專利名稱：用一定的稀釋劑制備雙膦酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備在骨病治療中有用的雙膦酸及其鹽。
背景技術(shù)：
雙膦酸鹽是雙膦酸的鹽，它是一類在諸如佩吉特氏病(變形性骨炎)和骨質(zhì)疏松癥之類骨病治療中有用的重要藥物。參見，如，羅伯特·馬庫(kù)斯，“Agents Affecting Calcification and Bone Turnover”，哥德曼與吉爾曼治療學(xué)的藥理基礎(chǔ)(Goodman and Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics)，1519，1537～39(JoelG.Hardman和Lee E.Limbird主編，第9版，1996)。在市場(chǎng)上的商標(biāo)名稱為Actonel的risedronic酸的鈉鹽(即，1-羥基-2-(3-吡啶基)亞乙基雙膦酸鈉)和4-氨基-1-羥基亞丁基雙膦酸的鈉鹽是在藥物中有用的雙膦酸鹽的例子。
雙膦酸鹽是從相應(yīng)的雙膦酸衍生而來的。已經(jīng)報(bào)道了若干種制備1-羥基-1，1-雙膦酸的方法。合成是基于羧酸與亞磷酸和下述磷鹵化物(三氯化磷PCl3、三氯氧磷POCl3、五氯化磷PCl5、三溴化磷PBr3、三溴氧磷POBr3或五溴化磷PBr5)之一的混合物進(jìn)行反應(yīng)，然后用水或非氧化性酸水溶液來淬滅反應(yīng)混合物，接著加熱把三價(jià)磷中間體水解成最終的產(chǎn)物。
美國(guó)專利4,407,761描述了4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸(alendronic酸)和其它的雙膦酸的合成。反應(yīng)可以在稀釋劑特別是氯代烴、尤其是氯苯的存在下進(jìn)行，這些稀釋劑并沒有溶解反應(yīng)組分，而僅起到了熱載體的作用。反應(yīng)開始時(shí)是兩相體系，其中的熔融相逐漸增稠而成為無法攪拌的物質(zhì)。這種半固性的膠粘物最終變成一種硬的剛性材料，涂敷在反應(yīng)容器壁上，使反應(yīng)器結(jié)垢，阻止了熱的順利轉(zhuǎn)移，使得產(chǎn)物的逐步發(fā)展復(fù)雜化了。此過程對(duì)于實(shí)驗(yàn)室的克級(jí)數(shù)量產(chǎn)品的制備也許是合適的，但對(duì)于商業(yè)生產(chǎn)無論如何是不可接受的。在此反應(yīng)在經(jīng)濟(jì)上能夠?qū)ι虡I(yè)規(guī)模實(shí)用之前，顯然需要先解決此結(jié)餅和結(jié)垢的問題。
在上述專利中描述的過程的缺點(diǎn)已經(jīng)為Kieczykowski等所承認(rèn)(參見Kieczykowski et al.，J.Org.Chem.，60(25)，8310，8311(1995))。在加拿大專利2,018,477和2,044,923的申請(qǐng)書中，Kieczykows ki等揭示了一種解決固化與結(jié)垢問題的方法使用甲磺酸(MSA)來把反應(yīng)組分溶解以保持反應(yīng)混合物的流動(dòng)性直至反應(yīng)完全。盡管反應(yīng)的物理特性方面的問題似乎是解決了，然而，又面臨一個(gè)安全的問題。
甲磺酸與三氯化磷反應(yīng)，在絕熱條件下反應(yīng)于85℃變成自熱的了，而在140℃以上溫度時(shí)，反應(yīng)發(fā)生了不可控制的放熱。Kieczykowski等意識(shí)到此安全問題并已在上述所引的加拿大專利申請(qǐng)書中的實(shí)例1中提到。在上面所引用的J.Org.Chem.的論文中，作者們稍為詳細(xì)地提到了對(duì)安全的關(guān)注。
Apotex公司提出的美國(guó)專利5,908,959(相應(yīng)于WO98/34940)描述了制備alendronic酸的過程，它是在聚亞烷基二醇或其衍生物存在下由4-氨基丁酸(GABA)與亞磷酸和三氯化磷反應(yīng)。然而，據(jù)報(bào)道，反應(yīng)需要大量的聚亞烷基二醇以及甲苯，這使其在大規(guī)模生產(chǎn)中就無效了。
這就留下了需要一個(gè)安全、高效、沒有固化問題的制備雙膦酸特別是reisedronic酸、alendronic酸和zoledronic酸的過程的課題。
本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，如果在羧酸(比如，3-吡啶基乙酸或其鹽酸化物)、亞磷酸H3PO3和比如POCl3的反應(yīng)中，使用芳香烴(如甲苯)，特別是存在正磷酸作為共稀釋劑，或硅油(如聚二甲基硅氧烷)代替以前使用的鹵代烴來作為稀釋劑，就可以改進(jìn)產(chǎn)率和減少由固化問題造成的結(jié)垢。本發(fā)明人還驚奇地發(fā)現(xiàn)，如果羧酸、亞磷酸H3PO3和比如POCl3的反應(yīng)是在非均相固體載體存在下于芳香烴(如甲苯)稀釋劑中進(jìn)行的話，就可以消除固化和反應(yīng)器結(jié)垢問題。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種制備雙膦酸及其水化物結(jié)晶的方法，其包括把羧酸與亞磷酸和三氯氧磷(POCl3)在非鹵代烴類稀釋劑存在下結(jié)合的步驟。
本發(fā)明的稀釋劑包括芳香烴，比如甲苯、二甲苯和苯，以及聚硅氧烷流體，比如聚二甲基硅氧烷(“PDMS”)和聚甲基苯基硅氧烷(“PMPS”)。在用芳香烴為稀釋劑時(shí)，不使用聚亞烷基二醇為共稀釋劑。
(一)本發(fā)明涉及一種制備雙膦酸的方法，其包括在芳香烴(特別是甲苯)或聚硅氧烷流體(特別是聚二甲基硅氧烷)稀釋劑存在且當(dāng)稀釋劑是芳香烴時(shí)不用聚亞烷基二醇作為反應(yīng)混合物的共稀釋劑的條件下，使羧酸、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物結(jié)合的步驟。
(二)本發(fā)明涉及一種制備雙膦酸的方法，其包括在芳香烴或聚硅氧烷流體稀釋劑以及在正磷酸共稀釋劑存在且當(dāng)稀釋劑是芳香烴時(shí)不用聚亞烷基二醇作為反應(yīng)混合物的共稀釋劑的條件下，使羧酸、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物結(jié)合的步驟。
(三)本發(fā)明涉及一種制備雙膦酸的方法，其包括在芳香烴或聚硅氧烷流體稀釋劑存在且當(dāng)稀釋劑是芳香烴時(shí)不用聚亞烷基二醇作為反應(yīng)混合物的共稀釋劑以及非均相固體載體存在的條件下，使羧酸、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物結(jié)合的步驟。
(四)本發(fā)明涉及一種制備雙膦酸的方法，其包括在芳香烴或聚硅氧烷流體稀釋劑存在且當(dāng)稀釋劑是芳香烴時(shí)不用聚亞烷基二醇作為反應(yīng)混合物的共稀釋劑的條件下，使羧酸、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物結(jié)合的步驟，且其中所述的亞磷酸和作為第二種磷化合物的鹵代磷化合物至少是以第一和第二份加入的。
(五)本發(fā)明涉及一種制備雙膦酸的方法，其包括在芳香烴(特別是甲苯)或聚硅氧烷流體(特別是聚二甲基硅氧烷)稀釋劑存在且當(dāng)稀釋劑是芳香烴時(shí)不用聚亞烷基二醇作為反應(yīng)混合物的共稀釋劑的條件下，使選自4-氨基丁酸、3-吡啶基乙酸、1-咪唑基乙酸、N-正戊基-N-甲基-3-氨基丙酸、2-咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基乙酸和6-氨基己酸的一種羧酸和它們的鹽酸化物、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物結(jié)合的步驟。當(dāng)稀釋劑是芳香烴時(shí)，在結(jié)合中還包括有非均相固體載體和/或正磷酸也是有利的。
