專利名稱：具有甘氨酸能作用的r(+)－2－氨基－3－羥基丙酸衍生物的制作方法
發明目的本發明涉及R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸衍生物在制備用于治療由于甘氨酸能傳遞減少而引起的中樞神經系統(CNS)疾病的藥物中的應用、包含新R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸衍生物作為活性成分的藥物組合物以及新的R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸衍生化合物。
背景技術：
在CNS水平發現結合至NMDA受體的甘氨酸結合部位之后，據認為甘氨酸能和/或谷氨酸能在NMDA受體水平的傳遞不足是包括認知和記憶障礙疾病如孤獨癥、兒童學習障礙、精神分裂癥、阿耳茨海默氏病的原因之一。
能夠加強甘氨酸能傳遞的物質因此能改善伴隨這些疾病的認知障礙和記憶障礙。
現有技術已知甘氨酸是NMDA甘氨酸部位受體最強的激動劑之一，其它D-氨基酸，包括D-絲氨酸，都是非常有效的激動劑，但是其親和力相對甘氨酸較弱。關于此主題的文摘刊載于CNS Drug Reviews，1995，1(2)，227-260。
同樣已知精神分裂癥的負性和認知癥狀可用甘氨酸或用其前體或甚至用甘氨酸再攝取激動劑治療。具體而言，文獻US 5,837,730和US5,854,286教導，非常高口服劑量(＞30g/day)的甘氨酸或通過作為甘氨酸前體或可在NMDA復合物的甘氨酸部位替代甘氨酸的物質誘導CNS甘氨酸水平升高的化合物，可改善精神分裂癥患者的負性癥狀。在這些化合物中，該文獻提及甘氨酰胺、蘇氨酸及D-絲氨酸。
US 6,228,875表明特征為NMDA受體神經傳遞不足的神經精神疾病，可通過NMDA受體甘氨酸部位的激動劑組合物緩解。在這些激動劑中，所述文獻特別地提及D-絲氨酸、D-絲氨酸酯、烷基化D-絲氨酸或D-絲氨酸前體。同一文獻記載了雙盲臨床試驗，其中，甚至在對傳統抗精神病藥物治療反應很小的患者中，以2g/天劑量D-絲氨酸給藥治療精神分裂癥也是有效的。由在該文獻中記載的研究結果可得出結論，即D-絲氨酸盡管較甘氨酸親和力低，卻在比甘氨酸預期劑量弱15倍的劑量中為臨床有效，無疑不僅僅是甘氨酸替代物。
發明內容
如今已發現，在甘氨酸能傳遞活性改善的預測性試驗中進行評估的絲氨酸衍生物，即R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸衍生物，經證實優于D-絲氨酸。
更具體而言，已發現氮上被下列基團所取代的R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸(C3-C6)鏈烯基、3-氧代(C5-C6)烷基、3-氧代(C4-C6)鏈烯-2-基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)鏈烯基、偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷酰基、任選地N-取代的2-氨基丙酰基、任選地N，N’-雙取代的2，6-二氨基-n-己酰基、苯基(C1-C6)亞烷基或偕-二苯基(C1-C6)亞烷基，盡管其在絲氨酸中的含量較低，但在使用劑量比甘氨酸所使用的更低且最多和D-絲氨酸所用一樣高時，能夠改善由于甘氨酸能傳遞減少而患CNS疾病的患者、特別是患孤獨癥、精神分裂癥或阿耳茨海默氏病的患者的甘氨酸能傳遞。
還發現，在所述的R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸衍生物中，其中N-被含有至少一個任選地被取代的苯基的烷基所取代的任選地被酯化的R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸具有比D-絲氨酸和其烷基化衍生物更高的體內活性。
具體實施例方式
因此，根據其一個方面，本發明涉及如式I所示的R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸衍生物或其藥物學可接受的鹽在制備藥物中的應用，該藥物用于治療伴發于由于甘氨酸能傳遞減少的CNS疾病的認知障礙和記憶障礙，特別是治療孤獨癥、精神分裂癥和阿爾茨海默氏病， 其中，Ra為氫，Ra’為氫、直鏈或支鏈的(C3-C6)鏈烯基、3-氧代(C4-C6)烷基或3-氧代(C4-C6)鏈烯-2-基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)烷酰基、偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)鏈烯基，(C3-C6)烯酰基、R(+)-2-氨基丙酰基、S(-)-2-氨基丙酰基、N-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2-氨基丙酰基、N-芐氧基羰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-芐氧基羰基-S(-)-2-氨基丙酰基、R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-芐氧基羰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-芐氧基羰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基；或Ra與Ra’共同為苯基(C1-C6)亞烷基或偕-二苯基(C1-C6)亞烷基；Ra”為氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C2)烷基、苯乙酰基或苯基，該存在于Ra、Ra’與Ra”取代基上的苯基或多個苯基為未被取代或被鹵素原子或被羥基、(C1-C3)烷氧基、氰基、硝基或乙酰基取代，條件為當Ra與Ra’都為H時，Ra”不是氫、甲基或乙基。
