酰胺連接基過氧化物酶體增殖物激活受體調節劑的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3528435閱讀：343來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：酰胺連接基過氧化物酶體增殖物激活受體調節劑的制作方法
            
背景技術：
             過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是核激素受體超家族的成員，它們是調節基因表達的配體激活轉錄因子。已經發現了多種PPARs的亞型。例如，這些亞型包括PPARα、NUC1、PPARγ和PPARδ。
            
已經發現PPARα、PPARγ和PPARδ受體與糖尿病、心血管疾病、肥胖癥、X綜合癥和胃腸道疾病如炎癥性腸病有關。X綜合癥是多種癥狀的組合，包括合并有高血壓、體重增高、甘油三酯增高和LDL增高的血胰島素過多癥。
            
目前用于X綜合癥的PPAR激動劑療法涉及使用噻唑烷二酮類(TZDs)或其它胰島素敏感性增強劑(ISEs)。TZDs是一類PPARγ拮抗劑，它們已被證明能增強胰島素敏感細胞的敏感性。增強胰島素敏感性而不增加血液中胰島素的數量可減少低血糖性昏迷的可能性。但TZDs和ISEs與一些不良的臨床反應有關，都需要改進臨床分布。因此需要新的具有良好藥理學分布的藥物活性劑。在糖尿病和/或相關臨床癥狀的治療中，具有良好安全性分布和良好效應的這類PPAR選擇性或雙重選擇性激動劑化合物是特別可取的。
            

            發明內容
            
本發明的實施方案涉及結構式I所代表的化合物式I (a)R1選自氫、C1-C8烷基、C3-C6環烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、氨基C1-C4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基、芳基雜C1-C8烷基、-CHC(O)C1-C4烷氧基、C0-4-烷基-C(O)雜C1-C8烷基、和-CH2-C(O)-R15-R16；并且所述C1-C8烷基、C3-C6環烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、氨基C1-C4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基、芳基雜C1-C8烷基、-CHC(O)C1-C4烷氧基、C0-4-烷基-C(O)雜C1-C8烷基和-CH2-C(O)-R15-R16各自獨立地是未取代的或被1-3個各自獨立選自R1’的取代基所取代；而且其中的R15為O或NH，R16為C1-C2烷基或芐基，該C1-C2烷基或芐基各自是未取代的或被1-3個各自獨立地選自R16’的取代基所取代；(b)R1’和R2’各自獨立地選自C1-C5烷基、C3-C6環烷基、C1-C5烷氧基、芳基C0-2-烷氧基、鹵代C1-C3烷基、鹵素、芳基、-C(O)C1-C5烷基、-C(O)-芳基、鹵代C1-C5烷氧基，芳基C1-C5烷基和二芳基C1-C5烷基(biarylC1-C5alkyl)；其中所述-C(O)-芳基是未取代的或被1-3個各自獨立選自鹵素、C1-C5烷基、鹵代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和-C(O)C1-C5烷基的取代基所取代；并且所述C1-C5烷基、芳基C1-C5烷基、二芳基C1-C5烷基、和芳基各自獨立為未取代的或被1-3個各自獨立選自鹵素、C1-C8烷基、芳基、鹵代C1-C5烷基、三鹵代C1-C3烷基、C1-C5烷氧基和芳基C1-C5烷基的取代基所取代；并且所述芳基是未取代的或被1-3個各自獨立選自鹵素、C1-C8烷基、芳基、鹵代C1-C5烷基、三鹵代C1-C3烷基、C1-C5烷氧基和芳基C1-C5烷基的取代基所取代；(c)R2選自C1-C8烷基、C3-C6環烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、雜C1-C6環烷基芳基、雜C1-C6環烷基芳基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基、芳基雜C1-C8烷基、C0-4-烷基-C(O)雜C1-C8烷基、-CH(C(O)OCH3)芐基、和-CH2-C(O)-R15”-R16”；并且所述C1-C8烷基、C3-C6環烷基、芳基-C0-4-烷基、雜C1-C6環烷基芳基、雜C1-C6環烷基芳基C1-C4烷基、雜芳基-C0-4-烷基、氨基C1-C4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基、芳基雜C1-C8烷基、C0-4-烷基-C(O)雜C1-C8烷基和-CH2-C(O)-R15”-R16”各自獨立地是未取代的或被1-3個各自獨立選自R2’的取代基所取代；(d)R15”是O或NH；(e)R16”是C1-C2烷基或芐基，這些C1-C2烷基和芐基各自是未取代的或被1-3個各自獨立選自R16’的取代基所取代；  
            
(f)R1和R2可以一起形成雜環，該雜環是未取代的或被1-3個各自獨立選自R1’的取代基所取代，并且所述雜環任選與芳基稠合；(g)E選自C(R3)(R4)A、(CH2)nCOOR13、芳基-C0-4-烷基、硫代-C1-C4-烷基、硫代芳基、芳基C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氨基芳基和氨基C1-C4烷基；且其中的(CH2)nCOOR13、芳基-C0-4-烷基、硫代-C1-C4-烷基、硫代芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氨基芳基和氨基C1-C4烷基各自獨立地是未取代的或被1-3個各自獨立選自E’的取代基所取代；(h)R7’和R7”各自獨立選自C1-C4烷基和C1-C4鹵代烷基；(i)n和m各自獨立選自0、1、2和3；(j)A選自(CH2)mCOOR14、C1-C3烷基腈、甲酰胺(caoboxamide)、氨磺酰、酰基氨磺酰和四唑，且這些氨磺酰、酰基氨磺酰基和四唑各自獨立地是未取代的或被1-3個各自獨立選自A’的取代基所取代；(k)A’選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、雜芳基和芳基，其中所述雜芳基和芳基各自獨立地是未取代的或被1-3個各自獨立選自鹵素、C1-C5烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5烷氧基和-C(O)C1-C5烷基的取代基所取代；(l)R3選自H、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、和C1-C6烷氧基；(m)R4選自H、鹵素、C1-C5烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、芳基C0-4烷基、和C0-4烷氧基芳基，且其中的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6環烷基、芳基C0-4烷基、和C0-4烷氧基芳基各自獨立地是未取代的或被1-4個各自獨立選自R4’的取代基所取代；或者R3和R4結合形成C3-C6環烷基；(n)R5和R6各自獨立選自氫、C1-C8烷基、芳基-C0-4烷基、雜芳基-C0-4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基、C3-C6環烷基-C0-2-烷基、和-CH2-C(O)-R17-R18，且其中的C1-C8烷基、芳基-C0-4烷基、雜芳基-C0-4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基、C3-C6環烷基-C0-2-烷基、和-CH2-C(O)-R17-R18各自獨立地是未取代的或被1-4個各自獨立選自R5’的取代基所取代；(o)E’、R4’、R5’和R13”各自獨立選自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5鹵代烷氧基、硝基、氰基、CHO、羥基、C1-C4鏈烷酸、苯基、芳氧基、SO2R7’、SR7”、芳基C0-C2烷氧基、C1-C6烷基甲酰氨基、和COOH；(p)R16’選自鹵素、C1-C8烷基、芳基、鹵代烷基、三鹵代C1-C3烷基、C1-C5烷氧基和芳基C1-C5烷基；(q)R17和R18各自獨立選自C1-C8烷基、芳基-C0-4烷基、雜芳基-C0-4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基和C3-C6環烷基-C0-2-烷基；(r)R13和R14各自獨立選自氫、C1-C4烷基、芳基、和芳基甲基，其中所述C1-C4烷基各自獨立地是未取代的或被1-3個各自獨立選自R13’的取代基獨立取代，并且所述芳基甲基和芳基各自獨立地是未取代的或獨立地被1-3個各自獨立選自R14’的取代基所取代；(s)R13’選自C1-C5烷基、C3-C6環烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5烷氧基、芳氧基、鹵素、芳基、-C(O)C1-C5烷基、-C(O)-芳基、鹵代C1-C5烷氧基、芳基C1-C5烷基、和C1-C5烷基二芳基，并且所述-C(O)-芳基、芳基、芳基C1-C5烷基和C1-C5烷基二芳基各自獨立地是未取代的或被1-3個各自獨立選自R13”的取代基所取代；和(t)R14’選自鹵素、C1-C8烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5烷氧基和芳基C0-C4烷基；或(u)其可藥用鹽。
            
本發明的實施方案涉及下述結構式代表的化合物及其可藥用鹽式I’ (a)R1選自氫、C1-C8烷基、C3-C6環烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、氨基C1-C4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基、芳基雜C1-C8烷基、-CHC(O)C1-C4烷氧基、C0-4-烷基-C(O)雜C1-C8烷基、和-CH2-C(O)-R15-R16；其中所述C1-C8烷基、C3-C6環烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、氨基C1-C4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基、芳基雜C1-C8烷基、-CHC(O)C1-C4烷氧基、C0-4-烷基-C(O)雜C1-C8烷基和-CH2-C(O)-R15-R16各自任選被1-3個各自獨立選自R1’的取代基獨立取代；其中R15為O或NH，且R16為任選被1-3個各自獨立選自R16’的取代基取代的芐基；(b)R2選自C1-C8烷基、C3-C6環烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、氨基C1-C4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基、芳基雜C1-C8烷基、C0-4-烷基-C(O)雜C1-C8烷基和-CH2-C(O)-R15-R16；其中所述C1-C8烷基、C3-C6環烷基、芳基-C0-4-烷基、氨基C1-C4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基、芳基雜C1-C8烷基、C0-4-烷基-C(O)雜C1-C8烷基和-CH2-C(O)-R15-R16各自任選被1-3個各自獨立選自R2’的取代基所取代；其中R15為O或NH，且R16為任選被1-3個各自獨立地選自R16”的取代基取代的芐基；(c)R1和R2可以一起形成取代或未取代的雜環；(d)E選自C(R3)(R4)A以及取代或未取代的選自以下的基團(CH2)nCOOR13、芳基-C0-4-烷基、硫代-C1-C4-烷基、硫代芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氨基芳基和氨基C1-C4烷基；(e)n和m各自獨立選自0、1、2和3；(f)A是選自以下的官能團(CH2)mCOOR14、C1-C3烷基腈、甲酰胺、取代或未取代的氨磺酰、取代或未取代的酰基氨磺酰和取代或未取代的四唑；(g)R3是H，飽和或不飽和的C1-C5烷基，C1-C6烷氧基；(h)R4是H，鹵素，取代或未取代的選自以下的基團C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6環烷基、芳基C0-4烷基、C1-4烷氧基芳基和苯基，或者R3和R4結合形成C3-C6環烷基；(i)R5和R6各自獨立選自氫，取代或未取代的選自以下的基團C1-C8烷基、芳基-C0-4烷基、雜芳基-C0-4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基、C3-C6環烷基-C0-2-烷基和-CH2-C(O)-R17-R18；(j)R17和R18各自獨立選自C1-C8烷基、芳基-C0-4烷基、雜芳基-C0-4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基和C3-C6環烷基-C0-2-烷基；(k)R13和R14各自獨立選自氫、任選取代的C1-C4烷基和任選取代的芳甲基。
            
本發明的另一實施方案是式II化合物及其可藥用鹽 其中R19選自氫，C1-C4烷基，芳基，和芳基甲基，其中所述烷基、芳基和芳基甲基是未取代的或被1-3個各自獨立選自R14’的取代基所取代；并且R1，R2，R3，R4，R5，和R6如上面式I所定義。
            
本發明的另一實施方案涉及式III化合物及其可藥用鹽 其中R19選自氫，其中R19選自氫，C1-C4烷基，芳基，和芳基甲基，其中所述烷基、芳基和芳基甲基是未取代的或被1-3個各自獨立選自R14’的取代基所取代；并且R1，R2，R3，R4，R5，和R6如上面式I所定義。
            
本發明的另一實施方案涉及結構式如下的化合物及其可藥用鹽  
            
  其中R11選自芳基、芳氧基、-C(O)芳基、鹵代C1-C5烷氧基、C1-C5烷基芳基、C1-C5烷基二芳基和C1-C6烷基，其中所述芳基、-C(O)芳基、鹵代C1-C5烷氧基、C1-C5烷基芳基、C1-C5烷基二芳基和C1-C6烷基各自獨立地是未取代的或各自獨立地被1-3個各自獨立選自R1’的取代基所取代。
            
本發明的另一實施方案涉及結構式如下的化合物及其可藥用鹽 其中R12選自芳基、芳氧基、-C(O)芳基、鹵代C1-C5烷氧基、芳基C1-C5烷基、C1-C5烷基二芳基和C1-C6烷基，其中所述芳基、-C(O)芳基、芳氧基、鹵代C1-C5烷氧基、C1-C5烷基芳基、C1-C5烷基二芳基和C1-C6烷基各自獨立地是未取代的或各自獨立地被1-3個各自獨立選自R1’的取代基所取代。
            
本發明的另一實施方案涉及下式化合物  
            
  在本發明的另一方案中，本文所要求保護的化合物是放射性標記的。
            
在一個實施方案中，本發明還涉及藥物組合物，它包括至少一種本發明化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。
            
在另一實施方案中，本發明涉及調節PPARα受體的方法，包括將所述受體與至少一種結構式I所代表的化合物和/或其可藥用鹽接觸。
            
在另一實施方案中，本發明涉及調節PPARγ受體的方法，包括將所述受體與至少一種結構式I所代表的化合物和/或其可藥用鹽接觸。
            
在另一實施方案中，本發明涉及調節PPARδ受體的方法，包括將所述受體與至少一種結構式I所代表的化合物和/或其可藥用鹽接觸。
            
在另一實施方案中，本發明涉及調節PPARα和PPARγ受體的方法，包括將所述受體與至少一種結構式I所代表的化合物和/或其可藥用鹽接觸。
            
在另一實施方案中，本發明涉及調節PPARγ和PPARβ受體的方法，包括將所述受體與至少一種結構式I所代表的化合物和/或其可藥用鹽接觸。
            
本發明的化合物能有效地用于治療和預防(針對下述疾病易感患者而言)X綜合癥、II型糖尿病、高血糖、高脂血癥、肥胖癥、凝血病、高血壓、動脈粥樣硬化以及與X綜合癥和心血管疾病有關的其它病癥。另外，與目前用于治療這些病癥的化合物相比，預期本發明化合物能伴隨產生更有利的臨床安全性和效力分布曲線。此外，本發明化合物可用于降低血纖蛋白原水平、增加HDL水平，治療腎病，控制理想體重，治療脫髓梢性疾病，治療一些病毒感染和治療肝病。
            
發明詳述用于說明本發明的術語具有下列含義。
            
本文所用的“烷基”包括直鏈和/或支鏈全飽和烴。因此，這種烷基可選自伯、仲、叔烷基等。術語“C0-Cn，烷基”是指具有指定數量碳原子的烷基。在本發明的一個優選實施方案中，優選的C0-Cn，烷基是甲基、乙基、丙基、或丁基。其它優選的C1-C4烷基是甲基或乙基。
            
本文所用的術語“氨基C1-C4烷基”是指氨基通過具有指定數量碳原子的烷基與基本分子相連的情形。
            
術語“-C(O)烷基”是指具有所述數量碳原子的烷基通過“-C(O)-”連接基與基本分子相連的情形。同樣，-C(O)C1-C5烷基是指經-C(O)連接基與基本分子相連的具有1-5個碳原子的烷基。
            
本文所用的“亞烴基”是指具有至少一個雙鍵的不飽和C1-C5直鏈或支鏈烴基。
            
本文所用的“環烷基”和“C3-C6環烷基”包括環中具有指定數量碳原子的環狀烴，它們是部分或完全飽和的。優選環烷基為全飽和的。優選環烷基是環中具有C3-C7烷基的環。這類環烷基包括但不限于環丙基、環戊基、環己基等。
            
本文所用的“芳基”包括碳環芳香環系(例如苯基)、稠合多環芳香環系(例如荼基和蒽基)以及與非芳香性碳環環系稠合的芳香環系(例如1，2，3，4-四氫荼基和苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxyl))。優選的芳基可以是苯基。另一個優選的芳基可以是萘基。本文所用的“芳基烷基”是指芳基通過具有指定數量碳原子的烷基連接基與連接位置相連的情形。優選烷基是C0-C3或C1-C3烷基。術語“芳基-C0烷基”是指芳基通過價鍵直接連接在連接位置上。本文所用術語“烷基芳基”和“C1-C5烷基芳基”也是指芳基通過具有指定數量碳原子的烷基連接基與連接位置相連的情形。另外，當所述取代基被“取代”時，這種連接基和/或芳基可以被取代。優選烷基連接基含有1-3個碳原子。優選的芳基可以是C6-C10芳基。術語“芳基甲基”是指芳基C1烷基情形的芳基烷基。
            
本文所用術語“芳基取代基”具有和上述“芳基”相同的含義。術語“-C(O)芳基取代基”是指芳基通過-C(O)-連接基與基本分子相連。進一步地，如這里所述，術語“-C(O)芳基”具有和“-C(O)芳基取代基”相同的含義。
            
本文所用術語“芳氧基”是指芳基通過氧與基本分子連接的情形。術語“芳基C0-C2烷氧基”是指芳基烷基通過氧與基本分子相連的情形。當芳基C0-C2烷氧基是芳基C0烷氧基時，則該術語是指“芳氧基”。也就是說，當術語是芳基C0烷氧基時，烷基不存在。
            
本文所用術語“C1-C5烷基二芳基”是指具有指定數量碳原子的烷基與基本分子連接，并且在該烷基的末端上被兩個獨立的芳基所取代。在一個優選實施方案中，二芳基中的芳基各自優選為苯基。
            
術語“環烷基芳基”是指環烷基與芳基稠合形成二環取代基。環烷基芳基烷基是指稠合的二環環烷基芳基通過烷基連接基與基本分子連接。也就是說，“C3-C6環烷基芳基-C0-C2烷基”是指具有3-6個碳原子的環烷基與芳基稠合，然后再通過具有0-2個碳原子的烷基與基本分子連接。當存在0個碳原子時，則所述芳基直接與基本分子連接。
            
術語“鹵素”是指Cl、F、Br或I。優選的鹵素是Cl。另一個優選鹵素可以是F。本文所用術語“C1-C4鹵代烷基”和“鹵代C1-C4烷基”是指具有指定數量碳原子的烷基可以被一個或多個鹵素取代。例如(但不限于)CF3，C2F5，C2F3，C3F7等等。同樣，術語“鹵代C1-C5烷氧基”是指被一個或多個鹵素取代的具有指定數量碳原子的烷氧基。鹵代烷氧基經氧與基本分子連接。
            