(六)本發(fā)明涉及一種制備alendronic酸一水合物的方法，其包括下列步驟a)于芳香烴或聚硅氧烷流體稀釋劑存在下，4-氨基丁酸、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物在溫度約80℃至約100℃下結(jié)合形成反應(yīng)混合物，其條件是，當(dāng)以芳香烴為稀釋劑時(shí)，反應(yīng)混合物中不存在作為共稀釋劑的聚亞烷基二醇，任選包括正磷酸共稀釋劑或當(dāng)芳香烴為稀釋劑時(shí)包括非均相固體載體；b)用水與反應(yīng)混合物結(jié)合以形成水相與非水相；c)分出水相；d)用乙醇與水相結(jié)合形成由alendronic酸組成的懸浮液；和e)從懸浮液中分離出alendronic酸一水合物。
(七)本發(fā)明涉及一種制備risedronic酸一水合物的方法，其包括下列步驟a)于芳香烴或聚硅氧烷流體為稀釋劑存在下，3-吡啶基乙酸或其鹽酸化物、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物在溫度約80℃至約100℃下結(jié)合形成反應(yīng)混合物，其條件是，當(dāng)以芳香烴為稀釋劑時(shí)，反應(yīng)混合物中不存在作為共稀釋劑的聚亞烷基二醇，任選包括正磷酸共稀釋劑或當(dāng)芳香烴為稀釋劑時(shí)包括非均相固體載體；b)用水與反應(yīng)混合物結(jié)合以形成水相與非水相；c)分出水相；d)用乙醇與水相結(jié)合形成由risedronic酸組成的懸浮液；和e)從懸浮液中分離出risedronic酸一水合物。
(八)本發(fā)明涉及一種制備zoledronic酸一水合物的方法，其包括下列步驟a)于芳香烴或聚硅氧烷流體為稀釋劑存在下，1-咪唑基乙酸、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物在溫度約80℃至約100℃下結(jié)合形成反應(yīng)混合物，其條件是，當(dāng)以芳香烴為稀釋劑時(shí)，反應(yīng)混合物中不存在作為共稀釋劑的聚亞烷基二醇，任選包括正磷酸共稀釋劑或當(dāng)芳香烴為稀釋劑時(shí)包括非均相固體載體；b)用水與反應(yīng)混合物結(jié)合以形成水相與非水相；c)分出水相；d)用乙醇與水相結(jié)合形成由zoledronic酸組成的懸浮液；和e)從懸浮液中分離出zoledronic酸一水合物。
(九)本發(fā)明涉及一種制備ibandronic酸的方法，其包括下列步驟a)于芳香烴或聚硅氧烷流體為稀釋劑存在下，N-甲基-N-正戊基-3-氨基丙酸、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物在溫度約80℃至約100℃下結(jié)合形成反應(yīng)混合物，其條件是，當(dāng)以芳香烴為稀釋劑時(shí)，反應(yīng)混合物中不存在作為共稀釋劑的聚亞烷基二醇，任選包括正磷酸共稀釋劑或當(dāng)芳香烴為稀釋劑時(shí)包括非均相固體載體；b)用水與反應(yīng)混合物結(jié)合以形成水相與非水相；c)分出水相；d)用乙醇與水相結(jié)合形成由ibandronic酸組成的懸浮液；和e)從懸浮液中分離出ibandronic酸。
(十)本發(fā)明涉及一種制備minodronic酸半水合物的方法，其包括下列步驟a)下于芳香烴或聚硅氧烷流體為《稀釋劑》存在下，2-咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基乙酸、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物在溫度約80℃至約100℃結(jié)合形成反應(yīng)混合物，其條件是，當(dāng)以芳香烴為稀釋劑時(shí)，反應(yīng)混合物中不存在作為共稀釋劑的聚亞烷基二醇，任選包括正磷酸共稀釋劑或當(dāng)芳香烴為稀釋劑時(shí)包括非均相固體載體；b)用水與反應(yīng)混合物結(jié)合以形成水相與非水相；c)分出水相；d)用乙醇與水相結(jié)合形成由minodronic酸組成的懸浮液；和e)從懸浮液中分離出minodronic酸。
(十一)本發(fā)明涉及一種制備neridronic酸的方法，其包括下列步驟
a)于芳香烴或聚硅氧烷流體為《稀釋劑》存在下6-氨基己酸、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物在溫度約80℃至約100℃下結(jié)合形成反應(yīng)混合物，其條件是，當(dāng)以芳香烴為稀釋劑時(shí)，反應(yīng)混合物中不存在作為共稀釋劑的聚亞烷基二醇，優(yōu)選包括正磷酸共稀釋劑或當(dāng)芳香烴為稀釋劑時(shí)包括非均相固體載體；b)用水與反應(yīng)混合物結(jié)合以形成水相與非水相；c)分出水相；d)用乙醇與水相結(jié)合形成由neridronic酸組成的懸浮液；和e)從懸浮液中分離出minodronic酸。
發(fā)明詳述下面所敘述的測(cè)量的量可以由熟練的行家根據(jù)待測(cè)物體與所用測(cè)量設(shè)備進(jìn)行變換，以使之相適應(yīng)。
這里所用的縮寫TGA表示大家熟悉的熱重分析技術(shù)。這里公布的TGA分析的結(jié)果是用Metler-Toledo Starc系統(tǒng)在40mL/min的純凈氮?dú)庵幸?0°/min的加熱速度下得到的。樣重約10mg。
本發(fā)明提供了一種制備以如下通式表示的雙膦酸的方法。
(HO)2P(O)-C(OH)R1-P(O)(OH)2I在優(yōu)選的實(shí)施例中，R1是R2CH2-，R2可以是C1～C8線性或支化的烷基，任選帶有一個(gè)或多個(gè)選自氨基、羥基、鹵、芳基、雜芳基、鹵代芳基、鹵代雜芳基的取代基；或者，R2可以是芳基或雜芳基，任選為一個(gè)或多個(gè)選自氨基、羥基、鹵、芳基、雜芳基、鹵代芳基、鹵代雜芳基的取代基所取代。在特別優(yōu)選的實(shí)施例中，R2或是2-氨基乙基(即，I為alendronic酸)，或是3-吡啶基(即，I為risedronic酸)，或是咪唑-1-基(即，I為zoledronic酸)，或是n-C5H11-N-(CH3)CH2-(即，I為ibandronic酸)，或是咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基(即，I為minodronic酸)，或是4-氨基丁基(即，I為ncridronic酸)。
當(dāng)R2是2-氨基乙基、3-吡啶基或1H-咪唑-1-基時(shí)，本發(fā)明的方法實(shí)踐所得到的產(chǎn)物是一種雙膦酸的一水合物結(jié)晶。risedronic酸、alendronic酸和zoledronic酸的一水合物結(jié)晶是本發(fā)明的特別實(shí)施例。
本發(fā)明的方法中，I是通過羧酸(或，在氨基酸或其它有可季銨化的氮原子的酸的情況下，任選其鹽酸化物)與亞磷酸(H3PO3)和優(yōu)選為選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物的第2種磷化合物，在非鹵代烴稀釋劑存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備的。三氯氧磷POCl3是優(yōu)選的鹵代磷化合物。在本發(fā)明的實(shí)踐中可以使用任何羧酸。4-氨基丁酸(γ-氨基丁酸)、2-(吡啶-3-基)乙酸(3-吡啶基乙酸)、1-羰基甲基咪唑(1H-咪唑-1-基乙酸)、N-戊基-N-甲基-3-氨基丙酸、2-(咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基)乙酸和6-氨基己酸或它們的鹽酸化物是本發(fā)明實(shí)踐中的優(yōu)選羧酸。
