專利名稱：用作抗精神病和抗肥胖藥物的[1,4]二氮雜芳辛并[7,8,1－hi]吲哚衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作抗精神病和抗肥胖藥物的[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚衍生物、其制備方法、包含它們的藥用組合物以及它們的使用方法。
背景技術：
大約5百萬人患有精神分裂癥。目前，對精神分裂癥最普遍的治療是使用“非典型”抗精神病藥，這類藥物拮抗多巴胺(D2)受體和5-羥色胺(5-HT2A)受體。盡管報道非典型抗精神病藥物在效能以及副作用方面都優于典型抗精神藥物，但是這些化合物并不足以治療精神分裂癥的所有癥狀，而且伴有難以處理的副作用，包括體重增加(Allison，D.B.等，Am.J.Psychiatry，1561686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.I377-389，2000；Whitaker，R.，SpectrumLife Sciences.Decision Resources。21-9，2000)。可有效治療精神分裂癥的情緒障礙或認知障礙并且不會增加體重的新型抗精神病藥物將是治療精神分裂癥的重大進步。
5-HT2C激動劑和部分激動劑是治療精神分裂癥的新方法。幾個方面的證據都證實激動5-HT2C受體是一種治療精神分裂癥的方法。對5-HT2C拮抗劑的研究表明這些化合物提高突觸多巴胺水平，可以對帕金森氏病動物模型產生有效作用(Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 37265-272，1998；Fox，S.H.等，ExperimentalNeurology 15135-49，1998)。由于精神分裂癥的正向癥狀與多巴胺水平升高有關，具有與5-HT2C拮抗劑相反作用的化合物(例如5-HT2C激動劑和部分激動劑)應該降低突觸多巴胺水平。最新的研究證實5-HT2C激動劑降低額葉前部皮質和伏隔核中多巴胺水平(Millan，M.J.等，Neuropharmacology 37953-955，1998；Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 381195-1205，1999；Di Giovanni，G.等，Synapse3553-61，2000)，人們認為氯氮平等藥物通過額葉前部皮質和伏隔核腦區發揮關鍵性抗精神病作用。不同的是5-HT2C激動劑不會降低紋狀體多巴胺水平，紋狀體是與錐體束外副作用密切相關的大腦區。此外，最近的研究證實5-HT2C激動劑會降低腹側被蓋區(VTA)的點然作用，而不會降低黑質的點燃作用。相對于在黑質紋狀體通路中，5-HT2c激動劑在中腦邊緣通路的不同作用表明5-HT2C激動劑將具有邊緣選擇性并且產生典型抗精神病藥物伴有的錐體外副作用的機會較小。
非典型抗精神病藥物對5-HT2C受體具有高親和力，用作5-HT2c受體拮抗劑或反向激動劑。體重增加是使用非典型抗精神病藥物(例如氯氮平和奧氮平)可能產生的副作用，被認為是因為5-HT2C拮抗作用使得體重增加。相反，認為5-HT2C受體的興奮作用導致食欲降低和體重下降(Walsh等，Psychopharmacology 12457-73，1996；Cowen，P.J.等，Human Psychopharmacology 10385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等，ASPET摘要，2000)。因此，5-HT2C激動劑和部分激動劑產生與目前非典型抗精神病藥物伴有的體重增加的可能性較低。事實上，5-HT2C激動劑和部分激動劑對于治療肥胖非常有用，肥胖是一種機體脂肪或脂肪組織過多的醫學疾病，并且同時伴有例如II型糖尿病、心血管病、高血壓、血脂過多、中風、骨關節炎、睡眠呼吸暫停、膽囊疾病疾病、痛風、某些癌癥、某些不育癥以及早死。5-HT2C激動劑和部分激動劑的其它治療適應癥包括強迫癥、抑郁(例如抑郁癥和嚴重抑郁發作)、恐慌癥、睡眠障礙和飲食紊亂等。
發明概述在一個實施方案中，本發明提供下式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1和R2獨立為氫；羥基；鹵基；氰基；氨甲酰基；2-6個碳原子的烷氧羰基；三氟甲基；三氟甲氧基；1-6個碳原子的烷基；1-6個碳原子的烷氧基；2-6個碳原子的鏈烷酰氧基；2-6個碳原子的鏈烷酰基；氨基；單-或二-烷基氨基，其中各個烷基有1-6個碳原子；2-6個碳原子的鏈烷酰氨基；1-6個碳原子的鏈烷磺酰基或1-6個碳原子的鏈烷磺酰氨基；R3和R4獨立為氫或1-6個碳原子的烷基，或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起構成選自以下的環狀部分5-8個碳原子的環烷；5-8個碳原子的環烯；6-9個碳原子的二環橋烷；6-9個碳原子的二環橋烯；吡喃或噻喃，噻喃中硫原子任選被氧化為亞砜或砜；其中環狀部分可以任選被1-3個含1-6個碳原子的烷基取代；R5、R6和R7獨立為氫或1-6個碳原子的烷基；虛線表示一個任選雙鍵。
在本發明另一個實施方案中，提供一種治療患有以下疾病的哺乳動物的方法精神分裂癥、精神分裂樣障礙、分裂性情感障礙、妄想癥、物質誘發性精神病、L-DOPA-誘發性精神病、阿耳茨海默氏癡呆性精神病、帕金森氏病性精神病；Lewy體病性精神病、癡呆、記憶缺陷、阿耳茨海默氏病性智力缺陷、雙相性精神障礙、抑郁癥、情緒發作、焦慮癥、適應障礙、飲食紊亂、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、性功能障礙、胃腸疾病、肥胖或者創傷、中風或脊髓損傷伴有的中樞神經系統缺陷，該方法包括給予所述哺乳動物至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在本發明另一個實施方案中，提供一種藥用組合物，其中包含至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
發明說明本發明提供一組用作抗精神病和抗肥胖藥物的下式I化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1和R2獨立為氫；羥基；鹵基；氰基；氨甲酰基；2-6個碳原子的烷氧羰基；三氟甲基；三氟甲氧基；1-6個碳原子的烷基；1-6個碳原子的烷氧基；2-6個碳原子的鏈烷酰氧基；2-6個碳原子的鏈烷酰基；氨基；單-或二-烷基氨基，其中各個烷基有1-6個碳原子；2-6個碳原子的鏈烷酰氨基；1-6個碳原子的鏈烷磺酰基或1-6個碳原子的鏈烷磺酰氨基；R3和R4獨立為氫或1-6個碳原子的烷基，或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起構成選自以下的環狀部分5-8個碳原子的環烷；5-8個碳原子的環烯；6-9個碳原子的二環橋烷；6-9個碳原子的二環橋烯；吡喃或噻喃，噻喃中硫原子任選被氧化為亞砜或砜；其中環狀部分可以任選被1-3個含1-6個碳原子的烷基取代；R5、R6和R7獨立為氫或1-6個碳原子的烷基；
虛線表示一個任選雙鍵。
R1優選氫、鹵基、氰基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳原子的鏈烷酰基或1-6個碳原子的鏈烷磺酰基。更優選R1為氫、鹵基、三氟甲基或1-3個碳原子的烷基。在本發明的一個更優選實施方案中，R1在如上所示的[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚的9-位取代，或者對于R3和R4一起構成環狀部分的四環類似物，R1在8位取代。
R2優選氫、鹵基、氰基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳原子的鏈烷酰基或1-6個碳原子的鏈烷磺酰基。更優選R2為氫、鹵基、三氟甲基或1-3個碳原子的烷基。
R3和R4優選與它們所連接的碳原子一起構成選自以下的環狀部分5-8個碳原子的環烷，任選被1-3個含1-3個碳原子的烷基取代；5-8個碳原子的環烯，任選被1-3個含1-3個碳原子的烷基取代；吡喃或噻喃，噻喃中硫原子任選被氧化為亞砜或砜。更優選R3和R4與它們所連接的碳原子一起構成5-8個碳原子的環烷、5-8個碳原子的環烯或噻喃。在本發明的一個更優選實施方案中，R3和R4與它們所連接的碳原子一起構成環戊烷、環己烷或環己烯。
R5優選氫或1-3個碳原子的烷基，更優選氫。
R6優選氫或1-3個碳原子的烷基，更優選氫。
R7優選氫或1-3個碳原子的烷基，更優選氫。
在本發明的其它優選實施方案中，R1和R2獨立選自氫、鹵基、三氟甲基或1-3個碳原子的烷基，R5、R6和R7都為氫，R3和R4與它們所連接的碳原子一起構成環戊烷、環己烷或環己烯。
本發明某些化合物含有不對稱碳原子，由此產生包括對映異構體和非對映異構體的立體異構體。本發明涉及所述[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚衍生物的所有立體異構體以及這些異構體的混合物。整個申請中，在沒有指明不對稱中心的絕對構型時，本發明產品名稱包括各獨立立體異構體及各立體異構體的混合物。
當優選一種對映異構體時，在某些實施方案中其可以基本沒有相應對映異構體。由此，基本沒有其相應對映異構體的對映異構體是指通過分離技術分離的一種化合物或者制備出的沒有相應的對映異構體的一種化合物。本發明使用的“基本沒有”是指該化合物主要為一種對映異構體。在優選實施方案中，化合物的組成中優選對映異構體至少占約90％(重量)。本發明其它實施方案中，化合物的組成中優選對映異構體至少占約99％(重量)。優選的對映異構體可以通過本領域熟練技術人員已知的任何方法(包括高效液相色譜法(HPLC)以及生成并結晶手性鹽)從外消旋混合物中分離出來，或者可通過本文介紹的方法制備。參見例如Jacques等，Enantiomers，Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutionsp.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。
本文使用的烷基是指脂肪烴鏈，包括但不限于直鏈和支鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基。低級烷基是指1-3個碳原子的烷基。
本文使用的鏈烷酰氨基是指基團R-C(＝O)-NH-，其中R為1-5個碳原子的烷基。
本文使用的鏈烷酰基是指基團R-C(＝O)-，其中R為1-5個碳原子的烷基。
本文使用的鏈烷酰氧基是指基團R-C(＝O)-O-，其中R為1-5個碳原子的烷基。
本文使用的鏈烷磺酰氨基是指基團R-S(O)2-NH-，其中R為1-6個碳原子的烷基。
本文使用的鏈烷磺酰基是指基團R-S(O)2-，其中R為1-6個碳原子的烷基。
本文使用的烷氧基是指基團R-O-，其中R為1-6個碳原子的烷基。
本文使用的氨甲酰基是指基團NH2-C(＝O)-。
本文使用的烷氧羰基是指基團R-O-C(＝O)-，其中R為1-5個碳原子的烷基。
本文使用的鹵素(或鹵基)是指氯、溴、氟和碘。
藥學上可接受的鹽包括單鹽或二鹽，由例如(但不限于)以下的有機酸和無機酸衍生得到醋酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸以及類似的可接受的已知酸。
式I化合物的具體實例有1 3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；2 2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；3 3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；4 2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；5 3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；6 2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；7 3-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；8 2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；
9 3-甲基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氫-1H，9H-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；10 2，3，4，5，10，11，12，13-八氫-1H，9H-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]-吲哚；11 3-甲基-2，3，4，5，11，12-六氫-1H，9H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]噻喃并[4，3-b]吲哚；12 6-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；13 6-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；14 6-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氫-1H，9H-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；15 6-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；16 6-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12，13，13a-十氫-1H，8bH-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；17 6-氯-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；18 6-氯-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；19 6-氯-2，3，4，5，10，11，12，13-八氫-1H，9H-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；20 6-氯-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；21 6-氯-3-乙基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；22 6-氯-2，3，4，5，9，10，11，12，13，13a-十氫-1H，8bH-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
23 6-氯-3-乙基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；24 8-氟-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；25 8-氟-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；26 8-氟-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，SbH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；27 8-氟-3-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；28 8-氟-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；29 8-氟-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；30 8-氟-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；31 8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；32 (+)-(8bR*，12aR*)-8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；33 (-)-(8bR*，12aR*)-8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；34 8-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；35 8-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；36 8-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；