本文所用的“雜芳基”包括其中至少一個芳基碳原子被至少一個獨立選擇的雜原子(如氮、氧或硫)取代的碳環芳香環系(譬如吡啶基等)、具有至少一個取代了環碳原子的雜原子的稠合多環芳香環系以及具有至少一個取代了環碳原子的雜原子的與非芳香性碳環環系稠合的芳香環系。優選的雜芳基可以是C5-C10雜芳基。優選的雜芳基可以是噻吩基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基等。其它優選的雜芳基可以是惡唑、噻唑等。另一些優選的雜芳基還可以是噻吩基、噻唑、苯并噻唑、噻二唑等。
            
本文所用術語“雜芳基-C0-Cn，烷基”是指雜芳基通過具有指定數量碳原子的烷基與基本分子連接。本文所用術語“雜芳基C0烷基”是指雜芳基直接與基本分子連接。
            
本文所用術語“C0-4-烷基-C(O)雜C1-C8烷基”是指雜C1-C8烷基基團(其中烷基的一個碳原子被選自S、O和N的雜原子取代)通過C0-4-烷基C(O)基團與基本分子連接。其實例包括但不限于當雜烷基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基等基團時所組成的基團。
            
本文所用術語“C1-C5烷氧基”或“C1-Cn’烷氧基”是指具有指定數量碳原子的烷基通過氧與基本分子連接。
            
本文所用術語“-CHC(O)C1-C4烷氧基”是指具有指定數量碳原子的烷氧基通過-CH-C(O)-連接基與基本分子連接。同樣地，術語“-CH2C(O)R15-R16”是指R16通過“-CH2C(O)R15”連接基與基本分子連接。
            
本文所用術語“芳基雜C1-C8烷基”是指芳基通過其中所述烷基的一個碳原子被選自S、O和N的雜原子所取代的C1-C8烷基(在這里稱為“雜烷基連接基”)與基本分子連接。其一種實施方案涉及其中雜原子為S且芳基為未取代的或被1-3個各自獨立選自PHENYLSUB的取代基所取代的苯基的情形。另一種實施方案涉及其中雜原子為O且芳基為未取代的或被1-3個各自獨立選自PHENYLSUB的取代基所取代的苯基的情形。另一種實施方案涉及其中芳基為未取代的或被1-3個各自獨立選自PHENYLSUB的取代基所取代并且雜烷基連接基是未取代的或被1-3個各自獨立選自R1’或R2’的取代基所取代的芳基雜烷基。另一種實施方案涉及其中雜原子為N且芳基為未取代的或被1-3個各自獨立選自PHENYLSUB的取代基所取代的情形。這些實施方案一點也不是用來限制請求保護的發明范圍，而且用于進一步說明對本發明要求保護的實施方案作出的選擇。本文所用的“PHENYLSUB”是指由鹵素、C1-C8烷基、芳基、鹵代C1-C3烷基、三鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-C(O)C1-C4烷基和芳基C1-C3烷基組成的一組基團。
            
本文所用的“雜環基”或“雜環”是指具有指定數量碳原子的C3-C12環系，其中1-3個碳原子被雜原子如氮、硫或氧所取代。雜環基包括苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、異喹啉基、異惡唑基、嗎啉代、惡二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四氫吡喃基和噻吩基。雜環優選為3-6元環。優選的雜環可以是  
            
  術語“雜環烷基芳基”是指如上所定義的雜環基與芳基稠合形成的取代基。這種基團包括但不限于 術語“雜環烷基芳基烷基”是指雜環烷基芳基通過具有指定數量碳原子的烷基與基本分子連接。因此，雜C1-C6環烷基芳基C1-C4烷基是指與芳基稠合并經C1-C4烷基連接基連接到基本分子上的C1-C6雜環。優選的芳基可以是苯基。
            
術語“硫代芳基”是指芳環具有至少一個被硫原子取代的碳原子。這類硫代芳基包括但不限于噻吩基等。
            
術語“烷氧基芳基”是指芳基通過烷氧基連接基與基本分子連接。術語“烷氧基烷基”是指烷基鏈上的一個碳被氧原子取代的情形。術語“氨基芳基”是指芳基通過氨基與基本分子連接。術語“氨基烷基”是指烷基鏈通過氨基與基本分子連接。術語“烷基腈”是指氰基通過烷基連接基與基本分子連接。
            
結構式I的化合物可含有一個或多個手性中心，并且能以不同的光活性形式存在。當結構式I的化合物含有一個手性中心時，化合物以兩種對映體形式存在，并且本發明包括這兩種對映體以及對映體的混合物，如外消旋混合物。這些對映體可以用本領域專業技術人員已知的方法拆分，例如，形成可通過例如結晶方式分離的非對映體鹽；形成可通過例如結晶、氣-液色譜法或液相色譜法分離的非對映體衍生物或配合物；將一種對映體與對映體特異性試劑進行選擇性反應，例如酶促酯化反應；或在手性環境中的氣-液色譜或液相色譜法，例如使用手性載體如具有鍵合手性配體的硅膠或使用手性溶劑的這類色譜法。應當理解，當采用上述分離方法之一將需要的對映體轉化為另一化學實體時，需要進一步的步驟來釋放出所需的對映體。另一方面，特定的對映體也可以通過使用光活性試劑、底物、催化劑或溶劑的不對稱合成方式，或通過不對稱轉化將一種對映體轉化為其它對映體的方式合成。
            
當結構式I的化合物含有多于一個的手性取代基時，它可以以非對映體形式存在。非對映體對可以用本領域專業技術人員已知的方法分離，例如色譜法和結晶法，并且每對中的各對映體可如上所述分離。本發明包括結構式I化合物的各種非對映體及其混合物。
            
一些結構式I化合物可以以不同的可分離的穩定構象形式存在。圍繞不對稱單鍵的旋轉受到限制(例如因位阻或環張力的原因)而產生的扭轉不對稱性允許分離出不同的構象異構體。本發明包括結構式I化合物的各種構象異構體及其混合物。
            
一些結構式I化合物可以兩性離子的形式存在，本發明由此包括結構式I化合物的各種兩性離子形式及其混合物。
            
“可藥用鹽”是指對哺乳動物基本上無毒的結構式I化合物的鹽。典型的可藥用鹽包括將本發明化合物與無機酸或有機酸或有機堿或無機堿反應制得的鹽。這類鹽相應地稱為堿加成鹽。應當認識到，構成任何本發明鹽的一部分的特定抗衡離子并不重要，只要這種鹽作為一個整體是可藥用的并且所述抗衡離子不會對鹽的整體性質帶來不良影響即可。
            
由于存在酸性部分，結構式I的化合物可以與可藥用堿成鹽。堿加成鹽的一些實例包括金屬鹽如鋁鹽；堿金屬鹽如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽；和堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽；以及銨鹽或取代的銨鹽。取代的銨鹽的實例包括例如與下列堿形成的鹽低級烷基胺如三甲胺、三乙胺；羥基烷基胺如2-羥基乙胺、雙-(2-羥基乙基)-胺或三-(2-羥基乙基)-胺，環烷基胺如二環己基胺或二芐基哌啶，N-芐基-β-苯乙胺，脫氫樅胺，N，N’-雙脫氫-樅胺，葡糖胺，N-甲基葡糖胺；吡啶類堿如吡啶、可力丁、奎寧或喹啉；以及堿性氨基酸如賴氨酸和精氨酸的鹽。
            
這些鹽可以用本領域技術人員已知的方法制備。
            
此外，通常不希望配制含有大量有機溶劑(例如乙酸乙酯)的藥物，因為有機溶劑奎寧對用藥者有毒性，而且由于溶劑的作用會改變藥物的效力。
            
術語“活性成分”是指結構式I概括性表述的化合物以及這些化合物的鹽。
            
術語“可藥用”是指載體、稀釋劑、賦形劑和鹽必須與組合物的其它組分相容。本發明的藥物組合物可按照本領域已知的方法使用公知且易于獲得的組分制備。
            
“預防”是指減小受藥者發生或發展本文所述病癥的可能性。受藥者優選是所述病癥的易感者。優選的受藥者可以是人。
            
“治療”是指調節疾病或病癥，并預防或減輕其進一步發展或改善與所述疾病或病癥有關的癥狀。
            
“藥物有效量”是指能引起組織、系統或哺乳動物產生生物或醫療反應的化合物或其鹽的量。這種量可以預防性給藥于被認為易發生疾病或病癥的患者。當預防性給藥于患者時，這種量也能有效地預防疾病或緩解所引起的疾病的嚴重程度。這種量包括足以調節PPARα受體或預防或調節疾病或病癥的量。通過PPARα受體所預防或治療的病癥包括糖尿病、心血管病、X綜合癥、肥胖癥和胃腸道疾病。
            
“哺乳動物”是指哺乳類動物個體。哺乳類動物包括人、猴子、黑猩猩、牛、豬、馬、羊、狗、貓、小鼠和大鼠。
            
對人給藥是最優選的。本發明的化合物和組合物可用于治療和/或預防心血管疾病、提高血清HDL膽固醇水平、降低血清甘油三酯水平以及降低血清LDL膽固醇水平。高甘油三酯和LDL水平以及低HDL水平都是心血管疾病、中風和循環系統疾病與病癥的危險因素。
            
本發明的化合物和組合物也可以用于治療和/或預防肥胖癥。
            
進一步地，這些化合物和組合物可用于和/或預防非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，同時能減輕患者的體重或不會增加體重。此外，本發明的化合物和組合物也可以用于治療或預防急性或暫時性的胰島素敏感性疾病，例如在手術、創傷、心肌梗塞等之后有時發生的這種病癥。普通醫師曉得如何確定會受益于給藥本發明化合物和組合物的人。
            
本發明進一步提供了治療和/或預防人類或非人類哺乳動物高血糖癥的方法，該方法包括對有此需要的高血糖病人或非人類哺乳動物給藥有效、無毒量的通式(I)化合物或其互變異構體和/或其可藥用鹽。
            
它們可用作預防或治療人類或非人類哺乳動物的X綜合癥、糖尿病和相關的內分泌及心血管疾病用的治療物質。
            
本發明也涉及上述式I化合物在制備用于治療PPARα介導的病癥的藥物中的應用。
            
治療有效量的結構式I化合物可用于制備用于哺乳動物，尤其是人的下述方面的藥物治療X綜合癥、糖尿病，治療肥胖癥，降低甘油三酯水平，降低血清LDL水平，提高血漿高密度脂蛋白水平，和治療、預防或降低發展成動脈粥樣硬化的危險性，以及用于預防或減少具有最初發生或隨后發生動脈粥樣硬化性疾病活動的危險性。一般情況下，治療有效量的本發明化合物通常能將患者的血清甘油三酯水平降低約20％或更多，并能提升血清HDL水平。HDL水平優選被提高約30％或更多。此外，用于預防或治療NIDDM的治療有效量的化合物通常能將患者的血糖水平，更準確說是將HbA1c降低約0.7％或更多。
            
有利的是，包含結構式I化合物或其鹽的組合物可以單位劑型形式提供，每個劑量單位優選含有約1-約500mg欲給用的化合物，當然，容易理解的是，結構式I的化合物或組合物的實際給藥量將由醫生根據所有相關因素決定。
            
本文中使用的X綜合癥包括前糖尿病胰島素抗性綜合癥及其所引發的并發癥、胰島素抗性、非胰島素依賴性糖尿病、異常脂血癥、高血糖肥胖癥、凝血病、高血壓以及其它與糖尿病有關的并發癥。本文所述的方法和治療包括治療上述病癥，并且還包括治療和/或預防任下述一種或任意組合的疾病前糖尿病性胰島素抗性綜合癥、其所帶來的并發癥、胰島素抗性、II型或非胰島素依賴性糖尿病、異常脂血癥、高血糖、肥胖癥、以及與糖尿病有關的其它并發癥包括心血管疾病，尤其是動脈粥樣硬化。
            
按照本文詳細描述的一般方法配制并給藥本發明組合物。根據需要的治療靶標，本發明化合物可以有效地單獨使用，或者與一種或多種其它活性物質聯合使用。聯合治療包括施用含有結構式I化合物和一種或多種其它活性物質的單一藥劑組合物，以及以分開的藥物制劑形式分別施用結構式I的化合物和各種活性物質。例如，結構式I的化合物與胰島素促分泌劑如雙胍類、噻唑烷二酮類、磺酰脲類、胰島素或α-葡糖苷酶抑制劑可以在單一的口服劑型組合物如片劑或膠囊劑中給藥于患者，或者各活性物質在分開的口服制劑中給藥。當使用分開的制劑時，結構式I的化合物與一種或多種其它活性劑可基本上同時給藥，即并行給藥，或者在錯開的時間給藥，即順序給藥；聯合療法應理解為包括所有這些方案。
            
聯合治療或預防動脈粥樣硬化的一個實例可以是這樣的，其中結構式I的化合物或其鹽與一種或多種下列活性劑聯合給藥抗高脂血劑；血漿HDL增高劑；抗高膽固醇血劑；貝特類藥物(fibrates)，維生素類，阿司匹林等。如上所述，結構式I的化合物可以與多于一種的其它活性劑聯合給藥。
            
聯合治療的另一實例是用于治療糖尿病及相關疾病，其中結構式I的化合物、其鹽可以有效地與例如磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑、其它胰島素促分泌劑、胰島素以及上述用于治療動脈粥樣硬化的活性劑聯合使用。
            
本發明的化合物及其可藥用鹽具有有價值的藥理性質，并且可用到包含治療有效量的本發明化合物或其可藥用鹽以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物中。賦形劑是惰性物質，例如但不限于載體、稀釋劑、填充劑、矯味劑、甜味劑、潤滑劑、助溶劑、懸浮劑、濕潤劑、粘合劑、崩解劑、包封材料和其它常規助劑。適當的制劑取決于所選擇的給藥途徑。藥物組合物一般含有約1-約99％重量的活性成分(即本發明的化合物)。
            
藥物制劑優選為單位劑型。“單位劑型”是適合對受治療的人或其它哺乳動物給藥的含有單位劑量的物理不連續單位。例如，單位劑型可以是一粒膠囊或一片片劑，或是多粒膠囊或多片片劑。“單位劑量”是與一種或多種可藥用賦形劑結合的預定量的本發明活性化合物(經計算能產生需要的治療效果)。根據所涉及的特定治療情況，單位劑量中活性成分的量可以在約0.1-約1000毫克或更高的范圍內變化或調節。
            
使用本發明化合物的給藥方案是由醫學或獸醫學領域的普通技術人員根據多種因素選擇的。這些因素包括但不限于受治療者的種類、年齡、體重、性別和健康狀況，受治療病癥的嚴重程度、給藥的途徑、受治療者的代謝水平和排泄功能、使用的劑型、所用的具體化合物及其鹽等。
            
本發明化合物優選以單日劑量給藥，或者總日劑量以每天兩次、三次、或更多次的分劑量形式給藥。當給藥是通過透皮形式進行時，給藥當然是連續的。
            
給藥本發明藥物組合物的適宜途徑包括例如口服、滴眼、直腸、透粘膜、局部或腸道給藥；胃腸外給藥(推注或輸注)，包括肌內、皮下、髓內注射、以及鞘內、直接心室內(direct intraven-tricular)、靜脈內、腹膜內、鼻內、或眼內注射。本發明化合物還可以以靶向給藥系統給藥，例如在包被有內皮細胞特異性抗體的脂質體內給藥。
            
對于口服給藥，本發明化合物可通過將活性化合物與本領域公知的可藥用載體一起混合而方便地配制。這類載體能夠使本發明的化合物配制成片劑、丸劑、粉劑、小藥囊、顆粒劑、鍵劑、膠囊劑、液體、酏劑、酊劑、凝膠劑、乳劑、糖漿劑、漿液劑、混懸劑等劑型，由受治療的患者經口攝取。口服使用的藥物制劑的獲得包括混合活性成分與固體賦形劑，任選研磨所得混合物，如果需要，在加入適當助劑后加工顆粒狀混合物，獲得片劑或糖錠劑片心。
            
對于以片劑或膠囊劑形式的口服給藥，可以將活性成分與口服、無毒的可藥用載體以及任選的崩解劑、任選的粘合劑、任選的潤滑劑一起混合，其中所述載體例如但不限于乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈉、甘露糖醇、山梨糖醇等；所述崩解劑例如但不限于交聯聚乙烯吡咯烷酮，玉米、淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃耆膠、藻酸、或其鹽如藻酸鈉等；所述粘合劑例如但不限于凝膠、阿拉伯膠、天然糖、β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠、阿拉伯膠、黃耆膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等；所述潤滑劑例如但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、滑石等。當單位劑型是膠囊時，除上述類型物質外，其還可以含有液體載體如脂肪油。
            
固體形式制劑包括粉劑、片劑和膠囊劑。固體載體可以是一種或多種也可以用作矯味劑、潤滑劑、助溶劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑和包封材料的物質。
            
在粉劑中，載體是與細碎活性成分混合的細碎固體。在片劑中，活性成分以適當比例與具有必需粘合性質的載體混合，并壓制成需要的形狀與大小。
            
可提供多種其它材料以用作包衣物或用于改變劑量單位的物理形式。例如，片劑可以用蟲膠、蔗糖或二者包衣。糖漿劑或酏劑中除活性成分外還可以含有作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、染料以及調味劑如櫻桃或橙調味劑。
            
無菌液體制劑包括混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。其中活性成分溶解或懸浮在可藥用載體中，如無菌水、無菌有機溶劑、或無菌水與無菌有機溶劑的混合物。
            
也可以將活性成分溶解在適當有機溶劑如含水丙二醇中。其它組合物可以通過將微細活性成分分散在淀粉或羧甲基纖維素鈉的水溶液中或合適的油中來制備。
            
錠劑片心可給予適當包衣。為此，可以使用濃糖溶液，其中可任選含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波膠(carbopol gel)、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆(lacquer)溶液以及適當有機溶劑或溶劑混合物。可以向片劑或錠劑的包衣物中加入染料或顏料以鑒別或標識不同的活性化合物劑量組合。
            
可用于口服的藥物制劑包括由明膠制成的推入配合型膠囊以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇制成的密封軟膠囊。推入配合型膠囊可以含有活性成分以及與之混合的填料如乳糖、粘合劑如淀粉、和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂以及任選的穩定劑。在軟膠囊中，活性化合物溶解或懸浮在適當液體如脂肪油、液體石蠟或液態聚乙二醇中。此外，可加入穩定劑。
            
