在磺酰氯和吡啶存在下由鄰氨基芳族羧酸和羧酸制備稠合噁嗪酮的方法

專利名稱：在磺酰氯和吡啶存在下由鄰氨基芳族羧酸和羧酸制備稠合噁嗪酮的方法
背景技術：
需要制備稠合噁嗪酮的另外的方法。此類化合物包括用于制備農作物保護劑、藥物以及其它精細化學品的中間體。
現有多種制備稠合噁嗪酮的方法。例如用乙酸酐處理N-酰基鄰氨基苯甲酸；用羧酸酐處理鄰氨基苯甲酸；以及在各種脫水劑存在下使鄰氨基苯甲酸與羧酸偶合(見G.M.Coppola，J.HeterocyclicChemistry 1999，36，563-588)。現通過在堿的存在下用酰氯處理鄰氨基羧酸也可制備稠合噁嗪酮(例如見Jakobsen等，Biorganic andMedicinal Chemistry 2000，8，2803-2812和Jakobsen等，Biorganic andMedicinal Chemistry 2000，8，2095-2103)。通過用磺酰氯處理羧酸，然后用鄰氨基苯甲酸處理也可制備苯并噁嗪酮(見D.V.Ramana和E.Kantharaj，Org.Prep.Proced.Int.1993，25，588)。
本發明概述本發明提供了制備稠合噁嗪酮的方法。該方法包括(1)在任選取代的吡啶化合物存在下，使羧酸與磺酰氯接觸，磺酰氯與羧酸的額定摩爾比率為約0.75至1.5；(2)在任選取代的吡啶化合物存在下使在(1)中制備的混合物與鄰氨基芳族羧酸接觸，鄰氨基芳族羧酸與在(1)中投入的羧酸的額定摩爾比率為約0.8至1.2；和(3)向在(2)中制備的混合物中再加入磺酰氯，在(3)中另外加入的磺酰氯與在(1)中投入的羧酸的額定摩爾比率至少為約0.5。
本發明還涉及用式1a化合物
制備式III化合物的方法， 其中X是N或CR6；Y是N或CH；R1是H；R2是H或CH3；R3是C1-C6烷基；R4是C1-C4烷基或鹵素；R5是H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或鹵素；R6和R7獨立為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵素、CN或C1-C4鹵代烷氧基；R8是H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代鏈烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；R9是CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、S(O)pCF3、S(O)pCHF2或鹵素；以及p是0、1或2；該方法的特征在于用上述方法制備式1a化合物(即以下介紹的式1的亞屬)。式1a化合物可用作為磺酰氯的式LS(O)2Cl化合物(其中L選自烷基，鹵代烷基和任選被1-3個獨立選自烷基或鹵素的取代基取代的苯基)，作為羧酸的式2’化合物，作為鄰氨基芳族羧酸的式5’化合物制備 本發明詳述本發明的一方面涉及任選取代的吡啶化合物與磺酰氯化合物一起使用，以提供有利制備稠合噁嗪酮的方法。使用任選取代的吡啶化合物的目的是(a)促進羧酸與磺酰氯化合物接觸和(b)促進所形成的混合物與鄰氨基羧酸接觸。使用磺酰氯化合物的目的是(a)作為反應劑促進羧酸與鄰氨基羧酸偶合和(b)作為反應劑促進環合，形成稠合噁嗪酮。這些方面提供了有效制備稠合噁嗪酮，同時限制了在稠合噁嗪酮形成時消耗的羧酸和鄰氨基羧酸的量。當羧酸和/或鄰氨基羧酸價格高昂、復雜和/或難以獲得時，這一點可能特別重要。例如，用本發明可制備式1化合物。
其中J是任選取代的碳部分；K與兩個鄰近連接的碳原子一起為稠合苯環或稠合的5元或6元雜芳環，每個環任選被取代。
更具體地說，式1化合物可用以下方法制備包括(1)在任選取代的吡啶化合物的存在下，使式2羧酸J-CO2H2與式4的磺酰氯接觸LS(O)2Cl4其中L選自烷基，鹵代烷基和任選被1至3個獨立選自烷基或鹵素的取代基取代的苯基；(2)在任選取代的吡啶化合物的存在下，使在(1)中制備的混合物與式5鄰氨基羧酸接觸； (3)使在(2)中制備的混合物與另外的式4的磺酰氯接觸。
在本文的敘述中，術語“碳部分”是指其中碳原子與式1的稠合噁嗪酮環和式2的羧酸基團的骨架連接的基團。作為碳部分，L與反應中心分離，其可包括很多種可用現代合成有機化學方法制備的以碳為基礎的部分。本發明的方法通常適用于制備多種式1化合物。
因此“碳部分”包括烷基、鏈烯基和炔基部分，其可以是直鏈或支鏈。
“碳部分”還包括碳環和雜環，其可以飽和、部分飽和或完全不飽和的。碳部分基團的碳環和雜環可形成含有多個連接在一起的環的聚合環系統。術語“碳環”表示其中形成環骨架的原子只選自碳的環。“飽和的碳環”是指具有通過單鍵相互連接的碳原子組成的骨架的環；除另有說明外，剩余的碳原子的化合價被氫原子填滿。與環或環系相關的術語“雜”是指其中至少一個環原子不是碳的環或環系，其可含有1至4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，前提是每個環所含的氮原子數等于或小于4、氧原子數等于或小于2及硫原子數等于或小于2。當碳部分由雜環或環系組成時，通過置換所述碳原子上的氫，其通過與任何可利用的環碳原子與式1的稠合噁嗪酮環和式2的羧酸基團的骨架相接。也可以通過置換所述碳或氮原子上的氫，而使雜環或環系經任何可利用的碳或氮原子連接于所述碳部分。
盡管對適合本發明方法的式1的大小沒有明確的限制，通常式1包含9-100個，更通常9-50個，最通常9-25個碳原子，甚至為3-25個，甚至更通常3-15個，甚至最通常3-10個雜原子。雜原子是不為碳或氫的原子，一般選自鹵素、氧、硫、氮、磷和硅。式1中的三個雜原子是噁嗪酮部分中的一個氮原子和兩個氧原子。當K是稠合雜芳環或當所述碳部分包含雜環時，其中含有另外的雜原子。與K環或碳部分相連的取代基也可含有另外的雜原子。
如果符合Huckel規則，不飽和環可以是芳族。“芳族”表示每個環原子基本在同一平面并且具有與環平面垂直的p軌道，當n為0或正整數時，其中(4n+2)個π電子與所述環相關，符合Huckel規則。術語“芳族環系”表示完全不飽和的碳環及雜環，其中至少聚合環系的一個環是芳族環。術語“芳族碳環或環系”包括完全芳族碳環和其中聚合環系的至少一個環是芳族的碳環(例如苯基、萘基以及1，2，3，4-四氫萘基)。術語“非芳族碳環或環系”表示完全飽和的碳環以及部分或完全不飽和的碳環，其中所述環系中的任何環都不符合Huckel規則。術語“雜芳環或環系”和“芳族稠合雙環雜環系”包括完全芳族雜環和其中聚合環系的至少一個環是芳族的雜環(其中芳族表明符合Huckel規則)。術語“非芳族雜環或環系”表示完全飽和的雜環以及部分或完全不飽和的雜環，其中所述環系中的任何環都不符合Huckel規則。術語“芳基”表示碳環或雜環或環系，其中至少一個環是芳族，該芳環為分子的其余部分提供連接。
為J指定的碳部分任選被取代。式1和式5的K環部分也被任選取代。此外，在本發明方法中使用的吡啶化合物(以下稱式3)任選被取代。與這些基團相關的術語“任選被取代”是指未被取代或具有至少一個非氫的取代基的基團。示例性的任選取代基包括烷基、鏈烯基、環烷基、環烯基、芳基、羥基羰基、甲酰基、烷基羰基、鏈烯基羰基、炔基羰基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、鏈烯氧基、炔基氧基、環烷氧基、芳氧基、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、環烷硫基、芳硫基、烷基亞磺酰基、鏈烯基亞磺酰基、炔基亞磺酰基、環烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、烷基磺酰基、鏈烯基磺酰基、炔基磺酰基、環烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、烷基氨基、鏈烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基氨基羰基、鏈烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基氧基、烷氧基羰基氨基、鏈烯氧基羰基氨基、炔基氧基羰基氨基和芳氧基羰基氨基、甲硅烷基部分和甲硅烷氧基部分，各個取代基任選被進一步取代；鹵素；氰基和硝基。所述任選的進一步的取代基獨立選自上述對取代基本身所例舉的那些基團，產生J和K的另外的取代基，例如鹵代烷基，鹵代鏈烯基和鹵代烷氧基。作為另一個實例，烷基氨基可進一步被烷基取代，生成二烷基氨基。通過從兩個取代基的每個取代基或一個取代基上象征性地(figuratively)除去一個或兩個氫原子也可使取代基連接在一起，以支撐分子結構和連接產生稠合于或附著于支撐分子結構的取代基的環狀及聚合環狀結構的基團。例如將相鄰的羥基和甲氧基一起連接到(例如)苯環上，以產生含連接基團-O-CH2-O-的稠合的二氧戊環結構。將羥基與其連接的分子結構連到一起可產生環狀醚，包括環氧化物。示例性的取代基還包括氧，當其與碳相接時形成羰基官能團，或當其與氮相接時形成N-氧化物。
本領域技術人員將會意識到并不是所有含氮雜環可形成N-氧化物，因為所述氮需要可利用的孤對電子以便氧化成所述氧化物。本領域技術人員將會注意到可形成N-氧化物的那些含氮雜環。本領域技術人員還將會注意到叔胺可形成N-氧化物。雜環和叔胺的N-氧化物制備的合成方法包括用過氧酸(如過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸(MCPBA)、過氧化氫、烷基氫過氧化物如叔丁基氫過氧化物、過硼酸鈉以及二環氧乙烷(dioxirane)如二甲基二環氧乙烷)氧化雜環和叔胺，對本領域的技術人員來說是眾所周知的。制備N-氧化物的這些方法已在文獻中被廣泛地介紹并被評述，見例如T.L.Gilchrist在Comprehensive Organic Synthesis，vol.7，748-750頁；S.V.Ley編輯，Pergamon Press；M.Tisler和B.Stanovnik在ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，vol.3，18-20頁；A.J.Boulton和A.McKillop編輯，Pergamon Press；M.R.Grimmett和B.R.T.Keene在Advances inHeterocyclic Chemistry，vol.43，149-161頁，A.R.Katritzky編輯，Academic Press；M.Tisler和B.Stanovnik在Advances in HeterocyclicChemistry，vol.9，285-291頁，A.R.Katritzky和A.J.Boulton編輯，Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk著于Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.22，pp 390-392，A.R.Katritzky和A.J.Boulton編輯，Academic Press。