37 8-氯-3-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；38 8-氯-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；39 8-氯-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；40 8-氯-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；41 8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；42 (+)-(8bR*，12aR*)-8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；43 (-)-(8bR*，12aR*)-8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；44 3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H，9H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]噻喃并[4，3-b]吲哚；45 (+)-(8bR*，11aR*)-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；46 (-)-(8bR*，11aR*)-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；47 (+)-(8bR*，12aR*)-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；48 (-)-(8bR*，12aR*)-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；和它們的藥學上可接受的鹽。
本發明還提供一種制備以上定義的式I化合物的方法，包括以下方法之一(a)使下式II化合物
其中R1、R2、R5和R7為本文的定義，R6為1-6個碳原子的烷基，與下式III化合物反應 其中R3和R4為本文的定義，得到式I化合物，其中虛線為化學鍵，R6為1-6個碳原子的烷基；或者(b)將R6為1-6個碳原子的烷基的本文定義的式I化合物脫烷基化，得到R6為氫的相應式(I)化合物；或者(c)還原下式化合物 其中R1-R6為本文的定義；得到以上定義的不存在虛線的式(I)化合物；或者(d)將堿性式(I)化合物轉化為它的藥學上可接受的鹽，反之亦然；或者(e)從其混合物中分離出式(I)化合物的對映異構體或非對映異構體形式。
本發明[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚衍生物適合按照流程1的說明制備。除非另有說明，否則所使用的變量為用于式I的定義。在溶劑例如乙醚或四氫呋喃中，用合適的還原劑例如氫化鋁鋰或硼烷-THF將R6為烷基的適當取代的3，4，5，6-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛-2-酮(1)還原為1，2，3，4，5，6-六氫-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛(2)。在鹽酸水溶液中，將所得的仲胺用亞硝酸鈉亞硝基化得到亞硝基胺(3)，然后將其在醋酸中用合適的還原劑(例如氫化鋁鋰或鋅)還原為肼(4)。在溶劑例如正丙醇中，用適當取代的酮或醛和酸(例如對甲苯磺酸)處理，使得肼(4)進行Fischer吲哚合成而得到本發明化合物(Ia)，其中R6為烷基并且存在所述任選雙鍵。可以用Fischer吲哚產物(Ia)如下制備R6為氫的本發明化合物(Ib)在溶劑例如回流下的1，2-二氯乙烷中，用合適的脫烷基化劑例如氯甲酸1-氯乙酯處理，然后在甲醇中回流一段時間。在酸介質例如醋酸中，用合適的還原劑例如氰基硼氫化鈉進一步處理得到不存在任選雙鍵的本發明化合物(Ic)。R6為烷基并且不存在任選雙鍵的本發明化合物(Id)可以如下制備在醋酸中直接用氰基硼氫化鈉還原Fischer吲哚產物(Ia)，或者在適當堿例如碳酸鈉或叔胺存在下，在溶劑例如二甲基甲酰胺中用適當的烷基鹵或甲苯磺酸酯烷基化Ic。
流程1適合合成本發明化合物的取代的3，4，5，6-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛-2-酮是已知化合物，或者，本領域熟練技術人員可以按照例如流程2介紹的順序很容易地制備。在合適堿例如氫氧化鉀存在下，在溶劑例如DMSO-乙醇中用低聚甲醛處理適當取代的硝基甲苯(5)得到苯基乙醇(6)，將其按照標準步驟轉化為溴化物(7)，例如用四溴化碳和三苯基膦在二氯甲烷中處理。在高溫、高壓容器中，將所述溴化物用適當烷基胺處理，轉化為苯乙胺(8)，然后在堿例如碳酸鉀存在下，在合適溶劑例如乙腈或二甲基甲酰胺中用溴代乙酸乙酯使所述苯乙胺烷基化。用氫溴酸處理使所得氨基酯(9)水解為酸，得到氨基酸(10)。然后在合適催化劑例如硫化碳載鉑或碳載鈀存在下，用氫還原芳族硝基，用偶合劑例如二環己基碳二亞胺在溶劑例如吡啶中處理使得環化為所需的3，4，5，6-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛-2-酮(1)。
流程2本發明化合物是大腦5-羥色胺受體2c亞型的激動劑和部分激動劑，因此可用于治療精神疾病，包括精神病，例如精神分裂癥(包括類偏狂型、錯亂型、緊張型以及混合型)、精神分裂樣障礙、分裂性情感障礙、妄想癥、物質誘發性精神病以及其它未分類的精神病；L-DOPA-誘發性精神病；阿耳茨海默氏癡呆性精神病；帕金森氏病性精神病；Lewy體病性精神病；雙相性精神障礙，例如I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙以及循環型雙相性精神障礙；抑郁癥，例如嚴重抑郁癥、情緒惡劣性障礙、物質誘發性心境障礙以及其它未分類的抑郁癥；情緒發作，例如嚴重抑郁發作、躁狂發作、混合型發作以及輕度躁狂發作；焦慮癥，例如驚恐發作、廣場恐怖癥、恐慌癥、特定恐懼癥、社交恐懼癥、強迫癥、創傷后精神緊張性障礙、急性精神緊張性障礙、泛化性焦慮癥、分離性焦慮癥、物質誘發性焦慮癥以及其它未分類的焦慮癥；適應障礙，例如伴隨焦慮和/或抑郁情緒的適應障礙；智力缺陷疾病，例如癡呆、阿耳茨海默氏病以及記憶缺陷；飲食紊亂(例如過食癥、神經性暴食癥或神經性食欲缺乏)；以及哺乳動物可能出現的上述精神疾病的混合型。舉例來講，情緒障礙(例如抑郁癥或雙相性精神障礙)常常伴隨精神病(例如精神分裂癥)。上述精神病的更詳細說明可以參見Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第4版，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)。
本發明化合物還可用于治療癲癇；偏頭痛；性功能障礙；睡眠障礙；胃腸疾病，例如胃腸運動障礙；肥胖及肥胖伴隨性疾病(包括II型糖尿病、心血管疾病、高血壓、血脂過多、中風、骨關節炎、睡眠呼吸暫停、膽囊疾病、痛風、某些癌癥、某些不育癥以及早死)。本發明化合物還可用于治療與例如創傷、中風或脊髓損傷伴有的中樞神經系統缺陷。因此在所述疾病或創傷期間或之后，本發明化合物可用于改善或抑制中樞神經系統活性的進一步退化。上述改善包括維持或改善運動和運動性技能、控制、協調和力量。
用幾種標準藥理學測試方法確定本發明化合物作為5HT2C激動劑和部分激動劑的效能；在下文提供所使用的方法和結果。在各測試方法中，5-HT代表5-羥色胺，mCPP代表間氯苯基哌嗪，DOI代表1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-異丙胺。
為了評價對5HT2C受體的高親和力，用表達人5-羥色胺-2C(h-5-HT2C)受體的cDNA轉染CHO(中國倉鼠卵巢)細胞系，將其維持在補充胎牛血清、谷氨酰胺和標記物(鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(GTP)和次黃嘌呤胸腺嘧啶核苷(HT))的DMEM(Dulbecco′s Modified EagleMedia)。讓細胞在大培養皿中生長至融合，中間更換培養基并且分瓶培養。細胞融合后，刮擦收獲細胞。將收獲的細胞懸浮于一半體積的新鮮生理磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液，低速離心(900xg)。重復操作一次。用Polytron在#7設置將所收集的細胞在10體積50mMTris.HCl，pH 7.4和0.5mM EDTA中均漿15秒。以900xg離心以上均漿15min，除去細胞核粒和其它細胞碎屑。丟棄沉淀，將上清液以40,000xg再次離心30min。所得沉淀重新懸浮于少量Tris.HCl緩沖液，以10-25微升(μl)等分試樣檢測組織蛋白含量。在Lowry等(J.Biol.Chem.，193265(1951)的蛋白檢測方法中，用牛血清白蛋白(BSA)作為標準。懸浮細胞膜的體積用50mM Tris.HCl緩沖液(其中包含0.1％抗壞血酸，10mM優降寧和4mM CaCl2)調節為組織蛋白濃度為1-2mg/ml的懸浮液。膜制品懸浮液(多次濃縮)等分為1ml試樣，在-70℃儲存直到下一步的結合實驗。
結合測試在96孔微量滴定板進行，總體積200μl。在各個孔中加入用pH 7.4并且含有4mM CaCl2的50mM Tris.HCl緩沖液制成的60μl溫育緩沖液；20μl[125I]DOI(S.A.，2200 Ci/mmol，NEN LifeScience)。
用遞增濃度的[125I]DOI飽和結合，[125I]DOI對人5-羥色胺5HT2C受體的離解常數KD為0.4nM。最后加入100.0μl含50μg受體蛋白的組織懸浮液引發反應。加入20.0μl 1Mm未標記的DOI測量非特異性結合。加入20.0ml受試化合物。在室溫溫育混合物60min。快速過濾中止溫育。用PackardFiltermate 196 Harvester將結合的配體-受體復合物濾取在96孔均一濾膜上。將所述濾盤上獲得的結合的復合物用真空烘箱加熱至60℃干燥，用40μl Microscint-20閃爍液在配置六(6)個光電倍增管檢測器的Packard TopCount上通過液體閃爍計數檢測放射性。
特異性結合定義為總的結合放射性減去存在1uM未標記DOI的結合放射性量。存在不同濃度受試藥物的結合表達為沒有藥物時特異性結合的百分數。然后將這些結果以log結合量的百分數對log受試藥物濃度繪圖。對各數據點的非線性回歸分析得到受試化合物的IC50值以及Ki值，95％置信界限。或者，繪制各數據點下降的線性回歸線，從該曲線可以讀出IC50值，然后通過以下方程式求出Ki值Ki=IC501+L/KD]]>其中L為使用的放射性配體的濃度，KD為所述配體對受體的離解常數，都表達為nM。
以下為多種對照化合物的Ki(95％置信區間)利坦色林 2.0(1.3-3.1)nM
酮色林 94.8(70.7-127.0)nM米安色林2.7(1.9-3.8)nM氯氮平 23.2(16.0-34.0)nMMethiothepin4.6(4.0-6.0)nM美西麥角6.3(4.6-8.6)nM洛沙平 33.0(24.0-47.0)nMmCPP6.5(4.8-9.0)nMDOI 6.2(4.9-8.0)nM本發明化合物在大腦5-HT2C產生激動反應的效能通過以下方法檢測它們對鈣流的作用來評價在補充10％胎牛血清和非必須氨基酸的Dulbecco式改良Eagle培養基(DMEM)中培養穩定表達人5-HT2C受體的CHO細。將細胞以40K細胞/孔接種到底部透明、孔壁為黑色的96孔板中，24h后評價5-HT2C受體刺激的鈣流。對于鈣的研究，在37℃向細胞中加入含鈣指示染料Fluo-3-AM的Hank氏緩沖鹽水(HBS)60min。在室溫用HBS洗滌細胞，轉移到熒光成像板閱讀器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)以獲得鈣圖像。用氬離子激光在488nm激發，使用510-560nm發射過濾器。以1秒間隔捕獲熒光圖像和相對強度，在用FLIPR的內部射流模塊檢測10個基線后加入激動劑刺激細胞。熒光計數的增加與內部鈣的增加相一致。
對于激動劑藥理學的評價，不同濃度激動劑影響下的鈣變化用熒光計數原始數據的最大值減去最小值而確定。然后將鈣變化表達為5-HT的最大有效濃度時所觀測到的反應的百分數，通過用4參數邏輯函數對log-濃度％最大5-HT反應曲線的非線性回歸分析估計EC50值。
以下提供多種化合物的EC50和IC505-HTEC500.5nMDOI EC500.5nMMCPPEC505.4nM以上各段介紹的標準實驗測試方法的結果如下
所以，本發明化合物對大腦5-羥色胺受體具有親和力并且對其有激動或部分激動活性。因此，它們可用于治療這類CNS疾病，包括精神病，例如精神分裂癥(包括類偏狂型、錯亂型、緊張型以及混合型)、精神分裂樣障礙、分裂性情感障礙、妄想癥、物質誘發性精神病以及其它未分類的精神病；L-DOPA-誘發性精神病；阿耳茨海默氏癡呆性精神病；帕金森氏病性精神病；Lewy體病性精神病；雙相性精神障礙，例如I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙以及循環型雙相性精神障礙；抑郁癥，例如嚴重抑郁癥、情緒惡劣性障礙、物質誘發性心境障礙以及其它未分類的抑郁癥；情緒發作，例如嚴重抑郁發作、躁狂發作、混合型發作以及輕度躁狂發作；焦慮癥，例如驚恐發作、廣場恐怖癥、恐慌癥、特定恐懼癥、社交恐懼癥、強迫癥、創傷后精神緊張性障礙、急性精神緊張性障礙、泛化性焦慮癥、分離性焦慮癥、物質誘發性焦慮癥以及其它未分類的焦慮癥；適應障礙，例如伴隨焦慮和/或抑郁情緒的適應障礙；智力缺陷疾病，例如癡呆、阿耳茨海默氏病以及記憶缺陷；飲食紊亂(例如過食癥、神經性暴食癥或神經性食欲缺乏)；以及哺乳動物可能出現的上述精神疾病的混合型。舉例來講，情緒障礙或發作(例如抑郁癥或抑郁發作)常常伴隨精神病(例如精神分裂癥)。上述精神病的更詳細說明可以參見Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)。
本發明化合物還可用于治療癲癇；偏頭痛；性功能障礙；睡眠障礙；胃腸疾病，例如胃腸運動障礙；肥胖及肥胖伴隨性疾病(包括II型糖尿病、心血管疾病、高血壓、血脂過多、中風、骨關節炎、睡眠呼吸暫停、膽囊疾病、痛風、某些癌癥、某些不育癥以及早死)。本發明化合物還可用于治療與例如創傷、中風或脊髓損傷伴有的中樞神經系統缺陷。因此在所述疾病或創傷期間或之后，本發明化合物可用于改善或抑制中樞神經系統功能的進一步退化。上述改善包括維持或改善運動和運動性技能、控制、協調和力量。
由此，本發明提供治療哺乳動物(優選人)的上述各種疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物治療有效量本發明化合物。本文使用的“治療”是指部分或完全減緩、抑制、預防、改善和/或減輕所述疾病。例如，本發明使用的“治療”包括部分或完全減緩、抑制或減輕所述疾病。本文使用的“哺乳動物”是指溫血脊椎動物，例如人。
本發明還包括治療或控制中樞神經系統的疾病狀態或疾病的藥用組合物，該組合物包含至少一種式I化合物、其混合物和/或其藥用鹽以及藥學上可接受的載體。這樣的組合物根據可接受的藥學方法制備，例如Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，主編Alfonso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中介紹的方法。藥學上可接受的載體是那些與制劑中其它成分相容以及生物學上可接受的載體。
本發明化合物可以單獨或結合常規藥用載體口服或胃腸外給藥。合適的固體載體可以包括一種或多種物質，它們可以作為調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、充填劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或、片劑甭解劑或包囊材料。在散劑中，載體為與微細活性成分混合的微細固體。在片劑中，活性成分以適當比例與具有必要壓縮特性的載體混合，然后壓縮為所需的形狀和大小。散劑和片劑優選包含最多99％的活性成分。合適的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點蠟以及離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。本發明活性成分可溶于或懸浮于藥學上可接受的液體載體，例如水、有機溶劑、兩者的混合物或者藥學上可接受的油或脂肪。液體載體可以包含其它合適的藥用添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、粘度調節劑、穩定劑或滲透壓-調節劑。口服或胃腸外給藥的合適的液體載體實例包括水(特別包括上述添加劑，例如纖維素衍生物，優選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)及其衍生物以及油(例如分餾的椰子油和花生油)。對于胃腸外給藥，載體還可以為油性酯，例如油酸乙酯和豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體用于胃腸外給藥的無菌液體形式組合物。用于增壓組合物的液體載體可以為鹵化烴或其它藥學上可接受的推進劑。