所有口服制劑都應當呈適合這種給藥方式的劑型。特別適宜的口服組合物為單位劑型如片劑或膠囊劑。
            
對于胃腸外給藥，可以將本發明的化合物或其鹽與無菌水性或有機介質混合以形成可注射的溶液或混懸液。注射制劑可以呈單位劑型，如安瓿或多劑量容器，其中加有防腐劑。所述組合物可以呈諸如在油性或水性賦形劑中的混懸液、溶液或溶液的形式，并且可含有配制助劑如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。適合注射用的藥物劑型包括滅菌水溶液或分散液以及用于臨時配制滅菌注射液或分散液的滅菌粉劑。在所有情況下，制劑都必須是滅菌的，并且包括具有一定的流動性以便能夠注射。在生產和貯存條件下必須是穩定的，并且必須抗任何污染。載體可以是溶劑或含有例如水的分散介質，這種分散介質優選在生理相容緩沖液如Hanks溶液、Ringer溶液或生理鹽水緩沖液、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、丙二醇和液體聚乙二醇或其適當混合物以及植物油中。在通常的貯存和使用條件下，這些制劑都含有防腐劑用于防治微生物的生長。
            
按此方式制備的注射液隨后可通過靜脈內、腹膜內、皮下或肌內途徑給藥，對人來講優選肌內給藥。
            
對于透粘膜給藥，制劑中使用適合要透過所述屏障的滲透劑。這類滲透劑是本領域通常已知的。活性化合物也可以以例如液體滴劑或噴霧劑的形式鼻內給藥。
            
對于經頰給藥，組合物可以是用常規方式制成的片劑或錠劑形式。
            
對于吸入給藥，本發明所用的化合物能夠很方便地以下述形式給藥干粉吸入劑，或者由加壓包裝或噴霧器提供的氣霧劑，其中使用適當的拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化鈦或其它適當氣體。對于加壓氣霧劑，可通過設置閥門來確定單位劑量，從而遞送計量劑量。用于吸入劑或吹入劑的明膠膠囊和藥筒可配制成含有本發明化合物與適當粉末基質如乳糖或淀粉的粉末混合物的形式。
            
本發明的藥物組合物可以按照其自身已知的方式制備，例如通過常規的混合、溶解、制粒、制錠、磨細、乳化、包封、包埋或凍干方法制備。
            
在制備本發明的組合物時，通常是將活性成分與載體混合，或用載體稀釋，或包封在可為膠囊、藥囊、紙或其它容器形式的載體內。當載體起稀釋劑的作用時，它可以是固體、凍干固體或糊狀物、半固體、或起賦形劑作用的液體物質，或者可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑(固體形式或在液體介質中)或軟膏劑的形式，這些劑型中含有例如最高達10％重量的活性化合物。本發明化合物優選在給藥前加以制劑。
            
下面的藥物制劑1和2僅僅是為了舉例說明，它們不會對本發明的范圍構成任何限制。“活性成分”是指結構式I的化合物或其鹽。
            
制劑1使用下列組分制備硬明膠膠囊數量(mg/膠囊)活性成分250干燥淀粉200硬脂酸鎂10總計460mg制劑2使用下列組分制備片劑數量(mg/片)活性成分250微晶纖維素  200發煙二氧化硅10硬脂酸5總計665mg混合這些組分，壓制成每片重665mg的片劑。
            
在本發明化合物的再一實施方案中，化合物是放射性標記(例如被碳-14標記)或氘代的。這種放射性標記或氘代的化合物可用作鑒別新PPARα或PPARδ激動劑的體外測定的參比標準物。
            
合成在實施例中具體描述了已經形成的本發明化合物。此外，許多化合物是按照下列反應方案所示的更一般性方法制備。其它合成方法也可能是有效的，而且這些方法也是本領域技術人員已知的。
            
制備例1(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯的制備(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯在氮氣氛圍中冷卻雙(三甲基-甲硅烷基)氨化鈉(440ml，0.44mol，1.0M THF溶液)到-70℃。在-70℃，于2小時內逐滴加入4-芐氧基苯甲醛(85g，0.4mmol)和甲氧基乙酸甲酯(52g，0.5mol)的THF(0.5L)溶液，攪拌混合物1小時。在-70℃加入濃HCl(85ml)和水(85mL)的溶液。溫熱所得溶液到室溫，用MTBE(2×0.5L)提取。合并的提取物用鹽水(0.5L)洗滌，干燥(MgSO4)、過濾、濃縮，然后再溶于CH2Cl2(700mL)和吡啶(129mL，1.6mol)。在水浴中冷卻所得溶液，在氮氣氛中滴加三氟乙酸酐(85mL，0.6mol)。移去水浴，在室溫下攪拌混合物16小時。冷卻溶液到0℃，滴加濃HCl(150mL)的水(1L)溶液。分離有機層，濃縮，加入乙酸乙酯(0.5L)。在5％Pd-C(80g，50％水分)存在下，于室溫、50psi下用氫氣處理所得溶液16小時。濾除催化劑，真空濃縮濾液，得到122g油狀3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸甲酯。
            
1H-NMR(CDCl3)δ7.1(d，2H)，6.7(d，2H)，5.4(s，1H)，4.0(m，1H)，3.7(s，3H)，3.4(s，3H)，3.0(m，1H)；MS(ES)m/z 209.2(M-1).  
            
將3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸甲酯(132g，0.631mol)溶于甲醇(700mL)，在室溫下逐滴加入5N氫氧化鈉(631mL，3.16mol)。室溫攪拌該溶液16小時。真空除去甲醇，加入水(500mL)。混合物用MTBE(2×500mL)提取。水溶液用濃HCl調節pH＝1，然后用MTBE(2×500mL)提取。干燥(MgSO4)有機提取物，過濾，真空濃縮得到油狀的外消旋的3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸(110g)，放置發生結晶。1H NMR(DMSO)7.0(d，2H)，6.6(d，2H)；4.0(m，1H)；2.8(m，2H)；MS(ES-)m/z 195.1(M-1)。
            
將由3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸(21.21g，0.1081mol)、(-)-新可尼丁(31.83g，0.1081mol)、和THF(424mL)組成的漿液在回流狀態下簡短加熱，形成棕紅色溶液。冷卻混合物到室溫，攪拌3天。冷卻所得漿液到0℃保持4小時，過濾得到約17.06g的新可尼丁鹽(71.2％ee，根據手性HPLC)。在THF中漿化該新可尼丁鹽，加熱回流1小時，冷卻到室溫過夜。混合物冷卻到0℃保持2小時，過濾得到約14.87g的新可尼丁鹽(83.0％ee，根據手性HPLC)。將這種新可尼丁鹽再次在THF中形成漿液，加熱回流1小時，冷卻到室溫。混合物冷卻到0℃保持2小時，過濾得到約12.87g(24％)(2S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸的新可尼丁鹽(91.4％ee，根據手性HPLC)。重復這種結晶過程，得到98.1％ee的化合物。游離酸制備如下將上述鹽(78g)懸浮在1N HCl溶液(750mL)中，用叔丁基醚(3×200mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的提取物，濃縮得到約24.12g(82％)(2S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸(96.7％ee，根據手性HPLC)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.72-2.89(m，2H)，3.21(s，3H)，3.8-3.87(m，1H)，6.64-6.67(d，2H)，6.97-7.02(d，2H)，9.15(s，寬峰，1H)，12.62(s，寬峰，1H)；MS(ES+)m/z 219.0([M+Na]+)，(ES-)m/z 195.1([M-H]-)；[α]D＝-2.2°(c＝1，MeOH).  
            
將(2S)-3-(4-羥基苯基)-2-甲氧基丙酸(35g)的140mL乙醇溶液與5.66ml濃硫酸混合，在室溫下攪拌至HPLC顯示反應完成為止。真空蒸餾(55℃/28”Hg)除去乙醇，加入100mL水。用碳酸氫鈉調節pH到約7-8，混合物通過加入50ml乙酸乙酯進行提取(3×50mL)。合并有機層，用50ml 20％的NaCl溶液洗滌，繼用15g硫酸鎂干燥，濃縮產物得到油狀2S-2-甲氧基-3-(4-羥基丙酸)丙酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ7.1(d，2H)；6.7(d，2H)；4.2(m，2H)；3.9(m，1H)；3.6(s，3H)；2.95(m，2H)；1.25(t，3H)；MS(ES)223.2(M-1).  
            
制備例2步驟13-(4-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙酯 按照制備3-(3-芐氧基-苯基)-3-羥基-2-甲氧基丙酸甲酯(實施例9，步驟1)用的相同方法，以4-芐氧基苯甲醛、二異丙基氨化鋰和2-乙氧基乙酸乙酯為原料制備標題化合物。C20H24O5的MS(ES)[M+H2O-H]+327，[M+Na]+367.4.  
            
步驟23-(4-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯  
            
  標題化合物按照制備3-(4-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸甲酯用的相同方法，由3-(4-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙酯(制備例2，步驟1)制備。C22H22O4的MS(ES)[M+H]+327.2。
            
步驟33-(4-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯 標題化合物按照制備3-(3-芐氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲酯(實施例9，步驟3)用的相同方法由3-(4-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(制備例2，步驟2)(3.3gr，10.12mmol)制備，得到油狀物，進一步層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯6∶1)純化，得到兩個化合物3-(4-芐氧基-苯基)-丙酸甲酯(1.5g，Rf約0.65)和所要化合物(1.5gr，Rf約0.2)。C19H22O4的MS(ES)[M+NH4]+332.3。
            
步驟42-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯    
            
標題化合物按照制備3-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲酯用的相同方法(實施例9，步驟4)由3-(4-芐氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯(制備例2，步驟3)制備，得到黃色油狀物。C12H16O4的MS(ES)[M+H]+225.2，[M+NH4]+242.2，[M+Na]+247.2。
            
制備例3(2S)-2-甲氧基-3-(4-{2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 步驟1(2S)-3-(4-叔丁氧羰基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯 將(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸酯化合物(制備例1)(1.2g，5.3mmol)溶于25ml無水THF，分批加入NaH(380mg，15.8mmol)。約過5分鐘后，在室溫下分批加入溴-乙酸叔丁酯。混合物在室溫下攪拌2小時。將所得粗制物溶于乙酸乙酯(100ml)，加入5％HCl溶液。混合物用乙酸乙酯(3×100ml)提取，干燥(MgSO4)合并的有機層，然后真空濃縮。所得粗品經柱層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯8.5∶1.5)純化得黃色油狀物。
            
步驟2(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯  
            
  將化合物(2S)-3-(4-叔丁氧羰基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟1)(1.2gr，3.5mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入三氟乙酸(5ml)。攪拌混合物1小時，濃縮粗制物得到黃色油狀物。
            
1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.16(d，2H，J＝8.3)，6.75(d，2H，J＝8.3)，4.89(s，2H)，4.14(c，2H，J＝6.9)，3.94(t，1H，J＝6.9)，3.57(dc，1H)，3.35(dc，1H)，2.92(d，2H，J＝6.9)，1.23-1.10(2t，6H).  
            
步驟3(2S)-2-甲氧基-3-(4-{2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]乙氧基}-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，以(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪為原料制備制備標題化合物，得到無色油狀物。C23H25FNO5的MS(ES)[M+H]+467。
            
制備例43-(3-{[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}苯基)-2-甲氧基-丙酸(異構體1) 步驟13-(3-叔丁氧羰基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲酯 標題化合物按制備(2S)-3-(4-叔丁氧羰基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟1)用的相同方法由3-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲酯(實施例9，步驟4)制備，得到黃色油狀物。C17H24O6的MS(ES)[M+H]+325。
            
步驟23-(3-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲酯 標題化合物按制備(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)用的相同方法由3-(3-叔丁氧羰基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲酯(制備例4，步驟1)制備，得到黃色油狀物。C13H16O6的MS(ES)[M+H]+269。
            
步驟33-(3-{[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(異構體-1) 標題化合物按制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法由3-(3-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲酯(制備例4，步驟2)和2-(4-乙基-苯基)-乙胺制備，得到無色油狀物。C22H27NO5的MS(ES)[M+H]+386制備例5(2S)-2-甲氧基-3-[4-(1-甲基-1-辛基氨基甲酰基-乙氧基)-苯基]-丙酸 步驟1(2S)-3-[4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基丙酸乙酯 按照制備(2S)-3-(4-叔丁氧羰基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(實施例121，步驟1)用的相同方法，以(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸酯(制備例1)和2-溴-2-甲基-丙酸叔丁酯為原料制備標題化合物，得到黃色油狀物。
            
1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.10(d，2H，J＝8.3)，6.77(d，2H，J＝8.3)，4.17(c，2H，J＝6.9)，3.90(t，1H，J＝6.5)，3.34(s，3H)，2.93(d，2H，J＝6.5)，1.55(s，3H)，1.43(s，9H)，1.23-1.4(t，3H，J＝6.9).  
            
步驟2(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙酯 按照制備(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(實施例121，步驟2)用的相同方法，以(2S)-3-[4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例5，步驟1)為原料制備標題化合物，得到黃色油狀物。
            
1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.10(d，2H，J＝8.3)，6.77(d，2H，J＝8.3)，4.14(c，2H，J＝6.9)，3.89(t，1H，J＝6.5)，3.34(s，3H)，2.94(d，2H，J＝6.5)，1.55(s，6H)，1.19(t，3H，J＝6.9).  
            
步驟3(2S)-2-甲氧基-3-[4-(1-甲基-1-辛基氨基甲酰基-乙氧基)-苯基]-丙酸    
            
按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，以(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例5，步驟2)和庚胺為原料制備標題化合物，得到無色油狀物。C21H33NO5的MS(ES)[M+H]+380。
            
實施例1(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 步驟1(2S，1’R)-3-[4-(1’-芐氧基羰基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯 按照制備(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例1，步驟2)用的相同方法，以(2S)-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸甲酯(制備例2，步驟4中手性分離后的異構體2)(2.9mmol)和(2S)-2-羥基-丙酸芐酯(4.35mmol)為原料制備標題化合物，經層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯6∶1，Rf 0.27)純化后得到無色油狀物。C23H28O6的MS(ES)[M+NH4]+418.2，[M+Na]+423.2。
            
步驟2(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸 按照制備3-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲酯(實施例9，步驟4)用的相同方法，以(2S，1’R)-3-[4-(1-芐氧基羰基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(制備例1)為原料制備標題化合物，得到黃色油狀物。C16H22O6的MS(ES)[M+NH4]+328.2。
            
步驟3(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 在16×100mm管中，將(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)(0.1mmol)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(0.15mmol)、二甲氨基吡啶(0.01mmol)、PyBroP(0.2mmol)和2-(4-苯氧基-苯基)-乙胺(0.15mmol)，在室溫下攪拌混合物過夜。真空濃縮混合物至干。將所得粗品溶于MeOH，加到500mg SCX柱(預先用MeOH預平衡)中。柱用MeOH(2×2ml)洗滌。濃縮粗品，將殘留物再分配到乙醇(2ml)和NaOH(1M水溶液，1mL)的混合物中，在室溫下攪拌至HPLC-MS顯示水解完成為止。然后加入HCl(1M水溶液)(直至pH＝3)，真空除去溶劑。將殘留物再分配到CH2Cl2/H2O中，通過親水注射管(syringe)過濾。分離有機層，濃縮，經HPLC-MS純化得到無色油狀所要化合物。C24H31NO5的MS(ES)[M+H]+414.2實施例2(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-乙基苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由2-(4-乙基-苯基)-乙胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C24H31NO5的MS(ES)[M+H]+414.2。
            
實施例3(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-三氟甲基苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸    
            
按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-(1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由2-(4-三氟甲基-苯基)-乙胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C23H26F3NO5的MS(ES)[M+H]+454.2，[M-H]-452.2。
            
實施例4(2S，1’R)-3-{4-[1’-[(4-叔丁基環己基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由4-叔丁基環己胺的順/反(2∶3)混合物和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)的制備標題化合物，得到無色油狀物。C24H37NO5的MS(ES)[M+H]+420.3，[M+NH4]+442.3，[M+H]+418.2。
            
實施例5(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(2-乙氧基苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸  
            
  按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由2-(2-乙氧基-苯基)-乙胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C24H31NO6的MS(ES)[M+H]+430.2。
            
實施例6(2S，1’R)-2-乙氧基-3-{4-[1’-(3-三氟甲基芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由3-三氟甲基-芐胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C22H24F3NO5的MS(ES)[M+H]+440.2。
            
實施例7  
            
(2S，1’R)-2-乙氧基-3-{4-[1’-(3-氟-5-三氟甲基芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由3-氟-5-三氟甲基-芐胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C22H23F4NO5的MS(ES)[M-H]-456.1。
            
實施例8(2S，1’R)-3-(4-{1’-[(聯苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由C-聯苯-3-基-甲胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C27H29NO5的MS(ES)[M+H]+448.2。
            
實施例9(2S，1’R)-3-(4-{1’-[2-(3-氯苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由2-(3-氯-苯基)-乙胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C22H26ClNO5的MS(ES)[M+H]+420.2。
            
實施例10(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(3-氟苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[ 2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由[2-(3-氟-苯基)-乙基]-甲基-胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C22H26FNO5的MS(ES)[M+H]+404.2。
            
實施例11(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(2-氟苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基)-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由[2-(2-氟-苯基)-乙基]-甲基-胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C22H26FNO5的MS(ES)[M+H]+404.2。
            
實施例12(2S，1’R)-3-(4-{1’-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸  
            
  按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由2-(2，4-二氯-苯基)-乙胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C22H25Cl2NO5的MS(ES)[M+H]+454.1。
            
實施例13(2S，1’R)-3-(4-{1’-[2-(2，6-二氯苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基)-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由2-(2，6-二氯-苯基)-乙胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C22H26Cl2NO5的MS(ES)[M+H]+454.1。
            
實施例14(2S，1’R)-2-乙氧基-3-[4-(1’-庚基氨基甲酰基-乙氧基)-苯基]-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由庚胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C21H33NO5的MS(ES)[M+H]+380.3。
            
實施例15(2S，1’R)-3-(4-{1’-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由2-(2-氯-苯基)-乙胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C22H26ClNO5的MS(ES)[M+H]+420.2。
            
實施例16(2S，1’R)-3-(4-{1’-[2-(4-叔丁基苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基)-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由2-(4-叔丁基-苯基)-乙胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C26H35NO的MS(ES)[M+H]+442.5。
            
實施例17(2S，1’R)-2-乙氧基-3-{4-[1’-(4-氟-芐基-氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由4-氟-芐胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C21H24FNO5的MS(ES)[M+H]+390.4。
            
實施例18(2S，1’R)-2-乙氧基-3-{4-[1’-(4-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由4-三氟甲基-芐胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C22H24F3NO5的MS(ES)[M+H]+440.3。
            