如本文所稱的“烷基”可以單獨使用或以復合詞使用(例如“烷硫基”或“鹵代烷基”)包括直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基和不同的丁基、戊基或己基異構體。“鏈烯基”包括直鏈或支鏈烯烴如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基及己烯基異構體。“鏈烯基”也包括多烯例如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。“炔基”包括直鏈或支鏈炔烴如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基及己炔基異構體。“炔基”也可包括由多個三鍵組成的部分如2，5-己二炔基。“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基及己氧基異構體。“鏈烯氧基”包括直鏈或支鏈烯氧基部分。“鏈烯氧基”的實例包括H2C＝CHCH2O、(CH3)2C＝CHCH2O、(CH3)CH＝CHCH2O、(CH3)CH＝C(CH3)CH2O和CH2＝CHCH2CH2O。“炔氧基”包括直鏈或支鏈炔氧基部分。“炔氧基”的實例包括HC≡CCH2O、CH3C≡CCH2O和CH3C≡CCH2CH2O。“烷硫基”包括直鏈或支鏈烷硫基部分如甲硫基、乙硫基和不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基及己硫基異構體。“烷基亞磺酰基”包括烷基亞磺酰基兩種對映體。“烷基亞磺酰基”的實例包括CH3S(O)、CH3CH2S(O)、CH3CH2CH2S(O)、(CH3)2CHS(O)和不同的丁基亞磺酰基、戊基亞磺酰基及己基亞磺酰基異構體。“烷基磺酰基”的實例包括CH3S(O)2、CH3CH2S(O)2、CH3CH2CH2S(O)2、(CH3)2CHS(O)2和不同的丁基磺酰基、戊基磺酰基及己基磺酰基異構體。“烷基氨基”、“鏈烯硫基”、“鏈烯基亞磺酰基”、“鏈烯基磺酰基”、“炔硫基”、“炔基亞磺酰基”、“炔基磺酰基”等與上述實例的定義相同。“烷基羰基”的實例包括C(O)CH3、C(O)CH2CH2CH3和C(O)CH(CH3)2。“烷氧基羰基”的實例包括CH3OC(＝O)、CH3CH2OC(＝O)、CH3CH2CH2OC(＝O)、(CH3)2CHOC(＝O)和不同種的丁氧基-或戊氧基羰基異構體。“環烷基”包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。術語“環烷氧基”包括通過氧原子連接的相同基團，例如環戊氧基和環己氧基。“環烷基氨基”表示氨基氮原子與環烷基和氫原子相連，包括基團例如環丙基氨基、環丁基氨基、環戊基氨基和環己基氨基。“(烷基)(環烷基)氨基”(或“(烷基)環烷基氨基”)表示其中氫原子被烷基置換的環烷基氨基；實例包括以下基團例如(甲基)(環丙基)氨基、(丁基)(環丁基)氨基、(丙基)環戊基氨基、(甲基)環己基氨基等。“環烯基”包括以下基團，例如環戊烯基、環己烯基以及具有兩個以上雙鍵的基團如1，3-環己二烯基及1，4-環己二烯基。
單獨的或在復合詞中的術語“鹵素”如“鹵代烷基”包括氟、氯、溴或碘。再者當用于復合詞如“鹵代烷基”時，所述烷基可被可以是相同的或不同的鹵原子部分或全部取代。“鹵代烷基”的實例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。
術語“甲硅烷基部分”指含有至少一個通過所述硅原子與式1其余部分結合的硅原子的部分，包括基團如三烷基甲硅烷基(實例包括三甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基以及二甲基叔丁基甲硅烷基)和二烷基芳基甲硅烷基(例如二甲基苯基甲硅烷基)。術語“甲硅烷氧基部分”指含有至少一個與氧原子結合的硅原子，并且通過所述氧原子與式1其余部分連接的的部分，包括基團如三烷基甲硅烷氧基(實例包括三甲基甲硅烷氧基、三異丙基甲硅烷氧基和二甲基叔丁基甲硅烷氧基)和二烷基芳基甲硅烷基(例如二甲基苯基甲硅烷氧基)。
在取代基中的碳原子的總數用前綴“Ci-Cj”表示，其中i和j是例如1-3的數字；例如C1-C3烷基表示從甲基到丙基。
對式3的吡啶上取代基的性質和大小沒有固定的限制，但所述取代基通常是烷基，更具體地說C1-C6烷基，更通常是C1-C4，而最通常是C1烷基(即甲基)。式3化合物的代表性實例是吡啶、甲基吡啶(即2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶)、二甲基吡啶(例如2，3-二甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，5-二甲基吡啶、2，5-二甲基吡啶、3，4-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶)和三甲基吡啶。其它常用的取代基是二甲氨基(例如4-(二甲氨基)吡啶)和吡咯烷基(例如4-(吡咯烷基)吡啶)。此外，式3上的兩個取代基可如已介紹的那樣連接在一起形成其它常用的吡啶衍生物，例如喹啉及異喹啉。這些喹啉和異喹啉吡啶衍生物還可進一步被取代。
盡管對J的大小沒有固定的限制，但J中任選取代的烷基部分包括1至6個碳原子，更通常1至4個碳原子，且最通常1或2個碳原子的烷基鏈。同樣，J中任選取代的鏈烯基和炔基部分通常包括2至6個碳原子，更通常2至4個碳原子，而最通常2或3個碳原子的鏈烯基或炔基鏈。
如上所述，碳部分J可以是(在其它部分之中)芳環或環系。芳族環或環系的實例包括苯環、5元或6元雜芳環、8元、9元或10元芳環稠合的雙環碳環系及8元、9元或10元芳環稠合的雙環雜環系，其中每個環或環系任選被取代。與這些J基團相關的術語“任選被取代”是指未被取代的基團或具有至少一個非氫取代基的基團。通過在任何可利用的碳或氮原子上用非氫取代基置換氫原子，這些碳部分可以被可容納的最大量的任選的取代基取代。通常，任選取代基的數目(當存在時)在1到4的范圍內。任選被1至4個取代基取代的苯基的實例是在圖示1中U-1所示的環，其中Rv是任何取代基，r是0至4的整數。任選被1至4個取代基取代的8元、9元或10元芳環稠合的雙環碳環系的實例包括被在U-85中所示的1至4個取代基任選取代的萘基和任選被在圖示1中U-86所示的1至4個取代基取代的1，2，3，4-四氫萘基，其中Rv是任何取代基，r是0至4的整數。任選被1至4個取代基取代的5元或6元雜芳環的實例包括在圖示1中U-2至U-53所示的環，其中Rv是任何取代基，r是0至4的整數。任選被1至4個取代基取代的8元、9元或10元芳環稠合雙環雜環系的實例包括在圖示1中所示的U-54至U-84，其中Rv是任何取代基，r是0至4的整數。J的其它實例包括任選被在圖示1中U-87所示的1至4個取代基取代的芐基，以任選被圖示1中U-88所示的1至4個取代基取代的苯甲酰基，其中Rv是任何取代基，r是0至4的整數。
盡管Rv基團在U-1至U-85的結構中示出，要說明的是它們不必存在，因為它們為任選取代基。需要取代以添充其化合價的氮原子被H或Rv取代。注意有些U基團只能被少于4個的Rv基團(例如U-14、U-15、U-18至U-21以及U-32至U-34只能被一個Rv取代)取代。注意當說明(Rv)r和U基團之間的連接點是可移動(floating)的時候，(Rv)r可連結到U基團的任何可利用的碳原子或氮原子上。注意當說明U基團上的連結點是可移動的時候，通過置換氫原子，U基團可通過U基團上的任何可利用的碳連結到式I的其余部分。
圖示1

或 如上所示，碳部分J可以是(在其它部分中)飽和或部分飽和的碳環及雜環，其可任選被進一步取代。與這些J基團相關的術語“任選被取代”是指未被取代或具有至少一個非氫取代基的基團。通過在任何可利用的碳或氮原子上用非氫取代基取代氫原子，這些碳部分可以被可容納的最大量的任選取代基取代。通常，任選取代基(當存在時)數目的范圍是1至4。飽和或部分飽和碳環的實例包括任選取代的C3-C8環烷基和任選取代的C3-C8環烯基。飽和或部分飽和雜環的實例包括任選包括選自以下的一個或兩個環成員的任選取代的5元或6元非芳族雜環C(＝O)、SO或S(O)2。這種J基團的實例包括那些在圖示2中闡述的G-1至G-35。注意當說明這些G基團上的連結點是可移動的時候，通過置換氫原子，G基團可通過G基團上的任何可利用的碳或氮連結到式1的其余部分。通過置換氫原子(所述取代基沒有在圖示2中闡述，因為其為任選的取代基)，所述任選的取代基可連結到任何可利用的碳或氮上。注意當G包含選自G-24至G-31，G-34和G-35的環時，Q2可選自O、S、NH或取代的N。
圖示2
和 注意J基團可被任選取代。如上注意到的那樣，J基團通常可包含被1至4個取代基進一步取代的U基團或G基團。因此J基團可包含選自U-1至U-88的U基團或或選自G-1至G-35的G基團，并且被另外的包括1至4個U或G基團(其可以相同或不同)的取代基進一步取代，核心U或G基團和取代基U或G基團都任選被進一步取代。重要的是J基團包含被一個U或G基團取代的U或G基團，并且任選被1至3個另外的取代基取代。例如J可以為U-11，其中連結1-氮的Rv是基團U-41。
如上所指，K同兩個相鄰連接的碳原子一起是稠合苯環或稠合的5元或6元雜芳環，每個環任選被取代。與這些K環相關的術語“任選被取代”是指未被取代的或具有至少一個非氫取代基的K環。K環的一個實例(其中K環任選被1至4個Rt取代)包括圖示3中闡述的K-38(稠合苯環)環系，其中n是0至4的整數，Rt是任何取代基。所述K環的實例(其中K環任選被1至3個Rt取代)包括圖示3中的K-1至K-37(5元或6元雜芳環)的環系，其中n是0至3的整數，Rt是任何取代基。與環中的碳原子相同，需要取代以填充其化合價的氮原子被氫或Rt取代。盡管(Rt)n基團在K-1至K-38的結構中出現，注意Rt不必存在，因為其為任選的取代基。注意有些K環只能被少于3個Rt基團(例如從K-7至K-10、K-15、K-16、K-20、K-21、K-23、K-24、K-26及K-27只能被一個Rt取代)取代。在舉例說明的K基團中，右上端的鍵通過可用的鍵接碳原子連結到式1噁嗪酮部分的氮原子上，而右下端的鍵通過可用的鍵接碳原子連結到式1噁嗪酮部分的羰基原子上。如下所示，波紋線表示K環與式1其余部分相接。
圖示3
和 重要的是K環包括任選取代的噻吩、異噁唑、異噻唑、吡唑、吡啶及嘧啶環。尤其重要的是K環K-1、K-14、K-15、K-18、K-23、K-28、K-29、K-30、K-31及K-33，特別是K-28、K-31及K-33。K-38(任選取代的苯基)也尤其重要。
能夠連結到上述的U、G或K基團的任選取代基的實例包括選自W的取代基。K環也可被前述任選取代的U或任選取代的G基團取代。
每個W獨立為C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代鏈烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環烷基)氨基或C3-C6三烷基甲硅烷基。
