制備α－甲基－β－酮酸酯的方法

專利名稱：制備α－甲基－β－酮酸酯的方法
專利說明制備α-甲基-β-酮酸酯的方法 發明領域本發明涉及制備α-甲基-β-酮酸酯的方法，該α-甲基-β-酮酸酯用作制備醫藥、農藥等的起始化合物。
背景技術：
以乙酰乙酸乙酯為代表的β-酮酸酯是用作制備比林(pyrine)退熱劑、磺酰胺農藥等的起始化合物，并已經被廣泛地應用。
在這類β-酮酸酯的α-位引入甲基來制備α-甲基-β-酮酸酯的許多方法在本領域是已知的。常規的α-甲基-β-酮酸酯制備方法的具體實例包括乙酰乙酸乙酯在堿的存在下與甲基溴或甲基碘反應的方法和2-溴丙酸乙酯在鋅的存在下與乙酸酐反應的方法。但是，由于溴化物或碘化物的毒性和高的成本，前一方法的使用受到限制。另一方面，在后一方法中，因為金屬鋅是按化學計量使用的，所以應當考慮到金屬鋅作為工業廢物的處理。
日本Kohkoku公開號34661/1974中公開了一種制備方法，其中β-酮酸酯如乙酰乙酸乙酯與甲醛縮合得到亞烷基化合物，然后該化合物在鈀催化劑的存在下氫化得到α-甲基-β-酮酸酯。但是，在該方法中，目標化合物的收率是低的，一般約40％。此外，因為氯化鋅用作催化劑，就產生了工業廢物的問題。因此，作為工業制備方法還需要改進。瑞典專利CH560176公開了一種制備方法，其中乙酰乙酸乙酯在乙酸酐的存在下與甲醛縮合得到2-乙酰氧基甲基乙酰乙酸乙酯，然后在鈀催化劑的存在下進行氫解得到2-甲基乙酰乙酸乙酯。在該方法中，應采用50atm的高壓。此外，在該方法中，固體低聚甲醛一旦加熱至80℃或80℃以上，低聚甲醛熱解得到氣態的甲醛，然后就以此狀態加入到反應溶液中。甲醛是高度致癌物和刺激劑，在工業規模的制備方法中，應該避免在氣體狀態操作該高度致癌和刺激的化合物。
因此，仍然需要高效安全的能夠供給α-甲基-β-酮酸酯的制備方法。

本發明的發明人現已發現α-甲基-β-酮酸酯可用廉價的β-酮酸酯作起始化合物高收率地進行制備，其是將固體低聚甲醛溶解于β-酮酸酯和乙酸酐中，不需要熱解低聚甲醛的步驟，在低級醇的存在下進行反應，隨后實現氫解。
因此，本發明的一個目的是提供一種安全高收率地提供α-甲基-β-酮酸酯的制備方法。
本發明的一個方面，提供了制備通式(I)所示的α-甲基-β-酮酸酯的方法， 其中R1代表任選取代的直鏈或支鏈C1-6烷基或環烷基；R2代表直鏈或支鏈的C1-4烷基，該方法包括以下步驟將低聚甲醛溶解于通式(II)所示的β-酮酸酯 其中R1和R2如上文所定義，和乙酸酐的混合物中制成溶液；該溶液在含水低級醇的存在下反應得到通式(III)所示的α-乙酰氧基甲基-β-酮酸酯
其中R1和R2如上文所定義；和所述的α-乙酰氧基甲基-β-酮酸酯進行氫解。
通式(I)所示的化合物本發明制備方法得到的化合物是通式(I)所示的α-甲基-β-酮酸酯。在通式(I)中，R1代表C1-6烷基或環烷基。烷基可以是直鏈或支鏈的烷基。此外，烷基任選地被一個或多個取代基取代。取代基包括鹵原子，例如，氟、氯、溴、和碘原子，羥基，和直鏈或支鏈的C1-4烷基。R1代表的環烷基優選為C-環烷基。此外，在通式(I)中，R2代表直鏈或支鏈的C1-4烷基。
通式(I)所示的化合物用作合成多種有用化合物的中間體。例如，公開在WO01/92231中的6-叔丁基-8-氟喹啉衍生物是具有良好的農業和園藝病害防治活性的化合物。通式(I)所示的化合物應用于上述化合物的合成中。具體地，4-乙酰氧基-6-叔丁基-3，4-二甲基-8-氟喹啉可由4-叔丁基-2-氟苯胺或其鹽根據WO01/92231和J.Chem.Soc.，(C).2426(1970)或Tetrahedron Lett.，4945(1968)中所描述的方法與α-甲基-β-酮酸酯脫氫縮合來制備，然后在二苯醚中加熱至250℃得到6-叔丁基-3，4-二甲基-8-氟喹諾酮，并將該化合物轉化為乙酰基化合物。
通式(I)所示化合物的制備方法在本發明的制備方法中，首先得到乙酸酐和通式(II)所示的β-酮酸酯
其中R1和R2如上文所定義，的混合物。通式(II)化合物與乙酸酐的比率沒有限制，只要該混合物可溶解隨后加入的低聚甲醛。但是，優選地，該比率為約1∶10-10∶1(重量比)，更優選為約1∶5-5∶1(重量比)。