在其中Ra’為偕-二苯基(C1-C6)烷基的式I化合物中，特別有利的是那些其中Ra’為ω-二苯基(C2-C6)烷基的。
這些產物的活性已經在該類型活性的預測性試驗中得以評估，該評估由評價動物運動行為組成。對多組在注射苯環利定(4mg/kg)15分鐘前口服接受受試化合物(8mg/kg)的10只小鼠進行評估。將動物放置在分割成9個相等正方形的“敞開區域”(open field)。用攝像機記錄它們25分鐘內的活動，運動行為用每分鐘經過的正方形數表示。
在上述衍生物中，下列已知化合物特別利于預期的應用，其化學文摘服務社登記號在括弧內給出，-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸異丙酯(CAS No.117426-05-8)及其藥物學可接受的鹽，特別是鹽酸鹽(CAS No.104055-30-3)，-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸芐酯(CAS No.133099-79-3)及其藥物學可接受的鹽，特別是鹽酸鹽(CAS No.151651-44-4)，-N-[R(+)-2-氨基丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸(CAS No.61427-68-7)，及其藥物學可接受的鹽，-N-[S(-)-2-氨基丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸(CAS No.1115-50-0)，及其藥物學可接受的鹽，-N-[2-[S(-)-芐氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸(CAS No.17460-58-1)，及其藥物學可接受的鹽，-N-乙酰基-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸(CAS No.152612-69-6)，及其藥物學可接受的鹽，-N-芐基-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸(CAS No.106910-77-4)，及其藥物學可接受的鹽，-R(+)-N-[(1-甲基-3-氧代)-1-丁烯-1-基]-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯及其藥物學可接受的鹽，
-R(+)-N-(3-苯基)丙基-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽，-R(+)-N-(3-苯基)丙基-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯及其藥物學可接受的鹽。
式I的化合物，特別是上述特定化合物向需要增加甘氨酸能傳遞的患者給藥，給藥的日劑量為不超過10g每日，且有利地介于200到7500mg之間，更有利地介于250到5000mg之間。優選的劑量，500到3000mg或750到2000mg，能充分改善甘氨酸能傳遞，并且還能改善精神分裂癥的負性癥狀、阿耳茨海默氏病的癥狀及孤獨癥行為。
用于向患者給藥時，藥物組合物包含用作指定用以改善甘氨酸能傳遞的活性成分的化合物，該藥物組合物被配制為含有活性成分10mg到1200mg、有利地為50到1000mg的單位劑量。
根據其另一個方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含作為活性成分的藥理學有效劑量的如式II所示的R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸衍生物或其藥物學可接受的鹽與藥物學可接受的載體相混合。
其中，Rb為氫，Rb’為氫、直鏈或支鏈的(C3-C6)鏈烯基、3-氧代(C4-C6)烷基或3-氧代(C4-C6)鏈烯-2-基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)烷酰基、偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)鏈烯基、(C3-C6)烯酰基、N-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2-氨基丙酰基、N-芐氧基羰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-芐氧基羰基-S(-)-2-氨基丙酰基、R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-芐氧基羰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-芐氧基羰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基；或Rb與Rb’共同為苯基(C1-C6)亞烷基或偕-二苯基(C1-C6)亞烷基；Rb”為氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C2)烷基、苯乙酰基或苯基，該存在于Rb、Rb’與Rb”取代基上的苯基或多個苯基為未被取代或被鹵素原子或被羥基、(C1-C3)烷氧基、氰基、硝基或乙酰基取代，條件為當Rb與Rb’都為H時，Rb”不是氫、甲基、乙基或未取代的苯甲基，并且當Rb為氫且Rb’為未取代的苯甲基、N-芐氧基羰基-S(-)-2-氨基丙酰基、R(+)-2-氨基丙酰基或S(-)-2-氨基丙酰基時，Rb”不為氫。