其它適合的取代基包括B(OR17)2；NH2；SH；氰硫基；C3-C8三烷基甲硅烷氧基；C1-C4烷基二硫化物；SF5；R19C(＝E)-；R19C(＝E)M-；R19MC(＝E)-；(R19)MC(＝E)M-；-OP(＝Q)(OR19)2；-S(O)2MR19；R19S(O)2M-；其中每個E獨立為O、S、NR15、NOR15、NN(R15)2、N-S＝O、N-CN或N-NO2；每個M獨立為O、NR18或S；Q是O或S；每個R15及每個R19獨立為H；任選被一個或多個選自以下的取代基取代的C1-C6烷基CN、NO2、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4鹵代烷硫基、C1-C4鹵代烷基亞磺酰基、C1-C4鹵代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、CO2H、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基羰基、C3-C6三烷基甲硅烷基和任選被1至3個獨立選自W的取代基取代的苯環；C1-C6鹵代烷基；C3-C6環烷基；或任選被1至3個獨立選自W的取代基取代的苯環；每個R17獨立為H或C1-C4烷基；或B(OR17)2可形成環，其中兩個氧原子通過任選被1至2個獨立選自以下取代基取代的2至3個碳原子的鏈連接甲基或C2-C6烷氧基羰基；和每個R18獨立為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。
重要的是式1化合物的制備方法，其中J是C1-C6X烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基或C3-C8環烯基，各自任選被取代；或J是苯環、芐基、苯甲酰基、5元或6元雜芳環、8元、9元或10元芳環稠合的雙環碳環系，任選包括1個或2個選自C(＝O)、SO或S(O)2環成分的稠合8元、9元或10元芳族雙環雜環系或5元或6元非芳族雜環，各自任選被取代。這種方法尤其重要，其中
K與兩個相鄰連接的碳原子一起是任選被1至4個獨立選自以下取代基取代的稠合苯環G、U、W或R13；或是被1至3個獨立選自以下取代基任選取代的稠合5元或6元雜芳環G、U、W或R13；J是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基或C3-C8環烯基，各自被一個或多個選自以下取代基任選取代R12、鹵素、CN、NO2、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環烷基氨基和(C1-C4烷基)(C3-C6環烷基)氨基；或J是苯環、芐基、苯甲酰基、5元或6元雜芳環、8元、9元或10元芳環稠合的雙環碳環系，任選包括一個或兩個選自C(＝O)、SO或S(O)2的環成員的8元、9元或10元芳族環稠合的雙環雜環系或5元或6元非芳族雜環，各自被1至4個獨立選自G、U、W或R13的取代基任選取代；每個G為任選包括一個或兩個選自C(＝O)、SO或S(O)2環成分的5元或6元非芳族雜環，各自任選被1至4個獨立選自W的取代基取代；每個U是苯環、芐基、苯甲酰基、5元或6元雜芳環；8元、9元或10元芳環稠合的雙環碳環系；8元、9元或10元芳環稠合的雙環雜環系，各自任選被1至4個獨立選自W的取代基取代；每個W獨立為C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環烷基、C1-C4XX鹵代烷基、C2-C4鹵代鏈烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環烷基)氨基或C3-C6三烷基甲硅烷基；每個R12獨立為R19C(＝E)-；R19C(＝E)L-；R19LC(＝E)-；(R19)LC(＝E)L-；-O(Q＝)P(OR19)2；-SO2LR18；或R19SO2L-；每個R13為B(OR17)2；NH2；SH；氰硫基；C3-C8三烷基甲硅烷氧基；C1-C4烷基二硫化物；SF5；R19C(＝E)-；R19C(＝E)M-；R19MC(＝E)-；(R19)MC(＝E)M-；-OP(Q＝)(OR19)2；-S(O)2MR19；R19S(O)2M-；每個E獨立為O、S、NR15、NOR15、NN(R15)2、N-S＝O、N-CN或N-NO2；每個M獨立為O、NR18或S；Q為O或S；每個R15及R19獨立為H；被一個或多個選自以下的取代基任選取代的C1-C6烷基；CN、NO2、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4鹵代烷硫基、C1-C4鹵代烷基亞磺酰基、C1-C4鹵代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、CO2H、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基羰基、C3-C6三烷基甲硅烷基以及被1至3個獨立選自W的取代基任選取代的苯環；C1-C6鹵代烷基；C3-C6環烷基；或任選被1至3個獨立選自W的取代基取代的苯環；每個R17獨立為H或C1-C4烷基；或B(OR17)2可形成環，其中兩個氧原子通過任選被一個或兩個獨立選自甲基或C2-C6烷氧基羰基的取代基取代的2至3個碳原子的鏈連結；每個R18獨立為H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。
優選K與兩個鄰近連結的碳原子一起是任選被1-4個獨立選自W或R13的取代基取代的稠合苯環。
可通過一種或多種以下方法和流程1-27中所述的改變制備式1化合物。以下式2-76化合物中的J、K、L、M、R4至R9，Rv、X、Y及n的定義同上。式1a、2a-p和5a-c化合物分別是式1、2和5化合物的各種亞組。其中K選自任選取代的噻吩、異噁唑、異噻唑、吡唑、吡啶和嘧啶環的化合物是重要的化合物。其中K是K-1、K-14、K-15、K-18、K-23、K-28、K-29、K-30、K-31及K-33的化合物也是重要的化合物。其中K是K-28、K-31及K-33的所述式化合物尤其重要。其中K是任選取代的稠合苯環(K-38)的化合物也是尤其重要的。
如流程1所示，按照本發明的方法，通過使式2的羧酸與式5的鄰氨基羧酸偶合，制備稠合的式1的噁嗪酮。
流程1 該反應順序(即步驟(1)、(2)和(3))通常在同一反應容器中按順序進行，在整個反應順序完成前不用分離或純化產物。通常，步驟(1)、(2)和(3)都在適合的溶劑中進行。通常在所述反應順序中始終使用同一溶劑。在所述反應步驟的條件下溶劑應為惰性。適合的溶劑包括芳族烴如氯苯或甲苯，優選的溶劑包括酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯；酮如丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮；醚如四氫呋喃(THF)或二氧六環；腈如乙腈；鹵化碳如二氯甲烷或氯仿。更優選的溶劑包括乙腈、乙酸乙酯、丙酮、THF及二氯甲烷。最優選乙腈和丙酮。整個反應順序通常在-30℃至50℃的溫度范圍內進行。優選在-10℃至5℃溫度下向上述反應容器(加入)所有成分，加料間隔的反應時間為1分鐘至60分鐘(優選為5分鐘至15分鐘的反應時間)。除另有說明外，所述成分可以作為混合物加入，隨后升溫至20℃至30℃，持續0.5至24小時(優選2至4小時)。加入成分(例如反應物、溶劑等)指在所述反應步驟期間加入所述成分。本領域普通技術人員將認識到可用各種方法加入成分(即加料)，例如作為一個批次，間斷加料或連續加料，這取決于工藝設計。加入成分和/或成分反應的方式可影響反應步驟期間一種成分與其它成分的實際的摩爾比率。但是在反應步驟期間，加入成分的總量就被認為是加料量，本文用加料量確定額定摩爾比率。
在步驟(1)中，在任選取代的式3吡啶化合物存在下，使式2的羧酸J-COSH2與式4磺酰氯接觸LS(O)2Cl4式4化合物與式2化合物的額定摩爾比率(即在步驟(1)加入的反應物的比率)通常為約1.0至1.5，優選約1.1至1.3。優選的式4化合物包括甲磺酰氯、丙磺酰氯和苯磺酰氯。因降低成本和/或減少浪費的緣故，更優選甲磺酰氯。加入步驟(1)的式3化合物與加入步驟(1)的式2化合物的額定摩爾比率為約1.0至2.0，優選為約1.4至1.7。優選的式3化合物包括2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶及吡啶。除化合物2不能最后加入反應混合物外，式2、式3和式4化合物可以任何次序組合。優選的加入次序是將式2和式3在溶劑中的混合物加入式4在相同溶劑中的溶液中。
在步驟(2)中、在任選取代的式3的吡啶化合物存在下，使在(1)中制備的混合物與式5的鄰氨基苯甲酸接觸。
通常在步驟(2)中任選取代的式3的吡啶化合物與在步驟(1)中使用的化合物相同。步驟(2)使用的式5化合物與步驟(1)加入的式2化合物的額定摩爾比率通常為約0.9至1.1，優選為約1.0。通常將第二份式3化合物在步驟(2)期間加入；步驟(2)中加入的第二份式3化合物的與步驟(1)中加入的式2化合物的額定摩爾比率通常為約2.0至4.0，優選為約2.9至3.5。可將式5和式3化合物以任一次序或作為在溶劑中的混合物加入步驟(1)中制備的混合物中。
在步驟(3)，將步驟(2)中制備的混合物與式4的磺酰氯接觸。通常步驟(3)中的磺酰氯與步驟(1)中使用的化合物相同。步驟(3)中加入的第二份式4化合物與步驟(1)中加入的式2化合物的額定摩爾比率通常為約1.0至1.5，優選為約1.1至1.3。通常將式4加入反應溶劑混合物中。
本發明的優選方法包括其中式2的羧酸為式2’；式5的鄰氨基羧酸為式5’；式1化合物產物為式1a的方法 其中X是N或CR6；Y是N或CH；R4是C1-C4烷基或鹵素；R5是H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或鹵素；R6和R7獨立為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵素、CN或C1-C4鹵代烷氧基；
R8是H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代鏈烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；R9是CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、S(O)pCF3、S(O)pCHF2或鹵素；和p是0、1或2。
式1a化合物可以以這種方法制備并用于制備式III化合物。
式5鄰氨基羧酸酯(式7)可由式6的鄰二羧酸一酯通過對應的酰基疊氮化物的重排和生成的異氰酸酯的水解(或選擇通過用醇捕獲異氰酸酯，然后解離生成的氨基甲酸酯)，如流程2所示。
流程2 解離氨基甲酸酯的條件可將式7的酯水解成式5的羧酸。
另外，如流程3所示，也可通過采用試劑如氫氧化鈉和溴，經Hoffmann重排，由式8的鄰甲酰胺羧酸酯制備式7的鄰氨基甲酸酯。
流程3 式6和式8化合物是本領域已知的，或可容易地由本領域已知的化合物制備。(例如見Tetrahedron 1997，53，14497；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.l 1996，10，1035；PCT專利公開號WO 92/08724和歐洲專利申請號EP 418667)。
通過多種方法包括在無水條件下親核解離或使用酸或堿的水解方法(見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，pp.224-269方法綜述)可將式7化合物的羧酸酯轉化為相應的式5的羧酸化合物。在許多情況下，優選堿催化水解法。適合的堿包括堿金屬(如鋰、鈉或鉀)氫氧化物。例如可將所述酯溶于水和醇(如乙醇)的混合物中。當用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理后，所述酯被皂化產生所述羧酸的鈉或鉀鹽。用強酸如鹽酸或硫酸酸化，生成式5的羧酸。可用本領域技術人員已知的方法包括結晶、萃取和蒸餾分離所述羧酸。