優(yōu)選的是，每當(dāng)量羧酸用1.25～4當(dāng)量的H3PO3和約2～約4當(dāng)量的第2種磷化合物。稀釋劑也可以被認(rèn)作為淤漿劑，其用量可以是約5至約8mL稀釋劑/g羧酸或稀釋劑L/kg羧酸，優(yōu)選為5.5mL稀釋劑/g羧酸。熟練的行家將從其它的事情中知道按照所用的實(shí)際反應(yīng)器和反應(yīng)混合物的粘度來調(diào)整稀釋劑的數(shù)量。
本發(fā)明的稀釋劑選自芳香烴或惰性硅油(也稱為聚硅氧烷流體)。正常的情況下，芳香烴在約25℃時(shí)為液體。甲苯是本發(fā)明優(yōu)選的芳香烴稀釋劑。在本發(fā)明實(shí)踐中使用的其它芳香烴包括苯與二甲苯。甲苯是本發(fā)明優(yōu)選使用的芳香烴稀釋劑。
當(dāng)稀釋劑是芳香烴時(shí)，不用聚亞烷基二醇作為共稀釋劑(與芳香烴結(jié)合)。聚亞烷基二醇具有一般結(jié)構(gòu)R1-(Q-CH2-O-)n-R2，其中R1和R2是相同和不同為氫、低級(jí)烷基和低級(jí)芳基，Q是CH(CH3)或-CH2，n為約4至約250。
本發(fā)明的硅油包括聚二甲基硅氧烷“PDMS”，這是一種以二甲基硅氧烷為重復(fù)單元的聚合物-[Si(CH3)2-O-]n。PDMS是本發(fā)明優(yōu)選的硅油。包括在本發(fā)明中的另一類硅油是聚甲基苯基硅氧烷“PMPS”，這是一種甲基苯基硅氧烷為重復(fù)單元組成的化合物-[(CH3)(C6H5)Si-O-]n。
硅油，也被知道為聚硅氧烷流體，是特別適合于作為本發(fā)明的稀釋劑或淤漿劑，因?yàn)樗诤軐挼臏囟确秶鷥?nèi)是穩(wěn)定的，而且沒有毒性，因此對(duì)制藥工業(yè)是有用的。在反應(yīng)中，硅油有效地溶解亞磷酸和鹵代磷化合物，然而它并不溶解羧酸。羧酸保持懸浮在硅油中，因此至少一種反應(yīng)物是懸浮在其中的。
本發(fā)明的實(shí)踐中有用的硅油是與苯、甲苯、四氯化碳和其它有機(jī)溶劑相混溶但不溶于水的，因此在本發(fā)明中的水解之前很容易被除去。通過在反應(yīng)結(jié)束時(shí)加入甲苯來把硅油分離也是容易進(jìn)行的。本發(fā)明的實(shí)踐中有用的聚硅氧烷流體的例子包括聚二甲基硅氧烷(“PDMS”)、聚氧二甲基硅烯、dimethicone、甲基硅氧烷油、DowCorning200流體(一種聚二甲基硅氧烷)、Wacker SWS101流體(一種聚二甲基硅氧烷)、BaysiloneMPH350流體、聚[氧甲基苯基亞甲硅基]、甲基苯基硅油和Dow Crning710流體(苯基甲基硅氧烷)，但是并不僅限于這些。
非均相固體載體是一種特殊的固體，基本上不溶于脂肪烴或芳香烴、氯化的脂肪烴或芳香烴或極性非質(zhì)子傳遞溶劑，具有足夠的吸附容量，因此，在當(dāng)其用于沉積中時(shí)，抑制了與芳香烴稀釋劑的有效數(shù)量的結(jié)合，按照本發(fā)明的從羧酸、H3PO3和第2種磷化合物在芳香烴(例如，甲苯、氯苯以及下面將描述的類似物)稀釋劑存在下的雙膦酸的非均相合成中，中間產(chǎn)品固體使反應(yīng)器和攪拌器的結(jié)垢不再發(fā)生。
優(yōu)選的非均相固體載體具有多孔結(jié)構(gòu)，包括了煙霧狀二氧化硅、二氧化硅干凝膠和硅藻土。具有中等孔徑尺寸(約5μm和9μm之間、優(yōu)選約7μm)的硅藻土是特別優(yōu)選的非均相固體載體?？梢詮拿绹?guó)加州圣巴巴拉的World Mincrals得到的Hyfllo Super-Cel是一個(gè)優(yōu)選的非均相固體載體的例子。
熟練的行家將在其它的事情中知道按照非均相固體載體的孔徑度和有效表面積來調(diào)整所用的非均相固體載體的數(shù)量。當(dāng)非均相固體載體公稱孔徑為約7μm時(shí)，使用的載體數(shù)量將在所有反應(yīng)物的合計(jì)重量的約30(wt)％和約50(wt)％之間。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種制備雙膦酸的方法，其包括了如下步驟在兩相體系中，于芳香烴(優(yōu)選是甲苯)稀釋劑存在和基本上沒有聚亞烷基二醇的情況下，使羧酸、亞磷酸(H3PO3)和第2種磷化合物相結(jié)合。優(yōu)選的是，以小的等分(或滴加)慢慢把第2種磷混合物(如POCl3)加入到羧酸、H3PO3和稀釋劑的混合物中。
結(jié)合是在一個(gè)合適的、帶有好的攪拌器的反應(yīng)器中于約65℃和約100℃之間、優(yōu)選約100℃的溫度下進(jìn)行的，時(shí)間在約1小時(shí)至約4小時(shí)之間。約2.5小時(shí)的時(shí)間通常已經(jīng)足夠和是優(yōu)選的。在反應(yīng)過程中，形成固體，并且反應(yīng)混合物可以是多相的。
隨著反應(yīng)的進(jìn)行，用水與反應(yīng)混合物相結(jié)合，形成了水相與非水相，并把所形成的結(jié)合體系加熱到約60℃至約80℃之間的溫度，以使固體溶解。水量可以是所用稀釋劑的體積的約1至約3倍，以1倍為優(yōu)選。然后，把水相分離出來，在約90℃至約100℃之間的溫度加熱約8至約24小時(shí)，以16小時(shí)為優(yōu)選，其后，可以用任何已知的手段把產(chǎn)物雙膦酸從水相中分離出來。
例如，產(chǎn)物雙膦酸可以通過用乙醇與水相相結(jié)合而使產(chǎn)物沉淀，并任選把所形成的懸浮液冷卻到約5℃。然后，可以用任何已知手段把產(chǎn)物雙膦酸從懸浮液中分離出來，作為例子，僅提到過濾(重力或抽吸)或離心/傾倒這兩種。在此實(shí)施例中的干燥產(chǎn)物的得率可以達(dá)到70％至80％或更多，相對(duì)于已知方法有了改進(jìn)。
在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種制備雙膦酸的方法，其包括了如下步驟在兩相體系中，于惰性硅油(優(yōu)選聚二甲基硅氧烷(PDMS))稀釋劑存在下，使羧酸、亞磷酸和第2種磷化合物相結(jié)合。優(yōu)選的是，以小等分(或滴加)的方式慢慢向羧酸、H3PO3和稀釋劑的混合物中加入第2種磷混合物(比如，POCl3)。
結(jié)合是在一個(gè)合適的、帶有好的攪拌器的反應(yīng)器中于約65℃和約100℃之間、優(yōu)選80℃的溫度下進(jìn)行的，總時(shí)間在約15小時(shí)至約30小時(shí)之間。大于20小時(shí)的時(shí)間是優(yōu)選的，約25小時(shí)是特別優(yōu)選的。
隨著反應(yīng)的進(jìn)行，用水以及，任選的，甲苯與反應(yīng)混合物相結(jié)合，形成了水相與非水相，并把所形成的結(jié)合體系加熱到約70℃至約80℃之間，以使固體溶解。水和甲苯(在使用其時(shí))的用量并不嚴(yán)格，可以是所用稀釋劑的體積的約1至約3倍，以1倍為優(yōu)選。然后，混合物被劇烈攪拌約10至40min。然后，把水相從(含硅油的)甲苯相中分離出來并在約90℃至約100℃之間的溫度加熱約4至約20小時(shí)，以16小時(shí)為優(yōu)選，其后，可以用任何已知的手段把產(chǎn)物雙膦酸從水相中分離出來。
例如，產(chǎn)物雙膦酸可以通過在水相中加入乙醇而使產(chǎn)物沉淀并優(yōu)選把所形成的懸浮液冷卻到約5℃。然后，可以用任何已知手段把產(chǎn)物雙膦酸從懸浮液中分離出來，作為例子僅提到過濾(重力或抽吸)或離心/傾倒這兩種。在此實(shí)施例中的干燥產(chǎn)物的得率可以達(dá)到60％至80％或更多，相對(duì)于已知方法有了改進(jìn)。
在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種制備雙膦酸的方法，其包括了如下步驟于芳香烴(基本上沒有聚亞烷基二醇)稀釋劑和正磷酸(H3PO4)共稀釋劑存在下，使羧酸、H3PO3和作為第2種磷化合物的鹵代磷化合物相結(jié)合。在反應(yīng)過程中，反應(yīng)混合物保持為可攪拌的，并且反應(yīng)器基本上保持為沒有結(jié)垢沉積。優(yōu)選的是，以小等分(或滴加)的方式慢慢向羧酸、H3PO3和稀釋劑的混合物中加入第2種磷混合物(比如，POCl3)。