在其中Rb’為偕-二苯基(C1-C6)烷基的式II化合物中，特別有利的是那些Rb’為ω-二苯基(C2-C6)烷基的。
在上述式II的活性成分中，特別令人感興趣的活性成分是-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸2-氧代-2-苯乙酯及其藥物學可接受的鹽，-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸環丙基甲酯及其藥物學可接受的鹽，-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸4-乙酰基苯酯及其藥物學可接受的鹽，-N-[2-[R(+)-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽，-N-[2-[S(-)-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽，-N-[S(-)-2-氨基丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯及其藥物學可接受的鹽，-N-[2-[S(-)-芐氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸甲酯及其藥物學可接受的鹽，-N-[2-[S(-)-芐氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯及其藥物學可接受的鹽，-N-[2-[R(+)-芐氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽，-N-[2-[R(+)-芐氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸甲酯及其藥物學可接受的鹽，-N-[2-[S(-)-N，N’-二-芐氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽，-N-[2-[R(+)-N，N’-二-芐氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸甲酯及其藥物學可接受的鹽，-N-[2-[S(-)-N，N’-二-芐氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸甲酯及其藥物學可接受的鹽，-N-[2-[R(+)-N，N’-二-芐氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯及其藥物學可接受的鹽，-N-芐基-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯及其藥物學可接受的鹽，-R(+)-N-[(1-甲基-3-氧代)-1-丁烯-1-基]-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯及其藥物學可接受的鹽，-R(+)-N-(3-苯基)丙基-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽，-R(+)-N-(3-苯基)丙基-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯及其藥物學可接受的鹽。
所述用于口服、舌下、皮下、肌肉內、透皮或直腸給藥的藥物組合物中，活性成分可以最適當的劑量單位與傳統藥物載體相混合向動物和人類給藥。適合的給藥單位形式包含口服形式如片劑、膠囊、散劑、顆粒劑和口服溶液或混懸液、舌下和口腔給藥形式或非胃腸道或直腸給藥形式。
根據其另一個方面，本發明提供如式III所示的新R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸衍生物及其藥物學可接受的鹽， 其中，R為氫；R’為氫、苯基(C2-C6)鏈烯基、不是二苯甲基的偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)鏈烯基；或R與R’共同為苯基(C1-C6)亞烷基或偕-二苯基(C1-C6)亞烷基；R”為氫或(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C2)烷基、苯乙酰基或苯基；該苯基或多個苯基為未被取代或被鹵素原子或被羥基、(C1-C3)烷氧基、氰基、硝基或乙酰基取代，條件為當R與R’都為H時，R”不是氫。
在其中R’為不是二苯甲基的偕-二苯基(C1-C6)烷基的式III化合物中，特別有利的是那些R’為ω-二苯基(C2-C6)烷基的。
在上述式III化合物中，特別有利的是-R(+)-N-(4，4-二苯基)丁基-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽，-R(+)-N-[(4，4-二苯基)-3-丁烯基]-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽，以及-R(+)-N-[(α-苯基-(2-羥基)亞芐基]-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽。