式5a的鄰氨基苯甲酸(或其酯)(其中K為稠合苯環的式5化合物)通常通過催化氫化相應的式9的2-硝基苯甲酸(或酯)的硝基(流程4)獲得。常用的方法包括在金屬催化劑如披鈀碳或在氧化鉑的存在下；在含羥基溶劑如乙醇和異丙醇中，用氫還原。它們也可通過在乙酸中用鋅還原制備。這些還原硝基的方法在化學文獻中有充分記載。
流程4 R為H或烷基如流程5所示、含有氯、溴或碘的R5取代基的鄰氨基苯甲酸可通過在例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶劑中，分別使式5b的鄰氨基苯甲酸與N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、N-溴琥珀酰亞胺(NBS)或N-碘琥珀酰亞胺(NIS)直接鹵化生成相應的式5c的酸制備。
流程5 式2的苯甲酸(其中J為任選取代的苯基)和其制備方法一樣通常在本領域是眾所周知的。式2a的苯甲酸可通過水解式10的芐腈(流程6)制備。所用的條件可包括在溶劑如水、乙醇或乙二醇中使用堿如堿金屬氫氧化物或醇鹽(例如氫氧化鉀或氫氧化鈉)(見例如J.Chem.Soc.1948，1025)。另外，還可在適合的溶劑如水中用酸如硫酸或磷酸進行水解(見例如Org.Synth.1955，Coll vol.3，557)。條件的選擇取決于在芳族環上的任選取代基對于反應條件的穩定性，通常用高溫完成該轉化。
流程6 可通過涉及式11的苯胺的重氮化，然后用氰化銅鹽處理所得的重氮鹽中間體的經典步驟制備式10的腈(見例如J.Amer.Chem.Soc.1902，24，1035)。
流程7 某些式2的雜環酸(其中J是任選取代的雜環)可用流程8-27中概述的方法制備。一般的和具體的涉及包括噻吩、呋喃、吡啶、嘧啶、三唑、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、異噻唑、噻二唑、噁二唑、三嗪、吡嗪、噠嗪及異噁唑的多種雜環酸的參考文獻可在以下的綱要中找到Rodd’s Chemistry of Chemistry of Carbon Compounds，Vol.IVa-IVl.，S.Coffey編輯，Elsevier Scientific Publishing，New York，1973；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Vol.1-7，A.R.Katritzky和C.W.Rees編輯，Pergamon Press，New York，1984；ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II，Vol.1-9，A.R.Katritzky，C.W.Rees和E.F.Scriven編輯，Pergamon Press，New York，1996及其系列，The Chemistryof Heterocyclic Compounds，E.C.Taylor編輯，Wiley，New York。值得注意的是，適合用于本發明的雜環酸包括吡啶酸、嘧啶酸、吡唑酸和吡咯酸。每個雜環酸的合成方法的代表性實例在流程8-27中有詳細介紹。多種雜環酸及其通用合成方法可在PCT專利公開號WO98/57397中找到。
流程8描述了代表性式2b的吡啶酸的合成方法。該步驟涉及用β-酮酸酯(式16)和4-氨基丁烯酮(butenones)(式15)合成吡啶的已知方法。取代基Ra和Rb包括例如烷基、鹵代烷基及任選取代的芳環和雜芳環。
流程8 流程9描述代表性嘧啶酸(式2c)的合成方法。該方法涉及由亞乙烯基-β-酮酸酯(式16)和脒(式20)合成嘧啶的已知方法。取代基Ra和Rb包括例如烷基、鹵代烷基及任選取代的芳環和雜芳環。
流程9 流程10-13描述了代表性吡唑酸(式2d-2g)的合成方法。流程10中的2d的合成方法包括通過對吡唑的烷基化引入Ra取代基的關鍵步驟。烷基化劑Ra-Lg(其中Lg為離去基團如Cl、Br、I；磺酸酯如對甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯；或硫酸酯如-SO2ORa)包括Ra基團如C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鹵代鏈烯基、C2-C6鹵代炔基、C3-C6鹵代環烷基、C2-C6烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C3-C8二烷基氨基-羰基、C3-C6三烷基甲硅烷基；或苯基、芐基、苯甲酰基、5元或6元雜芳環或8元、9元或10元芳環稠合的雙環雜環系，每個環或環系任選被取代。(本文提及的術語“烷基化”和“烷基化劑”不限于Ra為烷基)。甲基的氧化可提供吡唑羧酸。一些值得注意的Rb基團包括鹵代烷基。
流程10
T.Kitazaki等，Chem.Pharm.Bull.2000，48(12)，1935-1946介紹了用碳酸鉀和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)將吡唑烷基化。本領域技術人員會意識到可用各種堿和溶劑將吡唑烷基化。例如C.T.Alabaster等、J.Med.Chem.1989，32，575-583公開了在DMF中使用碳酸鈉；X.Wang等，Org.Lett.2000，2(20)，3107-3109公開了叔丁醇鉀在甲基亞砜中的用途；歐洲專利申請公開號EP-1081146-A1介紹了在相轉移催化劑或碳酸銫存在下，使用甲基亞砜和氫氧化鈉或氫氧化鉀的方法。本領域技術人員還會意識到有多種備選的合成方法適用于偶合式22的吡唑，形成式24的吡唑(或偶合下式25的吡唑形成下式26的吡唑)。這些方法包括例如A.Klapars，J.C.Antilla，X.Huang和S.L.Buchwald，J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727-7729報道的在碘化銅(I)和反式環己二胺存在下用芳基碘縮合；如P.Y.S.Lam，C.G.Clark，S.Saubern，J.Adams，M.P.Winters，D.M.T.Chan和A.Combs，Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944報道的在乙酸銅(II)和吡啶存在下，用芳基硼酸縮合。
一些式2d的吡唑酸可通過式26的吡唑的金屬化和羧基化關鍵步驟制備(流程11)。通常通過用二異丙基氨化鋰(LDA)處理式25化合物形成陰離子，然后使所述陰離子與二氧化碳接觸進行該反應。按與流程10類似的方式引入Ra基團，即通過用Ra烷基化劑進行烷基化。代表性的Rb基團包括例如氰基和鹵代烷基。
流程11 如流程12所示，該方法尤其適用于制備式2e的1-(2-吡啶基)吡唑羧酸，其中Ra為取代的2-吡啶基環。式27的吡唑與式28的2-鹵代吡啶反應得到高收率的具有良好的所需區域化學專一性的式29的1-吡啶基吡唑。用LDA使29金屬化，隨后用二氧化碳猝滅鋰鹽，得到式2e的1-(2-吡啶基)吡唑羧酸。
流程12 其中R7是H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵素、CN或C1-C4鹵代烷氧基；和R9是CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、S(O)pCF3、S(O)pCHF2或鹵素該方法在實施例1的步驟D和E中有闡述。
其它的式2d的吡唑可通過式31的肼與式30的丙酮酸酯反應生成式32的吡唑酯(流程13)制備。水解所得酯得到吡唑酸2d。該方法尤其適用于制備其中Ra為任選取代的苯基和Rb為鹵代烷基的化合物。
流程13 式2d的吡唑酸也可通過使適當取代的式33的亞氨腈(nitrilimine)與取代的式34的丙炔酸酯或與式35的丙烯酸酯進行3+2環加成制備(流程14)。用丙烯酸酯進行環加成需要另外將所得吡唑啉中間體氧化為吡唑。水解式36的酯得到吡唑酸2d。優選的用于該反應的偕鹵代亞胺包括三氟甲基偕氯代亞胺(37)和偕溴代亞胺(iminodibromide)(38)。化合物例如37為已知化合物(J.Heterocycl.Chem.1985，22(2)，565-8)。化合物例如38可用已知方法制得(Tetrahedron Letters 1999，40，2605)。這些方法尤其適用于制備其中Ra為任選取代的苯基和Rb為鹵代烷基或溴的化合物。
流程14 式25的吡唑原料為已知化合物或可按已知方法制備。式25a的吡唑(式25化合物，其中Rb為CF3)可按文獻方法(J.Fluorine Chem.1991，53(1)，61-70)制備。式25b的吡唑(式25化合物，其中Rb為Cl或Br)可按文獻方法(Chem.Ber.1966，99(10)，3350-7)制備。流程15中描述了一種有用的制備式25b化合物的備選方法。用正丁基鋰使式39的氨磺酰吡唑金屬化，隨后用六氯乙烷(Rb為Cl)或用1，2-二溴四氯乙烷(Rb為Br)直接鹵化所得陰離子，得到鹵代式40的衍生物。在室溫下，用三氟乙酸(TFA)除去氨磺酰基可以熟練地進行且收率良好，得到式25c的吡唑。本領域技術人員會意識到式25c是式25b的互變異構體。
流程15 其中R10為CF3的式2f吡唑羧酸可通過流程16中概述的方法制備。
流程16 使其中R10是C1-C4烷基的式41化合物在適合的有機溶劑中與適合的堿反應，用酸如乙酸中和后得到環化的式42的產物。適合的堿可以是例如但不限于氫化鈉、叔丁醇鉀、甲基亞磺酰負碳離子鈉(CH3S(O)CH2-Na+)、堿金屬(如鋰、鈉或鉀)碳酸鹽或氫氧化物、四烷基(如甲基、乙基或丁基)銨的氟化物或氫氧化物，或2-叔丁亞氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氫-1，3，2-二氮雜鏻(diazaphosphonine)。適合的有機溶劑可以是例如但不限于丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺。所述環化反應通常在約0-120℃溫度范圍內進行。溶劑、堿、溫度及加入的時間效應均相互依存，反應條件的選擇對盡量降低副產物是很重要的。優選的堿是氟化四丁基銨。
使式42化合物脫水得到式43化合物，隨后將羧酸酯官能團轉化為羧酸，得到式2f化合物。通過用催化量的適合的酸處理實現所述脫水。該催化酸可以是例如但不限于硫酸。該反應通常用有機溶劑進行。正如本領域技術人員所意識到的那樣，脫水反應可在多種溶劑中、通常在約0-200℃溫度下，更優選在約0-100℃下進行。對于流程16方法中的脫水，優選含乙酸的溶劑和約65℃的溫度。可通過多種方法包括在無水條件下的親核裂解或涉及用酸或堿水解的方法(見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，pp.224-269方法綜述)將羧酸酯化合物轉化為羧酸化合物。對于流程16的方法，優選堿催化的水解法。適合的堿包括堿金屬(如鋰、鈉或鉀)氫氧化物。例如可將酯溶于水和醇如乙醇的混合物中。用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理后，所述酯被皂化，得到所述羧酸的鈉鹽或鉀鹽。用強酸如鹽酸或硫酸酸化，得到式2f的羧酸。所述羧酸可通過本領域技術人員已知的方法包括結晶、萃取及蒸餾分離。