實施例19(2S，1’R)-2-乙氧基-3-{4-[1’-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由2-噻吩-2-基乙胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到黃色油狀物。C20H25NO5S的MS(ES)[M+H]+392.3。
            
實施例20(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由C-噻吩-2-基-甲基胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到黃色油狀物。C19H23NO5S的MS(ES)[M+H]+378.3。
            
實施例21(2S，1’R)-3-(4-[1’-(4-叔丁基芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸    
            
按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由4-叔丁基芐胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C25H33NO5的MS(ES)[M+H]+428.4。
            
實施例22(2S，1’R)-3-{4-[1’-(4-叔丁基苯基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由4-叔丁基苯胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C24H31NO5的MS(ES)[M+H]+414.4。
            
實施例23(2S，1’R)-3-{4-[1’-(4-反式-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸 按照制備(2S，1’R)-2-乙氧基-3-(4-{1’-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由4-叔丁基環己胺和(2S，1’R)-3-[4-(1’-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(實施例1，步驟2)制備標題化合物，得到無色油狀物。C24H37NO5的MS(ES)[M+H]+442.3。
            
實施例24(2S)-3-[4-({乙基-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酰基}-甲氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和乙基-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-胺制備標題化合物，得到無色油狀物。C24H31NO6的MS(ES)[M+H]+430。
            
實施例25(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(1-荼-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-荼-1-基-乙基-胺制備標題化合物，得到無色油狀物。C24H25NO5的MS(ES)[M+H]+408。
            
實施例26(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-苯基乙胺制備標題化合物，得到無色油狀物。C20H23NO5的MS(ES)[M+H]+358。
            
實施例27(2S)-2-甲氧基-3-(4-{[甲基-(1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和甲基-(1-苯基-乙基)-胺制備標題化合物，得到無色油狀物。C21H25NO5的MS(ES)[M+H]+372。
            
實施例28(2S)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和(4-氟-苯基)-哌啶-4-基-甲酮制備標題化合物，得到無色油狀物。C24H26FNO6的MS(ES)[M+H]+444。
            
實施例29(2S)-3-(4-{2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和(4-氯-苯基)-哌啶-4-基-甲酮制備標題化合物，得到黃色油狀物。C24H26ClNO6的MS(ES)[M+H]+460。
            
實施例30(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(1-甲氧基羰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和2-氨基-3-苯基丙酸甲酯制備標題化合物，得到無色油狀物。C22H25NO7的MS(ES)[M+H]+416。
            
實施例31(2S)-3-[4-(2-{4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪制備標題化合物，得到無色油狀物。C29H31ClN2O5的MS(ES)[M+H]+524。
            
實施例32(2S)-3-[4-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和C-(4-氯-苯基)-C-苯基-甲基胺制備標題化合物，得到黃色油狀物。C25H24ClNO5的MS(ES)[M+H]+454。
            
實施例32A(2S)-3-(4-{[丁基-(1-苯基-乙基)氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和丁基-(1-苯基-乙基)-胺制備標題化合物，得到無色油狀物。C24H31NO5的MS(ES)[M+H]+414。
            
實施例33(2S)-3-{4-[(3，3-二苯基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和3，3-二苯基丙胺制備標題化合物，得到黃色油狀物。C27H29NO5的MS(ES)[M+H]+448。
            
實施例34(2S)-3-(4-{[芐基-(2-乙氧基羰基-乙基)氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸    
            
按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和3-芐基氨基丙酸乙酯制備標題化合物，得到無色油狀物。C24H29NO7的MS(ES)[M+H]+444。
            
實施例35(2S)-2-甲氧基-3-(4-{[3-(甲基-苯基-氨基)丙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和N1-甲基-N1-苯基-丙烷-1，3-二胺制備標題化合物，得到無色油狀物。C22H28N2O5的MS(ES)[M+H]+401。
            
實施例36(2S)-2-甲氧基-3-(4-{[2-(4-甲氧基-苯氧基)乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸    
            
按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油狀物。C21H25N2O7的MS(ES)[M+H]+404。
            
實施例37(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(4-苯氧基羰基-苯基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和4-苯氧基-苯胺制備標題化合物，得到無色油狀物。C24H23NO6的MS(ES)[M+H]+421。
            
實施例382-甲氧基-3-{3-[(4-苯氧基-苯基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸(異構體1)  
            
  按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例4，步驟2)和4-苯氧基-苯胺制備標題化合物，得到無色油狀物。C24H23NO6的MS(ES)[M+H]+322。
            
實施例39(2S)-3-{4-[1-(4-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)苯基]-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例5，步驟2)和4-順式/反式-叔丁基-環己基胺制備標題化合物，得到無色油狀物。C24H37NO5的MS(ES)[M+H]+420。
            
實施例40  
            
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{1-甲基-1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)苯基]-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例5，步驟2)和4-苯氧基-苯胺制備標題化合物，得到無色油狀物。C28H31N2O6的MS(ES)[M+H]+478。
            
實施例41(2S)-3-(4-{1-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)苯基]-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例5，步驟2)和2-(2-乙氧基-苯基)乙胺制備標題化合物，得到無色油狀物。C24H31NO6的MS(ES)[M+H]+430。
            
實施例422-甲氧基-2-甲基-3-(4-{[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸甲酯和2-(4-苯氧基-苯基)乙胺制備標題化合物，得到無色油狀物。C27H29NO6的MS(ES)[M+H]+464。
            
實施例432-甲氧基-3-(4-{1-甲基-1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例5，步驟2)和2-(3-三氟甲基-苯基)乙胺制備標題化合物，得到無色油狀物。C23H26F3NO5的MS(ES)[M-H]-452。
            
實施例44(2S)-2-甲氧基-3-{4-[1-甲基-1-[(3-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例5，步驟2)和3-三氟甲基-芐胺制備標題化合物，得到無色油狀物。C22H24F3NO5的MS(ES)[M-H]-438。
            
實施例45(2S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例5，步驟2)和2-(2-氯-苯基)乙胺制備標題化合物，得到無色油狀物。C22H26ClNO5的MS(ES)[M-H]-420。
            
實施例46(2S)-3-(4-{1-[(聯苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例5，步驟2)和C-聯苯-3-基-甲胺制備標題化合物，得到無色油狀物。C27H29NO5的MS(ES)[M-H]-446。
            
實施例47(2S)-3-(4-{1-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例5，步驟2)和2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C24H31NO7的MS(ES)[M-H]-445.  
            
實施例48(2S)-3-(4-{1-[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例5，步驟2)和2-(2-氟-苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C22H26FNO5的MS(ES)[M-H]-402.  
            
實施例49(2S)-2-乙氧基-3-(4-{1-甲基-1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 步驟1(2S)-3-[4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯  
            
  按照制備(2S)-3-(4-叔丁氧羰基甲氧基苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟1)用的相同方法，由(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(實施例251，步驟3)和2-溴-2-甲氧基-丙酸叔丁酯制備標題化合物，得到黃色油體。C21H32O6的MS(ES)[M+H]+381.  
            
步驟2(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯 標題化合物按照制備(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基丙酸乙酯(制備例3，步驟2)用的相同方法由(2S)-3-[4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(實施例49，步驟1)制備，得到黃色油體。C17H24O6的MS(ES)[M+H]+325.  
            
步驟3(2S)-2-乙氧基-3-(4-{1-甲基-1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基)-苯基)-丙酸    
            
按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(實施例49，步驟2)和2-(4-三氟甲基-苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C24H28F3O5的MS(ES)[M-H]-466.  
            
實施例50(2S)-2-乙氧基-3-{4-[1-(3-氟-5-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基}-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(實施例49，步驟2)和3-氟-5-三氟甲基-芐胺制備標題化合物，得到無色油體。C23H25F4NO5的MS(ES)[M-H]-470.  
            
實施例51(2S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸    
            
按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(實施例49，步驟2)和2-(2-氯-苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C23H28Cl4NO5的MS(ES)[M-H]-434.  
            
實施例52(2S)-3-(4-{1-[(聯苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(實施例49，步驟2)和C-聯苯-3-基甲胺制備標題化合物，得到無色油體。C28H31NO5的MS(ES)[M-H]-462.  
            
實施例53(2S)-3-(4-{1-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸    
            
按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基)-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(實施例49，步驟2)和2-(3-氯-苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C23H28Cl4NO5的MS(ES)[M-H]-434.  
            
實施例54(2S)-3-(4-{1-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(實施例49，步驟2)和2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C25H33NO7的MS(ES)[M-H]-458.  
            
實施例55(2S)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-丙酸  
            
  按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(實施例49，步驟2)和2-(2-氟-苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C23H28FNO5的MS(ES)[M-H]-416.  
            
實施例56(2S)-3-{3-[1-(4-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 步驟1(2S)-3-[3-(1-叔丁氧羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基丙酸甲酯 按照制備(2S)-3-(4-叔丁氧羰基-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟1)用的相同方法，由3-(3-羥基-苯基)-2-甲氧基丙酸甲酯(實施例9，步驟4)和2-溴-2-甲基-丙酸叔丁酯制備標題化合物，得到黃色油體。
            
1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.13-7.09(m，1H)，6.84-6.69(m，3H)，3.95-3.89(dd，1H，J＝6.5，4.4)，3.7(s，3H)，3.34(s，3H)，2.94-2.90(m，2H)，1.50(s，6H)，1.43(s，9H).  
            
步驟2(2S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲酯 標題化合物以3-[3-(1-叔丁氧羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲酯(實施例56，步驟1)為原料按照制備(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)用的相同方法制備，得到黃色油體。
            
1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)δ7.19-7.15(m，1H)，6.96-6.79(m，3H)，3.96-3.89(dd，1H，J＝6.5，4.4)，3.70(s，3H)，3.33(s，3H)，2.98-2.94(m，2H)，1.55(s，6H).  
            
步驟3(2S)-3-{3-[1-(4-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸  
            
  按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲酯(實施例56，步驟2)和4-順式/反式-叔丁基-環己胺制備標題化合物，得到無色油體。C24H37NO5的MS(ES)[M-H]-418.  
            
實施例57(2S)-3-(3-{1-[ 2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲酯(實施例56，步驟2)和2-(4-乙基-苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C24H31NO5的MS(ES)[M-H]-412.  
            
實施例58(2S)-2-甲氧基-3-(3-{1-甲基-1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲酯(實施例56，步驟2)和4-苯氧基-苯胺制備標題化合物，得到無色油體。C28H31NO6的MS(ES)[M-H]-476.  
            
實施例59(2S)-3-{3-[1-(3-氟-5-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲酯(實施例56，步驟2)和3-氟-5-三氟甲基-芐胺制備標題化合物，得到無色油體。C22H23F4NO5的MS(ES)[M-H]-456.  
            
實施例60(2S)-3-(3-{1-[(聯苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲酯(實施例56，步驟2)和C-聯苯-3-基-甲胺制備標題化合物，得到無色油體。C27H28NO5的MS(ES)[M-H]-446.  
            
實施例61(2S)-3-(3-{1-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲酯(實施例56，步驟2)和2-(3-氯-苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C22H29ClNO5的MS(ES)[M-H]-418.  
            
實施例62(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基}-苯基}-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-苯基-乙胺制備標題化合物，得到黃色油體。C20H23NO5的MS(ES)[M+H]+358.  
            
實施例63(2S)-3-(3-{1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲酯(實施例56，步驟2)和2-(2，4-二氯-苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C22H25ClNO5的MS(ES)[M]+454，[M+2]+456.  
            
實施例64(2S)-3-(3-{1-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲酯(實施例56，步驟2)和2-(2，6-二氯-苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C22H25ClNO5的MS(ES)[M]+454，[M+2]+456.  
            
實施例65(2S)-3-[3-(1-庚基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲酯(實施例56，步驟2)和庚胺制備標題化合物，得到無色油體。C21H33NO5的MS(ES)[M+H]+480.  
            
實施例66(2S)-3-(4-(1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例5，步驟2)和2-(2，4-二氯-苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C22H25Cl2NO5的MS(ES)[M-H]-452，[M+H]454.  
            
實施例67(2S)-3-(4-{1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例5，步驟2)和2-(2，4-二氯-苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C22H25Cl2NO5的MS(ES)[M-H]-452，[M+H]-454.  
            
實施例68(2S)-3-(4-{1-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(實施例49，步驟2)和2-(2，6-二氯-苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C23H27Cl2NO5的MS(ES)[M-H]-466，[M+H]-468.  
            
實施例69(2S)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(實施例49，步驟2)和2-(4-乙基-苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C25H33NO5的MS(ES)[M+H]+428.  
            
實施例70(2S)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(實施例49，步驟2)和2-(2-乙氧基苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C25H33NO5的MS(ES)[M+H]+444.  
            
實施例71(2S)-2-乙氧基-3-[4-(1-庚基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(實施例49，步驟2)和庚胺制備標題化合物，得到無色油體。C22H33NO5的MS(ES)[M+H]+394.  
            
實施例72(R，S)-3-[4-(1-芐氧基羰基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯 向2-(S)-羥基丙酸芐酯(0.966g，5.36mmol)與(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(1.16g，4.88mmol)的THF(30ml)溶液中加入三苯膦(1.66g，6.34mmol)。冷卻混合物到0℃，在5分鐘內逐滴加入DIAD(偶氮二羧酸二異丙酯)(1.18g，5.86mmol)。溫熱到室溫攪拌反應混合物18小時。用水(2ml)猝滅反應，濃縮得到一殘留物，經硅膠層析(20％EtOAc/己烷)純化得到產物(1.05g，49％)，并且回收到起始原料((S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙酯，0.31g)。
            
實施例72A(R，S)-3-[4-(1-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯 向(R，S)-3-[4-(1-芐氧基羰基-乙氧基)-苯基)]-2-乙氧基丙酸乙酯(1.05g，2.63mmol)在EtOH(20ml)和H2O(0.5ml)中的溶液內加入Pd-C(5％，100mg)的EtOH(10ml)漿液。懸浮液在氣球壓力下氫化2小時。混合物通過硅藻土墊過濾，濃縮得到殘留物，殘留物然后以EtOAc/己烷(25％-100％)為洗脫劑經硅膠層析純化，得到酸產物(550mg，68％)。
            
實施例73(R，S)-3-(4-{1-[ 2-(3-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸 用DMAP(207mg，1.70mmol)和EDC(286mg，1.50mmol)處理(R，S)-3-[4-(1-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯(310mg，1.00mmol)的CH2Cl2(35ml)溶液。混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后用3-氯苯基乙胺(201mg，1.3mmol)處理。攪拌反應混合物2小時，用NH4Cl(aq)猝滅，繼用CH2Cl2(2×35ml)提取，硫酸鈉干燥，在硅膠柱上使用EtOAc/己烷(20-35％)進行純化，得到中間體酯產物(291mg，65％)。
            
然后將上述乙酯溶于甲醇(2.0ml)和THF(1.0ml)中，并用NaOH(2.0N，3.0ml)處理。反應混合物在室溫下攪拌18小時，用HCl(1.0N，6.0ml)中和至pH＝7，爾后濃縮。以EtOAc(3×20ml)萃取，硫酸鈉干燥，在硅膠柱上使用EtOAc/己烷(35％-100％)和MeOH/EtOAc(5％)進行純化，得到最終的酸產物(130mg，兩步收率29％)。
            
實施例73A(S，S)-3-[4-(1-叔丁氧羰基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯  
            
  向2-(R)-羥基丙酸叔丁酯(1.23g，8.44mmol)和(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙酯(2.01g，8.44mmol)在THF(100ml)的溶液中加入三苯膦(2.21g，8.44mmol)。冷卻混合物到0℃，在5分鐘內逐滴加入DIAD(偶氮二羧酸二異丙酯)(1.70g，8.44mmol)。溫熱反應混合物到室溫攪拌18小時。用水(2ml)猝滅反應，濃縮得到殘留物，經硅膠層析(20％EtOAc/己烷)純化得到產物(0.99g，32％)，并且回收到起始原料((S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙酯，0.85g)。
            
實施例74(S，S)-3-[4-(1-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸乙酯 攪拌(S，S)-3-[4-(1-叔丁氧羰基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(1.10g，3.00mmol)在CH2Cl2(5.0ml)和TFA(4.0ml)和水(0.2ml)中的溶液12小時。濃縮混合物得到殘留物，以EtOAc/己烷(50％)為洗脫劑進行硅膠層析純化，得到酸產物(0.91g，98％)。
            
實施例74A(S，S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸 將(S，S)-3-[4-(1-羧基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(46.5mg，0.150mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液用DMAP(27mg，0.225mmol)和EDC(43mg，0.225mmol)處理。混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后用2-氯苯基乙胺(47mg，0.300mmol)處理。攪拌反應混合物2小時，用NH4Cl(水溶液)猝滅，繼用CH2Cl2(2×5ml)提取，硫酸鈉干燥，在硅膠柱上使用EtOAc/己烷(25％)進行純化，得到中間體酯產物。
            
隨后將所得乙酯溶于甲醇(0.5ml)和THF(0.25ml)，用NaOH(2.0N，0.5ml)處理該溶液。反應混合物在室溫下攪拌18小時，用HCl(1.0N，1.0ml)中和到pH＝7后進行濃縮。用EtOAc(3×2ml)提取，硫酸鈉干燥，在硅膠柱上使用EtOAc/己烷(35％-100％)MeOH/EtOAc(5％)進行純化，得到最終的酸產物(23mg，兩步收率37％)。
            
2-乙氧基-3-{4-[1-(3-三氟甲基-苯基乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，  
            
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(br s，3H)，1.46(d，3H，J＝6.8Hz)，2.80-3.01(m，4H)，3.28-3.32(m，1H)，3.48-3.58(m，3H)，3.88(br s，1H)，4.58(q，1H，J＝6.4Hz)，6.57-6.71(m，1H)，6.73(d，2H，J＝7.8Hz)，6.98-7.18(m，5H)，7.28(d，1H，J＝7.8Hz)，MS(MH+)420.2實施例752-乙氧基-3-[4-(1-己基氨基甲酰基-乙氧基)-苯基]-丙酸 標題化合物采用制備(S，S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸用的相同方法制備。
            
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(t，3H，J＝6.8Hz)，1.17(t，3H，J＝6.7Hz)，1.22-1.27(m，8H)，1.44(t，2H，J＝6.8Hz)，1.54(d，3H，J＝6.8Hz)，2.93-2.98(dd，1H，J＝7.3Hz，13.7Hz)，3.04-3.08(dd，1H，J＝4.2Hz，14.3Hz)，3.41-3.46(m，1H)，3.58-3.64(m，1H)，4.03(dd，1H，J＝4.4Hz，7.8Hz)，4.64(q，1H，J＝6.8Hz)，6.46(t，1H，J＝5.4Hz)，6.82(d，2H，J＝8.3Hz)，7.18(d，2H，J＝8.8Hz)，MS(MH+)366.2實施例763-{4-[1-(4-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基)-2-乙氧基-丙酸  
            
  標題化合物采用制備(S，S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸用的相同方法制備。
            
1HNMR(400MHz，CDCl3，主要異構體)δ0.81(s，9H)，0.88-0.98(m，3H)，1.05-1.17(m，6H)，1.51(d，3H，J＝6.8Hz)，1.70-1.88(m，3H)，1.98-2.01(m，1H)，2.84-2.90(dd，1H，J＝7.3Hz，13.7Hz)，2.99-3.04(dd，1H，J＝4.2Hz，14.3Hz)，3.31(br s，1H)，3.54-3.57(m，1H)，3.64-3.72(m，1H)，3.95(br s，1H)，4.60(q，1H，J＝6.8Hz)，6.27(d，1H，J＝8.3Hz)，6.82(d，2H，J＝8.3Hz)，7.18(d，2H，J＝7.8Hz)，MS(MH+)420.3實施例772-乙氧基-3-{4-[1-(3-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 標題化合物采用制備(S，S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸用的相同方法制備。
            
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(t，3H，J＝6.7Hz)，1.52(d，3H，J＝6.8Hz)，2.82-2.89(dd，1H，J＝7.3Hz，13.7Hz)，2.95-3.02(dd，1H，J＝4.2Hz，14.3Hz)，3.27-3.30(m，1H)，3.50-3.54(m，1H)，3.92(dd，1H，J＝4.4Hz，7.8Hz)，4.47(d，2H，J＝5.9Hz)，4.64(q，2H，J＝7.3Hz)，6.76(d，2H，J＝7.3Hz)，6.06-7.14(m，3H)，7.32-7.46(m，4H)；MS(MH+)440.2.  
            