本發明化合物是R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸的N取代衍生物或其酯及其藥物學可接受的鹽，其可按照氨基酸酯或N取代氨基酸衍生物及其酯的傳統制備方法合成。
R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸酯能夠通過將D-絲氨酸官能衍生物與酯化醇或苯酚反應獲得，或通過以下方法獲得(R)-3-叔-丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-羧酸甲酯或乙酯4位進行皂化反應，在質子接受體例如叔堿如4-二甲基氨基吡啶、甲基嗎啉、乙基嗎啉或二異丙胺存在下，由(R)-3-叔-丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-羧酸的官能衍生物與酯化醇或苯酚發生反應進行酯化，以及叔丁基酯與三氟乙酸發生皂化反應，該反應可同時分解噁唑烷環并以R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸酯三氟乙酸鹽的形式生成所需的R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸酯，且該鹽本身也可被中和或轉變成另一種鹽。如此獲得的酯可轉化成其N-取代衍生物及其藥物學可接受的鹽。
N-單基取代可通過將R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸酯在如4-二甲基氨基吡啶、4-甲基或4-乙基嗎啉的有機叔堿或如堿性碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉的無機堿的存在下與如下式的鹵化物反應實現Ra’-Hal(IVa)、Rb’-Hal(IVb)或R’-Hal(IV)其中Ra’、Rb’及R’具有上述含義。
當Ra’、Rb’及R’是任選地被取代的烷酰基時，相應的酰鹵可被另一種例如由二環己基碳二亞胺適當地激活的官能衍生物替代，如混合酐、活潑酯或游離酸的形式。如果烷酰基基團在具有氨基的烷基上被取代，則氨基應適當地用肽化學的傳統保護基之一，如芐氧基羰基加以保護。
類似地，當Ra’、Rb’及R’不是烷酰基時，上述鹵化物可由如下式所示的化合物代替Ra’-X(IVa’)、Rb’-X(IVb’)或R’-X(IV’)其中X代表如鏈烷磺酰氧基的離去基團，如甲磺酰氧或苯磺酰氧基，后者為未取代或在苯環上優選被甲基取代，如p-甲苯磺酰氧基。
其中Ra或Rb或R是氫且Ra’或Rb’或R’不是烷酰基的式I、II或III的化合物，也可將與化合物Ra’-H或Rb’-H或R’-H對應的醛或酮與優選為其酯形式的D-絲氨酸在還原劑如氰基硼氫化鈉存在下反應，通過還原性胺化制得。若該酯具有對還原劑敏感的基團，例如酮基，則將該基團作為其縮酮或烯醇酯而適當地保護起來。
其中Ra與Ra’或Rb與Rb’或相應地R與R’共同構成苯基(C1-C6)亞烷基的式I、II或III的化合物的制備，可通過將D-絲氨酸或其酯與苯基(C1-C6)甲醛在席夫堿的制備條件下反應而實施。類似地，按照席夫堿制備條件，如果所希望的產物具有其中Ra與Ra’或Rb與Rb’或R與R’共同構成偕-二苯基(C1)烷基(二苯基甲基)基團的式I、II或III的結構，則其中Ra與Ra’或Rb與Rb’或R與R’共同構成偕-二苯基(C1-C6)亞烷基的式I、II或III的化合物可通過將D-絲氨酸或其一種酯與二苯酮反應制備；或如果所希望的產物具有其中Ra與Ra’或Rb與Rb’或R與R’共同構成偕-二苯基(C2-C6)烷基的式I、II或III的結構，則通過與偕-二苯基(C2-C6)甲醛反應制備。
用于上文概述的“苯基”一詞包括可以為未取代的或被鹵原子或被羥基、(C1-C3)烷氧基、氰基、硝基或乙酰基取代的所有苯基。
當D-絲氨酸甲酯或乙酯用作起始化合物時，該由此得到的N-取代的衍生物是中間體，其被皂化以制備其中Ra”、Rb”或R”是氫的式I、II或III的化合物，而當除甲酯或乙酯外的酯用作起始化合物時，由此得到的N-取代的衍生物是最終產物。
該R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸衍生物可被分離為游離形式或其化學或藥物學可接受的鹽。考慮到本發明化合物的兩性特征，該鹽可為與無機或有機堿如氫氧化鈉或氨丁三醇所成的鹽，或與無機或有機酸如鹽酸或三氟乙酸所成的鹽。就式I的化合物而言，化學或藥物學可接受的鹽包括在本發明之內。“化學可接受的”這一表述是指式I化合物的可用于分離或純化該新產物的鹽。
下述非限制性實施例解釋了本發明。
實施例實施例12-(R)-氨基-3-羥基丙酸環丙基甲酯鹽酸鹽將環丙基甲醇(15ml)冷卻至0℃并加入乙酰氯(1.37ml)。在0℃攪拌10分鐘后，加入D-絲氨酸(750mg)并將溶液回流2小時。濃縮、用碳酸鉀飽和溶液回收并用乙酸乙酯萃取該溶液。用MgSO4干燥、過濾并濃縮有機相。在乙醚中用最少量的甲醇回收產物，并加入1N的鹽酸。真空蒸發溶液得到所需的褐色固體產物(250mg)。熔點112-118℃。
RMN1H(CD3OD)d 4.07(m，5H)；1.18(m，1H)；0.64(m，2H)；0.37(m，2H)。
實施例22-(R)-氨基-3-羥基丙酸4-乙酰基苯酯三氟乙酸鹽(a)3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-(R)-羧酸甲酯按照參考文獻P.Garner，J.M.Park，J.Org.Chem.1987，52，2361-2364中所述的方法制備該產物。