式41化合物可通過流程17中概述的方法制備。
流程17 其中R9是CF3和R10是C1-C4烷基。
在溶劑如水、甲醇或乙酸中，用式45的酮處理式44的肼化合物，得到式46的腙。本領域技術人員會意識到該反應可能需要任選酸催化，也可能需要高溫，這取決于式46的腙的分子取代的方式。將式46的腙在適合的有機溶劑例如但不限于二氯甲烷或四氫呋喃中、在酸清除劑如三乙胺存與下與式47化合物反應，得到式41化合物。該反應通常在約0-100℃溫度下進行。式44的肼化合物可通過標準方法，例如通過使相應的式28的鹵代化合物(流程12)與肼接觸制備。
其中R9為鹵素如Cl或Br的式2g吡唑羧酸可通過流程18中概述的方法制備。
流程18 其中R10是C1-C4烷基。
任選在酸的存在下，將式48化合物氧化，得到式49化合物，隨后將羧酸酯官能團轉化為羧酸，得到式2g化合物。氧化劑可以是過氧化氫、有機過氧化物、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸銨、過硫酸氫鉀(例如硫酸氫鉀制劑(Oxone_))或高錳酸鉀。為獲得完全轉化，應使用相對于式48化合物的至少1當量的氧化劑，優選約1-2當量。該氧化通常在溶劑存在下進行。所述溶劑可以是醚如四氫呋喃、對二氧六環等；有機酯如乙酸乙基、碳酸二甲酯等；或極性質子惰性有機溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。適合用于氧化步驟的酸包括無機酸如硫酸、磷酸等；有機酸如乙酸、苯甲酸等。使用時，所述酸的用量相對于式48化合物應大于0.1當量。為獲得完全轉化，可能要使用1-5當量的酸。優選的氧化劑是過硫酸鉀，氧化反應優選在硫酸存在下進行。如果使用所述酸時，可通過將式48化合物與所需溶劑混合進行所述反應。然后以便利的速度加入氧化劑。反應溫度通常在約低至0℃至溶劑的沸點間變化，以獲得合理的反應時間完成反應，優選小于8小時。所需產物式49化合物可通過本領域技術人員已知的方法包括結晶、萃取及蒸餾分離。將式49的酯轉化為式2g的羧酸的合適方法已在流程16中描述過。
如流程19所示，其中R9是鹵素如Cl或Br的式48化合物可用相應的式50化合物制備。
流程19 其中R10是C1-C4烷基。
通常在溶劑的存在下，用鹵化劑處理式50化合物，得到相應的式48的鹵代化合物(R9是鹵素)。可用的鹵化劑包括磷酰鹵、三鹵化磷、五鹵化磷、亞硫酰氯、二鹵代三烷基正膦、二鹵代三苯基正膦(dihalotriphenylphosphoranes)、草酰氯和光氣。優選磷酰鹵和五鹵化磷。為獲得完全轉化，應使用相對于式50化合物的至少0.33當量的磷酰鹵(即磷酰鹵與式50化合物的摩爾比率為0.33)，優選約0.33-1.2當量。為獲得完全轉化，應使用相對于式50化合物的至少0.20當量的五鹵化磷，優選約0.20-1.0當量。對于該反應，優選其中R10是C1-C4烷基的式50化合物。鹵化的常用溶劑包括鹵代烷如二氯甲烷、氯仿、氯丁烷等；芳族溶劑如苯、二甲苯、氯苯等；醚如四氫呋喃、對二氧六環、乙醚等；以及極性質子惰性溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。可任選加入有機堿如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等。加入催化劑如N，N-二甲基甲酰胺也是一個選擇。在流程中優選溶劑為乙腈，且不加堿。通常使用乙腈溶劑時既不需要堿也不用催化劑。優選的方法是通過將式50化合物與乙腈混合進行。然后在方便的時間內加入鹵化劑，將混合物保持在所需的溫度內至反應完成。所述反應溫度通常在20℃至乙腈的沸點之間，反應時間通常少于2小時。然后用無機堿如碳酸氫鈉、氫氧化鈉等；或有機堿如乙酸鈉中和反應物。所需產物式48化合物可通過本領域技術人員已知的方法包括結晶、萃取及蒸餾分離。
另外，其中R9是鹵素如Br或Cl的式48化合物還可通過分別用溴化氫或氯化氫處理其中R9是不同的鹵素(例如Cl用于制備其中R9是Br的式48)或磺酸酯基如甲磺酸酯、苯磺酸酯或對甲苯磺酸酯的相應式48化合物制備。通過該方法，式48起始化合物上的R9鹵素或磺酸酯取代基分別被溴化氫的Br或氯化氫的Cl置換。該反應在適合的溶劑如二溴甲烷、二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯或乙腈中進行。反應可在或接近常壓下進行；或在壓力容器中高于常壓中進行。原料鹵化氫可以氣體的形式加入含式48起始化合物和溶劑的反應混合物中。當在式48起始化合物的R9是鹵素如Cl時，優選反應按這種方式進行通過沖洗或其它適合的方法除去反應中生成的鹵化氫。另外，還可將鹵化氫原料先溶于惰性溶劑，其中其為溶解性大的溶劑(如乙酸)，然后單獨或在溶液中與式48起始化合物接觸。還有當式48起始化合物的R9是鹵素如Cl時，通常需要取決于所需的轉化水平的基本上大于1當量(例如4-10當量)的鹵化氫原料。當式48起始化合物的R9是磺酸酯基時，1當量的鹵化氫原料可提供高轉化率，但當式48起始化合物包含至少一個堿性官能團(例如含氮雜環)時，通常需要大于1當量的鹵化氫原料。反應可在約0-100℃進行，最方便在室溫附近(例如約10-40℃)進行，更優選在約20-30℃進行。加入Lewis酸催化劑(如溴化鋁用于制備其中R9是Br的式48)可促使反應。式48產物可通過本領域技術人員已知的普通方法包括結晶、萃取及蒸餾分離。
其中R9是Cl或Br的式48起始化合物可用已介紹過的相應的式50化合物制備。其中R9是磺酸酯基的式48起始化合物也可用相應的式50化合物，通過標準方法如用磺酰氯(例如甲磺酰氯、苯磺酰氯或對甲苯磺酰氯)和堿如叔胺(例如三乙胺)在適合的溶劑如二氯甲烷中處理同樣地制備。
其中R9是OCH2CF3的式2h吡唑羧酸；或其中R9是OCHF2的式2i可通過流程20中概述的方法制備。在該方法中，代替流程19所示的鹵化，將式50化合物氧化為式51化合物。氧化反應的條件與已在流程18中描述的將式48化合物轉化為式49化合物的條件相同。
然后在堿的存在下，通過與烷基化試劑CF3CH2Lg(52)接觸，使式51化合物烷基化形成式54化合物(R9是OCH2CF3)。在烷基化試劑52中，Lg是親核反應的離去基團如鹵素(例如Br、I)、OS(O)2CH3(甲磺酸酯)、OS(O)2CF3、OS(O)2Ph-p-CH3(對甲苯磺酸酯)等；甲磺酸酯作用良好。反應在至少1當量的堿的存在下進行。適合的堿包括無機堿例如堿金屬(如鋰、鈉或鉀)的碳酸鹽和氫氧化物；及有機堿如三乙胺、二異丙基乙胺和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。反應通常在溶劑中進行，所述溶劑包括醇如甲醇和乙醇；鹵代烷如二氯甲烷；芳族溶劑如苯、甲苯和氯苯；醚如四氫呋喃，及極性質子惰性溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。優選醇和極性質子惰性溶劑與無機堿一起使用。優選作為堿的碳酸鉀和作為溶劑的乙腈。反應通常在約0-150℃下進行，更通常在室溫至100℃下進行。
流程20 其中R10是C1-C4烷基，及Lg是離去基團。
通過與二氟卡賓(在堿的存在下用CHClF2(53)制備)接觸，也可使式51化合物烷基化形成式55化合物(R9是OCHF2)。該反應通常在溶劑中進行，所述溶劑可包括醚例如四氫呋喃或二氧六環；極性質子惰性溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。所述堿可選自無機堿如碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉。優選用碳酸鉀與N，N-二甲基甲酰胺作溶劑進行反應。式54或式55產物可通過常規技術如萃取分離。然后通過流程16中已描述的將式43轉化為式2f的方法，將所得的酯轉化為式2h或2I的羧酸。
按流程21概述的方法，式50化合物可用式44化合物制備(見流程17)。
流程21 其中R10是C1-C4烷基。
在該方法中，在堿和溶劑的存在下，將式44肼化合物與式56化合物(可使用富馬酸酯或馬來酸酯或其混合物)接觸。所述堿通常包括金屬醇鹽如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰等。應使用相對于式56化合物的大于0.5當量的堿，優選0.9-1.3當量。應使用大于1.0當量的式44化合物，優選1.0-1.3當量。可使用極性質子和極性質子惰性有機溶劑如醇、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。優選的溶劑是醇如甲醇和乙醇。尤其優選與組成富馬酸酯或馬來酸酯和醇鹽堿相同的醇。反應通常通過將式56化合物與堿在溶劑中混合進行。可將混合物加熱或冷卻至預定的溫度，在一時間段內加入式44化合物。通常的反應溫度在0℃至所用溶劑的沸點之間。所述反應可在高于常壓下進行，以便增加溶劑的沸點。通常優選約30-90℃的溫度。加入時間可以與熱量傳播一樣快。普通的加入時間在1分鐘至2小時。最佳的反應溫度和加入時間不定，取決于式44和式56化合物的特性。加入后，可將反應混合物在反應溫度下保持一段時間。所需的保持時間取決于反應溫度，可以為0-2小時。通常的保持時間為10-60分鐘。然后通過加入有機酸如乙酸等；或無機酸如鹽酸、硫酸等將反應物酸化。式50化合物上的-CO2R10官能團可以水解為-CO2H，取決于反應條件和分離的方法；例如在反應混合物中存在水可促進這種水解。如果形成羧酸(-CO2H)，用本領域眾所周知的酯化方法可將其轉化回-CO2R10，其中R10是C1-C4烷基。所需產物式50化合物可通過本領域技術人員已知的方法如結晶、萃取或蒸餾分離。
在流程22中描述了代表性的式2j的吡唑酸的合成。使式58的二甲基氨基亞甲基(dimethylaminoylidene)酮酸酯與取代的式31的肼反應，得到式59的吡唑。值得注意的是Ra取代基包括烷基和鹵代烷基、2，2，2-三氟乙基尤其值得注意。通過標準水解方法使式59的酯轉化為式2j酸。
流程22 在流程23中對式2k的吡唑酸(其中Rb是與吡唑環5位連結的取代的2-吡啶基部分)的合成進行了描述。該合成按照流程22中描述的通用合成方法進行。
流程23 在流程24中對代表性的式2m的吡唑酸的合成以及式2j的備選合成方法進行了描述。使式58的二甲基氨基亞甲基酮酸酯與肼反應，得到式63的吡唑。使式63的吡唑與式23的烷基化劑(Ra-Lg其中Lg是離去基團如鹵素(例如Br、I)、OS(O)2CH3(甲磺酸酯)、OS(O)2CF3、OS(O)2Ph-p-CH3(對甲苯磺酸酯)等)反應，得到式64和65的吡唑的混合物。通過色譜方法容易分離吡唑異構體混合物，然后將其轉化為相應的2m和2j的酸。值得注意的是Ra取代基包括烷基和鹵代烷基。
流程24 流程25中描述的式2n的吡啶基吡唑酸(其中Rb是取代的2-吡啶基并與吡唑環的3位連結)的合成以及式2k的備選合成方法很重要。該合成按照流程24中描述的通用合成方法進行。