為無菌溶液劑或混懸劑的液體藥用組合物可以通過例如肌內、腹膜內或皮下注射給藥。無菌溶液劑也可靜脈內給藥。口服給藥可以為液體或固體組合物形式。
本發明化合物可以為常規栓劑通過直腸或陰道給藥。對于鼻內或支氣管的吸入或吹入給藥，本發明化合物可以配制為水性或部分水性溶液，然后可將其以氣溶膠形式使用。本發明化合物還可以通過使用包含活性化合物和載體的透皮貼劑透皮給藥，所述載體對活性化合物是惰性的、對皮膚無毒并且可使藥物經由皮膚系統吸收到血液而給藥。載體可以采用許多形式，例如乳膏和軟膏、糊劑、凝膠和封閉裝置。乳膏和軟膏可以為粘性液體或者水包油或油包水的半固體乳劑。由分散于石油或親水性石油中的包含活性成分的可吸收粉末構成的糊劑也是合適的。各種封閉裝置也可用于釋放活性成分到血液中，例如半透膜，其中包括含有活性成分和(或沒有)載體的貯庫，或者包括含有活性成分的基質。其它封閉裝置是文獻中已知的。
優選藥用組合物為單位劑型，例如為片劑、膠囊劑、散劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、粒劑或栓劑。在這樣的劑型中，組合物細分為包含適當量活性成分的單位劑量；單位劑型可以為有包裝的組合物，例如包裝形式的粉末、小瓶、安瓿、再注滿的注射器或含液體的小藥囊。單位劑型可以為例如膠囊劑或片劑本身，或者可以為在包裝中的適當數量的任何這樣的組合物。
提供給某個患者的用量將根據給予的具體藥物、給藥目的(例如預防或治療)、患者的狀況、給藥方式等變化。在治療應用中，本發明化合物以足以治愈或者至少部分改善疾病及其并發病的癥狀的量給予患有疾病的患者。足以達到此目的的量定義為“治療有效量”。在具體個案中治療用劑量必須由主治醫生主觀確定。涉及的變化包括具體的疾病和患者的大小、年齡和反應模式。通常，初始劑量為約5mg/天，逐漸增加日劑量至約150mg/天，以提供人所需的劑量水平。
本發明使用的提供是指直接給予本發明化合物或組合物，或者給予將在身體內形成等量活性化合物或物質的前體藥物衍生物或類似物。
本發明包括式I化合物的前體藥物。本發明使用的前體藥物是指能通過代謝方式(例如水解)在體內轉化為式I化合物的化合物。各種形式的前體藥物在本領域是已知的，參見例如Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(ed.)，Methods inEnzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等，(ed).“Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design andDevelopment，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of DrugDelivery Reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of PharmaceuticalSciences，77285 et seq.(1988)；Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs as NovelDrug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)。
以下實施例說明本發明代表性化合物的制備方法。
中間體14-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[e] [1，4]二氮雜芳辛-1-基胺冷卻至0℃的4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛(1.2g，6.8mmol)的鹽酸(2N，30mL)溶液中加入亞硝酸鈉(0.9g，13mmol)的水(5mL)溶液。在0℃攪拌混合物1h，然后用固體碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有機層用飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌，干燥后濃縮至淺褐色油狀物。將油狀物溶于THF(50mL)，加入氫化鋁鋰(1.0g，25mmol)的THF(50mL)懸浮液，在氮氣氛下將混合物回流3h。在0℃小心地加入水破壞過量的氫化物。混合物用THF(200mL)稀釋，過濾。真空蒸發濾液獲得1.4g淺黃色油狀標題化合物。
實施例13-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛-1-基胺(1.55g，8.1mmol)的1-丙醇(100mL)溶液中加入環戊酮(5.23g，62.3mmol)，然后加入對甲苯磺酸一水合物(3.2g，16.8mmol)，將所得反應混合物回流40h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑獲得褐色殘余物。殘余物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)、飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到0.50g白色固體標題化合物，mp 128-130℃。MS(ESI)m/z 241([M+H]+)。
元素分析C16H20N2·0.04CH2Cl2計算值C，79.04；H，8.30；N，11.49實測值C，79.16；H，8.43；N，11.30實施例22，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(90mg，0.36mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.15mL，1.3mmol)，在氮氣氛下回流溶液24h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑，用甲醇(25mL)替代，在氮氣氛下回流3h。真空除去溶劑，殘余物用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％甲醇的二氯甲烷)獲得27mg淺黃色油狀標題化合物。油狀物用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp 180-183℃，其中包含少量的富馬酸。MS(ESI)m/z 227([M+H]+)。
元素分析C15H18N2·1.18C4H4O4計算值C，65.20；H，6.30；N，7.71
實測值C，65.19；H，6.61；N，7.72實施例33-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.40g，1.7mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氫化鈉(95wt％，0.21g，3.2mmol)，在室溫攪拌反應混合物1h。真空除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)和飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷3∶2)得到0.40g淺色油狀標題化合物。將60mg油狀物用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽，mp 159-161℃。MS(ESI)m/z 243([M+H]+)。
元素分析C16H22N2·1.08C4H4O4計算值C，66.37；H，7.21；N，7.62實測值C，66.26；H，7.38；N，7.50實施例42，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]-二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.40g，1.6mmol)的二氯乙烷(80mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.2mL，10.8mmol)，在氮氣氛下回流溶液24h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑，用甲醇(200mL)替代，在氮氣氛下回流3h。真空除去溶劑，殘余物用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％甲醇的二氯甲烷)獲得0.27g乳白色固體標題化合物。此化合物的THF溶液用氯化氫進一步處理獲得0.22g鹽酸鹽，mp 137-140℃。MS(ESI)m/z 229([M+H]+)。
元素分析C15H20N2·2HCl·H2O計算值C，56.43；H，7.58；N，8.77實測值C，56.68；H，7.82；N，8.50實施例53-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛-1-基胺(1.55g，8.1mmol)的1-丙醇(100mL)溶液中加入環己酮(4.73g，48.0mmol)，然后加入對甲苯磺酸一水合物(3.2g，16.8mmol)，將所得反應混合物回流40h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑獲得褐色殘余物。殘余物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)、飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到1.2g白色固體標題化合物，mp 129-131℃。MS(ESI)m/z 255([M+H]+)。
元素分析C17H22N2計算值C，80.27；H，8.72；N，11.01實測值C，80.18；H，8.87；N，10.76實施例62，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.20g，0.79mmol)的二氯乙烷(15mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.80mL，7.2mmol)，在氮氣氛下回流溶液24h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑，用甲醇(100mL)替代，在氮氣氛下回流3h。真空除去溶劑，殘余物用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％甲醇的二氯甲烷)獲得0.10g淺黃色油狀標題化合物。油狀物用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理，過濾收集所得固體，用乙醚洗滌獲得0.12g富馬酸鹽，mp 174-176℃。MS(ESI)m/z 241([M+H]+)。
元素分析C16H20N2·C4H4O4·0.20C4H10O計算值C，67.29；H，7.06；N，7.55實測值C，67.50；H，6.99；N，7.42實施例73-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并-[7，8，1-jk]咔唑(0.46g，1.8mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氫化鈉(0.30g，4.5mmol)，在室溫攪拌反應混合物1h。真空除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)和飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷3∶2)得到0.30g淺色油狀標題化合物。將100mg該化合物用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽，mp 150-153℃。MS(ESI)m/z 257([M+H]+)。
元素分析C17H24N2·C4H4O4計算值C，67.72；H，7.58；N，7.52實測值C，67.67；H，7.66；N，7.27實施例82，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.20g，0.80mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氫化鈉(0.30g，4.5mmol)，在室溫攪拌反應混合物1h。真空除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)和飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷3∶2)得到0.12g油狀標題化合物。此化合物用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽，mp 169-171℃。MS(ESI)m/z 243([M+H]+)。
元素分析C16H22N2·C4H4O4計算值C，67.02；H，7.31；N，7.82實測值C，66.87；H，7.38；N，7.63實施例93-甲基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氫-1H，9H-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛-1-基胺(1.80g，9.4mmol)的1-丙醇(100mL)溶液中加入環庚酮(5.28g，47.0mmol)，然后加入對甲苯磺酸一水合物(3.2g，16.8mmol)，將所得反應混合物回流40h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑獲得褐色殘余物。殘余物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)、飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到1.20g淺黃色固體標題化合物。將80mg該化合物用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽，mp 190-192℃。MS(ESI) m/z 269([M+H]+)。
元素分析C18H24N2·C4H4O4·0.20H2O計算值C，68.09；H，7.38；N，7.22實測值C，68.09；H，7.17；N，7.01實施例102，3，4，5，10，11，12，13-八氫-1H，9H-環庚三烯并[b][1，4]-二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚3-甲基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氫-1H，9H-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.15g，0.56mmol)的二氯乙烷(15mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.80mL，7.2mmol)，在氮氣氛下回流溶液24h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑，用甲醇(100mL)替代，在氮氣氛下回流3h。真空除去溶劑，殘余物用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％甲醇的二氯甲烷)獲得60mg淺黃色油狀標題化合物。將其用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp 216-218℃。MS(ESI)m/z 255([M+H]+)。
元素分析C17H22N2·C4H4O4計算值C，68.09；H，7.07；N，7.56實測值C，68.03；H，6.93；N，7.41實施例113-甲基-2，3，4，5，11，12-六氫-1H，9H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]-噻喃并[4，3-b]吲哚4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛-1-基胺(1.50g，8.1mmol)的1-丙醇(100mL)溶液中加入四氫-噻喃-4-酮(5.0g，43mmol)，然后加入對甲苯磺酸一水合物(3.2g，16.8mmol)，將所得反應混合物回流40h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑獲得褐色殘余物。殘余物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)、飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到0.52g乳白色固體標題化合物，mp 123-125℃，含痕量乙酸乙酯。MS(ESI)m/z 273([M+H]+)。