(b)3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-(R)-羧酸將3-叔-丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-(R)-羧酸甲酯(3.0g)溶于四氫呋喃(THF)/H2O(3/1；30ml)混合物中，并加入LiOH.H2O(684mg)。室溫下攪拌3小時后，用1N的檸檬酸(11ml)酸化反應混合物。濃縮THF并用乙酸乙酯萃取水相。用MgSO4干燥、過濾并濃縮有機相得到粘稠橙色油狀所希望的產物(1.36g)。
(c)3-叔丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-(R)-羧酸4-乙酰基苯酯0℃下，將3-叔-丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-(R)-羧酸(1.0g)溶于乙酸乙酯(25ml)，然后加入二環丙基碳二亞胺(DCC；1.26g)并將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘。依次加入二甲基氨基吡啶(DMAP；100mg)和4’-羥基苯乙酮(565mg)，放置反應混合物使其恢復到室溫。攪拌5小時后，過濾混合物并用碳酸氫鈉飽和溶液、然后用氯化鈉飽和溶液洗滌濾液。用MgSO4干燥、過濾并濃縮有機相。將所得到橙色油狀物用二氧化硅色譜法純化得到透明油狀所需產物(940mg)。
(d)2-(R)-氨基-3-羥基丙酸4-乙酰基苯酯三氟乙酸鹽氮氣下，將3-叔-丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-(R)-羧酸4-乙酰基苯酯(440mg)溶于二氯甲烷(15ml)，并加入三氟乙酸(TFA；8ml)。攪拌1小時后將反應混合物濃縮并加入乙醚。過濾所生成的沉淀，然后真空干燥得到所需產物，為白色粉末(280mg)。熔點115-118℃。
RMN1H(CD3OC)d 8.12(d，2H)；7.39(d，2H)；4.49(m，1H)；4.25(dd，1H)；4.08(dd，1H)；2.56(s，3H)。
實施例3N-[2-[S(-)-芐氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯在0℃下，將N-芐氧基羰基-S(-)-丙氨酸(3.0g)、R(+)-絲氨酸乙酯鹽酸鹽(2.28g)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt.H2O；1.82g)以及N-乙基嗎啉(1.69ml)溶于四氫呋喃(THF；30ml)。然后加入二環己基碳二亞胺(DCC)(2.91g)并放置混合物以恢復到室溫。攪拌5小時后，過濾該溶液、用THF沖洗，并將濾液濃縮。用二氯甲烷回收殘渣，并用碳酸鈉飽和溶液、水以及氯化鈉飽和溶液依次洗滌有機相。用MgSO4干燥、過濾并濃縮有機相。將所得到的固體用二氧化硅色譜法純化得到白色粉末狀所需產物(2.5g)。
實施例4N-[S(-)-2-氨基丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯鹽酸鹽將如實施例3中所述得到的N-[2-[S(-)-芐氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯(1.0)溶于乙醇(25ml)，并加入濃鹽酸溶液(0.25ml)以及碳載鈀(150mg)。將反應混合物置于氫氣氛(P＝1.3bar)下30分鐘，然后用kelite過濾。將濾液蒸發干燥得到所需的米黃色粉末狀產物(635mg)。熔點163-168℃。
RMN1H(CD3OD)d 4.55(m，1H)；4.21(q，2H)；4.05(m，1H)；3.9(m，2H)；1.54(d，3H)；1.28(t，3H)。
實施例5N-[2-R(+)-N，N’-二-芐氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯在0℃下，將N，N’-二-芐氧基羰基-R(+)-賴氨酸(2.51g)、R(+)-絲氨酸乙酯鹽酸鹽(1.03g)、HOBt.H2O(0.82g)以及N-乙基嗎啉(0.76ml)溶于THF(30ml)中。然后加入DCC(1.31g)并放置介質4小時以恢復到室溫。用燒結物料過濾反應混合物，并用THF洗滌，然后將濾液濃縮干燥。在乙酸乙酯中回收殘渣，并用碳酸鈉飽和溶液、然后用氯化鈉飽和溶液洗滌有機相。用MgSO4干燥、過濾并濃縮有機相。將所得到的固體用二氧化硅色譜法純化得到白色固體所需產物(1.14g)。熔點133-136℃。
RMN1H(CDCl3)d 7.28(brs，10H)；6.94(brs，NH)；5.55(brs，NH)；5.11(s，2H)；5.08(s，2H)；4.99(brs，NH)；4.62(m，1H)；4.22(q，3H)；3.96(brs，2H)；3.21(m，2H)；1.72(m，6H)；1.27(t，3H)。
實施例6R(+)-N-(4，4-二苯基)丁基-2-氨基-3-羥基丙酸甲酯(a)1，1-二苯基-4-溴丁烯在0℃下，將環丙基-二苯基-甲醇(10.0g)溶于48％的溴化氫溶液(40ml)。在0℃下攪拌5小時后，將該介質用水和二氯甲烷稀釋，然后用水洗滌有機相3次。用MgSO4干燥、過濾并濃縮有機相得到橙色油狀所需產物(11.89g)。
(b)1，1-二苯基-4-溴丁烷將1，1-二苯基-4-溴丁烯(10.0g)溶于無水乙醇(100ml)，并加入碳載鈀(400mg)。將反應混合物置于氫氣氛(P＝3.3bar)下6小時。然后用kelite過濾混合物，濃縮濾液得到橙色油狀所需產物(9.24g)。