流程25 流程26對式2o的吡咯酸的常規合成進行了描述。用2，5-二甲氧基四氫呋喃(70)處理式69化合物，得到式71的吡咯。可通過使用標準Vilsmeier-Haack甲酰化條件如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和磷酰氯完成吡咯71甲酰化，得到式72的醛。用N-鹵代琥珀酰亞胺(NXS)如N-氯代琥珀酰亞胺或N-溴代琥珀酰亞胺鹵化式72化合物優先發生在吡咯環的4位。氧化鹵代醛可提供式2o的吡咯酸。該氧化可用多種標準氧化條件完成。
流程26 流程27對某些式2p的吡啶基吡咯酸的合成進行了描述。式74化合物(3-氯-2-氨基吡啶)是已知化合物(見J.Heterocycl.Chem.1987，24(5)，1313-16)。用式73的2-氨基吡啶制備74的便利方法包括保護、鄰位金屬化、氯化和其后的脫保護步驟。剩余的合成按照流程26中描述的通用合成方法進行。
流程27 本領域技術人員可用前述方法使本發明達到其最充分的程度是可信的。因此將要解釋的以下實施例僅用于闡述，而不以任何方式限制本公開。以下實施例中的步驟闡述了在整個合成轉化中的每一步驟，每一步驟的原料(其制備方法在其它實施例或步驟中描述過)可不必用特別的制備操作制備。除色譜溶劑混合物或另有說明外，百分率以重量計。除另有說明外，色譜溶劑混合物的份數和百分率以體積計。1H NMR光譜以四甲基硅烷的低場ppm報道；“s”表示單峰、“d”表示雙峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“dd”表示兩個雙重峰，“dt”表示兩個三重峰，“br s”表示寬單峰。
實施例12-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制備步驟A2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的制備向2-氨基-3-甲基苯甲酸(Aldrich，15.0g，99.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(13.3g，99.2mmol)，將反應混合物加熱至100℃保持30分鐘。撤去熱源，將反應混合物冷卻至室溫，讓其靜置過夜。然后將反應混合物緩慢傾入冰水(250mL)生成白色固體沉淀。過濾所得固體，用水洗滌4次，然后用乙酸乙酯(900mL)吸收。將所述乙酸乙酯溶液經硫酸鎂干燥，減壓蒸發，所得殘余固體用醚洗滌，得到白色固體所需中間體(13.9g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，7.22(s，1H)，7.55(s，1H)。
步驟B3-溴-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺的制備在-78℃下，向N-二甲基氨磺酰吡唑(44.0g，0.251mol)的無水四氫呋喃(500mL)溶液中滴加正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，105.5mL，0.264mol)溶液，同時保持溫度低于-60℃。加入期間生成粗固體。加入結束后，將反應混合物再維持15分鐘，之后滴加1，2-二溴-四氯乙烷(90g，0.276mol)的四氫呋喃溶液(150mL)，同時保持溫度低于-70℃。所述反應混合物變為清澈的橙色；繼續攪拌15分鐘。移去-78℃冰浴，用水(600mL)猝滅反應。反應混合物用二氯甲烷(4x)萃取，有機萃取液經硫酸鎂干燥，然后濃縮。將所得粗產物在硅膠上色譜純化，用二氯甲烷-己烷(50∶50)作為洗脫液，得到澄清無色的油狀標題化合物(57.04g)。
1H NMR(CDCl3)δ3.07(d，6H)，6.44(m，1H)，7.62(m，1H)。
步驟C3-溴吡唑的制備向三氟乙酸(70mL)中緩慢加入3-溴-N，N-二甲基-1H吡唑-1-磺酰胺(即步驟B的溴代吡唑產物)(57.04g)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后減壓濃縮。將所得殘余物用己烷吸收，濾除不溶固體，蒸發己烷，得到油狀粗產物。將所述粗產物在硅膠上進一步色譜純化，用乙酸乙酯/二氯甲烷(10∶90)作為洗脫液，得到油。將所述油用二氯甲烷吸收，用碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷(3x)萃取，經硫酸鎂干燥，濃縮，得到白色固體標題產物(25.9g)，熔點61-64℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.37(d，1H)，7.59(d，1H)，12.4(br s，1H)。
步驟D2-(3-溴-1H-吡唑-1-yl)-3-氯吡啶的制備向2，3-二氯吡啶(27.4g，185mmol)和3-溴吡唑(即步驟C的產物)(25.4g，176mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(88mL)中的混合物中加入碳酸鉀(48.6g，352mmol)，然后將反應混合物加熱至125℃保持18小時。將所述反應混合物冷卻至室溫，然后傾入冰水(800mL)中。生成沉淀。將沉淀固體攪拌1.5小時，過濾，用水(2×100mL)洗滌。所得固體濾餅用二氯甲烷吸收，順序用水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌。有機萃取液然后經硫酸鎂干燥，濃縮，得到39.9g粉紅色固體。將所得粗固體懸浮在己烷中，劇烈攪拌1小時。過濾固體，用己烷洗滌，干燥，得到灰白色粉末的標題化合物(30.4g)，NMR測定其純度＞94％。該物質在步驟D中使用時無需進一步純化。
1H NMR(CDCl3)δ6.52(s，1H)，7.30(dd，1H)，7.92(d，1H)，8.05(s，1H)，8.43(d，1H)。步驟E3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的制備在-76℃下，向2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶(即步驟D的吡唑產物)(30.4g，118mmol)的無水四氫呋喃(250mL)溶液中，以能保持溫度低于-71℃的速度滴加二異丙基氨化鋰(118mmol)的四氫呋喃溶液。將反應混合物在-76℃下攪拌15分鐘，然后通入二氧化碳，冒泡10分鐘，導致升溫至-57℃。將反應混合物升溫至-20℃，然后用水猝滅。濃縮所述反應混合物，然后用水(1L)和乙醚(500mL)吸收，然后加入氫氧化鈉水溶液(1N，20mL)。分離各相，水相用乙醚洗滌，然后用鹽酸酸化。過濾沉淀固體，用水洗滌，干燥，得到棕褐色固體標題產物(27.7g)。(從按類似方法進行的另一個操作得到的產物在200-201℃熔化)1H NMR(DMSO-d6)δ7.25(s，1H)，7.68(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.56(d，1H)。
步驟F2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制備使甲磺酰氯(1.0mL，1.5g，13mmol)溶于乙腈(10mL)，然后將混合物冷卻至-5℃。在-5至0℃下，在5分鐘內滴加3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(即步驟E的吡唑甲酸產物)(3.02g，10mmol)和吡啶(1.4mL，1.4g，17mmol)的乙腈溶液(10mL)。加入過程中形成淤漿。將混合物在該溫度下攪拌5分鐘，然后加入2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(即步驟A的產物)(1.86g，10mmol)和吡啶(2.8mL，2.7g，35mmol)在乙腈(10mL)中的混合物，再用另外的乙腈(5mL)沖洗。將混合物在-5至0℃攪拌15分鐘，然后在-5至0℃下，在5分鐘內滴加甲磺酰氯(1.0mL，1.5mL，13mmol)的乙腈(5mL)溶液。將反應混合物在該溫度下再攪拌15分鐘，然后讓其緩慢升溫至室溫，攪拌4小時。滴加水(20mL)，將混合物攪拌15分鐘。過濾混合物，所得固體用2∶1乙腈-水(3×3mL)洗滌，然后用乙腈(2×3mL)洗滌，氮氣下干燥，得到淺黃色粉末標題產物4.07g(90.2％粗品收率)，在203-205℃熔化。產物用Zorbax_ RX-C8色譜柱(含有結合于孔徑為80_的5mm多孔硅微丸的正辛基二甲基甲硅烷基的反相柱，由Agilent Technologies制造)(4.6mm×25cm，乙腈/pH3的水(25-95％)為洗脫液)進行的HPLC顯示相應的標題化合物的主峰并具有95.7％的總色譜峰面積。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.72(s，3H)7.52(s，1H)，7.72-7.78(m，2H)，7.88(m，1H)，8.37(dd，1H)，8.62(dd，1H)。
實施例2-5在其它溶劑中制備2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮除用表1所示的溶劑代替乙腈外，實施例2-5按實施例1中步驟F描述的方法進行。在濾液形成兩相的情況下，分離有機相，經硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發，所得殘余物用乙腈研磨，得到純度較低的第二批2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。
表1第一批第二批實施例溶劑(收率％)(收率％)總收率％2 乙酸乙酯62.221 83.33 丙酮86.2-- 86.24 四氫呋喃58.921 80.05 二氯甲烷79.510 89.7
實施例6-10用其它的堿制備2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮除用表2所示的堿代替吡啶外，實施例6-10按實施例1中步驟F描述的方法進行。在每種情況下，所用堿的摩爾量與取代吡啶的摩爾量相同。
表2實施例堿收率％HPLC面積％6 3-甲基吡啶 92.495.27 2，6-二甲基吡啶95.592.18 三甲基吡啶 90.478.19 2-甲基吡啶 93.390.210 4-甲基吡啶 68.578.0實施例11-12用另一種磺酰氯制備2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮除用表3所示的磺酰氯代替甲磺酰氯外，實施例11和12按實施例1中步驟F描述的方法進行。在每種情況下，所用磺酰氯的摩爾量與取代的甲磺酰氯的摩爾量相同。
表3實施例磺酰氯收率％HPLC面積％11 苯磺酰氯 87.596.512 正丙磺酰氯 93.595.0