稀釋劑的用量可以是在每重量份羧酸為約5至約8體積量之間，以每重量份羧酸用約7.2體積稀釋劑為優(yōu)選。熟練的行家將在其它的事情中知道按照所使用的實(shí)際反應(yīng)器來調(diào)整所用的稀釋劑的數(shù)量。
使用的正磷酸的數(shù)量等于所用羧酸的量的約3倍至約6倍當(dāng)量之間，以5倍為優(yōu)選。
結(jié)合是在一個(gè)合適的、帶有好的攪拌器的反應(yīng)器中于約65℃和約100℃之間、優(yōu)選100℃的溫度下進(jìn)行的，時(shí)間在約2小時(shí)或更多，優(yōu)選16小時(shí)至20小時(shí)。
隨著反應(yīng)的進(jìn)行，用水與流體反應(yīng)混合物在約60℃和約90℃之間的溫度下相結(jié)合，形成了水相與非水相，攪拌結(jié)合的反應(yīng)混合物和水直至在結(jié)合體系中看不到有固體為止。水的數(shù)量可以是所用稀釋劑的體積的約1至約3倍，以1倍為優(yōu)選。然后，把水相分離并在約90℃至約100℃之間、優(yōu)選95℃的溫度下攪拌一定時(shí)間。此時(shí)間并不嚴(yán)格，要足夠長(zhǎng)以形成所希望的產(chǎn)物。典型的約5小時(shí)至約20小時(shí)足夠了。
可以用任何已知的手段把產(chǎn)物雙膦酸從水相中分離出來。例如，雙膦酸可以通過向水相中加入乙醇而使產(chǎn)物沉淀并任選把所形成的懸浮液冷卻到約5℃。然后，可以由行家用任何已知手段把產(chǎn)物雙膦酸從懸浮液中分離出來，作為例子僅提到過濾(重力或抽吸)或離心/傾倒這兩種。在此實(shí)施例中的干燥產(chǎn)物的得率可以達(dá)到68％或更多。
在還有一個(gè)且是優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種制備雙膦酸的方法，其包括了如下步驟于芳香烴稀釋劑和非均相固體載體(優(yōu)選硅藻土)存在下，使羧酸、H3PO3和作為第2種磷化合物的鹵代磷化合物(優(yōu)選POCl3)相結(jié)合。
稀釋劑(優(yōu)選甲苯)的用量可以是在每重量份羧酸為約5至約8體積量之間，以每重量份羧酸用約7.2體積稀釋劑為優(yōu)選。熟練的行家將在其它的事情中知道按照所使用的實(shí)際反應(yīng)器來調(diào)整所用的稀釋劑的數(shù)量。非均相固體載體的用量可以是等于所使用的羧酸、H3PO3和第2種磷化合物的總重量的30％與約50％之間。
結(jié)合是在一個(gè)合適的、帶有好的攪拌器的反應(yīng)器中于約65℃和約100℃之間、優(yōu)選100℃的溫度下進(jìn)行的，時(shí)間在約4小時(shí)至約8小時(shí)。方便的是把第2種磷化合物以小等分或滴加到非均相固體載體在稀釋劑和保留的反應(yīng)物的懸浮液中。反應(yīng)器基本上保留為沒有結(jié)垢沉積。
隨著反應(yīng)的進(jìn)行，用水與懸浮液相結(jié)合，形成了水相與非水相，水與懸浮液的結(jié)合體系保持在65℃以一定時(shí)間以足夠把產(chǎn)物帶入水中，典型為20min至1小時(shí)。把液相(水相與非水相)從非均相固體載體中分離出來，分離出水相。如果需要，非均相固體載體可以用額外等分的熱水洗滌，把洗下液與分離的水相相結(jié)合。把水相(與洗下液，如果有的話)加熱到約90℃至約95℃之間并在此溫度下攪拌5小時(shí)至20小時(shí)。
可以用任何已知的手段把產(chǎn)物雙膦酸從水相中分離出來。例如，把水相體積的1至2倍量的乙醇加入到冷卻(25℃)的水相中，并優(yōu)選把所形成的懸浮液冷卻到約5℃。可以用任何已知手段把產(chǎn)物雙膦酸從懸浮液中分離出來，作為例子僅提到過濾(重力或抽吸)或離心/傾倒這兩種。在此實(shí)施例中的干燥產(chǎn)物的得率可以達(dá)到56％或更多。
在再一個(gè)且是優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種制備雙膦酸的方法，其包括了如下步驟于芳香烴稀釋劑(優(yōu)選甲苯)存在下，使羧酸、第1份和第2份H3PO3和第1份和第2份作為第2種磷化合物的鹵代磷化合物(優(yōu)選POCl3)相結(jié)合。此實(shí)施例中還包括了如下的額外步驟以分步或漸增方式加入第2份數(shù)量的亞磷酸(H3PO3)和第2份數(shù)量的作為第2種磷化合物的鹵代磷化合物。分步或漸增方式意味，一部分第2份數(shù)量的亞磷酸(H3PO3)和第2份數(shù)量的作為第2種磷化合物的鹵代磷化合物或者兩者被加入，然后把所形成的反應(yīng)混合物加熱(在65℃和100℃之間)1小時(shí)與4小時(shí)之間的時(shí)間增量。重復(fù)操作直至所需要加入的第2份數(shù)量的H3PO3和第2份數(shù)量的第2種磷化合物均已加完。
優(yōu)選的是，最初是以小的等分量(或滴加)把第2種磷化合物加入到羧酸、H3PO3和稀釋劑的混合物中，以形成最初的反應(yīng)混合物。還優(yōu)選的是，以分步或漸增方式把第2份數(shù)量的H3PO3與第2種磷化合物一起加入到最初的反應(yīng)混合物中，并以二或多次增量來把它們加入進(jìn)去。
結(jié)合是在一個(gè)合適的、帶有好的攪拌器的反應(yīng)器中于約65℃和約100℃之間、優(yōu)選100℃的溫度下進(jìn)行的。然后，把由滴加第2種磷混合物到羧酸、H3PO3和稀釋劑的混合物中形成的最初反應(yīng)混合物加熱一個(gè)初時(shí)間增量(約1小時(shí)至3小時(shí)之間，優(yōu)選約2小時(shí))。
在優(yōu)選的實(shí)施例中，H3PO3與第2種磷化合物是以至少第1和第2份的方式被加入的。在加入了第1份之后，第2份H3PO3和第2份作為第2種磷化合物的鹵代磷化合物然后以漸增方式以等分(滴加)來加入，在第1份和第2份慢慢加入之間的時(shí)間增量在1小時(shí)和約4小時(shí)之間。從每次增加的時(shí)間與最初的反應(yīng)時(shí)間相加的總的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為約3小時(shí)至約6小時(shí)之間。優(yōu)選的是，第2份H3PO3與第2種磷化合物一起是分2步加入的。以每次增量方式加入的第2份量的H3PO3的優(yōu)選數(shù)量是等于最初反應(yīng)混合物中存在的H3PO3的體積的約1/3。加入的第2份量的第2種磷化合物的優(yōu)選數(shù)量是等于最初反應(yīng)混合物中存在的第2種磷化合物的體積的約1/3。
隨著反應(yīng)的進(jìn)行，用水與反應(yīng)混合物相結(jié)合，形成了水相與非水相，把所形成的結(jié)合體系在約60℃和約70℃之間的溫度加熱，使固體溶解。水的數(shù)量可以是所用稀釋劑的體積的約1至約3倍，以1倍為優(yōu)選。然后，把水相分離并在約90℃至約100℃之間的溫度下加熱約8小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)，其后，可以用任何已知的手段把產(chǎn)物雙膦酸從水相中分離出來。
例如，產(chǎn)物雙膦酸可以通過用乙醇與水相相結(jié)合而使產(chǎn)物沉淀并任選的是把所形成的懸浮液冷卻到約5℃來把產(chǎn)物雙膦酸分離出來。然后，可以用任何已知手段把產(chǎn)物雙膦酸從懸浮液中分離出來，作為例子僅提到過濾(重力或抽吸)或離心/傾倒這兩種。在此實(shí)施例中的干燥產(chǎn)物的得率可以達(dá)到70％至80％或更多，相對(duì)于已知方法有了改進(jìn)。
在再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明提供了一種制備雙膦酸的方法，其包括了如下步驟于選自惰性硅油的一種稀釋劑(優(yōu)選PDMS)存在下，使羧酸、亞磷酸(H3PO3)和作為第2種磷化合物的鹵代磷化合物(優(yōu)選POCl3)相結(jié)合；還包括了如下的額外步驟加入第2份亞磷酸(H3PO3)和第2份作為第2種磷化合物的鹵代磷化合物。在加料之間的反應(yīng)混合物的溫度可以循環(huán)。
