專利名稱：3,4－二氯－n－(2－氰基－苯基)－5－異噻唑甲酰胺的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種制備已知3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-異噻唑甲酰胺的新方法，該化合物可以作為具有殺菌性能的活性物質。
已知3，4-二氯-異噻唑-5-甲酰氯與2-氰基苯胺反應可以得到3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-異噻唑甲酰胺(參見WO 99-24413)。該制備方法收率高，但是不利之處在于所需的起始原料2-氰基苯胺只能通過昂貴的合成方法獲得(參見DE-A 2 115 624和DE-A 2 115 625)。因此，該反應首先必須在二甲基甲酰胺的存在下使鄰氨基苯甲酰胺與光氣反應，隨后在第二步中用乙酸鈉的水溶液處理所得的N-2-氰基-苯基-N’，N’-二甲基甲酰胺鎓鹽酸鹽。
現已發現，下式(I)所示的3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-異噻唑甲酰胺可以通過一鍋反應制備 其中包括a)首先在二甲基甲酰胺存在下使式(II)所示的N-羧氨基苯甲酸酐與氨氣反應， b)然后，不需要事先分離，在酸受體和二甲基甲酰胺存在下，使所得的式(III)所示的鄰氨基苯甲酰胺 與式(IV)所示3，4-二氯異噻唑甲酰氯反應，以及， c)隨后，也不需事先分離，在二甲基甲酰胺存在下，使所得的式(V)所示的N-[2-(氨基羰基)苯基]-3，4-二氯異噻唑甲酰胺與亞硫酰氯、磷酰氯、光氣或氯亞甲基二甲基氯化銨進行反應。
特別令人驚奇地是，根據本發明的方法，式(I)所示3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-異噻唑甲酰胺可以通過無不利副反應的平穩反應制備。因此，在考慮到在已知的現有技術的基礎上，人們可以預測，在酸性、堿性或中性和除去水的條件下，N-酰基化鄰氨基苯甲酸衍生物可以很容易地環化生成苯并噁嗪酮或喹唑啉醇(Chinazolinolen)或喹唑啉酮(參見Farmaco Ed.Sci.39(1984)，120；J.Heterocycl.Chem.16(1979)711；J.prakt.Chem.111(1925)48和Egypt.J.Chem.31(1988)241)。然而出乎預料，本發明的反應并沒有受這種不希望的縮合反應的不利影響。
本發明方法具有一系列的優點。它允許以高產率和高純度合成式(I)所示的3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-異噻唑甲酰胺。該方法的有利之處還在于該反應的進行和反應產物的分離不存在任何困難。此外，本發明的方法可以放大至工業規模，而無任何問題。
在應用本發明的方法時，如果在反應第二步中使用的酸受體是三乙胺，在反應第三步使用的脫水劑是亞硫酰氯和二甲基甲酰胺的混合物，則反應過程如下面的反應流程所示 DMF＝二甲基甲酰胺在進行本發明方法的過程中，所需的作為起始原料的式(II)N-羧氨基苯甲酸酐是已知的(參見DE-A 26 28 055)。
在第二步中作為反應組分所使用的式(IV)所示的3，4-二氯異噻唑甲酰氯同樣也是已知的(參見US-A 5 240 951)。這同樣適用于式(III)的鄰氨基苯甲酰胺中間體。
但是，在本發明方法的第三步中，作為起始原料的式(V)N-[2-(氨基羰基)苯基]-3，4-二氯異噻唑甲酰胺是新的。
當進行本發明方法的第一步時，氨氣作為反應組分。它以干燥形式被引入反應混合物中。
在進行本發明方法的第二步時，優選的酸受體是叔胺。例如已知的三甲胺、三乙胺、三丁胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基芐胺，吡啶、N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，N，N-二甲基氨基吡啶，二氮雜雙環辛烷(DABCO)，二氮雜雙環壬烯(DBN)或二氮雜雙環十一碳烯(DBU)。
在進行本發明方法的第三步時，二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、磷酰氯、光氣或氯亞甲基二甲基氯化銨的混合物用作脫水劑。
在進行本發明方法的第三步時，使用過量的二甲基甲酰胺，使其不僅作為反應物也可以作為稀釋劑。
在進行本發明方法的過程中，反應溫度可以在一個很大的范圍內變化。通常來說，本發明方法是在-第一步的反應溫度在0℃和100℃之間，優選在0℃和70℃之間，-第二步的反應溫度在0℃和120℃之間，優選在0℃和80℃之間，-第三步的反應溫度在-20℃和+80℃之間，優選在0℃和60℃之間。
在進行本發明方法的過程中，一般來說第一步反應以及第二步和第三步反應各自是在常壓下進行的。但是，它們在高壓下進行也是可能的。