實施例136-氯-2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制備步驟A3-氯-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺的制備在-78℃下，向N-二甲基氨磺酰吡唑(188.0g，1.07mol)的無水四氫呋喃(1500mL)溶液中滴加2.5M正丁基鋰(472mL，1.18mol)的己烷溶液，同時保持溫度低于-65℃。完成加入后，將反應混合物在-78℃下再保持45分鐘，之后滴加六氯乙烷(279g，1.18mol)的四氫呋喃溶液(120mL)。將反應混合物在-78℃下保持1小時，升溫至-20℃，然后用水(1L)猝滅。反應混合物用二氯甲烷(4×500mL)萃取；有機萃取液經硫酸鎂干燥，然后濃縮。所得粗產物在硅膠上進一步色譜純化，用二氯甲烷作為洗脫液，得到黃色油狀的標題化合物(160g)。
1H NMR(CDCl3)δ3.07(d，6H)，6.33(s，1H)，7.61(s，1H)。
步驟B3-氯代吡唑的制備向三氟乙酸(290mL)中滴加3-氯-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(即步驟A的氯代吡唑產物)(160g)，將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后減壓濃縮。所得殘余物用己烷吸收，濾除不溶固體，濃縮己烷，得到油狀粗產物。所述粗產物在硅膠上進一步色譜純化，用乙醚/己烷(40∶60)作為洗脫液，得到黃色油狀的標題化合物(64.44g)。
1H NMR(CDCl3)δ6.39(s，1H)，7.66(s，1H)，9.6(br s，1H)。
步驟C3-氯-2-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶的制備向2，3-二氯吡啶(92.60g，0.629mol)與3-氯吡唑(即步驟B的產物)(64.44g，0.629mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(400mL)的混合物中加入碳酸鉀(147.78g，1.06mol)，然后將反應混合物加熱至100℃保持36小時。將反應混合物冷卻至室溫，緩慢傾入冰水中。過濾沉淀固體并用水洗滌。所得固體濾餅用乙酸乙酯吸收，經硫酸鎂干燥，濃縮。所得粗品固體在硅膠上色譜純化，用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液，得到白色固體標題化合物(39.75g)。
1H NMR(CDCl3)δ6.43(s，1H)，7.26(m，1H)，7.90(d，1H)，8.09(s，1H)，8.41(d，1H)。
步驟D3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的制備在-78℃下，向3-氯-2-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(即步驟C的吡唑產物)(39.75g，186mmol)的無水四氫呋喃(400mL)溶液中滴加2.0M二異丙基氨化鋰(93mL，186mmol)的四氫呋喃溶液。向所得琥珀色溶液通入二氧化碳起泡14分鐘，之后所述溶液變為淡褐黃色。用1N氫氧化鈉水溶液將反應物調為堿性，用乙醚(2×500mL)萃取。水萃取液用6N鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取(3×500mL)。乙酸乙酯萃取液經硫酸鎂干燥，濃縮，得到灰白色固體標題產物(42.96g)。(按類似方法從另一操作中得到產物在198-199℃熔化)1H NMR(DMSO-d6)δ6.99(s，1H)，7.45(m，1H)，7.93(d，1H)，8.51(d，1H)。
步驟E6-氯-2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制備將甲磺酰氯(1.0mL，1.5g，13mmol)溶于乙腈(10mL)，將所得混合物冷卻至-5℃。在-5至0℃下，在5分鐘內滴加3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(即步驟D的甲酸產物)(2.58g，10mmol)和吡啶(1.4mL，1.4g，17mmol)的乙腈(10mL)溶液。在加入過程中形成淤漿。將混合物在此溫度下攪拌5分鐘，然后立即全部加入2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(即實施例1中步驟A的產物)(1.86g，10mmol)。然后在-5至0℃下，在5分鐘內滴加吡啶(2.8mL，2.7g，35mmol)的乙腈(10mL)溶液。將混合物在-5至0℃下攪拌15分鐘，然后在-5至0℃下，在5分鐘內滴加甲磺酰氯(1.0mL，1.5mL，13mmol)的乙腈(5mL)溶液。將反應混合物在此溫度下攪拌15分鐘，然后讓其緩慢升溫至室溫，攪拌4小時。滴加水(15mL)，將混合物攪拌15分鐘。然后過濾混合物，所得固體用(2∶1)乙腈-水(3×3mL)洗滌，然后用乙腈(2×3mL)在氮氣下干燥，得到淡黃色粉末標題產物3.83g(94.0％粗品收率)，在199-201℃熔化。產物用Zorbax_ RX-C8色譜柱(4.6mm×25cm，乙腈/pH3的水(25-95％)為洗脫液)進行的HPLC顯示相應的所述標題化合物的主峰并具有97.8％的總色譜峰面積。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.72(s，3H)，7.48(s，1H)，7.74-7.80(m，2H)，7.87(m，1H)，8.37(dd，1H)，8.62(dd，1H)。
實施例142-[3-溴-1-(3，4-二氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮和2-[3-溴-1-(3，6-二氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的混合物的制備除用3-溴-1-(3，4-二氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸和3-溴-1-(3，6-二氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(異構體混合物，3.37g，10mmol)的混合物代替3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸外，使用上述的實施例13的制備方法。得到淡黃色固體標題化合物混合物4.35g(89.4％粗品收率)，熔點195-210℃。用Zorbax_ RX-C8柱(4.6mm×25cm，乙腈/pH3的水(25-95％)為洗脫液)進行的產物HPLC顯示異構體混合物的面積為86.9％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.75和1.80(各為s，共3H)，7.56和7.56(各為s，共1H)，7.80和7.90(各為m，共2H)，7.96和8.12(各為d，共1H)，8.44和8.61(各為d，共1H)。
實施例152-[3-溴-1-(3-氯-1-氧代(oxido)-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制備將甲磺酰氯(0.50mL，0.74g，6.5mmol)溶于乙腈(5mL)，將混合物冷卻至-5℃。3-氯-1-(3-氯-1-氧橋-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(1.59g，5.0mmol)與吡啶(0.69mL，0.67g，8.5mmol)的乙腈溶液(5mL)的混合物形成淤漿，在-5至0℃下滴加5分鐘。將混合物在此溫度下攪拌5分鐘，然后立即全部加入2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(即實施例1中的步驟A產物)(0.93g，5.0mmol)。然后在-5至0℃下，在5分鐘內滴加吡啶(1.4mL，1.4g，17mmol)的乙腈溶液(2.5mL)。將混合物在-5至0℃下攪拌15分鐘，然后在-5至0℃下，在5分鐘內滴加甲磺酰氯(0.50mL，0.74g，6.5mmol)的乙腈溶液(2.5mL)。將反應混合物在此溫度下攪拌15分鐘，然后讓其緩慢升溫至室溫，然后攪拌3小時。滴加水(7.5mL)，將混合物攪拌15分鐘。然后過濾混合物，所得固體用(2∶1)乙腈-水(3×1.5mL)洗滌，然后用乙腈(2×1.5mL)洗滌，在氮氣下干燥，得到灰白色粉末標題化合物2.05g(87.6％粗品收率)，熔點240-245℃(分解)。用Zorbax_ RX-C8柱(4.6mm×25cm，乙腈/pH3的水(25-95％)為洗脫液)進行的產物HPLC顯示標題化合物的面積為96.1％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.87(s，3H)，7.61(s，1H)，7.66-7.74(m，1H)，7.84(d，1H)，7.89(d，1H)，8.52(d，1H)。
通過使用本文描述的方法和流程和本領域已知的方法，可制備下列表4化合物。
表4
<p>
表3本發明式(I)化合物，其中取代基和符號如下所定義A＝A8R6＝H
圖示4


另外如流程A所示，任選在另一種堿的存在下，式1化合物可通過與親核試劑(Nuc)反應用于制備式II化合物。
流程A 如流程28所述，式1與式77親核試劑(其中Rd可以是任選取代的碳部分(即醇))反應生成式Iia的酯。式1與式78親核試劑(其中Re和Rf可獨立為H或任選取代的碳部分(即氨、伯胺或仲胺))反應生成式IIb胺。
流程28 制備式IIb化合物的常規方法涉及式78胺與式1稠合噁嗪酮的結合。該反應可單獨或在多種適合的溶劑中進行，所述溶劑包括乙腈、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷或氯仿，反應的最佳溫度為室溫至溶劑的回流溫度。雜環稠合噁嗪酮化學的參考見Jakobsen等，Biorganicand Medicinal Chemistry 2000，8，2803-2812和本文引用的參考文獻。
作為具體的實例，式1a化合物可用于制備式III化合物
其中X為N或CR6；Y為N或CH；R1為H；R2為H或CH3；R3為C1-C6烷基；R4為C1-C4烷基或鹵素；R5為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或鹵素；R6和R7獨立為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵素、CN或C1-C4鹵代烷氧基；R8為H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代鏈烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；R9為CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、S(O)pCF3、S(O)pCHF2或鹵素；和p是0、1或2。
據例如2001年9月27日公開的PCT公開號WO 01/70671；2001年9月21日提交的美國專利申請60/324,173；2001年9月21日提交的美國專利申請60/323,941以及2002年4月2日提交的美國專利申請60/369,661介紹，式III化合物可用作殺蟲劑。2002年7月31日提交的美國專利申請60/400356[BA9307 US PRV]和2003年2月11日提交的美國專利申請60/446451[BA9307 US PRV1]介紹了式1a和式III化合物的制備方法，在此通過引用將其與2002年4月2日提交的美國專利申請60/369,659和2002年4月2日提交的美國專利申請60/369,660全部結合到本文。