優(yōu)選的是，開始以小的等分量(或滴加)把第2種磷化合物加入到羧酸、H3PO3和稀釋劑的混合物中，以形成最初的反應(yīng)混合物。還優(yōu)選的是，以分步或漸增方式把第2份數(shù)量的H3PO3與第2種磷化合物一起加入到最初的反應(yīng)混合物中，并以二或多次增量來把它們加入進(jìn)去。
結(jié)合是在一個(gè)合適的、帶有好的攪拌器的反應(yīng)器中于約65℃和約100℃之間、優(yōu)選70℃的溫度下進(jìn)行的。然后，把由滴加第2種磷混合物到羧酸、H3PO3和稀釋劑的混合物中形成的最初反應(yīng)混合物加熱一個(gè)初時(shí)間增量(約2小時(shí)至20小時(shí)之間，優(yōu)選約4小時(shí))。
第2份量的H3PO3與第2份量的第2種磷化合物或兩者是由漸增方式以等分(滴加)來慢慢加入的，加入在第2份H3PO3與第2份鹵代磷化合物之間的時(shí)間增量在2h和約20h之間。從每次增加的時(shí)間與最初的時(shí)間增量相加得到的總的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為約20h至約30h之間。優(yōu)選的是，第2份H3PO3與第2種磷化合物一起是以2步加入的。以每次增量方式加入的第2份量H3PO3的優(yōu)選數(shù)量是等于最初反應(yīng)混合物中存在的H3PO3的體積的約1/3。加入的第2份量的第2種磷化合物的優(yōu)選數(shù)量是等于由滴加形成最初反應(yīng)混合物的第2種磷化合物的體積的約1/3。
隨著反應(yīng)的進(jìn)行，用水和，如果需要，甲苯與反應(yīng)混合物相結(jié)合，形成了水相與非水相，把所形成的結(jié)合體系在約60℃和約80℃之間的溫度下加熱，使固體溶解。如果反應(yīng)混合物的粘度過高時(shí)，加入甲苯是有利的。當(dāng)加入甲苯時(shí)，其量按照反應(yīng)混合物的粘度來調(diào)整。水的數(shù)量可以是所用稀釋劑的體積的約1至約3倍，以1倍為優(yōu)選。然后，混合物被劇烈攪拌約10min至40min。然后，把水相分離并在約90℃至約100℃之間的溫度下加熱約8小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)，其后，可以用任何已知的手段把產(chǎn)物雙膦酸從水相中分離出來。
例如，產(chǎn)物雙膦酸可以通過用乙醇與水相相結(jié)合而使產(chǎn)物沉淀，并任選的是把所形成的懸浮液冷卻到約5℃，而把產(chǎn)物雙膦酸分離出來。然后，可以用任何已知手段把產(chǎn)物雙膦酸從懸浮液中分離出來，作為例子僅提到過濾(重力或抽吸)或離心/傾倒這兩種。在此實(shí)施例中的干燥產(chǎn)物的得率可以達(dá)到70％至80％或更多，相對(duì)于已知方法有了改進(jìn)。
當(dāng)本發(fā)明的方法中使用4-氨基丁酸時(shí)，在任何上面討論的實(shí)施例中，產(chǎn)物是alendronic酸的一水合物結(jié)晶。當(dāng)本發(fā)明的方法中使用2-(3-吡啶-3-基)乙酸時(shí)，在任何上面討論的實(shí)施例中，產(chǎn)物是risedronic酸的一水合物結(jié)晶。當(dāng)本發(fā)明的方法中使用1-H-咪唑-1-基乙酸時(shí)，在任何它的實(shí)施例中，產(chǎn)物是zoled ronic酸的一水合物結(jié)晶。當(dāng)本發(fā)明的方法中使用的羧酸是N-正戊基-N-甲基-3-氨基丙酸時(shí)，分離的雙膦酸是ibandronic酸。當(dāng)本發(fā)明的方法中使用2-(咪唑[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸時(shí)，在任何它的實(shí)施例中，得到了minodronic酸半水合物。當(dāng)本發(fā)明的方法中使用6-氨基己酸時(shí)，在任何它的實(shí)施例中，得到了neridronic酸。
本發(fā)明可以用下面的非限制性實(shí)例來說明。
實(shí)例1在一250mL的帶有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和滴液漏斗的圓柱形反應(yīng)器中，裝入3-吡啶乙酸鹽酸化物(6.94g，0.04mol)，亞磷酸(9.84g，0.12mol)和甲苯(50mL)。把懸浮液加熱到85℃，滴加入三氯氧磷(11.2mL，0.12mol)，用時(shí)20min。然后，把反應(yīng)混合物在95℃加熱2.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻到65℃之后，加入50mL水。劇烈攪拌混合物，直至固化產(chǎn)物完全溶解。甲苯與水相分離，水相在95℃加熱16小時(shí)。然后，水相冷卻到25℃，加入100mL乙醇使產(chǎn)物沉淀出來。懸浮液冷卻到5℃，在此溫度維持1小時(shí)。濾出白色產(chǎn)物，用無水乙醇(2×50mL)洗滌，在真空干燥箱中50℃干燥20小時(shí)，得到9.34g(82％)的risedronic酸一水合物。
實(shí)例2在一250mL的帶有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和滴液漏斗的圓柱形反應(yīng)器中，裝入3-吡啶乙酸鹽酸化物(6.94g，0.04mol)，亞磷酸(9.84g，0.12mol)和硅油(Aldrich)(50mL)。把懸浮液加熱到85℃，滴加入三氯氧磷(11.2mL，0.12mol)，用時(shí)45min。然后，把反應(yīng)混合物在95℃加熱25小時(shí)。然后，滴加入另一份三氯氧磷(3.73mL，0.04mol)，反應(yīng)混合物在95℃下再加熱5小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻到65℃之后，加入50mL水和50mL甲苯。劇烈攪拌混合物30min。然后，把(含硅油的)甲苯相與水相分離，水相在95℃加熱16小時(shí)。水相冷卻到5℃，在此溫度攪拌5.5小時(shí)。濾出白色產(chǎn)物，用水(2×50mL)洗滌，在真空干燥箱中50℃干燥11小時(shí)，得到7.19g(59％)的risedronic酸一水合物。
。
實(shí)例3在一250mL的帶有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和滴液漏斗的圓柱形反應(yīng)器中，裝入3-吡啶乙酸鹽酸化物(6.94g，0.04mol)，亞磷酸(9.84g，0.12mol)和硅油(硅流體M-350)(50mL)。把懸浮液加熱到85℃，滴加入三氯氧磷(11.2mL，0.12mol)，用時(shí)30min。然后，把反應(yīng)混合物加熱到95℃～100℃，在95℃～100℃加熱4小時(shí)之后，滴加入另一份三氯氧磷(3.73g，0.04mol)和亞磷酸(3.28g，0.04mol)，反應(yīng)混合物在95℃～100℃下再加熱17小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻到65℃之后，加入50mL水和50mL甲苯。劇烈攪拌混合物10min。然后，把(含硅油的)甲苯相與水相分離，水相在95℃加熱18小時(shí)。然后把水相冷卻到5℃，加入50mL無水乙醇，混合物在此溫度下攪拌4小時(shí)。濾出白色產(chǎn)物，用無水乙醇(2×50mL)洗滌，在真空干燥箱中50℃干燥22小時(shí)，得到6.18g(51％)的risedronic酸一水合物。
。
