專利名稱：新的地氯雷他定半富馬酸鹽及其多晶型物的制作方法
技術領域：
本發明提供了制備下文中稱為“地氯雷他定”的8-氯-6，11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]-環庚三烯并[1，2-b]吡啶的新的多晶型半富馬酸鹽的方法。這些多晶型的鹽形式在水中以及在質子有機溶劑中表現出比母體地氯雷他定高得多的溶解度。另外，形成半富馬酸鹽使得地氯雷他定分子具有比地氯雷他定本身更高的穩定性。已經證明地氯雷他定作為非鎮靜性抗組胺藥在治療中極具前景。
背景技術：
已知在藥物制劑中實際使用的地氯雷他定在水中的溶解度非常小或不溶于水。該藥物的另一方面是地氯雷他定不穩定，并且在穩定性研究期間變色。該藥物的這些雙重性質需要設計靈活性差的特定配方以防止降解并保持效力。已經發現(參見美國專利No.6,100,274)在固體劑型中含有酸性賦性劑和乳糖一水合物使得地氯雷他定在40℃和75％相對濕度下放置一周后大量(14％)分解。
本發明提供了一種穩定的新的地氯雷他定半富馬酸鹽，該鹽具有高的水溶解度且與用于藥物制劑的多種賦性劑相容。制備地氯雷他定半富馬酸鹽的多晶型物的方法可始終如一地產生高質量的活性藥物成分。按化學計量，一分子富馬酸與兩分子地氯雷他定結合。
本發明提供了施用于變應性患者的藥物所需的藥學上優良和有用的性質，對固體劑型而言，其具有極佳的顏色和熱穩定性，并且不含有不希望的溶劑化物質如水和有機溶劑。
相關的專利包括·美國專利No.4,659,716，其公開了具有抗組胺性質且基本不具有鎮靜性質的去乙氧羰基氯雷他定。該美國專利還公開了制備去乙氧羰基氯雷他定的方法、其藥物組合物以及使用該組合物治療哺乳動物的變態反應的方法。教導了將該化合物與富馬酸和其它可藥用酸形成鹽。
·美國專利No.5,595,997公開了使用去乙氧羰基氯雷他定治療變應性鼻炎的藥物組合物和方法。
·美國專利No.6,100,274公開了含有去乙氧羰基氯雷他定的藥物組合物。
·PCT WO 99/01450公開了去乙氧羰基氯雷他定的多晶型物以及含有它們的藥物組合物。該多晶型物與本發明的多晶型物不同。氯雷他定的多晶型物公開于美國專利No.6,335,347中。
發明詳述地氯雷他定半富馬酸鹽晶形的多晶型物I和II的發明是指該化合物的半富馬酸鹽和兩種新的多晶型物的制備。地氯雷他定的多晶型鹽的形成還可改善制劑開發中的生物利用度。
本發明公開了制備地氯雷他定半富馬酸鹽的多晶型物I和II的新方法，所述的多晶型物在不同pH范圍內更穩定，并且在水中和/或在質子有機溶劑中溶解度更高。已經發現了能始終如一地制備地氯雷他定半富馬酸鹽的兩種明顯不同的結晶多晶型物的特定溶劑和實驗條件，由此使得能商業化生產具有穩定物理性質的化學計量恒定的藥物產品。
在制備地氯雷他定半富馬酸鹽過程中，保持兩組條件不變。
在一組條件下，當將地氯雷他定的乙醇溶液與富馬酸混合時，溶液狀態混合的條件可以是約55℃至70℃。混合后將溶液在該溫度下攪拌30至45分鐘，在熱條件下濾出固體。在這種情形下，生成多晶型物2(差示掃描量熱法，下文稱為“DSC”，232℃±2℃)。
在另一組條件下，混合在15℃至室溫(25℃)下進行，并將溶液在該溫度下攪拌30至45分鐘，然后于室溫下過濾。該方法以及采用室溫優選生成結晶性多晶型物1(DSC，224℃±2℃)。
反應中兩種組分的量按化學計量使用，為2mol地氯雷他定比1mol富馬酸。
已經觀察到多晶型物1在真空、50℃下可轉化為多晶型物2。然而，這兩種多晶型物均是穩定的，并且即使在碾碎成固體粉末形式時也不會改變多晶型形式。
圖1和2顯示了多晶型物1和多晶型物2在FT-IR中的差別。已經觀察到多晶型物2在1085cm-1、875cm-1、845cm-1、755cm-1、745cm-1、730cm-1和1277cm-1處有清晰可辨的峰，而多晶型物1沒有這些峰。已經研究了本發明的多晶型地氯雷他定半富馬酸鹽(形式1和2)與地氯雷他定游離堿標準物在相對濕度(RH)90％范圍內的吸濕性比較。結果證明在DVS中半富馬酸鹽的兩種多晶型物與地氯雷他定標準物的吸濕性相一致。地氯雷他定半富馬酸鹽多晶型物2和地氯雷他定標準物表現出非常相似的吸濕值(0.3％)，而地氯雷他定多晶型物1表現出略高的值(0.9％)。