元素分析C16H20N2S·0.20C4H8O2計算值C，69.57；H，7.51；N，9.66實測值C，69.40；H，7.27；N，9.64中間體22-(2-氯-6-硝基-苯基)-乙醇1-氯-2-甲基-3-硝基苯(171.6g，1.0mol)的DMSO(150mL)溶液中加入低聚甲醛(30.0g，1.0mol)，然后加入氫氧化鉀(1.5g，0.027mol)的乙醇(10mL)溶液。將所得反應混合物在室溫攪拌6天，加入水(2L)，混合物用鹽酸(2N)中和。混合物用乙醚(2×1L)萃取，合并的有機層用水(1L)、飽和氯化鈉(1L)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮至黃色固體。用快速柱色譜法提純(硅膠，二氯甲烷∶己烷1∶2)得到110.0g初始原料和產物的混合物，然后獲得66.0g黃色固體標題化合物。1HNMR(DMSO-d6)7.80δ(m，2H)；7.45δ(t，1H)；4.90δ(寬峰，1H)；3.55δ(t，2H)；3.05δ(t，2H)。
中間體32-(2-溴-乙基)-1-氯-3-硝基-苯2-(2-氯-6-硝基苯基)乙醇(33.0g，0.16mol)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三苯基膦(43.0g，0.16mol)，將混合物冷卻至0℃。通過加液漏斗滴加四溴化碳(54.4g，0.16mol)的二氯甲烷(100mL)溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜。真空除去溶劑，殘余物用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶9)獲得39.0g黃色固體標題化合物。1H NMR(CDCl3)7.70δ(d，1H)；7.60δ(d，1H)；7.35δ(t，1H)；3.60δ(t，2H)；3.45δ(t，2H)。
中間體4[2-(2-氯-6-硝基-苯基)-乙基]-甲基-胺在壓力瓶中向甲胺的THF(2M，200mL)溶液中加入2-(2-溴-乙基)-1-氯-3-硝基-苯(14.0g，0.053mol)，在60℃攪拌反應混合物過夜，除去溶劑。固體殘余物用氫氧化鈉(1N，100mL)處理，水溶液用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的有機層用水(100mL)、飽和氯化鈉(100mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮獲得11.0g淺褐色油狀標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)7.70δ(d，1H)；7.60δ(d，1H)；7.35δ(t，1H)；3.15δ(t，2H)；2.90δ(t，2H)；2.60δ(s，3H)；1.60δ(寬峰，1H)。
中間體5{[2-(2-氯-6-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯將包含碳酸鉀(3.54g，0.026mol)的[2-(2-氯-6-硝基-苯基)-乙基]-甲胺(11.0g，0.051mol)和溴代乙酸乙酯(8.56g，0.051mol)的乙腈(200mL)溶液在室溫攪拌過夜。真空蒸發混合物，將水加入殘余物，此混合物用碳酸鈉堿化，然后用二氯甲烷(2×300mL)萃取，合并的有機層用飽和氯化鈉(300mL)洗滌，干燥后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，二氯甲烷∶己烷1∶1)得到9.0g淺褐色油狀標題化合物。1H NMR(CDCl3)7.70δ(d，1H)；7.60δ(d，1H)；7.35δ(t，1H)；4.20δ(m，2H)；3.35δ(s，2H)；3.15δ(t，2H)；2.90δ(t，2H)；2.50δ(s，3H)；1.30δ(t，3H)。
中間體6{[-(2-氯-6-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸將溶于濃氫溴酸(48wt％水溶液，200mL)的{[2-(2-氯-6-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯(11.0g，0.0365mol)在70℃攪拌過夜，然后真空減少至較小體積。將殘余油狀物溶于乙腈，真空蒸發溶液。重復此步驟直到除去水，剩下晶狀殘余物。產物直接用于下一步驟無需再提純。
中間體77-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛-2-酮將含有硫化碳載鉑(5wt％，1.2g)的{[2-(2-氯-6-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸(12g，約0.049mol，不是十分純凈)的甲醇(250mL)溶液在室溫、氫壓力50psi下氫化過夜。通過Celite過濾除去催化劑，真空蒸發濾液至干。將殘余物溶于吡啶(1.5L)，冷卻溶液至0℃，加入1，3-二環己基碳二亞胺(20.0g，0.097mol)。讓反應混合物升至室溫，在室溫攪拌48h。除去溶劑，使殘余物與10％鹽酸成漿狀，然后過濾。濾液用乙醚萃取，水相用碳酸鈉堿化，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸發。用快速柱色譜法提純(硅膠，二氯甲烷)得到4.0g白色固體標題化合物。
1H NMR(CDCl3)7.50δ(寬峰，1H)；7.30δ(d，1H)；7.20δ(s，1H)；7.00δ(d，1H)；3.18δ(s，2H)；2.80δ(寬峰s，4H)；2.40δ(s，3H)。
MS(ES)m/z 225([M+H]+)。
中間體87-氯-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛將內酰胺7-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛-2-酮(4.0g，0.021mol)的THF(100mL)溶液滴加到攪拌下的氫化鋁鋰(2.5g，0.063mol)的THF(100mL)懸浮液。將所得混合物在回流下攪拌3h，在0℃小心加入水破壞過量的氫化物。混合物用THF(200mL)稀釋，過濾。真空蒸發濾液得到淺黃色油狀標題化合物。
中間體97-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛-1-基胺冷卻至0℃的7-氯-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-苯并[e][1，4]-二氮雜芳辛(4.0g，約0.021mol)的鹽酸(2N，100mL)溶液中加入亞硝酸鈉(2.5g，0.036mol)的水(20mL)溶液。攪拌混合物1h，用碳酸氫鈉處理，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有機層用飽和氯化鈉(200mL)洗滌，干燥后濃縮至淺褐色油狀物。將油狀物溶于THF(50mL)，加入氫化鋁鋰(2.5g，0.063mol)的THF(100mL)懸浮液，將混合物回流3h。在0℃小心地加入水破壞過量的氫化物。混合物用THF(200mL)稀釋，過濾。真空蒸發濾液得到3.5g淺黃色油狀標題化合物。此油狀物直接用于制備吲哚無需再提純。MS(ES)m/z 226.5([M+H]+)。
實施例126-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚7-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛-1-基胺(1.20g，5.32mmol)的1-丙醇(100mL)溶液中加入環戊酮(6.66g，79.14mmol)，然后加入對甲苯磺酸一水合物(3.2g，16.8mmol)，將所得反應混合物回流24h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑獲得褐色殘余物。殘余物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到0.20g白色固體標題化合物，mp 138-140℃。
MS(ESI)m/z 275([M+H]+)。
元素分析C16H19ClN2計算值C，69.93；H，6.97；N，10.19實測值C，70.01；H，7.12；N，10.15實施例136-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]-二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑7-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[e][1，4]-二氮雜芳辛-1-基胺(1.20g，5.32mmol)的1-丙醇(100mL)溶液中加入環己酮(4.73g，48.2mmol)，然后加入對甲苯磺酸一水合物(3.2g，16.8mmol)，將所得反應混合物回流24h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑獲得褐色殘余物。殘余物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到0.52g白色固體標題化合物，mp 128-130℃。MS(ESI)m/z 289([M+H]+)。
元素分析C17H21ClN2·0.08C6H14
計算值C，71.00；H，7.54；N，9.47實測值C，70.92；H，7.74；N，9.50實施例146-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氫-1H，9H-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚7-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[e][1，4]-二氮雜芳辛-1-基胺(1.20g，5.32mmol)的1-丙醇(100mL)溶液中加入環庚酮(6.65g，59.3mmol)，然后加入對甲苯磺酸一水合物(3.2g，16.8mmol)，將所得反應混合物回流24h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑獲得褐色殘余物。殘余物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到0.55g白色固體標題化合物，mp132-134℃。MS(ESI)m/z 303([M+H]+)。
元素分析C18H23ClN2計算值C，71.39；H，7.66；N，9.25實測值C，71.24；H，7.66；N，9.13實施例156-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚6-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.20g，0.73mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入過量氰基硼氫化鈉(0.23g，3.65mmol)，在室溫攪拌反應混合物5h。真空除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷3∶2)得到66mg標題化合物。將其用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp 196-9℃。MS(ESI)m/z 277([M+H]+)。
元素分析C16H21ClN2·C4H4O4·0.15H2O計算值C，60.73；H，6.45；N，7.08實測值C，60.73；H，6.35；N，6.84實施例166-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12，13，13a-十氫-1H，8bH-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚6-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氫-1H，9H-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.20g，0.66mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入過量氰基硼氫化鈉(0.21g，3.3mmol)，在室溫攪拌反應混合物5h。真空除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷3∶2)得到0.17g標題化合物。將其用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp190-193℃。MS(ESI)m/z 305([M+H]+)。
元素分析CXH25ClN2·C4H4O4計算值C，62.77；H，6.94；N，6.65實測值C，62.42；H，7.02；N，6.52實施例176-氯-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]-二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚6-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.33g，1.20mmol)的二氯乙烷(80mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.2mL，10.8mmol)，將混合物回流24h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑，用甲醇(25mL)替代，再回流3h。然后冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑。將黑色殘余物溶于二氯甲烷(200mL)，用氫氧化鈉水溶液(1N，150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％甲醇的二氯甲烷)得到0.25g標題化合物。將46mg標題化合物用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp 188-190℃。MS(ESI)m/z 261([M+H]+)。
元素分析C15H17ClN2·C4H4O4·0.08C2H6O計算值C，60.48；H，5.69；N，7.36實測值C，60.90；H，5.75；N，6.95實施例186-氯-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑6-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.36g，1.25mmol)的二氯乙烷(80mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.2mL，10.8mmol)，將混合物回流24h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑，用甲醇(25mL)替代，再回流3h。然后冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑。將黑色殘余物溶于二氯甲烷(200mL)，用氫氧化鈉水溶液(1N，150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％甲醇的二氯甲烷)得到0.30g標題化合物。將80mg標題化合物用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp 208-210℃。MS(ESI)m/z 275([M+H]+)。
元素分析C16H19ClN2·C4H4O4·0.80C2H6O·0.30H2O計算值C，59.90；H，6.61；N，6.47實測值C，60.04；H，6.36；N，6.12實施例196-氯-2，3，4，5，10，11，12，13-八氫-1H，9H-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚6-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氫-1H，9H-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.30g，0.99mmol)的二氯乙烷(80mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.2mL，10.8mmol)，將混合物回流24h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑，用甲醇(25mL)替代，再回流3h。然后冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑。將黑色殘余物溶于二氯甲烷(200mL)，用氫氧化鈉水溶液(1N，150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％甲醇的二氯甲烷)得到0.28g標題化合物。將88mg標題化合物用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp208-210℃。MS(ESI) m/z 289([M+H]+)。