實(shí)例4在一250mL的帶有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和滴液漏斗的圓柱形反應(yīng)器中，裝入3-吡啶乙酸鹽酸化物(6.94g，0.04mol)，亞磷酸(9.84g，0.12mol)和硅油(Merck)(50mL)。把懸浮液加熱到84℃，滴加入三氯氧磷(11.2mL，0.12mol)，用時(shí)30min。然后，把反應(yīng)混合物在84℃加熱4小時(shí)之后，滴加入另一份三氯氧磷(3.73mL，0.04mol)和亞磷酸(3.28g，0.04mol)，反應(yīng)混合物在84℃下再加熱20小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻到65℃之后，加入50mL水和50mL甲苯。劇烈攪拌混合物20min。然后，把(含硅油的)甲苯相與水相分離，水相在95℃加熱16小時(shí)。然后把水相冷卻到5℃，加入50mL無水乙醇，混合物在此溫度攪拌4小時(shí)。濾出白色產(chǎn)物，用無水乙醇(2×75mL)洗滌，在真空干燥箱中50℃干燥26小時(shí)，得到9.30g(76％)的risedronic酸一水合物。
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實(shí)例5在一250mL的帶有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和滴液漏斗的圓柱形反應(yīng)器中，裝入3-吡啶乙酸鹽酸化物(6.94g，0.04mol)，亞磷酸(9.84g，0.12mol)和硅油(Merck)(50mL)。把懸浮液加熱到70℃，滴加入三氯氧磷(11.2mL，0.12mol)，用時(shí)20min。把反應(yīng)混合物在70℃加熱4小時(shí)之后，滴加入另一份三氯氧磷(3.73mL，0.04mol)和亞磷酸(3.28g，0.04mol)，反應(yīng)混合物在70℃下再加熱2小時(shí)。然后，加入另一份三氯氧磷(3.73mL，0.04mol)和亞磷酸(3.28g，0.04mol)，70℃下再加熱16小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻到65℃之后，加入50mL水和50mL甲苯。劇烈攪拌混合物10min。然后，(含硅油的)甲苯相與水相分離，水相在95℃加熱16小時(shí)。然后把水相冷卻到25℃，加入50mL無水乙醇?；旌衔锢鋮s到5℃并在此溫度下攪拌3小時(shí)。濾出白色產(chǎn)物，用無水乙醇(2×45mL)洗滌，在真空干燥箱中50℃干燥24小時(shí)，得到9.41g(77％)的risedronic酸一水合物。
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實(shí)例6在一500mL的帶有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和滴液漏斗的圓柱形反應(yīng)器中，裝入3-吡啶乙酸鹽酸化物(6.94g，0.04mol)，亞磷酸(9.84g，0.12mol)、正磷酸(11.80g，0.12mol)和甲苯(50mL)。把懸浮液加熱到90℃，滴加入三氯氧磷(11.2mL，0.12mol)，用時(shí)20min。然后，把反應(yīng)混合物在95℃加熱20.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻到80℃之后，加入50mL水。劇烈攪拌混合物直至固化產(chǎn)物完全溶解。把甲苯與水相分離，水相在95℃加熱5.5小時(shí)。把水相冷卻到25℃，加入50mL無水乙醇以沉淀最終產(chǎn)物。懸浮液在5℃冷卻1小時(shí)。濾出白色產(chǎn)物，用無水乙醇(2×20mL)洗滌，在真空干燥箱中65℃干燥5小時(shí)，得到7.70g(68％)的risedronic酸一水合物。
實(shí)例7在一2L的帶有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和滴液漏斗的圓柱形反應(yīng)器中，裝入3-吡啶乙酸鹽酸化物(27.7g，0.16mol)，亞磷酸(39.4g，0.48mol)、正磷酸(47.2g，0.48mol)和甲苯(200mL)。把懸浮液加熱到90℃，滴加入三氯氧磷(44.8mL，0.48mol)，用時(shí)20min。然后，把反應(yīng)混合物在95℃加熱20.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻到80℃之后，加入200mL水。劇烈攪拌混合物直至固化產(chǎn)物完全溶解。把甲苯與水相分離，水相在95℃加熱5.5小時(shí)。把水相冷卻到25℃，加入200mL無水乙醇，以使最終產(chǎn)物沉淀出來。懸浮液在5℃冷卻1小時(shí)。濾出白色產(chǎn)物，用無水乙醇(2×80mL)洗滌，在真空干燥箱中65℃干燥5小時(shí)，得到38.2g(84％)的risedronic酸一水合物。
實(shí)例8在一500mL的帶有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和滴液漏斗的圓柱形反應(yīng)器中，裝入3-吡啶乙酸鹽酸化物(6.94g，0.04mol)，亞磷酸(9.84g，0.12mol)和甲苯(50mL)。把懸浮液加熱到90℃。在3-吡啶乙酸和H3PO3混合物熔融之后，分批加入Hyfllo Super-Cel硅藻土(17.50g，總試劑量的50％w/w)，得到一非均相懸浮液。然后，滴加入三氯氧磷(11.2m L，0.12mol)，用時(shí)12min。然后，把反應(yīng)混合物在95℃加熱3小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻到65℃之后，加入75mL水。劇烈攪拌混合物30min，然后過濾除去Hyfllo。把甲苯與水相分離，水相在95℃加熱16小時(shí)。把水相冷卻到25℃，加入75mL無水乙醇，以使最終產(chǎn)物沉淀出來。把懸浮液在5℃冷卻1小時(shí)。濾出白色產(chǎn)物，用無水乙醇(2×20mL)洗滌，在真空干燥箱中50℃干燥24小時(shí)，得到6.30g(56％)的risedronic酸一水合物。
實(shí)例9在一2L的帶有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和滴液漏斗的圓柱形反應(yīng)器中，裝入3-吡啶乙酸鹽酸化物(27.7g，0.16mol)，亞磷酸(39.4g，0.48mol)和甲苯(200mL)。把懸浮液加熱到90℃。在3-吡啶乙酸和H3PO3的混合物熔融之后，分批加入Hyfllo Super-Cel硅藻土(70g，總試劑量的50％w/w)，得到一非均相懸浮液。然后滴加入三氯氧磷(44.8mL，0.48mol)，用時(shí)12min。把反應(yīng)混合物在95℃加熱3小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻到65℃之后，加入300mL水。劇烈攪拌混合物30min，然后過濾除去Hyfllo。把甲苯與水相分離，水相在95℃加熱16小時(shí)。把水相冷卻到25℃，加入300mL無水乙醇，以使最終產(chǎn)物沉淀出來。懸浮液在5℃冷卻1小時(shí)。濾出白色產(chǎn)物，用無水乙醇(2×80mL)洗滌，在真空干燥箱中50℃干燥24小時(shí)，得到31.7g(71％)的risedronic酸一水合物。