已有報導稱在40℃和75％RH下放置一周酸性賦性劑可使地氯雷他定降解。將地氯雷他定標準物和兩種多晶型物(多晶型物1和2)與三倍體積的乳糖一水合物混合并在40℃和75％RH下放置1周，地氯雷他定標準物出現變色，而兩種多晶型物仍然保持其結晶性、顏色和結構。該穩定性研究令人信服地表明在強化條件下多晶型物1和2比地氯雷他定游離堿更穩定。此外，多晶型物1在降低的壓力和溫度下易于轉化為多晶型物2使得多晶型物2成為用于固體劑型藥物組合物的適宜選擇。
溶解度于λmax293nM下用光度法測定了地氯雷他定標準物和地氯雷他定半富馬酸鹽多晶型物1和2在水、乙酸鹽緩沖液(pH＝5.0)和0.01N HCl中的溶解度。
地氯雷他定標準物在H2O中的溶解度＝0.010mg/mL，在0.1N HCl中的溶解度＝38.24mg/mL，在乙酸鹽緩沖液(pH＝5.0)中的溶解度＝12.84mg/mL。
地氯雷他定半富馬酸鹽(多晶型物1)在H2O中的溶解度＝0.441mg/mL，在0.1N HCl中的溶解度＝7.45mg/mL，在乙酸鹽緩沖液(pH＝5.0)中的溶解度＝1.76mg/mL。
地氯雷他定半富馬酸鹽(多晶型物2)在H2O中的溶解度＝0.553mg/mL，在0.1N HCl中的溶解度＝7.25mg/mL，在乙酸鹽緩沖液(pH＝5.0)中的溶解度＝1.74mg/mL。
按照下述方法進行地氯雷他定多晶型物1和2的X-射線粉末衍射(XRD)研究。將多晶型物的粉末填充入鋁容器中，在寬范圍XRD(型號D5005，西門子)中接受CuKα輻射(40kV×30mA)。該儀器以逐步掃描模式操作，增量為0.02°2θ。角范圍為5至50°2θ，每步累計計數1秒。多晶型物1和2的特征X-射線衍射圖譜如下，其中d表示平面間距，I/Io表示特征相對強度。在下表(地氯雷他定半富馬酸鹽多晶型物1和2)中僅列出了相對強度I/Io等于或大于10％的那些峰。
藥物組合物除含有抗變應性有效量的去乙氧羰基氯雷他定多晶型物作為活性成分外，本發明的藥物組合物還可含有可為固體或液體的惰性可藥用載體。固體形式的組合物包括散劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是一種或多種物質，其也可以作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑發揮作用；其還可以是包囊材料。在散劑中，載體是與細粉狀活性化合物混合的細粉狀固體。在片劑中，活性化合物與具有必需的粘合性質的載體以適宜比例混合，并被壓制成所需的形狀和大小。散劑和片劑優選含有約5％至約20％的活性成分。適宜的固體載體有碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及低熔點蠟或可可脂等。
術語“組合物”旨在包括活性化合物與作為載體的包囊材料的制劑，所述的包囊材料可提供其中活性成分(有或無其它載體)被載體包圍、由此與之聯合的膠囊。類似地，包括扁囊劑。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適于口服施用的固體劑型。
為了制備栓劑，首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，然后將活性成分均勻地分散在其中，如通過攪拌來進行分散。然后將熔化的均勻混合物倒入適宜尺寸的模型中，使之冷卻并從而固化。
液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。可作為實例提及的是用于局部施用的水或水-丙二醇溶液。液體制劑也可配制成在含水聚乙二醇溶液中的溶液劑。適于口服使用的水性溶液劑可如下制備將活性成分加入水中，并根據需要加入適宜的著色劑、矯味劑、穩定劑、甜味劑、增溶劑和增稠劑。適于口服使用的水性混懸劑可如下制備將細粉狀活性成分分散在含有粘性物質的水中，所述的粘性物質即天然或合成的膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的懸浮劑。
還包括可用于經鼻或眼部施用的局部用制劑。適于經鼻施用的局部用制劑可以是溶液劑或混懸劑。眼用制劑可以是溶液劑、混懸劑或軟膏劑。軟膏劑通常含有親脂性載體，如礦物油和/或凡士林。用于眼部施用的溶液劑可含有氯化鈉、調節pH的酸和/或堿以及純化水和防腐劑。