元素分析C17H21ClN2·C4H4O4計算值C，62.30；H，6.22；N，6.92實測值C，62.22；H，6.37；N，6.77實施例206-氯-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚6-氯-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.20g，0.77mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入過量氰基硼氫化鈉(0.48g，3.85mmol)，在室溫下攪拌反應混合物過夜。真空除去溶劑，殘余物用二氯甲烷(200mL)稀釋，用氫氧化鈉水溶液(1N，150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5-5％甲醇的二氯甲烷)收集兩種組分。第二種組分重36mg，表征為標題化合物。此化合物用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽，mp 188-189℃。MS(ESI)m/z263([M+H]+)。
元素分析C15H19ClN2·C4H4O4計算值C，60.24；H，6.12；N，7.39實測值C，60.40；H，6.29；N，7.15
實施例216-氯-3-乙基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚實施例20中介紹的色譜法獲得的第一種組分重85mg，表征為標題化合物。此化合物用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽，mp 199-201℃。MS(ESI)m/z 291([M+H]+)。
元素分析C17H23ClN2·C4H4O4計算值C，61.99；H，6.69；N，6.88實測值C，62.02；H，6.77；N，6.72實施例226-氯-2，3，4，5，9，10，11，12，13，13a-十氫-1H，8bH-環庚三烯并[b][1，4]二氯雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚6-氯-2，3，4，5，10，11，12，13-八氫-1H，9H-環庚三烯并[b]-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.20g，0.69mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入過量氰基硼氫化鈉(0.21g，3.45mmol)，在室溫攪拌反應混合物5h。真空除去溶劑，殘余物用二氯甲烷(200mL)稀釋，用氫氧化鈉水溶液(1N，150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％-5％甲醇的二氯甲烷)得到67mg標題化合物。此化合物用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽，mp168-170℃。MS(ESI)m/z 291([M+H]+)。
元素分析C17H23ClN2·C4H4O4計算值C，61.99；H，6.69；N，6.88實測值C，61.83；H，6.75；N，6.77實施例236-氯-3-乙基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑6-氯-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.20g，0.73mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入過量氰基硼氫化鈉(0.23g，3.65mmol)，在室溫下攪拌反應混合物過夜。真空除去溶劑，殘余物用二氯甲烷(200mL)稀釋，用氫氧化鈉水溶液(1N，150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％-5％甲醇的二氯甲烷)得到0.10g標題化合物。此化合物用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽，mp 184-187℃。MS(ESI)m/z 305([M+H]+)。
元素分析C18H25ClN2·C4H4O4計算值C，62.77；H，6.94；N，6.65實測值C，62.65；H，7.07；N，6.53中間體102-(4-氟-2-硝基-苯基)-乙醇4-氟-1-甲基-2-硝基苯(73.2g，0.47mol)的DMSO(75mL)溶液中加入低聚甲醛(14.1g，0.47mol)，然后加入氫氧化鉀(0.75g)的乙醇(5mL)溶液。將所得反應混合物在室溫攪拌6天，加入水(2L)，將混合物用鹽酸(2N)中和。混合物用乙酸乙酯(1L)萃取，合并的有機層用水(1L)、飽和氯化鈉(500mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮至黃色固體。用快速柱色譜法提純(硅膠，1∶1二氯甲烷∶己烷至二氯甲烷)得到20.7g淺黃色油狀標題化合物。1H NMR(CDCl3)7.63δ(dd，1H)；7.40δ(dd，1H)；7.28δ(dd，1H)；3.90δ(t，3H)；3.10δ(t，2H)；1.55δ(寬峰，1H)。
中間體111-(2-溴-乙基)-4-氟-2-硝基-苯2-(4-氟-2-硝基-苯基)-乙醇(20.7，0.11mol)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入三苯基膦(30.0g，0.11mol)，冷卻混合物至0℃。通過加液漏斗滴加四溴化碳(40.0g，0.12mol)的二氯甲烷(100mL)溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜。真空除去溶劑，殘余物用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷3∶7)獲得24.0g黃色固體標題化合物。1H NMR(CDCl3)7.70δ(d，1H)；7.40δ(dd，1H)；7.30δ(t的d，1H)；3.65δ(t，2H)；3.40δ(t，2H)。
中間體12[2-(4-氟-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-胺在壓力瓶中向甲胺的THF(2M，200mL)溶液加入1-(2-溴-乙基)-4-氟-2-硝基-苯(13.2g，0.053mol)，在60℃攪拌反應混合物過夜，除去溶劑。固體殘余物用氫氧化鈉(1N，100mL)處理，水溶液用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的有機層用水(100mL)、飽和氯化鈉(100mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮獲得10.4g深褐色油狀標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)7.60δ(dd，1H)；7.35δ(dd，1H)；7.20δ(t的d，1H)；3.05δ(t，2H)；2.85δ(t，2H)；2.40δ(s，3H)；1.60δ(寬峰，1H)。
中間體13{[2-(4-氟-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯將含碳酸鉀(3.64g，0.026mol)的[2-(4-氟-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-胺(10.4g，0.053mol)和溴代乙酸乙酯(8.8g，0.053mol)的乙腈(200mL)溶液在室溫攪拌過夜。真空蒸發混合物，將水加入殘余物，然后用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并的有機層用飽和氯化鈉(300mL)洗滌，干燥后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，二氯甲烷∶己烷1∶1至二氯甲烷)得到10.0g淺褐色油狀標題化合物。1H NMR(CDCl3)7.65δ(dd，1H)；7.40δ(dd，1H)；7.25δ(dd，1H)；4.20δ(m，2H)；3.30δ(s，2H)；3.05δ(t，2H)；2.80δ(t，2H)；2.45δ(s，3H)；1.25δ(t，3H)。
中間體14{[2-(4-氟-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸將溶于濃氫溴酸(48wt％水溶液，200mL)的{[2-(4-氟-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基氨基}-乙酸乙酯(10.0g，0.035mol)在70℃攪拌過夜，然后真空減少至較小體積。將殘余油狀物溶于乙腈，真空蒸發溶液。重復此步驟直到除去水，剩下晶狀殘余物。產物直接用于下一步驟無需再提純。1H NMR(DMSO)8.00δ(dd，1H)；7.65δ(m，2H)；4.20δ(s，2H)；3.40δ(大的水峰使部分脂肪族共振模糊)；3.20δ(t，2H)；2.90δ(s，3H)。
中間體159-氟-4-甲基-3，4，5，6-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛-2-酮將含有硫化碳載鉑(5wt％，1.2g)的{[2-(4-氟-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸(10.0g，約0.044mol，不是十分純凈)的甲醇(250mL)溶液在室溫、50psi氫壓力下氫化過夜。通過Celite過濾除去催化劑，真空蒸發濾液至干。將殘余物溶于吡啶(1.5L)，冷卻溶液至0℃，加入1，3-二環己基碳二亞胺(20.0g，0.097mol)。讓反應混合物升至室溫，在室溫攪拌48h。除去溶劑，使殘余物與10％鹽酸成漿狀，過濾。濾液用乙醚萃取，水相用碳酸鈉堿化，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸發。用快速柱色譜法提純(硅膠，二氯甲烷)得到2.0g白色固體標題化合物。1H NMR(CDCl3)7.85δ(寬峰s，1H)；7.15δ(dd，1H)；6.95δ(t的d，1H)；6.80δ(dd，1H)；3.18δ(s，2H)；2.78δ(寬峰s，4H)；2.40δ(s，3H)。
中間體169-氟-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-苯并[e] [1，4]二氮雜芳辛將內酰胺9-氟-4-甲基-3，4，5，6-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛-2-酮(2.0g，0.0096mol)的THF(100mL)溶液滴加到攪拌下的氫化鋁鋰(1.2g)的THF(100mL)懸浮液。將所得混合物在回流下攪拌3h，在0℃小心加入乙酸乙酯破壞過量的氫化物。混合物用酒石酸鈉鉀水溶液(10％v/w，150mL)和飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。真空蒸發得到1.9g淺黃色油狀標題化合物。
中間體179-氟-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛-1-基胺冷卻至0℃的9-氟-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛(1.9g，約0.0096mol)的鹽酸(2N，100mL)溶液中加入亞硝酸鈉(2.5g，0.036mol)的水(20mL)溶液。攪拌混合物1h，用碳酸氫鈉處理，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有機層用飽和氯化鈉(200mL)洗滌，干燥后濃縮至淺褐色油狀物。將油狀物溶于THF(50mL)，加入氫化鋁鋰(2.5g，0.063mol)的THF(100mL)懸浮液，將混合物回流3h。在0℃小心地加入乙酸乙酯破壞過量的氫化物。混合物用酒石酸鈉鉀水溶液(10％v/w，150mL)和飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。真空蒸發得到1.9g淺黃色油狀標題化合物。此油狀物直接用于制備吲哚無需再提純。MS(ES)m/z210.1([M+H]+)。
實施例248-氟-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚9-氟-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[e][1，4]-二氮雜芳辛-1-基胺(4.0g，19.1mmol)的1-丙醇(300mL)溶液中加入環戊酮(14.3ml，169.6mmol)，然后加入對甲苯磺酸一水合物(10.3g，53.3mmol)，將所得反應混合物回流30h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑獲得褐色殘余物。殘余物用乙酸乙酯(500mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(350mL)、飽和氯化鈉水溶液(350mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到1.0g標題化合物。70.5mg游離胺用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽，mp 168-170℃。MS(ES)m/z 259.12([M+H]+)。
元素分析C16H19FN2·C4H4O4·0.50C2H6O·0.50H2O計算值C，62.06；H，6.70；N，6.89實測值C，61.99；H，6.61；N，6.59實施例258-氟-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]-二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑9-氟-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[e][1，4]-二氮雜芳辛-1-基胺(1.79g，8.5mmol)的1-丙醇(100mL)溶液中加入環己酮(9ml，86.8mmol)，然后加入對甲苯磺酸一水合物(3.5g，18.1mmol)，將所得反應混合物回流30h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑獲得褐色殘余物。殘余物用二氯甲烷(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到0.57g標題化合物。50mg游離胺用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽63.7mg，mp 206-208℃。MS(ESI)m/z 273([M+H]+)。
元素分析C17H21FN2·C4H4O4計算值C，64.93；H，6.49；N，7.21實測值C，64.98；H，6.46；N，6.95實施例268-氟-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚8-氟-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.23g，0.89mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氫化鈉(95wt％，0.20g，3.02mmol)，在室溫下攪拌反應混合物過夜。真空除去溶劑，殘余物用二氯甲烷(200mL)稀釋，用氫氧化鈉水溶液(1N，150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％甲醇的二氯甲烷)得到0.11g無色油狀標題化合物。油狀物用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp 180-182℃。MS(ES)m/z 261.13([M+H]+)元素分析C16H21FN2·C4H4O4計算值C，63.82；H，6.69；N，7.44實測值C，63.69；H，6.52；N，7.31實施例278-氟-3-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]-二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑8-氟-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.12g，0.44mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氫化鈉(0.12g，1.76mmol)，在室溫攪拌反應混合物4h。真空除去溶劑，殘余物用二氯甲烷(200mL)稀釋，用氫氧化鈉水溶液(1N，150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％甲醇的二氯甲烷)得到60.0mg無色油狀標題化合物。油狀物用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp168-170℃。MS(ESI)m/z 275([M+H]+)。