(c)R(+)-N-(4，4-二苯基)丁基-2-氨基-3-羥基丙酸甲酯將D-絲氨酸乙酯鹽酸鹽(1.5g)溶于二甲基甲酰胺(DMF；20ml)，加入碳酸氫鈉(1.78g)，并將1，1-二苯基-4-溴丁烷(3.35g)溶于DMF(5ml)。將反應混合物升溫至85℃保持1小時，然后真空濃縮。用乙酸乙酯和水回收殘余物，然后用氯化鈉飽和溶液洗滌有機相3次。用MgSO4干燥、過濾并濃縮有機相。用二氧化硅色譜法純化得到稀薄黃色油狀所需產物(1.38g)。
實施例7R(+)-N-(4，4-二苯基)丁基-2-氨基-3-羥基丙酸鹽酸鹽在0℃下將R(+)-N-(4，4-二苯基)丁基-2-氨基-3-羥基丙酸甲酯(600mg)溶于THF/H2O混合物(3/1；20ml)，并加入5N的氫氧化鈉溶液(0.7ml)。0℃下15分鐘后，放置反應混合物以恢復到室溫。45分鐘后，再將混合物冷卻到0℃，加入1N的鹽酸溶液(4ml)，然后將混合物真空濃縮。將所得到的固體在沸騰的異丙醇中研磨并趁熱過濾混合物。蒸發濾液后，得到澄清黃色粉末狀所需產物(303mg)。熔點70-75℃。
RMN1H(CD3OD)d 7.18(brs，7H)；7.05(m，3H)；3.88(m，2H)；3.83(m，2H)；3.00(m，1H)；2.08(m，2H)；1.61(m，2H)；1.24(m，2H)。
實施例8R(+)-N-[(4，4-二苯基)-3-丁烯基]-2-氨基-3-羥基丙酸甲酯將R(+)-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(1.0g)溶于二甲基甲酰胺(DMF)，加入碳酸氫鈉(1.08g)以及1-(4-溴-1-苯基丁-1-烯基)苯(2.03g)。室溫下攪拌過夜后，將該介質真空濃縮。用乙酸乙酯回收殘余物，然后用水洗滌有機相3次。用MgSO4干燥、過濾并濃縮有機相。得到白色粉末狀所需產物(600mg)。
實施例9R(+)-N-[(4，4-二苯基)-3-丁基]-2-氨基-3-羥基丙酸鹽酸鹽0℃下，將R(+)-N-[(4，4-二苯基)-3-丁基]-2-氨基-3-羥基丙酸甲酯(600mg)溶于THF/H2O混合物(3/1；20ml)，然后加入5N的氫氧化鈉溶液(700μL)。在0℃下攪拌15分鐘后，放置該反應混合物45分鐘以恢復到室溫，然后再次將溶液冷卻至0℃。加入1N的鹽酸溶液(4ml)并將該介質真空濃縮。將所得的白色固體在沸騰的異丙醇中研磨，然后過濾。蒸發濾液后得到澄清黃色泡沫狀所需產物(303mg)。熔點130-135℃。
RMN1H(CD3OD)d 7.31(m，3H)；7.15(m，6H)；6.00(t，1H)；3.79(m，3H)；3.08(m，2H)；2.44(m，2H)。
實施例10R(+)-N-(3-苯基)丙基-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯將R(+)-絲氨酸乙酯鹽酸鹽(1.0g)混懸于無水甲醇中，加入4分子篩和氰基硼氫化鈉(NaBH3CN；267mg)。攪拌15分鐘后，一次性加入3-苯基丙醛(705μL)。室溫下攪拌3h30后，將反應混合物在燒結物料上過濾并濃縮濾液。將所回收粘稠透明油狀產物(1.95g)用二氧化硅色譜法純化得到稀薄澄清黃色油狀產物(900mg)。用最少量乙醚回收殘余物并向乙醚中加入1N的鹽酸溶液(6ml)。過濾所生成的沉淀，然后干燥，得到白色固體所需產物(990mg)。熔點102-107℃。
RMN1H(CD3OD)d 7.25(m，5H)；4.30(q，2H)；4.11(m，1H)；3.9(m，2H)；3.29(m，1H)；3.08(m，2H)；2.71(t，2H)；2.05(m，2H)；1.38(t，3H)。
實施例11R(+)-N-(3-苯基)丙基-2-氨基-3-羥基丙酸鹽酸鹽將實施例10的R(+)-N-(3-苯基)丙基-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯(600mg)溶于THF/H2O混合物(3/1；20ml)并加入LiOH.H2O(175mg)。室溫下攪拌過夜后，濃縮THF并加入1N的鹽酸溶液(2ml)。過濾所生成的沉淀，用水洗滌，然后在真空烘箱干燥過夜，得到白色固體所需產物(290mg)。熔點190-196℃。
RMN1H(DMSO)d 7.25(m，5H)；3.73(m，1H)；3.62(m，1H)；3.20(m，1H)；2.85(m，2H)；2.58(t，2H)；1.90(t，2H)。
實施例12R(+)-N-[(1-甲基-3-氧代)-1-丁烯-1-基]-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯將R(+)-絲氨酸乙酯鹽酸鹽(3.0g)溶于甲醇(150ml)，加入5刮勺4分子篩，然后加入乙酰丙酮(2.55ml)并將混合物回流過夜。用kelite過濾溶液，用甲醇沖洗，并將濾液蒸發干燥。用乙酸乙酯回收殘余物，加入乙醚，研磨、過濾并濃縮濾液。用二氧化硅色譜法純化得到白色固體所需產物(1.21g)。熔點78℃。
RMN1H(CDCl3)d 11.00(d，1H)；5.00(s，1H)；4.23(m，4H)；3，94(m，2H)；1.95(m，6H)；1.27(t，3H)。
實施例13R(+)-N-[α-苯基-(2-羥基)亞苯基]-2-氨基-3-羥基丙酸在氮氣氛下，將R(+)-絲氨酸(1.0g)、o-羥基二苯酮(940mg)、甲酸鈉(512mg)溶于乙醇(50ml)并將反應混合物回流3小時。真空濃縮該介質并在乙醚中回收。加入濃檸檬酸并用乙醚萃取水相。用MgSO4干燥、過濾并濃縮有機相。用最少量的乙醚回收殘余物，研磨并過濾得到黃色粉末狀所需產物(610mg)。熔點170℃。