在進行本發明方法的過程中，一般來說在第一步反應中，相對于每摩爾式(II)的N-羧氨基苯甲酸酐，使用大大過量的氣態氨，在第二步反應中，加入0.8～1.0摩爾的式(IV)的3，4-二氯異噻唑甲酰氯和等量或過量的酸受體，以及在第三步反應中，最后與1～2摩爾的脫水劑反應。
更具體地說，一般，在第一步中，首先向式(II)所示的N-羧氨基苯甲酸酐和二甲基甲酰胺的溶液中引入干燥的氨氣，然后使用惰性氣流除去過量的氨氣。之后，在第二步中，向反應混合物中滴加入式(IV)所示的3，4-二氯異噻唑甲酰氯的二甲基甲酰胺溶液，以及在第三步中，最后向其中加入所述酰氯。通過常規方法實現后處理。一般，將水加入到反應混合物中，對所得的固體進行吸濾，洗滌并干燥。如果需要進一步純化，也可以按照常規方法進行，例如采用色譜法或重結晶。
根據本發明的方法獲得的(I)所示的3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-異噻唑甲酰胺以及它在控治不需要的微生物中的應用是已知的(參見WO99-24413)。
本發明的方法通過下面實施例進行闡述。
實施例實施例1 在60℃劇烈攪拌下，在1小時內向3.59g(22mmol)N-羧氨基苯甲酸酐在15g二甲基甲酰胺中的溶液中引入7g干燥氨氣，之后通過向加熱到60℃的反應混合物中通30分鐘氬氣除去過量的氨氣。隨之在60℃攪拌下首先向反應混合物中加入2.23g(22mmol)三乙胺，然后滴加入4.33g(20mmol)3，4-二氯異噻唑甲酰氯在10ml二甲基甲酰胺中的溶液。添加結束后，再在60℃攪拌1小時。接著在60℃攪拌下滴加入3.33g(28mmol)亞硫酰氯。繼續在60℃攪拌1小時，冷卻到室溫，向反應混合物中加入40ml水并攪拌15分鐘。通過吸濾濾除所得的固體，每次用20ml水洗滌兩次并干燥。以這種方式得到4.44g固體，根據1H-NMR譜，得到92％的3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-異噻唑甲酰胺。產率為理論產率的68.4％，基于所用的N-羧氨基苯甲酸酐。該產率相當于每步理論產率的88％。
比較實施例A 在5-10℃攪拌下，在10分鐘內，向20.8g(0.1725mol)2-氰基-苯胺和250ml吡啶的混合物中滴加入38.1g(0.15mol)3，4-二氯-異噻唑-5-甲酰氯。添加完成后，向反應混合物中加入70ml無水四氫呋喃和30ml吡啶，將反應混合物溫熱到室溫，然后在室溫下攪拌75分鐘。隨后減壓濃縮反應混合物。殘留物與800ml水和800ml乙酸乙酯一起攪拌。濾除在兩相混合物中所含的沉淀，用乙酸乙酯洗滌并干燥。從而得到31.7g結晶產物，熔點191-193℃。
從兩相濾液中分離水相，每次用150ml乙酸乙酯洗滌兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機相，然后減壓濃縮。所得的殘留物與100ml石油醚和25ml乙酸乙酯一起攪拌。吸濾所得的固體，再用乙酸乙酯洗滌和干燥。
以此方式總共得到40g(理論值的89％)固體形式的3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-異噻唑甲酰胺，其熔點為191-193℃。
權利要求
1.制備式(I)所示的3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-異噻唑甲酰胺的方法，其特征在于它可以通過一鍋反應制備 a)首先在二甲基甲酰胺存在下使式(II)所示的N-羧氨基苯甲酸酐與氨氣反應， b)然后，不需要事先分離，在酸受體和二甲基甲酰胺存在下，使所得的式(III)所示的鄰氨基苯甲酰胺 與式(IV)所示的3，4-二氯異噻唑甲酰氯反應，以及， c)隨后，也不需事先分離，在二甲基甲酰胺存在下，使所得的式(V)所示的N-[2-(氨基羰基)苯基]-3，4-二氯異噻唑甲酰胺與亞硫酰氯、磷酰氯、光氣或氯亞甲基二甲基氯化銨進行反應
2.根據權利要求1的方法，其特征在于作為脫水劑的二甲基甲酰胺和亞硫酰氯的混合物是在第三步中使用的。
3.根據權利要求1的方法，其特征在于第一步在0℃和70℃之間進行。
4.根據權利要求1的方法，其特征在于第二步在0℃和120℃之間進行。
5.根據權利要求1的方法，其特征在于第三步在-20℃和+80℃之間進行。
全文摘要
根據新穎的一鍋法，3，4－二氯－N－(2－氰基－苯基)－5－異噻唑甲酰胺可以根據下述的方法制備a)首先在二甲基甲酰胺存在下使N－羧氨基苯甲酸酐與氨氣反應，b)然后，不需要事先分離，在酸受體和二甲基甲酰胺存在下，使所得的鄰氨基苯甲酰胺與3，4－二氯異噻唑甲酰氯反應，并且，c)隨后，也不需事先分離，在二甲基甲酰胺存在下，使所得的N－[2－(氨基羰基)苯基]－3，4－二氯異噻唑甲酰胺與亞硫酰氯、磷酰氯、光氣或氯亞甲基二甲基氯化銨進行反應。
文檔編號C07D275/02GK1662512SQ03814967
公開日2005年8月31日 申請日期2003年6月17日 優先權日2002年6月27日
發明者T·希姆萊 申請人:拜爾農作物科學股份公司