元素分析C17H23FN2·C4H4O4計算值C，64.60；H，6.97；N，7.17實測值C，64.64；H，7.09；N，7.07實施例288-氟-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]-二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚8-氟-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.90g，3.48mmol)的二氯乙烷(200mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.5mL，13.8mmol)，將混合物回流24h。然后冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑，用甲醇(200mL)替代，再回流3h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑。將黑色殘余物溶于二氯甲烷(200mL)，用氫氧化鈉水溶液(1N，150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％-3％甲醇的二氯甲烷)得到0.59g白色固體標題化合物。0.18g以上固體用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp199-200℃。MS(ES)m/z 245.11([M+H]+)，MS(ES)m/z286.14([M+ACN+H]+)。
元素分析C15H17FN2·0.50C4H4O4·0.25C2H6O計算值C，66.97；H，6.58；N，8.93實測值C，66.84；H，6.32；N，8.93實施例298-氟-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑8-氟-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.37g，3.48mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.0mL，9.18mmol)，將混合物回流24h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑，用甲醇(100mL)替代，再回流3h。然后冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑。將黑色殘余物溶于二氯甲烷(200mL)，用氫氧化鈉水溶液(1N，150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％-3％甲醇的二氯甲烷)得到0.27g標題化合物。0.23g以上固體用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp 177-179℃。MS(ESI)m/z 259([M+H]+)。
元素分析C16H19FN2·C4H4O4·0.50C2H6O·0.30H2O計算值C，62.61；H，6.66；N，6.95
實測值C，62.60；H，6.47；N，6.73實施例308-氯-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚8-氟-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.41g，1.68mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氫化鈉(0.33g，4.99mmol)，在室溫下攪拌反應混合物過夜。真空除去溶劑，殘余物用二氯甲烷(200mL)稀釋，用氫氧化鈉水溶液(1N，150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％-5％甲醇的二氯甲烷)得到0.35g無色油狀標題化合物。油狀物用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp 169-170℃。MS(ES)m/z 247.13([M+H]+)。
元素分析C15H19FN2·C4H4O4計算值C，62.97；H，6.40；N，7.73實測值C，62.69；H，6.24；N，7.59實施例318-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑8-氟-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.30g，1.16mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氫化鈉(0.22g，3.32mmol)，在室溫攪拌反應混合物4h。真空除去溶劑，殘余物用二氯甲烷(200mL)稀釋，用氫氧化鈉水溶液(1N，150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％-5％甲醇的二氯甲烷)得到0.23g無色油狀標題化合物。油狀物用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp189-190℃。MS(ESI)m/z 261([M+H]+)。
元素分析C16H21FN2·C4H4O4計算值C，63.82；H，6.69；N，7.44實測值C，63.43；H，6.85；N，7.24實施例32(+)-(8bR*，12aR*)-8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(2.0g，7.68mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入二異丙基乙胺(1.98g，15.00mmol)和氯甲酸芐基酯(1.96g，11.50mmol)。將所得反應混合物在室溫攪拌過夜。混合物用飽和碳酸氫鈉(150mL)和飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，二氯甲烷)得到2.0g相應的無色油狀Cbz化合物。手性HPLC分離Cbz化合物(Chiralcel OJ，含7％水的甲醇/DEA)得到兩部分。0.44g第I部分用溴化氫(30％的乙酸溶液，10mL)在室溫處理2.5h。真空濃縮反應混合物。殘余物用二氯甲烷(200mL)稀釋，用氫氧化鈉水溶液(1N，100mL)、飽和碳酸氫鈉(150mL)和飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，二氯甲烷至含8％甲醇的二氯甲烷)得到0.10g標題化合物。油狀物用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽(0.090g，mp＞130℃)。[α]D25＝+51.49°(c＝4.46mg/0.7mL，MeOH)。MS(EI)m/z 260(M+)。
元素分析C16H21FN2·C4H4O4·0.40H2O計算值C，62.62；H，6.78；N，7.30實測值C，62.88；H，6.93；N，7.15實施例33(-)-(8bR*，12aR*)-8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑0.62g實施例32的第II部分(手性HPLC分離8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑的Cbz化合物)用溴化氫(30％的乙酸溶液，10mL)在室溫處理2.5h。真空濃縮反應混合物。殘余物用二氯甲烷(200mL)稀釋，用氫氧化鈉水溶液(1N，100mL)、飽和碳酸氫鈉(150mL)和飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，二氯甲烷至含8％甲醇的二氯甲烷)得到0.18g標題化合物。標題化合物用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽0.21g，mp 94-96℃。[α]D25＝-56.10°(c＝0.82％的MeOH溶液)。MS(ES)m/z 261.11([M+H]+)。
元素分析CxH21FN2·0.18CH2Cl2計算值C，70.50H，7.81N，10.16實測值C，70.53H，8.11N，10.02中間體182-(4-氯-2-硝-苯基)-乙醇(已知化合物16764-17-3)4-氯-1-甲基-2-硝基-苯(171.6g，0.5mol)的DMSO(150mL)溶液中加入低聚甲醛(30.0g，1.0mol)，然后加入氫氧化鉀(1.5g，0.027mol)的乙醇(10mL)溶液。將所得反應混合物在室溫攪拌6天，加入水(2L)，混合物用鹽酸(2N)中和。混合物用乙醚(2×1L)萃取，合并的有機層用水(1L)、飽和氯化鈉(1L)洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮至黃色固體。用快速柱色譜法提純(硅膠，二氯甲烷∶己烷1∶2)得到63.0g黃色固體標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)7.90δ(s，1H)；7.50δ(d，1H)；7.36δ(d，1H)；3.90δ(t，2H)；3.15δ(t，2H)；1.50δ(寬峰，1H)。
中間體191-(2-溴-乙基)-4-氯-2-硝基-苯2-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙醇(63.0g，0.31mol)的二氯甲烷(1L)溶液中加入三苯基膦(81.9g，0.31mol)，冷卻混合物至0℃。通過加液漏斗滴加四溴化碳(103.6g，0.31mol)的二氯甲烷(100mL)溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜。真空除去溶劑，殘余物用快速柱色譜法提純(硅膠，二氯甲烷)獲得78.0g淺褐色油狀標題化合物。1H NMR(CDCl3)8.00δ(s，1H)；7.58δ(d，1H)；7.38δ(d，1H)；3.605δ(t，2H)；3.45δ(t，2H)。
中間體20[2-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-胺在壓力瓶中向甲基胺的THF(2M，200mL)溶液加入1-(2-溴-乙基)-4-氯-2-硝基-苯(17.5g，0.066mol)，在60℃攪拌反應混合物過夜，除去溶劑。固體殘余物用氫氧化鈉(1N，100mL)處理，水溶液用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的有機層用水(100mL)、飽和氯化鈉(100mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮獲得14.9g褐色油狀標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)7.95δ(d，1H)；7.67δ(dd，1H)；7.50δ(t，1H)；3.28δ(寬峰，1H)；2.85δ(t，2H)；2.64δ(t，2H)；2.20δ(s，3H)。
中間體21{[2-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯將含碳酸鉀(9.6g，0.07mol)的[2-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-胺(29.8g，0.14mol)和溴代乙酸乙酯(23.2g，0.14mol)的乙腈(500mL)溶液在室溫攪拌過夜。真空蒸發混合物，將水加入殘余物，然后用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并的有機層用飽和氯化鈉(300mL)洗滌，干燥后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，二氯甲烷)得到22.5g褐色油狀標題化合物。1H NMR(DMSO)7.98δ(d，1H)；7.68δ(dd，1H)；7.52δ(d，1H)；4.00δ(m，2H)；3.20δ(s，2H)；2.8δ(t，2H)；2.68δ(t，2H)；2.25δ(s，3H)；1.10δ(t，3H)。
中間體22{[2-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基]-乙酸將溶于濃氫溴酸(48wt％水溶液，200mL)的{[2-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸乙酯(22.5g，0.075mol)在70℃攪拌過夜，然后真空減少至較小體積。殘余油狀物溶于乙腈，真空蒸發溶液。重復此步驟直到除去水，剩下晶狀殘余物。產物(18.5g)直接用于下一步驟無需再提純。
中間體239-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛-2-酮將含有硫化碳載鉑(5wt％，12.0g)的{[2-(4-氯-2-硝基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙酸(18.5g，約0.068mol，不是十分純凈)的甲醇(250mL)溶液在室溫、50psi氫壓力下氫化過夜。通過Celite過濾除去催化劑，真空蒸發濾液至干。將殘余物溶于吡啶(2L)，冷卻溶液至0℃，加入1，3-二環己基碳二亞胺(30.0g，0.145mol)。讓反應混合物升至室溫，在室溫攪拌48h。除去溶劑，使殘余物與10％鹽酸成漿狀，過濾。濾液用乙醚萃取，水相用碳酸鈉堿化，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸發。用快速柱色譜法提純(硅膠，二氯甲烷)得到5.1g白色固體標題化合物。1H NMR(CDCl3)7.55δ(寬峰s，1H)；7.18δ(d，1H)；7.10δ(d，1H)；7.00δ(s，1H)；3.18δ(s，2H)；2.80δ(寬峰s，4H)；2.40δ(s，3H)。
中間體249-氯-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛將內酰胺9-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛-2-酮(5.1g，0.023mol)的THF(100mL)溶液滴加到攪拌下的氫化鋁鋰(3.0g，0.075mol)的THF(200mL)懸浮液。將所得混合物在回流下攪拌3h，在0℃小心加入乙酸乙酯破壞過量的氫化物。混合物用酒石酸鈉鉀水溶液(10％v/w，200mL)和飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。真空蒸發得到6.0g淺黃色油狀標題化合物，含有少量雜質。
中間體259-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[e][1，4]二氮雜芳辛-1-基胺冷卻至0℃的9-氯-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氫-苯并[e][1，4]-二氮雜芳辛(6.0g，約0.023mol)的鹽酸(1N，200mL)溶液中加入亞硝酸鈉(4.0g，0.058mol)的水(20mL)溶液。攪拌混合物1h，用碳酸氫鈉處理，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有機層用飽和氯化鈉(200mL)洗滌，干燥后濃縮至淺褐色油狀物。將油狀物溶于THF(50mL)，加入氫化鋁鋰(4.0g，0.10mol)的THF(100mL)懸浮液，將混合物回流3h。在0℃小心地加入乙酸乙酯破壞過量的氫化物。混合物用酒石酸鈉鉀水溶液(10％v/w，200mL)和飽和氯化鈉水溶液(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。真空蒸發得到4.9g淺黃色油狀標題化合物。油狀物直接用于制備吲哚無需再提純。1H NMR(CDCl3)7.25δ(s，1H)；7.00δ(d，2H)；3.00δ(m，2H)；2.90δ(m，2H)；2.78δ(m，2H)；2.40δ(s，3H)；2.30δ(t，2H)。