實施例782-乙氧基-3-{4-[1-(5-氟-3-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 標題化合物采用制備(S，S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸用的相同方法制備。
            
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(t，3H，J＝6.7Hz)，1.53(d，3H，J＝6.8Hz)，2.82-2.89(dd，1H，J＝7.3Hz，13.7Hz)，2.95-3.02(dd，1H，J＝4.2Hz，14.3Hz)，3.27-3.35(m，1H)，3.53-3.58(m，1H)，3.93(dd，1H，J＝4.4Hz，7.8Hz)，4.40-4.50(m，2H)，4.62(q，1H，J＝6.8Hz)，6.76(d，2H，J＝7.3Hz)，7.00(d，1H，J＝8.8Hz)，7.13-7.20(m，5H)；MS(MH+)486.1.  
            
實施例792-乙氧基-3-{4-[1-(3-苯基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸  
            
  標題化合物采用制備(S，S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸用的相同方法制備。
            
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(t，3H，J＝ 6.7Hz)，1.52(d，3H，J＝6.8Hz)，2.78-2.84(dd，1H，J＝7.3Hz，13.7Hz)，2.95-3.02(dd，1H，J＝4.2Hz，14.3Hz)，3.22-3.27(m，1H)，3.48-332(m，1H)，3.89(dd，1H，J＝4.4Hz，7.8Hz)，4.40-4.50(m，3H)，6.75(d，2H，J＝7.3Hz)，7.00(br s，1H)，7.10(d，2H，J＝7.8Hz)，7.28-7.49(m，9H)；MS(MH+)實施例802-乙氧基-3-{4-[1-(4-苯氧基-苯基乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 標題化合物采用制備(S，S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸用的相同方法制備。
            
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(t，3H，J＝6.7Hz)，1.52(d，3H，J＝6.8Hz)，2.65-2.71(dd，1H，J＝6.9Hz，13.7Hz)，2.74-2.80(dd，1H，J＝6.3Hz，12.7Hz)，2.96-2.99(m，1H)，3.04-3.08(m，1H)，3.40-3.44(m，2H)，3.56-3.64(m，2H)，4.03(br s，1H)，4.60(q，1H，J＝6.4Hz)，6.48(br s，1H)，6.76(d，2H，J＝7.8Hz)，6.85-6.88(m，2H)，6.96-7.00(m，4H)，7.07-7.17(m，3H)，7.30-7.35(m，2H)；MS(MH+)506.2.  
            
實施例812-乙氧基-3-{4-[1-(3-三氟甲基-苯基乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 標題化合物采用制備(S，S)-3-(4-[1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸用的相同方法制備。
            
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(br s，3H)，1.43(d，3H，J＝6.8Hz)，2.73-2.88(m，3H)，2.96-3.00(m，1H)，3.21-3.26(m，1H)，3.46-3.52(m，3H)，3.88(br s，1H)，4.60(q，1H，J＝6.4Hz)，6.63-6.69(m，3H)，7.10(d，1H，J＝7.8Hz)，7.20(d，1H，J＝7.8Hz)，7.29-7.36(m，2H)，7.42(d，1H，J＝7.8Hz)；MS(MH+)454.2.  
            
實施例823-(4-{1-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸  
            
  標題化合物采用制備(S，S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸用的相同方法制備。
            
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(t，3H，J＝6.4Hz)，1.45(d，3H，J＝6.8Hz)，2.80-2.86(dd，1H，J＝6.9Hz，13.7Hz)，2.97-3.01(d，1H，J＝13.2Hz)，3.10-3.18(m，2H)，3.22-3.30(m，1H)，3.46-3.62(m，3H)，3.92(br s，1H)，4.56(q，1H，J＝6.4Hz)，6.71-6.77(m，3H)，7.05(t，1H，J＝7.8Hz)，7.12(d，2H，J＝7.8Hz)，7.22(d，2H，J＝7.8Hz)；MS(MH+)454.1實施例832-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 標題化合物采用制備(S，S)-3-(4-(1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸用的相同方法制備。
            
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(t，3H，J＝6.8Hz)，1.21(t，3H，J＝7.6Hz)，1.49(d，3H，J＝6.4Hz)，2.60(q，2H，J＝6.8Hz)，2.60-2.68(m，1H)，2.73-2.80(m，1H)，2.94-3.00(dd，1H，J＝7.8Hz，14.2Hz)，3.04-3.09(dd，1H，J＝4.3Hz，14.2Hz)，3.40-3.46(m，2H)，3.52-3.65(m，2H)，4.03(dd，1H，J＝4.3Hz，7.8Hz)，4.62(q，1H，J＝6.8Hz)，6.52(t，1H，J＝6.4Hz)，6.76(d，2H，J＝8.8Hz)，6.95(d，2H，J＝7.8Hz)，7.06(d，2H，J＝7.8Hz)，7.18(d，2H，J＝8.3Hz)；MS(MH+)414.2.  
            
實施例842-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 標題化合物采用制備(S，S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸用的相同方法制備。
            
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.97(t，3H，J＝7.8Hz)，1.19(t，3H，J＝7.6Hz)，1.21(t，3H，J＝6.8Hz)，1.80-1.90(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)，2.60(q，2H，J＝7.3Hz)，2.60-2.68(mlH)，2.72-2.79(m，1H)，2.99(dd，1H，J＝7.3Hz，14.2Hz)，3.08(dd，1H，J＝3.9Hz，12.7Hz)，3.40-3.48(m，2H)，3.52-3.64(m，2H)，4.02-4.07(m，1H)4.48(dd，1H，J＝4.8Hz，6.8Hz)，6.54(t，1H，J＝6.4Hz)，6.60(d，2H，J＝8.8Hz)，6.87(d，2H，J＝8.3Hz)，6.96(d，2H，J＝7.8Hz)，7.02(d，2H，J＝8.3Hz)；MS(MH+)428.2.  
            
實施例852-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-丙氧基}-苯基)-丙酸  
            
  標題化合物采用制備(S，S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基)-苯基)-2-乙氧基-丙酸用的相同方法制備。
            
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.80(t，3H，J＝6.8Hz)，1.03(t，3H，J＝7.6Hz)，1.10-1.20(m，11H)，2.85-2.89(m，1H)，2.91(dd，1H，J＝7.3Hz，14.2Hz)，2.98(dd，1H，J＝4.8Hz，14.2Hz)，2.96-3.01(m，1H)，3.37-3.43(m，2H)，3.50-3.57(m，2H)，3.99(dd，1H，J＝4.4Hz，7.3Hz)，4.52(t，1H，J＝6.4Hz)，6.54(t，1H，J＝6.4Hz)，6.68(d，2H，J＝8.3Hz)，7.02(d，2H，J＝8.3Hz)；MS(MH+)380.2實施例862-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-丙氧基}-苯基)-丙酸  
            
  標題化合物采用制備(S，S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸用的相同方法制備。
            
1HNMR(400MHz，CDCl3，一種非對映體)δ0.92(t，3H，J＝7.3Hz)，1.10(t，3H，J＝6.8Hz)，1.74-1.82(m，1H)，1.86-1.891(m，1H)，2.56-2.62(m，1H)，2.64-2.71(m，1H)，2.86(dd，1H，J＝7.3Hz，14.2Hz)，2.98(dd，1H，J＝4.4Hz，14.2Hz)，3.33-3.40(m，2H)，3.49-3.57(m，2H)，3.95-3.99(m，1H)，4.41(dd，1H，J＝4.4Hz，6.8Hz)，6.40(t，1H，J＝6.4Hz)，6.70(d，2H，J＝8.3Hz)，6.78(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88-6.94(m，4H)，7.01-7.06(m，1H)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，7.25(d，1H，J＝7.4Hz)，7.27(d，1H，J＝7.8Hz)；MS(MH+)492.1.  
            
實施例873-(4-{環己基-[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸    
            
標題化合物采用制備(S，S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸用的相同方法制備。
            
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(t，3H，J＝7.8Hz)，1.20(t，3H，J＝7.6Hz)，1.20-1.30(m，6H)，1.49(d，3H，J＝6.8Hz)，2.08(s，2H)，2.60(q，2H，J＝7.3Hz)，2.64-2.69(m 1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.97(dd，1H，J＝6.4Hz，14.2Hz)，3.08(dd，1H，J＝4.4Hz，14.2Hz)，3.38-3.48(m，2H)，3.52-3.66(m，2H)，3.80-3.90(m，1H)，4.02(dd，1H，J＝4.4Hz，7.8Hz)，4.62(q，1H，J＝6.9Hz)，4.93-5.02(m，1H)，6.53(t，1H，J＝5.9Hz)，6.76(d，2H，J＝8.8Hz)，6.95(d，2H，J＝8.3Hz)，7.07(d，2H，J＝7.8Hz)，7.17(d，2H，J＝8.3Hz)；MS(MH+)483.2.  
            
實施例882-乙氧基-3-(4-{1-[ 2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙氧基}-苯基)-丙酸 標題化合物采用制備(S，S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸用的相同方法制備。
            
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(t，3H，J＝7.8Hz)，1.21(t，3H，J＝7.3Hz)，2.55-2.65(m，4H)，2.96(dd，1H，J＝8.3Hz，14.2Hz)，3.04(dd，1H，J＝3.9Hz，14.2Hz)，3.12(dd，1H，J＝6.8Hz，14.2Hz)，3.24(dd，1H，J＝3.4Hz，14.2Hz)，3.39-3.45(m，3H)，3.59-3.65(m，1H)，4.02(dd，1H，J＝4.4Hz，7.8Hz)，4.62(q，1H，J＝3.4Hz)，6.40(t，1H，J＝5.8Hz)，6.69(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86(d，2H，J＝7.8Hz)，7.04(d，2H，J＝8.3Hz)，7.13(d，2H，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(m，5H)；MS(M+H)491.4.  
            
實施例892-溴-N-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺 向3-頸燒瓶內加入4-苯氧基苯乙胺(213.28amu，2.5g，10.8mmol，1.09g/mL，2.3mL)。加入溴乙酰溴(201.86amu，1.1eq，11.8mmol，2.4g，2.317g/mL，1.03mL)、吡啶(79.10amu，5eq，4.27g，.978g/mL，54mmol，4.4mL)以及50mL CH2Cl2。反應在RT下攪拌2小時。除去CH2Cl2，將混合物溶于200mL EtOAc中。有機層用鹽水和水洗滌(各200mL)。分離有機物，硫酸鈉干燥，旋轉蒸發得到1.56g物質。MS[EI+]334(M+H)+，MS(EI-]332(M-H)+.  
            
實施例902-甲基-2-苯氧基-3-(4-{[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸 在3-頸燒瓶內加入3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(300.352amu，1eq，225mg，0.76mmol)。然后加入20mL干燥二惡烷以及氫化鈉(24amu，1.1eq，0.82mmol，20mg，33mg 60％的礦物油分散物)。混合物在RT下攪拌15分鐘。加入2-溴-N-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺(333.1amu，250mg，1eq，0.76mmol)，在100℃攪拌反應物6小時。將反應混合物加到200mL EtOAc中。用鹽水和水洗滌(各兩次，200mL)。用硫酸鈉干燥有機物，濃縮得到250mg粗品。在chromatatron(10-70％EtOAc/己烷)上分離上述粗品。分離產物點，濃縮得到25mg需要的乙酯。將該物質溶于5mL EtOH。加入到圓盤傳送管(carousel tube)內，同時加入5mL 5N NaOH。在氮氣氛圍中50℃加熱過夜。反應混合物加到100mL EtOAc中。用10mL濃鹽酸酸化。加入100mL鹽水，移出有機層。濃縮得到20mL產物。MS[EI+]526(M+H)+，MS[EI-]524(M-H)+.  
            
實施例912-苯氧基-2-(4-{[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-芐基)-丁酸 標題化合物以2-(4-羥基-芐基)-2-苯氧基-丁酸乙酯為原料按制備2-甲基-2-苯氧基-3-(4-{[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸用的相同方法制備。
            
MS[EI+]540(M+H)+，MS[EI-]538(M-H)+.  
            
實施例922-甲基-3-(4-{[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙酸  
            
  標題化合物以3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙酸乙酯為原料按制備2-甲基-2-苯氧基-3-(4-{[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸用的相同方法制備。
            
MS[EI+]610(M+H)+，MS[EI-]608(M-H)+.  
            
實施例932-(4-氟苯氧基)-2-甲基-3-(4-{[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸 標題化合物以2-(4-氟苯氧基)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯為原料按制備2-甲基-2-苯氧基-3-(4-{[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸用的相同方法制備。
            
MS[EI+]544(M+H)+，MS[EI-]542(M-H)+.  
            
實施例94(2S)-2-甲氧基-3-(4-{2-氧代-2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 步驟1(2S)-3-(4-叔丁氧基羰基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯 將化合物(2S)-3-(4-羥基-苯基)-2-甲氧基-丙酸酯(制備例1)(1.2g，5.3mmol)溶于25ml無水THF，分批加入NaH(380mg，15.8mmol)。大約過5分鐘后，在室溫下逐滴加入溴-乙酸叔丁酯。混合物在室溫下攪拌2小時。將所得粗品溶于乙酸乙酯(100ml)，加入5％HCl溶液。混合物用乙酸乙酯(3×100ml)提取，干燥(MgSO4)合并的有機層，然后真空濃縮。粗品經柱層析(硅膠，己烷/乙酸乙酯8.5∶1.5)純化得到黃色油體。
            
步驟2(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯 將化合物(2S)-3-(4-叔丁氧羰基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟1)(1.2gr，3.5mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入三氟乙酸(5ml)。攪拌混合物1小時，濃縮粗制物得到黃色油體。
            
1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)7.16(d，2H，J＝8.3)，6.75(d， 2H，J＝8.3)，4.89(s，2H)，4.14(c，2H，J＝6.9)，3.94(t，1H，J＝6.9)，3.57(dc，1H)，3.35(dc，1H)，2.92(d，2H，J＝6.9)，1.23.1.10(2t，6H)，步驟3(2S)-2-甲氧基-3-(4-{2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪制備標題化合物，得到無色油體。C23H25F3NO5的MS(ES)[M+H]+467。
            
實施例95(2S)-3-(4-{[(聯苯-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸    
            
按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和C-聯苯-4-基甲胺制備標題化合物，得到無色油體。C25H25NO5的MS(ES)[M+H]+420.  
            
實施例96(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(甲基-萘-1-基甲基-氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和甲基-荼-1-基甲基-胺制備標題化合物，得到無色油體。C24H25NO5的MS(ES)[M+H]+408.  
            
實施例97(2S)-3-{4-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸  
            
  按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-二苯甲基哌嗪制備標題化合物，得到無色油體。C29H32N2O5的MS(ES)[M+H]+489.  
            
實施例98(2S)-3-[4-(2-{4-[雙-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-[雙-4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪制備標題化合物，得到無色油體。C29H30F2N2O5的MS(ES)[M+H]+525.  
            
實施例99(2S)-2-甲氧基-3-(4-{[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和2-(4-苯氧基-苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C26H27NO6的MS(ES)[M+H]+450.  
            
實施例100(2S)-3-{4-[2-(3.4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1，2，3，4-四氫異喹啉制備標題化合物，得到黃色油體。C21H23NO5的MS(ES)[M+H]+370.  
            
實施例101  
            
(2S)-3-{4-[(芐基-苯乙基-氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和芐基-苯乙基胺制備標題化合物，得到黃色油體。C27H29NO5的MS(ES)[M+H]+448.  
            
實施例102(2S)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-(4-氟-苯基)-哌嗪制備標題化合物，得到無色油體。C22H25FN2O5的MS(ES)[M+H]+417.  
            
實施例103  
            
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{[2-(2-甲氧基-苯基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-(4-氯-苯基)-2-甲基-哌嗪制備標題化合物，得到黃色油體。C23H27ClN2O5的MS(ES)[M+H]+447.  
            
實施例104(2S)-3-(4-{2-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-(3-氯-苯基)-哌嗪制備標題化合物，得到黃色油體。C22H25ClN2O5的MS(ES)[M+H]+433.  
            
實施例105  
            
(2S)-3-(4-{2-[4-(4-氯-芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-(4-氯-芐基)-哌嗪制備標題化合物，得到無色油體。C23H27ClN2O5的MS(ES)[M+H]+447.  
            
實施例106(2S)-3-(4-{2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-(2-氟-苯基)-哌嗪制備標題化合物，得到黃色油體。C22H25FN2O5的MS(ES)[M+H]+417.  
            
實施例106A  
            
(2S)-3-(4-{[(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基)-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和C-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-甲基胺制備標題化合物，得到無色油體。C20H21NO7的MS(ES)[M+H]+388.  
            