RMN1H(CD3OD)d 7.58(m，3H)；7.34(m，3H)；6.95(m，1H)；6.82(m，1H)；6.67(m，1H)；4.17(m，1H)；3.95(m，2H)。
權利要求
1.如式I所示的R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸衍生物或其藥物學可接受的鹽在制備藥物中的應用，該藥物用于治療伴發于由于甘氨酸能傳遞減少而引發的CNS疾病的認知障礙和記憶障礙， 其中，Ra為氫；Ra’為氫、直鏈或支鏈的(C3-C6)鏈烯基、3-氧代(C4-C6)烷基或3-氧代(C4-C6)鏈烯-2-基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)烷酰基、偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)鏈烯基，(C3-C6)烯酰基、R(+)-2-氨基丙酰基、S(-)-2-氨基丙酰基、N-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2-氨基丙酰基、N-芐氧基羰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-芐氧基羰基-S(-)-2-氨基丙酰基、R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-芐氧基羰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-芐氧基羰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基；或Ra和Ra’共同為苯基(C1-C6)亞烷基或偕-二苯基(C1-C6)亞烷基；Ra”為氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C2)烷基、苯乙酰基或苯基，該存在于Ra、Ra’和Ra”取代基中的苯基或多個苯基為未被取代或被鹵素原子或被羥基、(C1-C3)烷氧基、氰基、硝基或乙酰基取代，條件為當Ra和Ra’都為H時，Ra”不是氫、甲基或乙基。
2.如權利要求1所述的應用，其中所述的由于甘氨酸能傳遞減少而引發的CNS疾病是精神分裂癥。
3.如權利要求1所述的應用，其中所述的由于甘氨酸能傳遞減少而引發的CNS疾病是孤獨癥。
4.如權利要求1所述的應用，其中所述的由于甘氨酸能傳遞減少而引發的CNS疾病是阿爾茨海默氏病。
5.如權利要求1-4之一所述的應用，其中所述的R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸衍生物選自以下組中R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸異丙酯及其藥物學可接受的鹽、R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸芐酯及其藥物學可接受的鹽、N-[R(+)-2-氨基丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽、N-[S(-)-2-氨基丙酰]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽、N-[2-[S(-)-芐氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽、N-乙酰基-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽、N-芐基-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽。
6.如權利要求5所述的應用，其中所述的R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸衍生物是R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸異丙酯鹽酸鹽或R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸芐酯鹽酸鹽。
7.一種藥物組合物，其包含作為活性成分的藥理學有效劑量的如式II所示的R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸衍生物或其藥物學可接受的鹽與藥物學可接受的載體相混合， 其中，Rb為氫；Rb’為氫、直鏈或支鏈的(C3-C6)鏈烯基、3-氧代(C4-C6)烷基或3-氧代(C4-C6)鏈烯-2-基、苯基(C1-C6)烷基、苯基(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)烷酰基、偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)鏈烯基、(C3-C6)烯酰基、N-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2-氨基丙酰基、N-芐氧基羰基-R(+)-2-氨基丙酰基、N-芐氧基羰基-S(-)-2-氨基丙酰基、R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-(C2-C6)烷酰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-(C2-C6)烷酰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-芐氧基羰基-R(+)-2，6-二氨基-n-己酰基、N，N’-二-芐氧基羰基-S(-)-2，6-二氨基-n-己酰基；或Rb與Rb’共同為苯基(C1-C6)亞烷基或偕-二苯基(C1-C6)亞烷基；Rb”為氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C2)烷基、苯乙酰基或苯基，該存在于Rb、Rb’與Rb”取代基上的苯基或多個苯基為未被取代或被鹵素原子或被羥基、(C1-C3)烷氧基、氰基、硝基或乙酰基取代，條件為當Rb與Rb’都為H時，Rb”不是氫、甲基、乙基或未取代的苯甲基，并且當Rb為氫且Rb’為未取代的苯甲基、N-芐氧基羰基-S(-)-2-氨基丙酰基、R(+)-2-氨基丙酰基或S(-)-2-氨基丙酰基時，Rb”不為氫。