然后，低聚甲醛加入到并溶解于通式(II)化合物和乙酸酐組成的混合溶液中。如上文所述，在反應中使用氣態的甲醛是不利的，或者在工業規模的制備方法中應該盡量避免使用。在本發明中有利的是，低聚甲醛的操作是非常容易的，因為低聚甲醛溶解于通式(II)化合物和乙酸酐的混合溶液中。在本發明優選的實施方案中，基于通式(II)化合物所使用的低聚甲醛的量為1-10當量，更優選約1-3當量。為了容易操作，低聚甲醛優選以小粒形式使用。
在本發明方法中，通式(II)化合物與乙酸酐和低聚甲醛的反應在含水低級醇的存在下進行。
在本發明中，低級醇優選為C1-6單羥基醇，更優選為乙醇。在本發明中，低級醇含有水。基于所述醇，水的量可為約0.1-1.5％重量，優選0.3-0.8％重量，最優選0.5％重量。含有極少量水的低級醇的存在可顯著地抑制副產物的形成，并有助于收率的顯著提高。本發明的發明人通過實驗證實了無水低級醇不能得到上述優點。由于在含水低級醇存在下進行反應的上述優點，本發明方法與常規的制備α-甲基-β-酮酸酯方法相比是非常有利的。反應系統中存在的含水低級醇的量沒有限制。但是，優選地，基于通式(II)化合物、乙酸酐和低聚甲醛的總量，含水低級醇的量是約2-50％重量，更優選約3-30％重量。
通式(II)化合物與乙酸酐和低聚甲醛在含水低級醇存在下的反應在加熱條件下進行。反應溫度和反應時間可通過考慮例如副產物的形成和收率適當地進行確定。但是，反應溫度一般為室溫至約100℃，優選35-50℃，最優選約40℃。反應時間一般約5-100小時，優選7-80小時。
上述反應結果形成了通式(III)所示的α-乙酰氧基甲基-β-酮酸酯 其中R1和R2如上文所定義。在本發明中，通式(III)化合物進行氫解得到通式(I)所示的α-甲基-β-酮酸酯。氫解可通過能夠得到通式(I)化合物的任一適合的方法來進行。在本發明優選的實施方案中，通式(III)化合物在Pd/C催化劑的存在下與氫氣接觸，例如將氫氣直接通入到反應混合物中或將反應混合物置于氫氣中。反應條件沒有限制。但是，優選地，氫氣壓力為約1-50atm，更優選為約1-20atm。反應溫度優選室溫至約100℃，更優選約35-50℃。反應時間優選約5-100小時，更優選約7-80小時。存在于反應系統中的Pd/C催化劑的量沒有限制。但是，優選地，基于通式(III)所示的化合物，Pd/C催化劑的量為約0.01-0.2％重量，更優選為約0.02-0.1％重量。
根據本發明優選的實施方案，通式(II)化合物與乙酸酐和低聚甲醛反應得到通式(III)化合物的步驟和通式(III)化合物進行氫解的步驟可連續地在單個反應系統中進行。在該情況下，關于反應條件，氫氣壓力優選約1-50atm，更優選約1-20atm。反應溫度優選室溫至約100℃，更優選約35-50℃。反應時間優選為5-100小時，更優選約7-80小時。
優選地，如此獲得的通式(I)化合物然后由反應系統中分離并純化。
下面的實施例進一步闡述本發明。
實施例1合成2-甲基乙酰乙酸乙酯(氫氣壓力1atm)低聚甲醛丸(46.0g，1.54mol)溶解于乙酰乙酸乙酯(100g，0.768mol)和乙酸酐(86.0g，0.845mol)的混合溶液中。向該溶液中加入450mL 99.5％的乙醇(水含量0.5％重量)。所得的混合物和5.00g(基質重量的5％)10％的Pd/C催化劑(AD 10％Pd/C，由KawakenFine Chemicals Co.，Ltd.制備)加入到反應器中，隨后排氣。其后，氫氣導入到反應器中。反應器中的反應物加熱至40℃，同時將反應器的內部保持在1atm的氫氣壓力下。反應進行22小時，同時劇烈地攪拌該反應溶液。反應溶液冷卻后，然后過濾分出固體。濾液減壓濃縮。殘余物用亥里-派克柱蒸餾得到2-甲基乙酰乙酸乙酯，無色的油(111g，收率74.8％)。