實施例106B(2S)-3-(4-{[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和2-(4-溴-苯基)-乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C20H22BrNO5的MS(ES)[M+H]+437.  
            
實施例107  
            
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{[(荼-1-基甲基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和C-荼-1-基-甲胺制備標題化合物，得到無色油體。C23H23NO5的MS(ES)[M+H]+394.  
            
實施例108(2S)-3-(4-{[2-(2，6-二氯-芐硫基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和C-荼-1-基甲胺制備標題化合物，得到黃色油體。C21H23Cl2NO5S的MS(ES)[M+H]+473.  
            
實施例109(2S)-3-(4-{[芐基(1-苯基-乙基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基]-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和(1-苯基-乙基)-(2-乙烯基-己-2，4-二烯基)-胺制備標題化合物，得到無色油體。C27H29NO5的MS(ES)[M+H]+448.  
            
實施例110(2S)-3-(4-{2-[4-(4-乙酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮制備標題化合物，得到無色油體。C24H28N2O6的MS(ES)[M+H]+441.  
            
實施例111(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-氧代-2-(4-對甲苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-對甲苯基哌嗪制備標題化合物，得到黃色油體。C23H28N2O5的MS(ES)[M+H]+413.  
            
實施例112(2S)-3-(4-{[乙基(2-氟-芐基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和乙基-(2-氟-芐基)-胺制備標題化合物，得到無色油體。C21H24FNO5的MS(ES)[M+H]+390.  
            
實施例113(2S)-3-(4-{[乙基(3-甲基-芐基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和乙基-(3-甲基-芐基)-胺制備標題化合物，得到無色油體。C22H27NO5的MS(ES)[M+H]+386.  
            
實施例114(2S)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基)-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-(4-氟-芐基)-哌嗪制備標題化合物，得到無色油體。C23H27FN2O5的MS(ES)[M+H]+431.  
            
實施例115(2S)-3-{4-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和6-氟-苯并噻唑-2-基胺制備標題化合物，得到無色油體。C19H17FN2O5S的MS(ES)[M+H]+405.  
            
實施例116(2S)-3-(4-{[2-(乙基-間-甲苯基-氨基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和N1-乙基-N1-間-甲苯基-乙烷-1，2-二胺制備標題化合物，得到無色油體。C23H30N2O5的MS(ES)[M+H]+414.  
            
實施例117(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和2-吡啶-2-基乙胺制備標題化合物，得到無色油體。C19H22N2O5的MS(ES)[M+H]+359.  
            
實施例118(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和2-吡啶-3-基乙胺胺制備標題化合物，得到無色油體。C19H22N2O5的MS(ES)[M+H]+359.  
            
實施例119(2S)-E-3-{4-[(4-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和E-4-叔丁基環己胺制備標題化合物，得到無色油體。C22H33NO5的MS(ES)[M+H]+392.  
            
實施例120(2S)-Z-3-{4-[(4-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和Z-4-叔丁基環己胺制備標題化合物，得到無色油體。C22H33NO5的MS(ES)[M+H]+392.  
            
實施例121(2S)-3-(4-環丁基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和環丁胺制備標題化合物，得到無色油體。C16H21NO5的MS(ES)[M-H]-306.  
            
實施例122(2S)-3-{4-[(1，3-二甲基-丁基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1，3-二甲基丁胺制備標題化合物，得到無色油體。C18H27NO5的MS(ES)[M-H]-336.  
            
實施例123(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(1-甲基-環己基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-甲基-己基胺制備標題化合物，得到無色油體。C19H29NO5的MS(ES)[M-H]-350.  
            
實施例124(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(1-甲基-丁基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-甲基-丁胺制備標題化合物，得到無色油體。C17H25NO5的MS(ES)[M-H]-322.  
            
實施例125(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(3-甲基-丁基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和3-甲基-丁胺制備標題化合物，得到無色油體。C17H25NO5的MS(ES)[M-H]-322.  
            
實施例126(2S)-3-(4-環戊基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和環戊胺制備標題化合物，得到無色油體。C17H23NO5的MS(ES)[M-H]-320.  
            
實施例127(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(1-甲基-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸  
            
  按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和1-甲基-3-苯基丙胺制備標題化合物，得到無色油體。C22H27NO5的MS(ES)[M-H]-384.  
            
實施例128(2S)-3-{4-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和九氟丁胺制備標題化合物，得到無色油體。C16H16F7NO5的MS(ES)[M-H]-434.  
            
實施例129(2S)-3-{4-[(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸  
            
  按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺制備標題化合物，得到無色油體。C18H23N3O5S的MS(ES)[M-H]-392.  
            
實施例130(2S)-3-{4-[(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺制備標題化合物，得到無色油體。C18H23N3O5S的MS(ES)[M-H]-392.  
            
實施例131(2S)-3-{4-[(4-叔丁基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-  
            
甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和4-叔丁基-3H-114-噻唑-2-基胺制備標題化合物，得到無色油體。C19H24N2O5S的MS(ES)[M-H]-391.  
            
實施例1323-{4-[(5-環丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和5-環丙基-[1，2，3]噻二唑-2-基胺制備標題化合物，得到無色油體。C17H19N3O5S的MS(ES)[M-H]-376.  
            
實施例133(2S)-3-(4-己基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸  
            
  按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和己胺制備標題化合物，得到無色油體。C18H27NO5的MS(ES)[M-H]-338.  
            
實施例134(2S)-3-(4-庚基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和庚胺制備標題化合物，得到無色油體。C19H29NO5的MS(ES)[M-H]+352.  
            
實施例135(2S)-3-{4-[(3，3-二甲基-丁基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸  
            
  按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由(2S)-3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙酯(制備例3，步驟2)和3，3-二甲基丁胺制備標題化合物，得到無色油體。C18H27NO5的MS(ES)[M-H]-338.  
            
實施例1363-{3-[(4-順式-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構體1) 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由3-(3-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲酯(制備例4，步驟2)和4-順式-叔丁基環己基胺制備標題化合物，得到無色油體。C22H33NO5的MS(ES)[M+H]+392.  
            
實施例1373-{3-[(4-反式-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(異構體2)  
            
  按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由3-(3-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲酯(制備例4，步驟2)和4-反式-叔丁基環己基胺制備標題化合物，得到無色油體。C22H33NO5的MS(ES)[M+H]+392.  
            
實施例1383-(4-庚基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-2-甲基-丙酸 按照制備(2S，1R)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(實施例1，步驟3)用的相同方法，由3-(4-羧基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-2-甲基丙酸甲酯和庚胺制備標題化合物，得到無色油體。C20H31NO5的MS(ES)[M+H]+366.  
            
實施例139 實驗部分步驟在室溫下將化合物1(204mg，1摩爾)和碘化鈉(375g，2.5摩爾)溶于1L濃鹽酸，加熱回流該溶液6小時，然后在冰水浴中冷卻2小時。過濾漿液，濾餅用300ml冷水洗滌。收集白色固體，在真空烘箱中60℃干燥，得到178.7g固體粗品。將該固體粗品在2L乙腈中室溫攪拌1小時。過濾該溶液，真空濃縮濾液得到123g化合物2，為灰白色固體。
            
化合物3的合成向化合物2(43.32，0.238摩爾)的無水乙醇(950mL)溶液中加入碳酸鉀(65.73g，0.476摩爾)和芐基氯(55mL，0.476摩爾)。回流該懸浮液12小時，結果變成漿狀懸浮液。然后除去乙醇(總量的65％)，加入水(1L)和氫氧化鈉(44mL)直至pH＝13-14以水解反應過程中生成的乙酯。2小時后，水解完成。
            
在加入第二批水(500mL)之前除去剩余的乙醇。然后將水相用乙醚(1000mL)提取兩次，接著滴加HCl 37％(88mL)進行酸化。在這期間觀測到黃色沉淀并有CO2逸出。過濾固體，用水(500mL)沖洗，在50℃減壓干燥，得到化合物3，為灰白色固體(60.81g，94％)。
            
化合物4的合成將固體狀原料化合物3(20g，73.5mmol)懸浮在400ml異丙醇中，加入2.2ml H2SO4(41.3mmol)。在RT下攪拌1小時后，發現產物未發生任何溶解。然后在43℃加熱混合物過夜。HPLC顯示剩余11％(面積)的起始原料。加入300ml甲苯和200ml NaHCO3(飽和溶液)。分離各層，有機層用硫酸鎂干燥，然后過濾并用旋轉蒸發器蒸發。得到17.1g粗產物，含94％(HPLC面積)的需要化合物4(收率74％)。
            
將該產物溶于甲苯，過濾以澄清溶液，與甲苯共沸兩次，隨后用于下一步驟。
            
化合物5的合成在仔細干燥過充有惰性氣體的6L反應器中加入化合物4(105g；0.334摩爾)和1000ml無水DMF。冷卻如此得到的溶液到-30℃。在-30℃加入乙基碘(261g；1.674摩爾)，然后保持To在-27℃至-30℃之間在45’內加入1M的叔戊基鈉甲苯溶液(420m；0.42摩爾)。反應混合物逐漸變成懸浮液。在-30℃攪拌1.5小時后，在線控制仍顯示存在6％的化合物4。再加入一份1M的叔戊基鈉溶液(30ml，0.03摩爾)，攪拌反應混合物1小時。逐滴加入乙酸(32.5g；1.54摩爾)，使溫度自然升高到室溫。加入2L甲苯，然后在10℃加入DI水(放熱溶解，溫度最高升至22℃)。分離上面的有機層，下面的水層用0.5L水稀釋，繼用0.5L甲苯再萃取。合并有機層，用0.5L DI水洗滌兩次以及用15％ NaCl溶液洗滌一次。然后在最高到50℃的溫度下減壓蒸發溶劑，分離到111.9g化合物5粗品。
            
使用環己烷/乙酸乙酯90/10混合物作為洗脫劑在330g硅膠上純化上述粗品。分離得到純凈化合物5，為淺黃色油體，摩爾收率90％(122.8g；0.3摩爾)。
            
化合物6的合成在充有惰性氣體的干燥2L Parr氫器中放入Pd/C 10％無水(8g)，加入化合物5(80g；0.232摩爾)在800m無水乙醇中的溶液.用1.5巴氮氣沖洗5x，置于40PSI氫氣壓下，保持溫度低于27℃。當不再吸收氫氣時，提取在線樣品，并將反應混合物經20硅藻土過濾。Pd/C濾餅用50ml乙醇沖洗兩次，在最高50℃的溫度下減壓濃縮合并溶液。然后加入200ml新鮮甲苯，在大約40℃和80毫巴下蒸餾以除去殘留的乙醇。當幾乎完全除去后，在降至10毫巴的壓力下于50℃蒸餾溶劑。分離得到淡黃色油狀LY2195369(59.7g，0.236摩爾，100％摩爾收率)，在氮氣氛下避光貯存。
            
化合物7的合成用氮氣沖洗配置有冷凝器和磁力攪拌器的250ml Schlenk燒瓶。用加熱槍干燥該系統。在燒瓶內加入新切割的鈉片(1.4g，60.9mmol，3.0eq)。一同加入起始物質(5.1g，20.21mmol；1.0eq)和100ml無水THF。將裝有起始物質的燒瓶用50ml無水THF沖洗，并且也加入到反應器中。隨即觀測到在具有金屬性質的Na表面有氣體逸出。在室溫下攪拌棕紅色混合物1小時。
            
逐滴加入純粹的氯丙酸(1.86ml；21.2mmol，1.05eq，1％H2O(根據KF))。鈉表面被再次清洗，并且在加料中途，反應混合物的頂部有凝膠形成，而底部部分仍能毫無困難地攪動。在55℃油浴中加熱混合物；凝膠發生破裂，此時攪拌就變得十分容易，進而完成加料。
            
反應的進展由HPLC控制。在大約50℃加熱反應混合物，5小時內起始物質基本上完全轉化。冷卻混合物到RT，倒入130ml 5％的NaH2PO4水溶液中(pH＝4.15)。猝滅后的pH為5.8。加入75ml甲苯，將水層的pH用6.5ml 6N HCl調節到2.15。按照該方式，所有的產物都進入有機層。分離各層，有機層用旋轉蒸發器濃縮，得到7.4g粗制油體(90.3面積％所要化合物)。水層不含產物。
            
將上述粗制油體(7.4g)溶于50ml甲苯，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)洗滌以除去未反應的SM。水層的pH為8.3。加入新鮮甲苯(75ml)，混合物用6N HCl(20ml)酸化到pH＝2.5。
            
分離各層，在旋轉蒸發器上蒸發有機層得到6g油體，粗制收率92％。
            
生物測定結合和共轉染實驗按照下文詳述方法測定化合物調節PPARγ和PPARα受體的體外效力。應用SPA技術，使用PPAR受體進行DNA依賴性結合(ABCD結合)。使用氘標記的PPARα和PPARγ激動劑作為放射性配體用于產生本發明化合物的置換曲線和IC50值。共轉染測定在CV-1細胞中進行。報道質粒含有酰基CoA氧化酶(AOX)PPRE和熒光素酶報道基因cDNA的上游TK促進子。使用包含CMV促進子的質粒組成性地表達適當的PPARs和RXRα。對于PPARα和PPARβ，CV-1細胞中內源性PPARγ的干擾是一個問題。為了消除這種干擾，使用GAL4嵌合系統，其中轉染的PPAR的DNA結合域被GAL4的結合域置換，并且使用GAL4反應元件替換AOXPPRE。測定相對于PPARα激動劑和PPARγ激動劑參比分子的共轉染效力。通過計算機擬合濃度-反應曲線或在某些情況下以單一的高濃度激動劑(10μM)來測定效力。對于非PPARs受體的結合或共轉染實驗，使用用于特定受體的適當配體、受體、報道結構子等進行類似的測定。
            
進行這些試驗以評價本發明化合物結合和/或激活各種不同核轉錄因子，特別是huPPARα(“hu”指“人”)和huPPARγ的能力。這些試驗提供了有關本發明化合物的效力與選擇性的體外數據。此外，將本發明化合物的結合和共轉染數據與作用于huPPARα或huPPARγ的市售化合物的相應數據進行比較。
            
比較本發明代表性化合物的結合和共轉染數據與參比化合物的相應數據以確定結合情況。
            
對于可用于調節PPARα受體的本發明化合物，發現它們的結合和共轉染效力分別≤約100nM和≥50％。當需要協同激動劑調節劑時，相對于γ或其它需要的PPAR受體亞型的選擇性平衡上述值。
            
HuapoAI轉基因小鼠體內甘油三酯降低和HDL膽固醇增高的評價進行17個不同系列實驗來評價本發明化合物對人apoAI小鼠體內HDL和甘油三酯水平的影響。對于每種測試化合物，將7-8周齡的人apoAI(例如，C57BL/6-tgn(apoal)lrub，Jackson Laboratory，BarHarbor，ME)置于單獨的籠內適應環境2周，期間提供可自由攝取的標準食物和水。適應環境后，稱重小鼠和食物，按照體重隨機分配到測試組(n＝5)中。利用29規、1-1/2英寸的彎曲進料針通過管飼法每日對小鼠給藥。用于對照組、測試化合物組和陽性對照組的賦形劑是含有0.25％吐溫80(w/v)的1％羧甲基纖維素(w/v)。所有小鼠每天都是在早晨6-8點給藥，給藥體積是0.2ml。在結束之前，稱重動物和食物，計算體重變化和食物攝取量。最后一次給藥后3小時，用CO2將小鼠安樂死，通過心臟穿刺取血(0.5-1.0ml)。斷頭處死后，切下肝臟、心臟和附睪脂肪并稱重。使血液凝結，通過離心從血液中分離出血清。
            
使用市售試劑(例如分別用于甘油三酯和膽固醇的市售物Sigma#339-1000和Roche#450061)通過比色法測定膽固醇和甘油三酯。對文獻(參見M.W.等，Clin Chem 29538-542，1983；Allain C.C.等，Clin.Chem.20470-475，1974)公開的方法作些改進。使用200μL試劑以一式兩份的方式測定甘油三酯和總膽固醇的市售標準樣品、市售質量控制血漿和樣品。將另一等分樣品加到含200μl水的孔中，對每一樣本提供空白。將板在平板振蕩器上于室溫培養，分別在500nm和540nm處讀取總膽固醇和甘油三酯的吸收度。陽性對照組的值總是在預期范圍內，并且樣品的變化系數低于10％。為了將測定間的變化降低到最低程度，同時對實驗的所有樣品進行測定。
            
分離出血清脂蛋白，通過偶聯到在線檢測系統上的快速蛋白液相色譜法(FPLC)測定膽固醇的數量。以0.16ml/min的速率洗脫膽固醇試劑(Roche Diagonstics Chol/HP 704036)并通過T-接頭與柱流出物混合，將混合物通過浸在37℃水浴中的15m×0.5mm內徑捏合管反應器。在505nm處檢測流體中由所存在的膽固醇所產生的有色產物，并將檢測器中的模擬電壓轉化成用于收集和分析的數字信號。繪制電壓變化(對應于膽固醇濃度變化)與時間的關系曲線，應用PerkinElmer Turbochrome軟件計算對應于極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)的洗脫的曲線下面積。
            
比較給藥本發明化合物的小鼠與接受賦形劑的小鼠的體內甘油三酯血清水平以鑒別特別適用于降低甘油三酯的化合物。一般情況下，與對照組相比，施用30mg/kg劑量后甘油三酯的降低量大于或等于30％(百分之三十)，這表明化合物特別適用于降低甘油三酯水平。
            
將接受本發明化合物的小鼠體內HDLc血清水平的增加百分率與接受賦形劑的小鼠進行比較，以鑒別特別適用于升高HDL水平的化合物。一般來講，與對照組相比，施用30mg/kg劑量后HDLc水平的增加大于或等于25％(百分之二十五)，這表明化合物特別適用于增加甘油三酯水平。
            