實施例348-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚9-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[e][1，4]-二氮雜芳辛-1-基胺(3.5g，15.5mmol)的1-丙醇(200mL)溶液中加入環戊酮(20.0ml，226.1mmol)，然后加入對甲苯磺酸一水合物(11.0g，57.8mmol)，將所得反應混合物回流30h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑獲得褐色殘余物。殘余物用二氯甲烷(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到1.3g標題化合物。0.11g游離胺用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽(0.12g，mp 209-211℃)。MS(ES)m/z 275.1([M+H]+)。
元素分析C16H19ClN2·C4H4O4計算值C，61.46；H，5.93；N，7.17實測值C，61.31；H，5 86；N，7.00實施例358-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑9-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-苯并[e][1，4]-二氮雜芳辛-1-基胺(4.9g，22.0mmol)的1-丙醇(300mL)溶液中加入環己酮(25.0ml，240.0mmol)，然后加入對甲苯磺酸一水合物(10.0g，50.0mmol)，將所得反應混合物回流30h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑獲得褐色殘余物。殘余物用二氯甲烷(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后真空濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到3.05g標題化合物。0.335g游離胺用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽(0.544g，mp 212-214℃)。MS(ES)m/z 289([M+H]+)。
元素分析C17H21ClN2·C4H4O4·0.30H2O計算值C，61.48；H，6.29；N，6.83實測值C，61.46；H，6.28；N，6.75實施例368-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚8-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.20g，0.73mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氫化鈉(0.45g，6.80mmol)，在室溫攪拌反應混合物2h。真空除去溶劑，殘余物用二氯甲烷(200mL)稀釋，用氫氧化鈉水溶液(1N，150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％甲醇的二氯甲烷)得到0.13g無色油狀標題化合物。油狀物用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp 179-181℃。MS(ES)m/z 277.10([M+H]+)。
元素分析C16H21ClN2·C4H4O4計算值C，61.14；H，6.41；N，7.13實測值C，61.24；H，6.81；N，6.99實施例378-氯-3-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]-二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑8-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.25g，0.86mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氫化鈉(0.22g，3.32mmol)，在室溫下攪拌反應混合物過夜。真空除去溶劑，殘余物用二氯甲烷(200mL)稀釋，用氫氧化鈉水溶液(1N，150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％甲醇的二氯甲烷)得到80mg無色油狀標題化合物。油狀物用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp 178-180℃。MS(ESI) m/z 291([M+H]+)。
元素分析C17H23ClN2·C4H4O4計算值C，61.99；H，6.69；N，6.88實測值C，61.80；H，6.70；N，6.75實施例388-氯-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]-二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚8-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(1.0g，3.64mmol)的二氯乙烷(200mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(2.0mL，18.35mmol)，回流24h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑，用甲醇(200mL)替代，再回流3h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑。將黑色殘余物溶于二氯甲烷(200mL)，用氫氧化鈉水溶液(1N，150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％-3％甲醇的二氯甲烷)獲得0.70g白色固體標題化合物。0.12g以上固體用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp 226-228℃。MS(ES)m/z 261.09([M+H]+)，MS(ES)m/z 302.12([M+ACN+H]+)。
元素分析C15H17ClN2·0.50C4H4O4計算值C，64.05；H，6.01；N，8.79實測值C，63.74；H，6.04；N，8.53實施例398-氯-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑8-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.60g，2.08mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(1.5mL，13.76mmol)，回流24h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑，用甲醇(100mL)替代，再回流3h。冷卻反應混合物至室溫，真空除去溶劑。將黑色殘余物溶于二氯甲烷(200mL)，用氫氧化鈉水溶液(1N，150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％-3％甲醇的二氯甲烷)得到0.58g標題化合物。此固體用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp 199-201℃。MS(ES)m/z 275.10([M+H]+)，MS(ES)m/z 316.13([M+ACN+H]+)。
元素分析C16H19ClN2·0.50C4H4O4計算值C，64.96；H，6.36；N，8.42實測值C，64.80；H，6.28；N，8.31
實施例408-氯-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚8-氯-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(0.60g，2.30mmol)的醋酸(100mL)溶液中加入氰基硼氫化鈉(0.60g，9.07mmol)，在室溫下攪拌反應混合物過夜。真空除去溶劑，殘余物用二氯甲烷(200mL)稀釋，用氫氧化鈉水溶液(1N，150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％-5％甲醇的二氯甲烷)得到0.30g白色固體標題化合物。60mg此化合物用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp 169-170℃。MS(ES)m/z 263.1([M+H]+)，MS(ES)m/z 304.1([M+ACN+H]+)。
元素分析C15H19ClN2·C4H4O4·0.30C2H6O計算值C，59.95；H，6.37；N，7.13實測值C，59.95；H，6.54；N，7.17實施例418-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]-二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑8-氯-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(2.2g，8.00mmol)的醋酸(200mL)溶液中加入氰基硼氫化鈉(95wt％，2.5g，40.0mmol)，在室溫下攪拌反應混合物過夜。真空除去溶劑，殘余物用二氯甲烷(400mL)稀釋，用氫氧化鈉水溶液(1N，300mL)、飽和氯化鈉(300mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，含1.5％-5％甲醇的二氯甲烷)得到1.67g標題化合物。0.116g標題化合物用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp 199-200℃。MS(ES)m/z 277.1([M+H]+)。
元素分析C16H21ClN2·C4H4O4
計算值C，61.14；H，6.41；N，7.13實測值C，60.86；H，6.43；N，6.99實施例42(+)-(8bR*，12aR*)-8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(1.55g，5.60mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入二異丙基乙胺(1.80g，14.00mmol)和氯甲酸芐基酯(1.43g，8.40mmol)。將所得反應混合物在室溫攪拌4h。混合物用飽和碳酸氫鈉(150mL)和飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，二氯甲烷)得到2.3g相應的無色油狀Cbz化合物。手性HPLC分離Cbz化合物(Chiralcel OJ，含7％水的甲醇/DEA)得到兩部分。0.53g第I部分用溴化氫(30％的乙酸溶液，15mL)在室溫處理2.5h。真空濃縮反應混合物。殘余物用乙醚充分洗滌，然后用二氯甲烷(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(150mL)和飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，二氯甲烷至含8％甲醇的二氯甲烷)得到0.32g標題化合物。標題化合物用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽(0.24g，mp 170-173℃)。[α]D25＝+8.95(c＝0.92％，MeOH)。MS(EI)m/z 277(M+)。
元素分析C16H21ClN2·C4H4O4計算值C，61.14；H，6.41；N，7.13實測值C，61.16；H，6.41；N，6.91實施例43(-)-(8bR*，12aR*)-8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑0.58g實施例42的第二部分(手性HPLC分離8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑的Cbz化合物)用溴化氫(30％的乙酸溶液，15mL)在室溫處理2.5h。真空濃縮反應混合物。殘余物用乙醚充分洗滌，然后用二氯甲烷(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(150mL)和飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，二氯甲烷至含8％甲醇的二氯甲烷)得到0.26g標題化合物。標題化合物用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽(0.18g，mp 168-171℃)。[α]D25＝-9.53°(c＝0.86％的MeOH溶液)。MS(ES)m/z 277.1([M+H]+)。
元素分析C16H21ClN2·C4H4O4·0.20H2O計算值C，60.59；H，6.46；N，7.07實測值C，60.61；H，6.39；N，6.91實施例443-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H，9H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]噻喃并[4，3-b]吲哚3-甲基-2，3，4，5，11，12-六氫-1H，9H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]噻喃并[4，3-b]吲哚(0.10g，0.37mmol)的醋酸(50mL)溶液中加入氰基硼氫化鈉(0.10g，1.51mmol)，在室溫攪拌反應混合物5h。真空除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(150mL)、飽和氯化鈉(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷3∶2)得到26mg標題化合物。將其用1當量富馬酸的乙醇溶液進一步處理生成富馬酸鹽，mp 187-9℃。MS(ESI)m/z 275([M+H]+)。
元素分析C16H22N2S·C4H4O4計算值C，61.52；H，6.71；N，7.17實測值C，61.35；H，6.69；N，7.14
實施例45(+)-(8bR*，11aR*)-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚(2.10g，9.21mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中加入二異丙基乙胺(2.38g，18.42mmol)和氯甲酸芐基酯(2.36g，13.8mmol)。將所得反應混合物在室溫攪拌3h。混合物用飽和碳酸氫鈉(200mL)和飽和氯化鈉(200mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，二氯甲烷)得到3.17g相應的Cbz化合物。手性HPLC分離Cbz化合物(Chiralpak AD，乙醇)得到兩部分。1.0g第I部分的甲醇(100mL)溶液中加入碳載鈀(5wt％，0.22g)，將反應混合物在氫氣氛下振蕩(50psi)5h。過濾反應混合物(硅藻土)，真空除去溶劑得到0.53g淺黃色油狀物。油狀物用氯化氫(1.0N的乙醚溶液，5mL)處理。濾出所得沉淀，用乙醚洗滌，干燥獲得0.53g為白色固體的標題化合物的鹽酸鹽，mp＞130℃。[α]D25＝+57.4°(c＝1％，MeOH)。MS(ES)m/z 229.1([M+H]+)。
元素分析C15H20N2·2.00HCl計數值C，59.80；H，7.36；N，9.30實測值C，60.07；H，7.91；N，9.11實施例46(-)-(8bR*，11aR*)-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚1.1g實施例45的第II部分(手性HPLC分離2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚的Cbz化合物)的甲醇(100mL)溶液中加入碳載鈀(5wt％，0.25g)，將反應混合物在氫氣氛下(50psi)振蕩5h。通過硅藻土過濾反應混合物，真空除去溶劑得到0.66g淺黃色油狀物。油狀物用氯化氫(1.0N的乙醚溶液，5mL)處理。濾出所得沉淀，用乙醚洗滌，干燥獲得0.64g為白色固體的標題化合物的鹽酸鹽，mp＞130℃。[α]D25＝-54.2°(c＝1％，MeOH)。
MS(ES)m/z 229.1([M+H]+)。