用于局部施用的去乙氧羰基氯雷他定的多晶型物的抗變應性有效量為整個藥物組合物重量的0.1％至5％。優選的量為整個藥物組合物重量的0.5％至2％。
用于口服施用的去乙氧羰基氯雷他定的多晶型物的抗變應性有效量為約1-50mg/天，優選約2.5-20mg/天，更優選約5-10mg/天，以單劑量或多個分劑量施用。最優選的量為5.0mg，每天一次。
當然，精確劑量和劑量方案可根據患者的需要(例如他或她的性別、年齡)以及所治療的變應性病癥的嚴重程度而變化。確定用于特定患者的適當的劑量和劑量方案在主治臨床醫師的能力范圍內。
去乙氧羰基氯雷他定的多晶型物具有抗組胺性質。
以下實施例舉例說明了地氯雷他定半富馬酸鹽的新的多晶型物的制備。
實施例1去乙氧羰基氯雷他定半富馬酸鹽的多晶型物1的制備通過加熱將5.0g地氯雷他定溶解在50.0mL無水乙醇中，然后使其冷卻至室溫。將該澄清溶液用冰水冷卻，并向其中加入在室溫下的溶于35.0mL無水乙醇的0.875g無水富馬酸。將富馬酸的乙醇溶液一次性加至冷卻的地氯雷他定的乙醇溶液中。加入后將混合物于冷溫度下攪拌15分鐘，然后使其緩慢恢復至室溫，之后于室溫下攪拌30分鐘。攪拌后將固體濾出并用大量乙醇洗滌，直至濾液變為無色。將所得的白色固體(4.4g)首先在真空泵中干燥，然后在真空干燥箱中于室溫下放置2小時30分鐘。DSC表明在224℃時吸熱。
實施例2去乙氧羰基氯雷他定半富馬酸鹽的多晶型物2的制備通過加熱將5.0g地氯雷他定溶解在50.0mL無水乙醇中，然后使之沸騰。將該澄清的熱溶液在接近于乙醇沸騰溫度的溫度下進行攪拌，并向其中加入0.875g無水富馬酸溶于35.0mL無水乙醇的熱溶液。將熱的富馬酸乙醇溶液一次性加至熱的地氯雷他定的乙醇溶液中。加入后將混合物在該熱條件下攪拌45分鐘。攪拌后將固體濾出并用大量溫熱的乙醇洗滌，直至濾液變為無色。將所得的白色固體(4.0g)首先在真空泵中干燥，然后在真空干燥箱中于室溫下放置2小時30分鐘。DSC表明在232℃時吸熱。
權利要求
1.去乙氧羰基氯雷他定半富馬酸鹽的多晶型物1和2，所述多晶型物具有以下用間距“d”和相對強度“RI”表示的X-射線粉末衍射圖譜
2.一種藥物組合物，其包含抗變應性有效量的權利要求1的去乙氧羰基氯雷他定半富馬酸鹽的多晶型物和可藥用載體。
3.一種藥物組合物，其包含抗變應性有效量的權利要求2的去乙氧羰基氯雷他定半富馬酸鹽的多晶型物1和可藥用載體。
4.一種藥物組合物，其包含抗變應性有效量的權利要求2的去乙氧羰基氯雷他定半富馬酸鹽的多晶型物2和可藥用載體。
5.治療哺乳動物的變態反應的方法，該方法包括對所述的哺乳動物施用抗變應性有效量的權利要求1的去乙氧羰基氯雷他定半富馬酸鹽的兩種多晶型物中的任何一種。
6.制備去乙氧羰基氯雷他定半富馬酸鹽的多晶型物的方法，該方法包括a)將地氯雷他定的乙醇溶液與富馬酸在約55℃至70℃的溫度下混合，并在混合后攪拌30至45分鐘，之后在熱條件下濾出由此制備的固體；得到多晶型物2，其具有232℃±2℃的DSC；或者b)將地氯雷他定的乙醇溶液與富馬酸在約15℃至室溫(25℃)的溫度下混合，并在該溫度下攪拌30至45分鐘，然后于室溫下過濾；得到多晶型物1，其具有224℃±2℃的DSC。
全文摘要
本發明提供了制備下文稱為“地氯雷他定”的8－氯－6，11－二氫－11－(4－亞哌啶基)－5H－苯并[5，6]－環庚三烯并[1，2－b]吡啶的新的多晶型半富馬酸鹽的方法。這些多晶型的鹽形式在水中以及在質子有機溶劑中表現出比母體地氯雷他定高得多的溶解度。制備該多晶型物的方法包括a)將地氯雷他定的乙醇溶液與富馬酸在約55℃至70℃的溫度下混合，并在混合后攪拌30至45分鐘，之后在熱條件下濾出由此制備的固體；得到多晶型物2，其具有232℃±2℃的DSC；或者b)將地氯雷他定的乙醇溶液與富馬酸在約15℃至室溫 (25℃)的溫度下混合，并在該溫度下攪拌30至45分鐘，然后于室溫下過濾；得到多晶型物1，其具有224℃±2℃的DSC。
文檔編號C07D401/04GK1674901SQ03818836
公開日2005年9月28日 申請日期2003年7月17日 優先權日2002年8月5日
發明者A·K·拉伊, H·K·V·帕特爾, M·R·帕特爾 申請人:桑多斯股份公司