選擇既能降低甘油三酯水平又能增加HDLc水平的本發明化合物是特別需要的。但是，僅能降低甘油三酯水平或者僅能增加HDLc水平的化合物也是需要的。
            
b/db小鼠體內葡萄糖水平的評價研究給雄性db/db小鼠給藥不同劑量的5種不同本發明化合物和PPARγ激動劑或已知的PPARα激動劑以及對照物對血糖的影響。
            
在每籠內放置6只五周齡雄性糖尿病(db/db)小鼠[例如，C57BIKs/j-m+/+Lepr(db)，Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME]或瘦的Littermates，使它們始終能獲得食物和水。適應2周后，通過耳朵切跡標記確定每子小鼠，稱重，經尾靜脈采血測定初始葡萄糖水平。用下述方法采集未禁食動物的血液(100μl)用毛巾包裹每只小鼠，用解剖刀切開尾巴的末梢，將血液從尾巴擠出到肝素化的毛細管中。利用凝膠分離器將血液排放到肝素化的微容器內，置于冰上。在4℃離心后獲得血漿，隨即測定葡萄糖。在測定所有樣品中的葡萄糖和甘油三酯時，將一直冷凍剩余血漿至實驗完成。根據初始葡萄糖水平和體重將動物分組。從次日早晨開始，通過管飼法每天對動物給藥，連續給藥7天。治療物是試驗化合物(30mg/kg)、陽性對照劑(30mg/kg)或賦形劑[1％羧甲基纖維素(w/v)/0.25％吐溫80(w/v)；0.3ml/小鼠]。在第7天，給藥3小時后稱重小鼠并采血(尾靜脈)。在第7次給藥24小時后(即第8天)，再次對動物采血(尾靜脈)。測定第0、7和8天采自清醒動物的血樣中的葡萄糖。采血24小時后，稱重動物，進行最后一次給藥。在第8天給藥后3小時，通過吸入異氟烷麻醉動物，通過心臟穿刺采集血樣(0.5-0.7ml)。將全血轉移到血清分離管中，在冰上冷凍，使其凝結。在4℃離心后獲得血清，冷凍供分析化合物水平用。通過頸脫臼處死動物，切下肝臟、心臟和附睪脂肪塊并稱重。
            
利用市售試劑通過比色法測定葡萄糖。依據生產商的說明，根據出版文獻(參見McCowan，M.W.，Artiss，J.D.，Strandbergh，D.R.&Zak，B.Clin Chem，20470-5(1974)和Keston，A.葡萄糖的特異性比色酶分析試劑.第129屆ACS大會論文摘要，31C(1956))對方法進行改進，并且根據每摩爾被分析物所釋放的過氧化氫的摩爾數，與Trinder首先描述的顯色反應結合起來(Trinder，P.使用具有選擇氧受體的葡萄糖氧化酶測定血液中的葡萄糖.Ann Clin Biochem，624(1969))。所產生的染料的吸光度與血樣中的分析物線性相關。在我們實驗室中對這些測定作了進一步修飾以用于96孔格式中。使用200μL試劑一式兩份測定葡萄糖的市售標準樣品、市售質量控制血漿和樣品(2或5μl/孔)。取另一等份試樣吸移到第3個孔中，在200μl水中稀釋，用于對每一樣品提供空白。將板置于平板振蕩器上于室溫下培養18小時以測定葡萄糖。將樣品的吸光度與標準曲線作比較(對于葡萄糖為100-800)。質量控制樣品的值始終在預期范圍內，并且樣品的變化系數低于10％。為了將測定間的變化降低到最低程度，同時對實驗的所有樣品進行測定。
            
試驗結果表明，本發明化合物能顯著降低db/db小時的血糖水平，同時體重的增加小于已知標準物的觀測結果。
            
評價本發明化合物對Ay小鼠體重、脂肪質量、葡萄糖和胰島素水平的影響雌性Ay小鼠將雌性Ay小鼠單獨飼養，保持在標準條件下(22℃，12h明暗周期)，試驗期間自由攝取食物和水。在20周齡時，根據體重和通過DEXA掃描所估計的身體脂肪含量將小鼠隨機分為賦形劑對照組和處理組(N＝6)。然后在開始光照周期(例如約早晨7點)后1小時通過管飼法給小鼠施用賦形劑或本發明化合物(50mg/kg)，連續施用18天。試驗期間每天測定體重。在第14天，將小鼠置于單獨的代謝室中用于間接比色法測定能量消耗和燃料利用情況。在第18天，再次對小鼠進行DEXA掃描以測定處理后的身體組成。
            
評價口服給藥化合物18天后在體重、脂肪質量和瘦肉質量方面的結果，并提出哪些本發明化合物可特別用于保持理想體重和/或提高所需的瘦肉與脂肪質量比例。
            
間接比色法測定表明，在黑暗周期期間，受治療動物的呼吸系數(RQ)顯著降低
            
。RQ的降低是動物活性(暗)周期期間脂肪利用增加的指示。此外，處理動物顯示出顯著高于對照組動物的能量消耗速率(分別是17.40±0.49與13.62±0.26kcal/kg/hr)。
            
雄性KK/Ay小鼠將雄性KK/Ay小鼠單獨飼養，保持在標準條件下(22℃，12h明暗周期)，試驗期間自由攝取食物和水。在20周齡時，根據血糖水平將小鼠隨機分為賦形劑對照組和處理組。然后在開始光照周期(早晨7點)后1小時通過管飼法給小鼠施用賦形劑或本發明化合物(30mg/kg)，連續施用14天。在第14天測定血糖、甘油三酯、和胰島素水平。
            
評價口服給藥化合物14天后小鼠的血糖、甘油三酯和胰島素的結果，以鑒別出可能特別理想的本發明化合物。
            
闡明化合物5(8)降低LDL-膽固醇、總膽固醇和甘油三酯的作用的方法使用前對體重80-120g的雄性敘利亞倉鼠(Harlan SpragueDawley)給予高脂肪富含膽固醇的飲食2-3周。試驗期間使動物自由進食和飲水。在這些條件下，倉鼠的血膽固醇過多，表現出180-280mg/dl的血漿膽固醇水平(進食正常食物的倉鼠的總血漿膽固醇水平介于100-150mg/dl之間)。根據它們的總膽固醇水平，利用市售程序將高血漿膽固醇(大于等于180mg/dl)的倉鼠隨機分配到治療組中。
            
將本發明化合物溶于含水賦形劑(含有CMC和吐溫80)，使每只倉鼠每天經管飼法接受一次約1ml的溶液，劑量為3和30mg/kg體重。以200mg/kg劑量給藥非諾貝特(Sigma Chemical，在相同賦形劑中制成懸浮液)作為已知α-激動劑對照物，空白對照是單純的賦形劑。每天早晨給藥，連續14天。
            
血漿脂質的定量測定在試驗的最后一天，給藥2小時后，在異氟烷麻醉下從倉鼠的眶下靜脈竇采血(400μl)。將血樣收集到在冰浴中冷凍的肝素化微量離心管中。通過短暫離心從血細胞中分離出血漿樣品。按照生產商的說明，利用在Monarch儀器(Instrumentation Laboratory)上自動進行的酶測定法來測定總膽固醇和甘油三酯。通過下述方法分離出血漿脂蛋白(VLDL，LDL和HDL)將25μl收集的血漿樣品注射到DPLC系統，用磷酸鹽緩沖鹽水以0.5ml/min的速度經保持在室溫的6HR 10/30柱洗脫。將流出物與Cholesterol/HP試劑(例如，Roche Lab System；以0.12ml/min的速度輸注)在保持在37℃的編結反應線圈中進行柱后培養以完成對分離血漿脂質的檢測和表征。所形成的顏色的強度與膽固醇濃度成比例，并在505nm處通過光度法測定。
            
研究相對于賦形劑組施用本發明化合物14天的LDL百分降低率效果。特別優選的本發明化合物的LDL降低效力顯著高于非諾貝特。與載體相比，能夠將LDL水平降低≥30％的本發明化合物可能是特別需要的。
            
還研究了本發明化合物降低總膽固醇和甘油三酯的作用。將本發明化合物處理14天后得到總膽固醇和甘油三酯水平降低的數據與賦形劑組進行比較，以鑒別出特別理想的化合物。測定已知對照物的作用。
            
證明PPAR調節劑減少血纖蛋白原的作用的方法Zucker肥胖大鼠模型研究本發明化合物降低血纖蛋白原的作用的活體階段(lifephase)是相同化合物抗糖尿病研究的活體階段操作的一部分。在治療期的最后一天(第14天)，將動物置于手術麻醉下，通過心臟穿刺將～3ml血液采集到含有檸檬酸鹽緩沖液的注射器中。冷凍血樣，在4℃離心以分離血漿，然后-70℃貯存供血纖蛋白原測定用。
            
定量測定大鼠血漿血纖蛋白原按照生產商的說明，使用由凝聚裝置組成的市售測定系統定量測定大鼠血漿血纖蛋白原。大體來說，從每份樣本中取100μl血漿，，用緩沖液進行1/20稀釋。將稀釋血漿在37℃培養240秒鐘。然后加入50微升凝固試劑凝血酶溶液(由儀器生產商以標準濃度提供)。用儀器監測凝固時間，即相對于標準樣品定量測定的血纖蛋白原濃度的函數。
            
結果本發明化合物能夠體內降低血纖蛋白原水平。降低血纖蛋白原水平的能力大于賦形劑的化合物是特別需要的。
            
本發明化合物在Zucker大鼠中也產生降低膽固醇和甘油三酯的作用。
            
證明本發明化合物抗體重增加和抗食欲作用的方法在Zucker肥胖大鼠1或ZDF大鼠2模型中的14天研究處理之前，將年齡和體重差別不大且無糖尿病的雄性Zucker肥胖大鼠(Charles River Laboratories，Wilmington，MA)或雄性ZDF大鼠(Genetic Models，Inc，Indianapolis，IN)適應環境1周。試驗期間使大鼠能只有進食和飲水。
            
將α-激動劑溶于含水載體，使每只大鼠每天通過管飼法接受一次約1ml的溶液，劑量為0.1、0.3、1和3mg/kg體重。以300mg/kg的劑量高于已知的α-激動劑非諾貝特(Sigma Chemical，制成在同樣賦形劑中的懸浮液)，并使用賦形劑作為對照。給藥在每天早晨進行，連續給藥14天。在試驗期間，監測體重和食物攝取量。
            
使用該測定，可以鑒別特別需要的本發明化合物，并發現本發明化合物能夠顯著降低體重。
            
就藥學應用而言，就本發明的一些特征可能是優選的。下面以列表形式列出了本發明的實施方案和本發明范圍內的化合物的性質，并且一個或多個可獨立地組合以提供各種不同的本發明所需化合物與實施方案。下面表列實施方案用于舉例說明本發明，它們不得以任何方式限制請求保護的發明范圍。
            
A)下式化合物 B)下式化合物  
            
  C)下式化合物 D)下式化合物    
            
E)R2選自   和 F)R2為-CH(C(O)OCH3)芐基；G)R6選自氫，C1-C4烷基和芳基C0-4-烷基，并且這些C1-C4烷基和芳基-C0-4-烷基各自獨立地被選自R5’的基團取代；H)R2為芳基烷基，其中所述芳基是苯基，所述烷基是C2-C3烷基，并且苯基被1-3個各自獨立選自R2’的基團所取代；I)R1為氫；J)R2為未取代的或被1-3個獨立選自R2’的取代基所取代的芳基(C2-C3)烷基；K)R2是被C1-C2烷基取代的芳烷基；L)R5是H或甲基。
            
M)下式化合物 N)R6是C1-C3烷基；O)R6是甲基；P)E是C(R3)(R4)A；Q)R5是氫或甲基；R)R3是C1-C3烷氧基；  
            
S)E是C(R3)(R4)A且A是C(O)OR26；R26是H或C1-C3烷基；T)選自以下的化合物(2S，1′R)-2-乙氧基-3-(4-{1′-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-(4-{1′-[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-(4-{1′-[2-(4-三氟甲基苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-(4-{1′-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-{4-[1′-(3-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-{4-[1′-(3-氟-5-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S，1′R)-3-(4-{1′-[(聯苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基丙酸；(2S，1′R)-3-(4-{1′-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-(4-{1′-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-(4-{1′-[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S，1′R}-3-(4-{1′-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S，1′R)-3-(4-{1′-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S，1′R)-3-(4-{1′-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S，1′R)-3-(4-{1′-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-{4-[1′-(4-氟-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-{4-[1′-(4-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S，1′R)-3-{4-[1′-(4-叔丁基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；(2S，1′R)-3-{4-[1′-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；(2S，1′R)-3-{4-[1′-(4-反式-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；(2S)-3-{4-[1-(4-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{1-甲基-1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；2-甲氧基-3-(4-{1-甲基-1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[1-甲基-1-(3-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[(聯苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{1-甲基-1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-{4-[1-(3-氟-5-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[(聯苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-3-{3-[1-(4-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-{3-[1-(3-氟-5-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(3-{1-[(聯苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(3-{1-[2-(3-氯苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-(3-{1-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(3-{1-[2-(2，6-二氯苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2，6-二氯苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-乙基苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(2-乙氧基苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[1-(3-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[1-(5-氟-3-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[1-(3-苯基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[1-(4-苯氧基-苯基乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[1-(3-三氟甲基-苯基乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；3-(4-{1-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；3-(4-{環己基-[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-{4-[1′-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；以及它們的可藥用鹽；U)選自以下的化合物(2S，1′R)-3-{4-[1′-(4-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-(4-{1′-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-{4-[1′-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；和它們的可藥用鹽；V)選自以下的化合物(2S，1′R)-2-乙氧基-3-[4-(1′-庚基氨基甲酰基-乙氧基)-苯基]-丙酸；(2S)-3-[3-(1-庚基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-[4-(1-庚基氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-丙酸；2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；  
            
2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；和它們的可藥用鹽；W)選自以下的化合物(2S)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{2-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-[4-(2-{4-[雙-(4-氟-苯基)-甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{2-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-[4-(2-{4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{2-[4-(4-乙酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-[4-(2-{4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{2-[4-(4-氟-芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-{4-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；    
            
(2S)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-3-(4-{2-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{2-[4-(4-氯-芐基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)2-甲氧基-3-{4-[2-氧代-2-(4-對-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；和它們的可藥用鹽。
            
X)選自以下的化合物(2S)-3-(4-{[芐基-(1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸 (2S)-3-(4-{[乙基-(2-氟-芐基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-[4-({乙基-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酰基}-甲氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{[乙基-(3-甲基-芐基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(甲基-荼-1-基甲基-氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-(4-{[丁基-(1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；  
            
(2S)-3-(4-{[丁基-(1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{[甲基-(1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-3-(4-{[芐基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；和它們的可藥用鹽。
            
Y)權利要求1所述的化合物，其中的化合物選自(2S)-3-(4-{[芐基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；S)-3-{4-[(芐基-苯乙基-氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(1-甲氧基羰基-2-苯基乙基-氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-(4-{[芐基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{[(苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-{4-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(1-萘-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{[(萘-1-基甲基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-3-(4-{[2-(2，6-二氯-芐硫基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-[4-({[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基甲酰基}-甲氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-{4-[(3，3-二苯基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；2-甲氧基-2-甲基-3-(4-{[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸；  
            
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{[3-(甲基-苯基-氨基)-丙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(1-甲氧基羰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-E-3-{4-[(4-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；(2S)-Z-3-{4-[(4-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-環丁基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(1-甲基-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基)-丙酸；(2S)-3-{4-[(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-{4-[(5-叔丁基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-{4-[(4-叔丁基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基)-2-甲氧基-丙酸；3-{4-[(5-環丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-(4-{[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-3-{4-[(1，3-二甲基-丁基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(1-甲基-己基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(1-甲基-丁基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(3-甲基-丁基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-{4-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-環戊基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸；3-{3-[(4-順式-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；和它們的可藥用鹽；Z)下式化合物及其可藥用鹽； AA)半哌嗪鹽的化合物；BB)R5為甲基和R6為氫；CC)R1為氫；DD)R2為芳烷基，其中該芳烷基是未取代的或被1-3個各自獨立選自R2’的取代基所取代；EE)R2為芳烷基；FF)R2為芳烷基且其中的芳基為苯基；GG)E為C(R3)(R4)A，且R3為氫和R4為烷氧基；HH)R4為乙氧基；II)A為COOH；JJ)R4為鹵素，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，C3-C6環烷基，芳基C0-C4烷基，C1-C4烷氧基芳基，和苯基，其中所述C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6環烷基、芳基C0-C4烷基、C1-C4烷氧基芳基、和苯基各自是未取代的或各自獨立地被1-3個各自獨立選自R4’的取代基所取代；或者R3和R4結合形成C3-C6環烷基；KK)R4選自C1-C5烷氧基，C3-C6環烷基，芳基C0-C4烷基，C1-C4烷氧基芳基，和苯基，其中所述C1-C5烷氧基、C3-C6環烷基、芳基C0-C4烷基、C1-C4烷氧基芳基、和苯基各自是未取代的或各自獨立地被1-3個各自獨立選自R4’的取代基所取代；或者R3和R4結合形成C3-C6環烷基；LL)R2為芳基C2烷基；MM)芳基是苯基；NN)本發明化合物被配制成片劑或膠囊劑；OO)本發明化合物用于治療糖尿病；PP)本發明化合物用于治療X綜合癥；QQ)本發明化合物用于治療脂質增高；RR)本發明化合物是可藥用鹽；在一類優選的本發明化合物中SS)R2是取代的芳烷基且R1是氫；TT)R2是芳烷基，R1是氫，R5是氫，E是C(R3)(R4)A，且A是COOR14，所述芳烷基是未取代或被1-3個各自獨立選自R2’的取代基所取代；UU)R2是芳烷基，R1是氫，R5是氫，E是C(R3)(R4)A，R4是C1-C3烷氧基，且A是COOR14，所述芳烷基是未取代的或被1-3個各自獨立選自R2’的取代基所取代；VV)R2是芳基C1-C3烷基，R1是氫，R5是氫，E是C(R3)(R4)A，R4是C1-C3烷氧基，且A是COOR14，所述芳烷基是未取代的或被1-3個各自獨立選自R2’的取代基所取代；WW)R2是取代的芳基C1-C3烷基，其中所述取代基是1-2個各自獨立選自C1-C3烷基、鹵素和C1-C3烷氧基的基團，R1是氫，R5是氫，E是C(R3)(R4)A，R4是C1-C3烷氧基，且A是COOR14；XX)R2是取代的芳基C1-C3烷基，其中所述取代基是1-2個各自獨立選自C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基團，R1是氫，R5是氫，E是C(R3)(R4)A，R4是C1-C3烷氧基，且A是COOR14；YY)R1選自氫，C1-C4烷基，和芳基C0-C4烷基，R2是芳基C0-C4烷基，雜芳基C0-C4烷基；ZZ)R2是芳基C0-C4烷基，C1-C8烷基，雜芳基C0-C4烷基，C3-C6環烷基，C0-C4烷基C(O)雜C1-C8烷基，芳基雜C1-C8烷基，其中所述芳基C0-C4烷基、C1-C8烷基、雜芳基C0-C4烷基、C3-C6環烷基、C0-C4烷基C(O)雜C1-C8烷基、芳基雜C1-C8烷基各自獨立是未取代的或各自獨立地被1-3個各自獨立選自苯基、鹵代苯基、苯氧基、鹵素、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、和C3-C6環烷基的取代基所取代；AAA)R1和R2一起形成哌啶、哌嗪或二氫異喹啉基團，這些哌啶、哌嗪或二氫異喹啉各自獨立是未取代的或各自獨立地被1-3個選自C1-C4烷基、苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、乙酰基苯基、芐基、鹵代芐基、苯甲酰基、鹵代苯甲酰基、三氟甲基苯甲酰基、甲基苯甲酰基、甲氧基苯甲酰基、乙酰基苯甲酰基、二苯基亞甲基(biphenylmethylene)、(苯基)(鹵代苯基)亞甲基和二(鹵代苯基)亞甲基(bihalophenylmethylene)的取代基所取代。
            