元素分析C15H20N2·1.50HCl計算值C，63.66；H，7.66；N，9.90實測值C，63.36；H，7.86；N，9.61實施例47(+)-(8bR*，12aR*)-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]-二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑(0.95g，3.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入二異丙基乙胺(1.27g，9.80mmol)和氯甲酸芐基酯(1.00g，5.85mmol)。將所得反應混合物在室溫攪拌過夜。混合物用飽和碳酸氫鈉(100mL)和飽和氯化鈉(100mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，然后濃縮。用快速柱色譜法提純(硅膠，二氯甲烷)得到相應的Cbz化合物。手性HPLC分離Cbz化合物(Chiralcel AD，8∶2己烷∶異丙醇)得到兩部分。0.24g第I部分的甲醇(100mL)溶液中加入碳載鈀(5wt％，0.10g)，將反應混合物在氫氣氛下振蕩(50psi)5h。通過硅藻土過濾反應混合物，真空除去溶劑得到0.14g淺黃色油狀物。油狀物用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽0.126g，mp 139-140℃。[α]D25＝+55.40°(c＝1％的MeOH溶液)。MS(ES)m/z 243.1([M+H]+)。
元素分析C16H22N2·C4H4O4計算值C，67.02；H，7.31；N，7.82實測值C，66.65；H，7.29；N，7.66
實施例48(-)-(8bR*，12aR*)-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑0.20g實施例47的第II部分(手性HPLC分離2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑的Cbz化合物)的甲醇(100mL)溶液中加入碳載鈀(5wt％，0.25g)，將反應混合物在氫氣氛下振蕩(50psi)5h。通過硅藻土過濾反應混合物，真空除去溶劑得到0.088g淺黃色油狀物。油狀物用1當量富馬酸的乙醇溶液處理生成富馬酸鹽0.087g，mp 139-140℃。D25＝-53.80°(c＝1％的MeOH溶液)。MS(ES)m/z243.1([M+H]+)。
元素分析C16H22N2·C4H4O4·0.20H2O計算值C，66.35；H，7.35；N，7.74實測值C，66.48；H，7.25；N，7.58
權利要求
1.一種下式I化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1和R2獨立為氫；羥基；鹵基；氰基；氨甲酰基；2-6個碳原子的烷氧羰基；三氟甲基；三氟甲氧基；1-6個碳原子的烷基；1-6個碳原子的烷氧基；2-6個碳原子的鏈烷酰氧基；2-6個碳原子的鏈烷酰基；氨基；單-或二-烷基氨基，其中各個烷基具有1-6個碳原子；2-6個碳原子的鏈烷酰氨基；1-6個碳原子的鏈烷磺酰基或1-6個碳原子的鏈烷磺酰氨基；R3和R4獨立為氫或1-6個碳原子的烷基，或者R3和R4與它們所連接的碳原子一起構成選自以下的環狀部分5-8個碳原子的環烷；5-8個碳原子的環烯；6-9個碳原子的二環橋烷；6-9個碳原子的二環橋烯；吡喃或噻喃，噻喃中硫原子任選被氧化為亞砜或砜；其中環狀部分可以任選被1-3個含1-6個碳原子的烷基取代；R5、R6和R7獨立為氫或1-6個碳原子的烷基；虛線表示任選雙鍵。
2.權利要求1的化合物，其中R1和R2獨立為氫、鹵基、氰基、三氟甲基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳原子的鏈烷酰基或1-6個碳原子的鏈烷磺酰基。
3.權利要求1的化合物，其中R1和R2獨立為氫、鹵基、三氟甲基或1-3個碳原子的烷基。
4.權利要求1-3任一項的化合物，其中R1在式I的[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚環系的9-位取代。
5.權利要求1-4任一項的化合物，其中R3和R4與它們所連接的碳原子一起構成以下基團5-8個碳原子的環烷，其任選被1-3個含1-3個碳原子的烷基取代；5-8個碳原子的環烯，其任選被1-3個含1-3個碳原子的烷基取代；吡喃或噻喃，噻喃中硫原子任選被氧化為亞砜或砜。
6.權利要求1-4任一項的化合物，其中R3和R4與它們所連接的碳原子一起構成5-8個碳原子的環烷、5-8個碳原子的環烯、或噻喃。
7.權利要求1-4任一項的化合物，其中R3和R4與它們所連接的碳原子一起構成環戊烷、環己烷或環己烯。
8.權利要求1-7任一項的化合物，其中R5為氫或1-3個碳原子的烷基。
9.權利要求1-8任一項的化合物，其中R6為氫或1-3個碳原子的烷基。
10.權利要求1-9任一項的化合物，其中R7為氫或1-3個碳原子的烷基。
11.權利要求1-7任一項的化合物，其中R5、R6和R7都為氫。
12.權利要求1的化合物，其中R1和R2獨立選自氫、鹵基、三氟甲基或1-3個碳原子的烷基；R5、R6和R7都為氫；R3和R4與它們所連接的碳原子一起構成環戊烷、環己烷或環己烯。
13.權利要求1的化合物，它為以下化合物之一a)3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；b)2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；c)3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；d)2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；e)6-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；f)6-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；g)6-氯-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；h)6-氯-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；i)6-氯-3-乙基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；j)8-氟-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；k)8-氟-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；l)8-氟-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；m)8-氟-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；n)8-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；o)8-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；p)8-氯-2，3，4，5，10，11-六氫-1H，9H-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；或q)8-氯-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；或其藥學上可接受的鹽。
14.權利要求1的化合物，它為以下化合物之一(+)-(8bR*，11aR*)-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；或(-)-(8bR*，11aR*)-2，3，4，5，9，10，11，11a-八氫-1H，8bH-環戊二烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；或其藥學上可接受的鹽。
15.權利要求1的化合物，它為以下化合物之一a)3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；b)2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；c)3-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；d)2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；e)6-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；f)6-氯-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]-咔唑；g)6-氯-3-乙基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；h)8-氟-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；i)8-氟-3-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；j)8-氟-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；k)8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；l)8-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；m)8-氯-3-甲基-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；n)8-氯-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；或o)8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；或其藥學上可接受的鹽。
16.權利要求1的化合物，它為以下化合物之一(+)-(8bR*，12aR*)-8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；(-)-(8bR*，12aR*)-8-氟-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；(+)-(8bR*，12aR*)-8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；(-)-(8bR*，12aR*)-8-氯-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；(+)-(8bR*，12aR*)-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；或(-)-(8bR*，12aR*)-2，3，4，5，8b，9，10，11，12，12a-十氫-1H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-jk]咔唑；或其藥學上可接受的鹽。
17.權利要求1的化合物，它為以下化合物之一a)3-甲基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氫-1H，9H-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；b)2，3，4，5，10，11，12，13-八氫-1H，9H-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；c)6-氯-3-甲基-2，3，4，5，10，11，12，13-八氫-1H，9H-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；d)6-氯-3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12，13，13a-十氫-1H，8bH-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；e)6-氯-2，3，4，5，10，11，12，13-八氫-1H，9H-環庚三烯并[b][1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；或f)6-氯-2，3，4，5，9，10，11，12，13，13a-十氫-1H，8bH-環庚三烯并[b]-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]吲哚；或其藥學上可接受的鹽。
18.權利要求1的化合物，它為以下化合物之一a)3-甲基-2，3，4，5，11，12-六氫-1H，9H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]噻喃并[4，3-b]吲哚；或b)3-甲基-2，3，4，5，9，10，11，12-八氫-1H，9H-[1，4]二氮雜芳辛并[7，8，1-hi]噻喃并[4，3-b]吲哚；或其藥學上可接受的鹽。
19.一種治療患有以下疾病的哺乳動物的方法精神分裂癥、精神分裂樣障礙、分裂性情感障礙、妄想癥、物質誘發性精神病、L-DOPA-誘發性精神病、阿耳茨海默氏癡呆性精神病、帕金森氏病性精神病、Lewy體病性精神病、癡呆、記憶缺陷、或阿耳茨海默氏病性智力缺陷，該方法包括給予患有所述疾病的哺乳動物治療有效量的至少一種權利要求1-18任一項要求保護的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
20.權利要求19的方法，其中所述疾病為精神分裂癥。
21.權利要求19或20的方法，其中所述哺乳動物為人。
22.一種治療患有以下疾病的哺乳動物的方法雙相性精神障礙、抑郁癥、情緒發作、焦慮癥、適應障礙或飲食紊亂，該方法包括給予患有所述疾病的哺乳動物治療有效量的至少一種權利要求1-18任一項要求保護的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
23.權利要求22的方法，其中所述雙相性精神障礙為I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙或循環型雙相性精神障礙；所述抑郁癥為嚴重抑郁癥、情緒惡劣性障礙或物質誘發性心境障礙；所述情緒發作是嚴重抑郁發作、躁狂發作、混合型發作或輕度躁狂發作；所述焦慮癥為驚恐發作、廣場恐怖癥、恐慌癥、特定恐懼癥、社交恐懼癥、強迫癥、創傷后精神緊張性障礙、急性精神緊張性障礙、泛化性焦慮癥、分離性焦慮癥或物質誘發性焦慮癥。
24.權利要求22的方法，其中所述疾病為抑郁癥或情緒發作。
25.一種治療患有以下疾病的哺乳動物的方法癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、性功能障礙、胃腸疾病或肥胖，該方法包括給予患有所述疾病的哺乳動物治療有效量的至少一種權利要求1-18任一項要求保護的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
26.權利要求25的方法，其中所述疾病為肥胖。
27.權利要求25或26的方法，其中所述哺乳動物為人。
28.一種治療患有創傷、中風或脊髓損傷伴有的中樞神經系統缺陷的哺乳動物的方法，該方法包括給予患有所述疾病的哺乳動物治療有效量的至少一種權利要求1-18任一項要求保護的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
29.一種藥用組合物，該組合物包含至少一種權利要求1-18任一項要求保護的式I化合物或其藥學上可接受的鹽；以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
30.一種制備權利要求1要求保護的式I化合物的方法，其包括以下步驟之一(a)使下式II化合物 其中R1、R2、R5和R7同權利要求1定義，R6為1-6個碳原子的烷基，與下式III化合物反應 其中R3和R4同權利要求1定義，得到式I化合物，其中虛線為化學鍵，R6為1-6個碳原子的烷基；或者(b)將R6為1-6個碳原子的烷基的權利要求1定義的式I化合物脫烷基化，得到R6為氫的相應式(I)化合物；或者(c)還原下式化合物 其中R1-R6同權利要求1定義；得到權利要求1定義的不存在虛線的式(I)化合物；或者(d)將堿性式(I)化合物轉化為它的藥學上可接受的鹽，反之亦然；或者(e)從式(I)化合物的混合物中分離出其對映異構體或非對映異構體形式。
全文摘要
本發明提供式(I)化合物其中R
文檔編號C07D495/16GK1662539SQ03814349
公開日2005年8月31日 申請日期2003年4月23日 優先權日2002年4月25日
發明者高宏, G·P·斯塔克, A·L·薩比 申請人:惠氏公司