實施例2合成2-甲基乙酰乙酸乙酯(氫氣壓力10atm)低聚甲醛丸(46.0g，1.54mol)溶解于乙酰乙酸乙酯(100g，0.768mol)和乙酸酐(86.0g，0.845mol)的混合溶液中。向該溶液中加入450mL的99.5％的乙醇(水含量0.5％重量)。所得的混合物和500mg(基質重量的0.5％)10％的Pd/C催化劑(AD 10％Pd/C，由KawakenFine Chemicals Co.，Ltd.制備)加入到高壓釜中。在高壓釜中用氫氣替換空氣得到氫氣氣氛后，高壓釜然后用氫氣加壓至10atm。高壓釜加熱至40℃并攪拌。反應進行48小時，同時維持氫氣壓力在10atm，不時地補充氫氣。反應溶液冷卻后，然后過濾分出固體。濾液減壓濃縮。殘余物用亥里-派克柱蒸餾得到2-甲基乙酰乙酸乙酯，無色的油(84.6g，收率57.0％)。
實施例3合成2-甲基乙酰乙酸乙酯(氫氣壓力10atm)低聚甲醛丸(46.0g，1.54mol)溶解于乙酰乙酸乙酯(100g，0.768mol)和乙酸酐(86.0g，0.845mol)的混合溶液中。向該溶液中加入450mL的99.5％的乙醇(水含量0.5％重量)。所得的混合物和500mg(基質重量的0.5％)5％的Pd/C催化劑(AD 5％Pd/C，由KawakenFine Chemicals Co.，Ltd.制備)加入到高壓釜中。在高壓釜中用氫氣替換空氣得到氫氣氣氛后，高壓釜然后用氫氣加壓至10atm。高壓釜加熱至40℃并攪拌。反應進行72小時，同時維持氫氣壓力在10atm，不時地補充氫氣。反應溶液冷卻后，然后過濾分出固體。濾液減壓濃縮。殘余物用亥里-派克柱蒸餾得到2-甲基乙酰乙酸乙酯，無色的油(92.0g，收率65.0％)。
對比實施例1合成2-甲基乙酰乙酸乙酯(氫氣壓力1atm)
低聚甲醛丸(46.0g，1.54mol)溶解于乙酰乙酸乙酯(100g，0.768mol)和乙酸酐(86.0g，0.845mol)的混合溶液中。該溶液、作為堿性催化劑的乙酸鈉(63.0g，0.768mol)，和5.00g的Pd/C催化劑(AD10％Pd/C，由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制備)加入到反應器中，隨后排氣。其后，氫氣導入到反應器中。反應器加熱至40℃，同時將反應器的內部保持在1atm的氫氣壓力下。然后反應進行6小時，同時劇烈地攪拌該反應溶液。反應溶液冷卻后，然后過濾分出固體。濾液減壓濃縮。殘余物用20厘米的亥里-派克柱蒸餾得到2-甲基乙酰乙酸乙酯，無色的油(23.7g，收率16.0％)。
EI-MSm/z 145(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(3H，d，J＝7.3Hz)，2.25(3H，s)，3.51(1H，q，J＝7.3Hz)，4.20(1H，qd，J＝7.3，1.0Hz)。
權利要求
1.制備通式(I)所示的α-甲基-β-酮酸酯的方法， 其中R1代表任選取代的直鏈或支鏈C1-6烷基或環烷基；R2代表直鏈或支鏈的C1-4烷基，所述方法包括以下步驟將低聚甲醛溶解于通式(II)所示的β-酮酸酯 其中R1和R2如上文所定義，和乙酸酐的混合物中制成溶液；該溶液在含水低級醇的存在下反應得到通式(III)所示的α-乙酰氧基甲基-β-酮酸酯 其中R1和R2如上定義；和所述的α-乙酰氧基甲基-β-酮酸酯進行氫解。
2.根據權利要求1的方法，其中，通式(II)所示的β-酮酸酯是乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯。
3.根據權利要求1或2的方法，其中，所述的低級醇是C1-6單羥基醇。
4.根據權利要求1-3任一項的方法，其中所述的C1-6單羥基醇是乙醇。
5.根據權利要求1-4任一項的方法，其中所述的氫解通過通式(III)所示的化合物在Pd/C催化劑的存在下與氫氣接觸來進行。
全文摘要
一種由β－酮酸酯作起始物質，不使用任何有毒試劑或高難度條件高效地制備α－甲基－β－酮酸酯的方法。該方法包括將低聚甲醛的小粒溶解于β－酮酸酯和乙酸酐的液體混合物中，加入含水低級醇，借助Pb/C催化劑在氫氣中進行氫解。
文檔編號C07C69/72GK1735586SQ0381649
公開日2006年2月15日 申請日期2003年7月11日 優先權日2002年7月11日
發明者西塚俊雄, 栗原寬 申請人:明治制果株式會社