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其中所述活性成分選自以下組中R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸2-氧代-2-苯乙酯及其藥物學可接受的鹽、R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸環丙基甲酯及其藥物學可接受的鹽、R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸4-乙酰基苯酯及其藥物學可接受的鹽、N-[2-[R(+)-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽、N-[2-[S(-)-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽、N-[S(-)-2-氨基丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯及其藥物學可接受的鹽、N-[2-[S(-)-芐氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸甲酯及其藥物學可接受的鹽、N-[2-[S(-)-芐氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯及其藥物學可接受的鹽、N-[2-[R(+)-芐氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽、N-[2-[R(+)-芐氧基羰基氨基]丙酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸甲酯及其藥物學可接受的鹽、N-[2-[S(-)-N，N’-二-芐氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸及其藥物學可接受的鹽、N-[2-[R(+)-N，N’-二-芐氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸甲酯及其藥物學可接受的鹽、N-[2-[S(-)-N，N’-二-芐氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸甲酯及其藥物學可接受的鹽、N-[2-[R(+)-N，N’-二-芐氧基羰基-2，6-二氨基己酰基]-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯及其藥物學可接受的鹽、N-芐基-R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸乙酯及其藥物學可接受的鹽。
9.式III所示的R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸衍生物及其藥物學可接受的鹽， 其中，R為氫；R’為氫、苯基(C2-C6)鏈烯基、不是二苯甲基的偕-二苯基(C1-C6)烷基、偕-二苯基(C2-C6)鏈烯基；或R與R’共同為苯基(C1-C6)亞烷基或偕-二苯基(C1-C6)亞烷基；R”為氫或(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C2)烷基、苯乙酰基或苯基；該苯基或多個苯基為未被取代或被鹵素原子或被羥基、(C1-C3)烷氧基、氰基、硝基或乙酰基取代，條件為當R與R’都為H時，R”不是氫。
10.如權利要求9所述的式III的R(+)-2-氨基-3-羥基丙酸衍生物，其中R’是ω-二苯基(C2-C6)烷基。
11.R(+)-N-(4，4-二苯基)丁基-2-氨基-3-羥基丙酸或其藥物學可接受的鹽。
12.R(+)-N-[(4，4-二苯基)-3-丁烯基]-2-氨基-3-羥基丙酸或其藥物學可接受的鹽。
13.R(+)-N-[α-苯基-(2-羥基)亞芐基]-2-氨基-3-羥基丙酸或其藥物學可接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及R(+)－2－氨基－3－羥基丙酸衍生物及其藥物學可接受的鹽在制備用于治療伴發于由于甘氨酸能傳遞減少而引發的CNS疾病的認知障礙和記憶障礙，特別是治療孤獨癥、精神分裂癥和阿爾茨海默氏病的藥物中的應用，其中該R(+)－2－氨基－3－羥基丙酸衍生物在氮上被以下基團取代(C
文檔編號C07C237/12GK1675169SQ03818848
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月1日 優先權日2002年8月14日
發明者凱瑟琳·克拉朗斯－斯米特, 讓－瑪麗·喬治·孔特勒拉, 洛朗斯·納塔莉·德永, 卡米耶·喬治·韋穆特 申請人:普雷斯特威克醫藥公司