實(shí)例10在一250mL的帶有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和滴液漏斗的圓柱形反應(yīng)器中，裝入3-吡啶乙酸鹽酸化物(6.94g，0.04mol)，亞磷酸(9.84g，0.12mol)和甲苯(50mL)。把懸浮液加熱到90℃，滴加入三氯氧磷(11.2mL，0.12mol)，用時(shí)20min。然后把反應(yīng)混合物在95℃加熱3.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻到65℃之后，加入50mL水。劇烈攪拌混合物直至固化產(chǎn)物完全溶解。把甲苯與水相分離，水相在95℃加熱16小時(shí)。然后水相用3小時(shí)冷卻到5℃，并在此溫度下再攪拌40小時(shí)。濾出白色產(chǎn)物，用水(2×25mL)洗滌，在真空干燥箱中50℃干燥24小時(shí)，得到6.38g(56％)的risedronic酸一水合物。
實(shí)例11在一250mL的帶有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和滴液漏斗的圓柱形反應(yīng)器中，裝入4-氨基丁酸(GABA)(4.12g，0.04mol)，亞磷酸(9.84g，0.12mol)和甲苯(50mL)。把懸浮液加熱到85℃，滴加入三氯氧磷(11.2mL，0.12mol)，用時(shí)20min。然后，把反應(yīng)混合物在95℃加熱2.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻到65℃之后，加入50mL水。劇烈攪拌混合物直至固化產(chǎn)物完全溶解。把甲苯與水相分離，水相在95℃加熱16小時(shí)。水相冷卻到25℃，加入100mL無水乙醇，以使最終產(chǎn)物沉淀出來。懸浮液在5℃冷卻1小時(shí)。濾出白色產(chǎn)物，用無水乙醇(2×50mL)洗滌，在真空干燥箱中50℃干燥20小時(shí)，得到8.20g(82％)的alendronic酸一水合物。
實(shí)例12在一500mL的帶有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和滴液漏斗的圓柱形反應(yīng)器中，裝入GABA(4.12g，0.04mol)，亞磷酸(9.84g，0.12mol)、正磷酸(11.80g，0.12mol)和甲苯(50mL)。把懸浮液加熱到90℃，滴加入三氯氧磷(11.2mL，0.12mol)，用時(shí)20min。然后，把反應(yīng)混合物在95℃加熱20.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻到80℃之后，加入50mL水。劇烈攪拌混合物直至固化產(chǎn)物完全溶解。把甲苯與水相分離，水相在95℃加熱5.5小時(shí)。把水相冷卻到25℃，加入50mL無水乙醇，以使最終產(chǎn)物沉淀出來。懸浮液在5℃冷卻1小時(shí)。濾出白色產(chǎn)物，用無水乙醇(2×20mL)洗滌，在真空干燥箱中65℃干燥5小時(shí)，得到6.80g(68％)的alendronic酸一水合物。
實(shí)例13在一500mL的帶有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和滴液漏斗的圓柱形反應(yīng)器中，裝入GABA(4.12g，0.04mol)，亞磷酸(9.84g，0.12mol)和甲苯(50mL)。把懸浮液加熱到90℃，在3-吡啶乙酸鹽酸化物和H3PO3的混合物熔融之后，分批加入Hyfllo Super-Cel硅藻土(17.50g，所有試劑重量的50％w/w)，以形成一非均相懸浮液。然后，滴加入三氯氧磷(11.2mL，0.12mol)，用時(shí)12min。然后，把反應(yīng)混合物在95℃加熱3小時(shí)。在反應(yīng)混合物冷卻到65℃之后，加入75mL水。劇烈攪拌混合物30min，然后過濾除去Hyfllo。把甲苯與水相分離，水相在95℃加熱16小時(shí)。把水相冷卻到25℃，加入75mL無水乙醇，以使最終產(chǎn)物沉淀出來。懸浮液在5℃冷卻1小時(shí)。濾出白色產(chǎn)物，用無水乙醇(2×20mL)洗滌，在真空干燥箱中50℃干燥24小時(shí)，得到5.60g(56％)的alendronic酸一水合物。
實(shí)例13Zoledronic酸一水合物(ZLD-Ac)的制備按照下述一般過程，進(jìn)行6個(gè)咪唑乙酸(IAA)、亞磷酸(H3PO3)和三氯氧磷(POCl3)的反應(yīng)。每個(gè)實(shí)驗(yàn)的特殊條件以及得到的結(jié)果列出于表1中。
在一帶有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和滴液漏斗的圓柱形反應(yīng)器中，裝入1-咪唑乙酸(IAA)，亞磷酸和稀釋劑(硅油)。把所得到的懸浮液加熱到75～80℃，滴加入三氯氧磷。然后，反應(yīng)混合物75～100℃加熱1～34小時(shí)。在80～100℃加入水，劇烈攪拌所形成的混合物約15min。[注意，在有些情況下，當(dāng)用硅油為稀釋劑時(shí)，為了改進(jìn)油相與水相之間的分離，需要加入甲苯]。然后分相，把水相倒入一個(gè)干凈的反應(yīng)器中，在95～100℃加熱13.5～19小時(shí)。然后，把水相冷卻到5℃，加入無水乙醇，在5℃下攪拌2.5～4小時(shí)后得到沉淀。然后濾出白色產(chǎn)物，用無水乙醇洗滌，在真空干燥箱中50℃干燥17～24小時(shí)，得到zoledronic酸。
在用26倍體積的水重結(jié)晶之后，得到zoledronic酸一水合物(TGA測(cè)得的LOD＝6.3％～9.3％)。
表1.由IAA、H3PO3和POCl3制備ZLD-Ac一水合物
*HPLC法柱Phenomenex苯基-己基5μm，250×4.6mm移動(dòng)相在1％HClO4中的40mmol/L辛磺酸鈉鹽；02％H3PO4；甲醇(85∶15)探測(cè)波長(zhǎng)220nm
權(quán)利要求
1.一種制備雙膦酸的方法，其包括有下述步驟在芳香烴或聚硅氧烷流體稀釋劑存在且當(dāng)稀釋劑是芳香烴時(shí)不存在作為反應(yīng)混合物的共稀釋劑的聚亞烷基二醇的條件下，使羧酸、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物結(jié)合。
2.按照權(quán)利要求項(xiàng)1中所述的方法，其使用正磷酸作為共稀釋劑。
3.按照權(quán)利要求項(xiàng)1中所述的方法，其亞磷酸和鹵代磷化合物以至少第1和第2份相結(jié)合。
4.按照權(quán)利要求項(xiàng)1中所述的方法，其所述稀釋劑是芳香烴且反應(yīng)是在非均相固體載體存在下進(jìn)行的。
5.按照權(quán)利要求項(xiàng)4中所述的方法，其所述非均相固體載體是硅藻土。
6.按照權(quán)利要求項(xiàng)4中所述的方法，其所述稀釋劑是甲苯。
7.按照權(quán)利要求項(xiàng)1中所述的方法，其所述聚硅氧烷流體是聚二甲基硅氧烷。
8.按照權(quán)利要求項(xiàng)1中所述的方法，其所述鹵代磷化合物是POCl3。
9.按照權(quán)利要求項(xiàng)1中所述的方法，其所述羧酸選自4-氨基丁酸、3-吡啶基乙酸、1-咪唑基乙酸、N-正戊基-N-甲基-3-氨基丙酸、2-(咪唑[1-2，a]吡啶-3-基)乙酸與6-氨基己酸以及它們的鹽酸化物。
10.按照權(quán)利要求項(xiàng)1中所述的方法，其進(jìn)一步包括下述步驟用水或非氧化性酸的水溶液與反應(yīng)混合物相結(jié)合并由此至少形成了水相和非水相；分離水相；用乙醇與水相結(jié)合以形成沉淀；和分離出雙膦酸。
11.按照權(quán)利要求項(xiàng)10中所述的方法，其所述羧酸是4-氨基丁酸或其鹽酸化物且分離出來的雙膦酸是alendronic酸一水合物。
12.按照權(quán)利要求項(xiàng)10中所述的方法，其所述羧酸是3-吡啶基乙酸或其鹽酸化物且分離出來的雙膦酸是risedronic酸一水合物。
13.按照權(quán)利要求項(xiàng)10中所述的方法，其所述羧酸是1-咪唑基乙酸或其鹽酸化物且分離出來的雙膦酸是zoledronic酸一水合物。
14.按照權(quán)利要求項(xiàng)10中所述的方法，其所述羧酸是N-正戊基-N-甲基-3-氨基丙酸或其鹽酸化物且分離出來的雙膦酸是ibandronic酸。