等同方案盡管本發明已經通過優選實施方案進行了具體展示與說明，但本領域技術人員應當理解，在不超越附加權利要求包括的本發明范圍的情況下可對其作各種不同的形式與細節的改變。
            
權利要求
            
1.結構式I的化合物式I (v)R1選自氫、C1-C8烷基、C3-C6環烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、氨基C1-C4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基、芳基雜C1-C8烷基、-CHC(O)C1-C4烷氧基、C0-4-烷基-C(O)雜C1-C8烷基、和-CH2-C(O)-R15-R16；并且所述C1-C8烷基、C3-C6環烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、氨基C1-C4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基、芳基雜C1-C8烷基、-CHC(O)C1-C4烷氧基、C0-4-烷基-C(O)雜C1-C8烷基和-CH2-C(O)-R15-R16各自獨立地為未取代的或被1-3個各自獨立選自R1’的取代基所取代；而且其中的R15為O或NH，R16為C1-C2烷基或芐基，該C1-C2烷基或芐基各自是未取代的或被1-3個各自獨立地選自R16’的取代基所取代；(w)R1’和R2’各自獨立地選自C1-C5烷基、C3-C6環烷基、C1-C5烷氧基、芳基C0-2-烷氧基、鹵代C1-C3烷基、鹵素、芳基、-C(O)C1-C5烷基、-C(O)-芳基、鹵代C1-C5烷氧基，芳基C1-C5烷基和二芳基C1-C5烷基；其中所述-C(O)-芳基是未取代的或被1-3個各自獨立選自鹵素、C1-C5烷基、鹵代C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和-C(O)C1-C5烷基的取代基所取代；并且所述C1-C5烷基、芳基C1-C5烷基、二芳基C1-C5烷基、和芳基各自獨立是未取代的或被1-3個各自獨立選自鹵素、C1-C8烷基、芳基、鹵代C1-C5烷基、三鹵代C1-C3烷基、C1-C5烷氧基和芳基C1-C5烷基的取代基所取代；而且所述芳基是未取代的或被1-3個各自獨立選自鹵素、C1-C8烷基、芳基、鹵代C1-C5烷基、三鹵代C1-C3烷基、C1-C5烷氧基和芳基C1-C5烷基的取代基所取代；(x)R2選自C1-C8烷基、C3-C6環烷基、芳基-C0-4-烷基、雜芳基-C0-4-烷基、雜C1-C6環烷基芳基、雜C1-C6環烷基芳基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基、芳基雜C1-C8烷基、C0-4-烷基-C(O)雜C1-C8烷基、-CH(C(O)OCH3)芐基、和-CH2-C(O)-R15”-R16”；并且所述C1-C8烷基、C3-C6環烷基、芳基-C0-4-烷基、雜C1-C6環烷基芳基、雜C1-C6環烷基芳基C1-C4烷基、雜芳基-C0-4-烷基、氨基C1-C4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基、芳基雜C1-C8烷基、C0-4-烷基-C(O)雜C1-C8烷基和-CH2-C(O)-R15”-R16”各自獨立地是未取代的或被1-3個各自獨立選自R2’的取代基所取代；(y)R15”是O或NH；(z)R16”是C1-C2烷基或芐基，這些C1-C2烷基和芐基各自是未取代的或被1-3個各自獨立選自R16’的取代基所取代；(aa)R1和R2可以一起形成雜環，該雜環是未取代的或被1-3個各自獨立選自R1’的取代基所取代，并且所述雜環任選與芳基稠合；(bb)E選自C(R3)(R4)A、(CH2)nCOOR13、芳基-C0-4-烷基、硫代-C1-C4-烷基、硫代芳基、芳基C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氨基芳基和氨基C1-C4烷基；并且所述(CH2)nCOOR13、芳基-C0-4-烷基、硫代-C1-C4-烷基、硫代芳基、C1-C4烷氧基芳基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、氨基芳基和氨基C1-C4烷基各自獨立地是未取代的或被1-3個各自獨立選自E’的取代基所取代；(cc)R7’和R7”各自獨立選自C1-C4烷基和C1-C4鹵代烷基；(dd)n和m各自獨立選自0、1、2和3；(ee)A選自(CH2)mCOOR14、C1-C3烷基腈、甲酰胺、氨磺酰、酰基氨磺酰和四唑，并且這些氨磺酰、酰基氨磺酰基和四唑各自獨立地是未取代的或被1-3個各自獨立選自A’的取代基所取代；(ff)A’選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、雜芳基和芳基，其中所述雜芳基和芳基各自獨立地是未取代的或被1-3個各自獨立選自鹵素、C1-C5烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5烷氧基和-C(O)C1-C5烷基的取代基所取代；(gg)R3選自H、C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、和C1-C6烷氧基；(hh)R4選自H、鹵素、C1-C5烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、芳基C0-4烷基、和C0-4烷氧基芳基，并且其中的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C3-C6環烷基、芳基C0-4烷基、和C0-4烷氧基芳基各自獨立地是未取代的或被1-4個各自獨立選自R4’的取代基所取代；或者R3和R4結合形成C3-C6環烷基；(ii)R5和R6各自獨立選自氫、C1-C8烷基、芳基-C0-4烷基、雜芳基-C0-4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基、C3-C6環烷基-C0-2-烷基、和-CH2-C(O)-R17-R18，并且這些C1-C8烷基、芳基-C0-4烷基、雜芳基-C0-4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基、C3-C6環烷基-C0-2-烷基、和-CH2-C(O)-R17-R18各自獨立地是未取代的或被1-4個各自獨立選自R5’的取代基所取代；(jj)E’、R4’、R5’和R13”各自獨立選自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5鹵代烷氧基、硝基、氰基、CHO、羥基、C1-C4鏈烷酸、苯基、芳氧基、SO2R7’、SR7”、芳基C0-C2烷氧基、C1-C6烷基甲酰氨基、和COOH；(kk)R16’選自鹵素、C1-C8烷基、芳基、鹵代烷基、三鹵代C1-C3烷基、C1-C5烷氧基和芳基C1-C5烷基；(ll)R17和R18各自獨立選自C1-C8烷基、芳基-C0-4烷基、雜芳基-C0-4烷基、C3-C6環烷基芳基-C0-2-烷基和C3-C6環烷基-C0-2-烷基；(mm)R13和R14各自獨立選自氫、C1-C4烷基、芳基、和芳基甲基，其中所述C1-C4烷基各自獨立地是未取代的或被1-3個各自獨立選自R13’的取代基獨立取代，并且所述芳基甲基和芳基各自獨立地是未取代的或獨立地被1-3個各自獨立選自R14’的取代基所取代；(nn)R13’選自C1-C5烷基、C3-C6環烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5烷氧基、芳氧基、鹵素、芳基、-C(O)C1-C5烷基、-C(O)-芳基、鹵代C1-C5烷氧基、芳基C1-C5烷基、和C1-C5烷基二芳基，并且所述-C(O)-芳基、芳基、芳基C1-C5烷基和C1-C5烷基二芳基各自獨立地是未取代的或被1-3個各自獨立選自R13”的取代基所取代；和(oo)R14’選自鹵素、C1-C8烷基、C1-C5鹵代烷基、C1-C5烷氧基和芳基C0-C4烷基；或(pp)其可藥用鹽。
            
2.權利要求1所述的結構式II的化合物 其中R19選自氫，C1-C4烷基，芳基，和芳甲基，并且所述烷基、芳基和芳甲基各自是未取代的或被1-3個各自獨立選自R14’的取代基所取代。
            
3.權利要求1-2任一項的化合物，該化合物具有下面的結構式III 其中R19選自氫，C1-C4烷基，芳基，和芳甲基，其中所述烷基、芳基和芳甲基各自是未取代的或被1-3個各自獨立選自R14’的取代基所取代。
            
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R1選自氫，C1-C4烷基，和芳基C0-C4烷基，R2選自芳基C0-C4烷基，和雜芳基C0-C4烷基。
            
5.權利要求1-4任一項的化合物，其中R2選自芳基C0-C4烷基，C1-C8烷基，雜芳基C0-C4烷基，C3-C6環烷基，C0-C4烷基-C(O)雜C1-C8烷基，芳基雜C1-C8烷基，并且這些R2各自是未取代的或各自獨立地被一個或兩個各自獨立選自苯基、鹵代苯基、苯氧基、鹵素、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、和C3-C6環烷基的取代基所取代。
            
6.權利要求5的化合物，其中R2是芳基C0-C4烷基，其中該芳基是苯基或萘基，并且C0-C4烷基選自甲基、乙基或不存在，即為C0烷基。
            
7.權利要求5的化合物，其中R2是雜芳基C0-C4烷基，該雜芳基C0-C4烷基是未取代的或被1-3個各自獨立選自R2’的取代基所取代；并且其中的雜芳基選自吡啶、噻唑、苯并噻唑和噻二唑；而所述烷基則選自甲基、乙基或不存在，即為C0烷基。
            
8.權利要求5的化合物，其中R2是芳基雜C1-C8烷基，其中所述芳基雜C0-C4烷基是未取代的或被1-3個各自獨立選自R2’的取代基所取代；其中所述芳基是苯基，并且雜原子選自氮、硫和氧。
            
9.權利要求1-8任一項的化合物，其中R2基團被一個或兩個各自獨立選自甲基、乙基、叔丁基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、苯基和苯氧基的取代基所取代。
            
10.權利要求1-3任一項的化合物，其中R1和R2一起形成選自哌啶、哌嗪和二氫異喹啉的環，其中所述哌啶、哌嗪和二氫異喹啉是未取代的或被1-3個各自獨立選自C1-C4烷基、苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、乙酰基苯基、芐基、鹵代芐基、苯甲酰基、鹵代苯甲酰基、三氟甲基苯甲酰基、甲基苯甲酰基、甲氧基苯甲酰基、乙酰基苯甲酰基、二苯基亞甲基、(苯基)(鹵代苯基)亞甲基和二(鹵代苯基)亞甲基的取代基所取代。
            
11.權利要求10的化合物，其中所述哌啶和哌嗪與苯環稠合形成二環。
            
12.權利要求1-9任一項的化合物，其中R2是未取代或取代的雜芳基C0-C4烷基；其中所述雜芳基選自 和
            
13.權利要求1-9任一項的化合物，其中R2是未取代的或被1-3個各自獨立選自R2’的基團所取代，以及R1選自   和
            
14.權利要求1-3、9或13任一項的化合物，其中R2是-CH(C(O)OCH3)芐基。
            
15.權利要求1-14任一項的化合物，其中R6選自氫，C1-C4烷基和芳基C0-4-烷基，并且所述烷基和芳基烷基各自獨立地被1-3個各自獨立選自R5’的取代基所取代。
            
16.權利要求1-15任一項的化合物，其中R5是H或甲基。
            
17.權利要求1-14或16任一項的化合物，其中R6是C1-C3烷基。
            
18.權利要求1-14或16-17任一項所述的化合物，其中R6是甲基。
            
19.權利要求1或4-18任一項的化合物，其中E是C(R3)(R4)A。
            
20.權利要求1或4-18任一項的化合物，其中R5是氫或甲基，R6是C1-C3烷基，E是C(R3)(R4)A，和R3是C1-C3烷氧基。
            
21.權利要求1或4-19任一項的化合物，其中E是C(R3)(R4)A和A是C(O)OR26；R26是H或C1-C3烷基。
            
22.權利要求1，4，5，10，或15-20任一項的化合物，該化合物具有結構式IV 其中R11選自芳基、-C(O)芳基、鹵代C1-C5烷氧基、C1-C5烷基芳基、C1-C5烷基二芳基、芳氧基和C1-C6烷基，其中所述芳基、-C(O)芳基、鹵代C1-C5烷氧基、C1-C5烷基芳基、C1-C5烷基二芳基和C1-C6烷基各自獨立地是未取代的或各自獨立地被1-3個各自獨立選自R1’的取代基所取代。
            
23.權利要求1-5，10，或15-20任一項化合物，該化合物具有結構式V 其中R12選自芳基、芳氧基、-C(O)芳基、鹵代C1-C5烷氧基、C1-C5烷基芳基、C1-C5烷基二芳基和C1-C6烷基，其中所述芳基、-C(O)芳基、鹵代C1-C5烷氧基、C1-C5烷基芳基、C1-C5烷基二芳基和C1-C6烷基各自獨立地是未取代的或各自獨立地被1-3個各自獨立選自R1’的取代基所取代。
            
24.權利要求1-5，10，或15-20任一項的化合物，該化合物具有結構式VI 其中R12選自芳基、芳氧基、-C(O)芳基、鹵代C1-C5烷氧基、C1-C5烷基芳基、C1-C5烷基二芳基和C1-C6烷基，其中所述芳基、-C(O)芳基、鹵代C1-C5烷氧基、C1-C5烷基芳基、C1-C5烷基二芳基和C1-C6烷基各自獨立地是未取代的或各自獨立地被1-3個各自獨立選自R1’的取代基所取代；R25選自C1-C4烷基、鹵素、鹵代C1-C3烷基、C1-C5烷氧基和苯基。
            
25.權利要求1，4，5，10，或13-18任一項的化合物，該化合物具有結構式VII 其中R12選自芳基、芳氧基、-C(O)芳基、鹵代C1-C5烷氧基、芳基C1-C5烷基、C1-C5烷基二芳基和C1-C6烷基，其中所述芳基、-C(O)芳基、芳氧基、鹵代C1-C5烷氧基、C1-C5烷基芳基、C1-C5烷基二芳基和C1-C6烷基各自獨立地是未取代的或各自獨立地被1-3個各自獨立選自R1’的取代基所取代；R25選自C1-C4烷基、鹵素、鹵代C1-C3烷基、C1-C5烷氧基和苯基。
            
26.權利要求1的化合物，該化合物選自(2S，1′R)-2-乙氧基-3-(4-{1′-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-(4-{1′-[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-(4-{1′-[2-(4-三氟甲基苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-(4-{1′-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-{4-[1′-(3-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-{4-[1′-(3-氟-5-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S，1′R)-3-(4-{1′-[(聯苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基丙酸；(2S，1′R)-3-(4-{1′-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-(4-{1′-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-(4-{1′-[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S，1′R)-3-(4-{1′-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S，1′R)-3-(4-{1′-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S，1′R)-3-(4-{1′-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S，1′R)-3-(4-{1′-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-{4-[1′-(4-氟-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-{4-[1′-(4-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S，1′R)-3-{4-[1′-(4-叔丁基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；(2S，1′R)-3-{4-[1′-(4-叔丁基-苯基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；(2S，1′R)-3-{4-[1′-(4-反式-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；(2S)-3-{4-[1-(4-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-{4-{1-甲基-1-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2-乙氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；2-甲氧基-3-(4-{1-甲基-1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[1-甲基-1-(3-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[(聯苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{1-甲基-1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-{4-[1-(3-氟-5-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[(聯苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S)-3-(4-[1-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-3-{3-[1-(4-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-{3-[1-(3-氟-5-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-1-甲基-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(3-{1-[(聯苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(3-{1-[2-(3-氯苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-2-甲氧基-3-{4-[(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-丙酸；(2S)-3-(3-{1-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(3-{1-[2-(2，6-二氯苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S)-3-(4-{1-[2-(2，6-二氨苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-乙基苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(2-乙氧基苯基)-乙基氨基甲酰基]-1-甲基-乙氧基}-苯基)-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[1-(3-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[1-(5-氟-3-三氟甲基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[1-(3-苯基-芐基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[1-(4-苯氧基-苯基乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；2-乙氧基-3-{4-[1-(3-三氟甲基-苯基乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；3-(4-{1-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；3-(4-{環己基-[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；2-乙氧基-3-(4-{1-[2-(4-乙基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-2-苯基-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-{4-[1′-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；或其可藥用鹽；
            
27.權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自(2S，1′R)-3-{4-[1′-(4-叔丁基-環己基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-(4-{1′-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲酰基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；(2S，1′R)-2-乙氧基-3-{4-[1′-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；或其可藥用鹽。
            
28.權利要求1的化合物，其中所述化合物為 或其可藥用鹽。
            
29.權利要求1-28任一項的化合物，它是半哌嗪鹽。
            
30.藥物組合物，其包括可藥用載體和至少一種權利要求1-29任一項的化合物或其可藥用鹽。
            
31.調節過氧化物酶體增殖物激活受體的方法，包括將所述受體與至少一種權利要求1-29任一項的化合物或其可藥用鹽接觸的步驟。
            
32.治療哺乳動物糖尿病的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的至少一種權利要求1-29任一項的化合物或其可藥用鹽的步驟。
            
33.預防哺乳動物糖尿病的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的至少一種權利要求1-29任一項的化合物或其可藥用鹽的步驟。
            
34.治療哺乳動物的X綜合癥的方法，包括給所述哺乳動物施用治療有效量的至少一種權利要求1-29任一項的化合物或其可藥用鹽的步驟。
            
35.權利要求1-29任一項所述化合物或其可藥用鹽用于制備治療糖尿病用的藥物的應用。
            
36.用作藥物的權利要求1-29任一項的化合物或其可藥用鹽。
            
37.權利要求1-29任一項所述化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預防哺乳動物糖尿病的藥物中的應用。
            
38.權利要求1-29任一項所述化合物或其可藥用鹽在制備用于治療哺乳動物的X綜合癥的藥物中的應用。
            
39.本發明任一實施例所公開的化合物。
            
全文摘要
            
本發明涉及結構式(I)的化合物、組合物及其應用。
            
文檔編號C07D285/12GK1662487SQ03814173 
            
公開日2005年8月31日 申請日期2003年6月11日 優先權日2002年6月19日
            
發明者克雷斯波 R·費爾里托, J·A·馬丁, F·M·D·馬丁－奧爾特加, 加西亞 I·羅霍, Q·沈, A·M·瓦肖斯基, Y·徐 申請人:伊萊利利公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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