/10GK1675221SQ0381893
公開日2005年9月28日 申請日期2003年6月9日 優先權日2002年6月11日
發明者戶森浩, 小林慶二朗, 鳥山史彥 申請人:三共株式會社