15.按照權(quán)利要求項(xiàng)10中所述的方法，其所述羧酸是2-(咪唑[1-2，a]吡啶-3-基)乙酸且分離出來的雙膦酸是minodronic酸半水合物。
16. 按照權(quán)利要求項(xiàng)10中所述的方法，其所述羧酸是6-氨基己酸且分離出來的雙膦酸是neridronic酸。
17.一種制備alendronic酸一水合物的方法，其包括下列步驟a)于芳香烴或聚硅氧烷流體為稀釋劑存在下把4-氨基丁酸、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物在約80℃至約100℃溫度下結(jié)合形成反應(yīng)混合物，其條件是，當(dāng)以芳香烴為稀釋劑時(shí)，反應(yīng)混合物中不存在作為共稀釋劑的聚亞烷基二醇；b)把水與反應(yīng)混合物結(jié)合以形成水相與非水相；c)分出水相；d)用乙醇與水相結(jié)合形成由alendronic酸組成的懸浮液；和e)從懸浮液中分離出alendronic酸一水合物。
18.按照權(quán)利要求項(xiàng)17中所述的方法，其所述稀釋劑是芳香烴且在反應(yīng)混合物中結(jié)合有正磷酸作為共稀釋劑。
19.按照權(quán)利要求項(xiàng)17中所述的方法，其在反應(yīng)混合物中結(jié)合有芳香烴和非均相固體載體作為稀釋劑且所述方法中進(jìn)一步包括有如下步驟在分離水相之前過濾水相與非水相。
20.一種制備risedronic酸一水合物的方法，其包括下列步驟a)于芳香烴或聚硅氧烷流體為稀釋劑存在下把3-吡啶基乙酸或其鹽酸化物、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物在約80℃至約100℃溫度下結(jié)合形成反應(yīng)混合物，其條件是，當(dāng)以芳香烴為稀釋劑時(shí)，反應(yīng)混合物中不存在作為共稀釋劑的聚亞烷基二醇；b)用水與反應(yīng)混合物結(jié)合以形成水相與非水相；c)分出水相；d)用乙醇與水相結(jié)合形成由risedronic酸組成的懸浮液；和e)從懸浮液中分離出risedronic酸一水合物。
21.按照權(quán)利要求項(xiàng)20中所述的方法，其所述稀釋劑是芳香烴且在反應(yīng)混合物中結(jié)合有正磷酸作為共稀釋劑。
22.按照權(quán)利要求項(xiàng)20中所述的方法，其在反應(yīng)混合物中結(jié)合有芳香烴和非均相固體載體作為稀釋劑且所述方法中進(jìn)一步包括有如下步驟在分離水相之前過濾水相與非水相。
23.一種制備zoledronic酸一水合物的方法，其包括下列步驟a)于芳香烴或聚硅氧烷流體為稀釋劑存在下把1-咪唑基乙酸或其鹽酸化物、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物在約80℃至約100℃溫度下結(jié)合形成反應(yīng)混合物，其條件是，當(dāng)以芳香烴為稀釋劑時(shí)，反應(yīng)混合物中不存在作為共稀釋劑的聚亞烷基二醇；b)用水與反應(yīng)混合物結(jié)合以形成水相與非水相；c)分出水相；d)用乙醇與水相結(jié)合形成由zoledronic酸組成的懸浮液；和e)從懸浮液中分離出zoledronic酸一水合物。
24.按照權(quán)利要求項(xiàng)23中所述的方法，其所述稀釋劑是芳香烴且在反應(yīng)混合物中結(jié)合有正磷酸作為共稀釋劑。
25.按照權(quán)利要求項(xiàng)23中所述的方法，其在反應(yīng)混合物中結(jié)合有芳香烴和非均相固體載體作為稀釋劑且所述方法中進(jìn)一步包括有如下步驟在分離水相之前過濾水相與非水相。
26.一種制備ibandronic酸的方法，其包括下列步驟a)于芳香烴或聚硅氧烷流體為稀釋劑存在下把N-甲基-N-正戊基-3-氨基丙酸、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物在約80℃至約100℃溫度下結(jié)合形成反應(yīng)混合物，其條件是，當(dāng)以芳香烴為稀釋劑時(shí)，反應(yīng)混合物中不存在作為共稀釋劑的聚亞烷基二醇；b)用水與反應(yīng)混合物結(jié)合以形成水相與非水相；c)分出水相；d)用乙醇與水相結(jié)合形成由ibandronic酸組成的懸浮液；和e)從懸浮液中分離出ibandronic酸。
27.按照權(quán)利要求項(xiàng)26中所述的方法，其所述稀釋劑是芳香烴且在反應(yīng)混合物中結(jié)合有正磷酸作為共稀釋劑。
28.按照權(quán)利要求項(xiàng)26中所述的方法，其在反應(yīng)混合物中結(jié)合有芳香烴和非均相固體載體作為稀釋劑且所述方法中進(jìn)一步包括有如下步驟在分離水相之前過濾水相與非水相。
29.一種制備minodronic酸半水合物的方法，其包括下列步驟a)于芳香烴或聚硅氧烷流體為稀釋劑存在下把2-咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基乙酸、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物在約80℃至約100℃溫度下結(jié)合形成反應(yīng)混合物，其條件是，當(dāng)以芳香烴為稀釋劑時(shí)，反應(yīng)混合物中不存在作為共稀釋劑的聚亞烷基二醇；b)用水與反應(yīng)混合物結(jié)合以形成水相與非水相；c)分出水相；d)用乙醇與水相結(jié)合形成由minodronic酸組成的懸浮液；和e)從懸浮液中分離出minodronic酸半水合物。
30.按照權(quán)利要求項(xiàng)29中所述的方法，其所述稀釋劑是芳香烴且在反應(yīng)混合物中結(jié)合有正磷酸作為共稀釋劑。
31.按照權(quán)利要求項(xiàng)29中所述的方法，其在反應(yīng)混合物中結(jié)合有芳香烴和非均相固體載體作為稀釋劑且所述方法中進(jìn)一步包括有如下步驟在分離水相之前過濾水相與非水相。
32.一種制備neridronic酸的方法，其包括下列步驟a)于芳香烴或聚硅氧烷流體為稀釋劑存在下把6-氨基己酸、亞磷酸和選自PCl3、PCl5、POCl3、PBr3、POBr3和PBr5的一種鹵代磷化合物在約80℃至約100℃溫度下結(jié)合形成反應(yīng)混合物，其條件是，當(dāng)以芳香烴為稀釋劑時(shí)，反應(yīng)混合物中不存在作為共稀釋劑的聚亞烷基二醇；b)用水與反應(yīng)混合物結(jié)合以形成水相與非水相；c)分出水相；d)用乙醇與水相結(jié)合形成由neridronic酸組成的懸浮液；和e)從懸浮液中分離出minodronic酸。
33.按照權(quán)利要求項(xiàng)32中所述的方法，其所述稀釋劑是芳香烴且在反應(yīng)混合物中結(jié)合有正磷酸作為共稀釋劑。
34.按照權(quán)利要求項(xiàng)32中所述的方法，其在反應(yīng)混合物中結(jié)合有芳香烴和非均相固體載體作為稀釋劑且所述方法中進(jìn)一步包括有如下步驟在分離水相之前過濾水相與非水相。
全文摘要
提供了一種新的制備雙膦酸(例如risedronic acid)的制法，方法包括了在芳香烴或聚硅氧烷流體稀釋劑存在下把羧酸、亞磷酸和鹵代磷化合物結(jié)合的步驟。當(dāng)吸收劑是芳香烴時(shí)，包括有一種惰性載體或正磷酸共稀釋劑是有利的。
文檔編號(hào)C07F9/6506GK1665825SQ03816022
公開日2005年9月7日 申請(qǐng)日期2003年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月17日
發(fā)明者R·利多爾－哈達(dá)斯, Z·哈雷爾, R·利夫施茨-利倫, E·科瓦萊夫斯基－伊賽 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司