式III化合物可通過流程29概述的式1a苯并噁嗪酮與C1-C6烷基胺和式79(C1-C6烷基)(甲基)胺反應制備。
流程29 該反應可單獨進行或在多種適合的溶劑包括乙腈、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷或氯仿中進行，最佳反應溫度在室溫至溶劑的回流溫度。苯并噁嗪酮與胺反應產生鄰氨基苯甲酰胺(anthranilamides)的通用方法在化學文獻中有充分記載。苯并噁嗪酮化學的綜述見Jakobsen等，Biorganic and Medicinal Chemistry 2000，8，2095-2103和其中的參考文獻。也可參見J.Heterocyclic Chemistry 1999，36，563-588。
制備式1a或式III化合物(其中R9是CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3或鹵素)的方法很重要。制備式1a或式III化合物(其中R9是CF3、OCHF2、OCH2CF3、Cl或Br)的方法尤其重要。優選制備式1a或式III化合物的方法，其中X為N；Y為N；R2為H或CH3；R3為C1-C4烷基；R4為CH3、F、Cl或Br；R5為CF3、F、Cl、Br或I；R7為Cl或Br；R8為H；和R9為CF3、OCHF2、OCH2CF3、Cl或Br。
其中R9為OCHF2的式III化合物也尤其重要。
通過本文介紹的和本領域已知的方法，可以制備下列表5的化合物。在該表中使用的下列縮寫詞t表示叔，s表示仲，n表示正，i表示異，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，i-Pr表示異丙基及Bu表示丁基。
表權利要求
1.一種制備稠合噁嗪酮的方法，所述方法包括(1)在任選取代的吡啶化合物存在下，使羧酸與磺酰氯接觸，磺酰氯與羧酸的額定摩爾比率為約0.75至1.5；(2)在任選取代的吡啶化合物存在下，使在(1)中制備的混合物與鄰氨基芳族羧酸接觸，鄰氨基芳族羧酸與在(1)中投入的羧酸的額定摩爾比率為約0.8至1.2；和(3)向在(2)中制備的混合物中再加入磺酰氯，在(3)中另外加入的磺酰氯與在(1)中投入的羧酸的額定摩爾比率至少為約0.5。
2.權利要求1的方法，其中式1的稠合噁嗪酮 其中J是任選取代的碳部分；和K與兩個鄰近連接的碳原子一起為稠合苯環或稠合的5元或6元雜芳環，每個環任選被取代；可通過以下步驟制備(1)在任選取代的吡啶化合物的存在下，使式2的羧酸J-CO2H2與式4的磺酰氯接觸LS(O)2Cl4其中L選自烷基、鹵代烷基，任選被1至3個獨立選自烷基或鹵素的取代基取代的苯基；(2)在任選取代的吡啶化合物的存在下，使在(1)中制備的混合物與式5的鄰氨基羧酸接觸； (3)使在(2)中制備的混合物與另外的式4的磺酰氯接觸。
3.權利要求2的方法，其中磺酰氯與(1)中羧酸的額定摩爾比率為約1.0-1.5；(2)中的鄰氨基芳族羧酸與在(1)中投入的羧酸的額定摩爾比率為約0.9-1.1；在(3)中加入的另外的磺酰氯與在(1)中投入的羧酸的額定摩爾比率為約1.0-1.5。
4.權利要求3的方法，其中在(1)中投入的任選取代的吡啶化合物與在(1)中投入的羧酸的額定摩爾比率為約1.0-2.0；向(2)中投入額外的任選取代的吡啶化合物；及在(2)中投入的額外的任選取代的吡啶化合物與在(1)中投入的羧酸的額定摩爾比率為約2.0-4.0。
5.權利要求2的方法，其中J是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基或C3-C8環烯基，各自任選被取代；或J是苯環、芐基、苯甲酰基、5元或6元雜芳環、8元、9元或10元芳環稠合的雙環碳環系；8元、9元或10元芳環稠合的雙環雜環系；或任選包括1個或2個選自C(＝O)、SO或S(O)2的環成員的5元或6元非芳族雜環，各自任選被取代。
6.權利要求5的方法，其中K與兩個鄰近連接的碳原子一起是被1-4個獨立選自G、U、W或R13的取代基任選取代的稠合苯環；或被1-3個獨立選自G、U、W或R13的取代基任選取代的稠合5元或6元雜芳環；J是C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基或C3-C8環烯基，各自被一個或多個選自R12、鹵素、CN、NO2、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環烷基氨基和(C1-C4烷基)(C3-C6環烷基)氨基的取代基任選取代；或J是苯環、芐基、苯甲酰基、5元或6元雜芳環、8元、9元或10元芳環稠合的雙環碳環系；8元、9元或10元芳環稠合的雙環雜環系；或任選包括1個或2個選自C(＝O)、SO或S(O)2的環成員的5元或6元非芳族雜環，各自被1-4個獨立選自G、U、W或R13的取代基任選取代；每個G是任選包括1個或2個選自C(＝O)、SO或S(O)2的環成員的5元或6元非芳族雜環，各自被1-4個獨立選自W的取代基任選取代；每個U是苯環、芐基、苯甲酰基、5元或6元雜芳環、8元、9元或10元芳環稠合的雙環碳環系；8元、9元或10元芳環稠合的雙環雜環系，各自被1-4個獨立選自W的取代基任選取代；每個W獨立是C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代鏈烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環烷基)氨基或C3-C6三烷基甲硅烷基；每個R12獨立是R19C(＝E)-；R19C(＝E)L-；R19LC(＝E)-；(R19)LC(＝E)L-；-O(Q＝)P(OR19)2；-SO2LR18或R19SO2L-；每個R13是B(OR17)2；NH2；SH；氰硫基；C3-C8三烷基甲硅烷基氧基；C1-C4烷基二硫化物；SF5；R19C(＝E)-；R19C(＝E)M-；R19MC(＝E)-；(R19)MC(＝E)M-；-OP(＝Q)(OR19)2；-S(O)2MR19；R19S(O)2M-；每個E獨立是O、S、NR15、NOR15、NN(R15)2、N-S＝O、N-CN或N-NO2；每個M獨立是O、NR18或S；Q是O或S；每個R15和每個R19獨立是H；被一個或多個選自以下取代基任選取代的C1-C6烷基CN、NO2、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4鹵代烷硫基、C1-C4鹵代烷基亞磺酰基、C1-C4鹵代烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、CO2H、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基羰基、C3-C6三烷基甲硅烷基，任選被1至3個獨立選自W的取代基取代的苯環；C1-C6鹵代烷基；C3-C6環烷基；或被1至3個獨立選自W的取代基任選取代的苯環；每個R17獨立是H或C1-C4烷基；或B(OR17)2可形成環，其中兩個氧原子通過2-3個碳原子的鏈連接，所述碳原子任選被1-2個獨立選自甲基或C2-C6烷氧基羰基的取代基取代；每個R18獨立是H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基。
7.權利要求6的方法，其中K與兩個鄰近連接的碳原子一起是被1-4個獨立選自W或R13的取代基任選取代的稠合苯環。
8.權利要求2的方法，其中式1a化合物 其中X是N或CR6；Y是N或CH；R4是C1-C4烷基或鹵素；R5是H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或鹵素；R6和R7獨立是H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵素、CN或C1-C4鹵代烷氧基；R8是H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代鏈烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；R9是CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、S(O)pCF3、S(O)pCHF2或鹵素；和P是0、1或2；采用式2’化合物作為式2化合物及式5’化合物作為式5化合物來制備
9.權利要求8的方法，其中X是N；Y是N；R4是CH3、F、Cl或Br；R5是CF3、F、Cl、Br或I；R7是Cl或Br；R8是H；和R9是CF3、OCHF2、OCH2CF3、Cl或Br。
10.一種用式1a化合物 制備式III化合物的方法 其中X是N或CR6；Y是N或CH；R1是H；R2是H或CH3；R3是C1-C6烷基；R4是C1-C4烷基或鹵素；R5是H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或鹵素；R6和R7獨立是H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵素、CN或C1-C4鹵代烷氧基；R8是H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C6環烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代鏈烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環烷基氨基、(C1-C4烷基)(C3-C6環烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；和R9是CF3、OCF3、OCHF2、OCH2CF3、S(O)pCF3、S(O)pCHF2或鹵素；p是0、1或2；其特征在于通過權利要求8的方法制備所述式1a化合物。
11.權利要求10的方法，其中X是N；Y是N；R2是H或CH3；R3是C1-C4烷基；R4是CH3、F、Cl或Br；R5是CF3、F、Cl、Br或I；R7是Cl或Br；R8是H；和R9是CF3、OCHF2、OCH2CF3、Cl或Br。
全文摘要
本發明公開了一種制備稠合噁嗪酮的方法，其中(1)在任選取代的吡啶化合物存在下使甲酸與磺酰氯接觸，磺酰氯與甲酸的額定摩爾比率為約0.75－1.5；(2)在任選取代的吡啶化合物存在下使(1)中制備的混合物與鄰氨基芳族甲酸接觸，鄰氨基芳族甲酸與加入(1)中的甲酸的額定摩爾比率為約0.8－1.2；(3)向(2)中制備的混合物另加入磺酰氯，向(3)另外加入的磺酰氯與加入(1)中的甲酸的額定摩爾比率至少為約0.5。本發明還公開了用式1a化合物制備式III化合物的方法，其特征在于通過以上方法制備式1a稠合噁嗪酮)，用式LS(O)
文檔編號C07D401/04GK1671703SQ03818202
公開日2005年9月21日 申請日期2003年7月29日 優先權日2002年7月31日
發明者E·D·泰勒 申請人:納幕爾杜邦公司