專利名稱：作為m3毒蕈堿性受體拮抗劑的吡咯烷鎓衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的有療效的吡咯烷鎓衍生物、制備它們的一些方法以及包含它們的藥用組合物。
本發明的新結構化合物為有效的和作用持久的抗毒蕈堿藥物。具體地說，這些化合物對M3毒蕈堿性受體顯示高親和性。這種毒蕈堿性受體的亞型存在于腺體和平滑肌中，并且介導副交感神經系統對腺體分泌和內臟平滑肌收縮的興奮作用(Cholinergic Transmission(膽堿能的傳導)，H.P.Rang等Pharmacology，第6章，ChurchillLivingstone，New York，1995)。
因此，已知M3拮抗劑可用于治療特征為副交感神經緊張性增加、過度腺體分泌或平滑肌收縮的疾病(R.M.Eglen和S.S.Hegde，(1997)，Drug News Perspect.，10(8)462-469)。
這種疾病的實例為呼吸性疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎、支氣管反應過度、哮喘、咳嗽和鼻炎；泌尿道疾病例如尿失禁、尿頻、神經原性或不穩定性膀胱、膀胱痙攣和慢性膀胱炎；胃腸道疾病例如過敏性腸綜合征、痙攣性結腸炎、憩室炎和消化性潰瘍；以及心血管疾病例如迷走神經性竇性心動過緩(MuscarinicReceptor Agonists and Antagonists(毒蕈堿性受體激動劑和拮抗劑)，Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第7章，第10版，McGraw Hill，New York，2001)。
本發明化合物可單獨使用或與通常被認為可以有效治療這些疾病的其它藥物聯用。例如它們可與β2激動劑、類固醇、抗過敏藥物、磷酸二酯酶IV抑制劑和/或白三烯D4(LTD4)拮抗劑同時、獨立或序貫聯合給藥，用于治療呼吸性疾病。
本發明的新的吡咯烷鎓衍生物，包括其所有的單一立體異構體和立體異構體的混合物，具有下式(I)的化學結構 其中B為苯基、萘基、5，6，7，8-四氫化萘基、苯并[1，3]二氧雜環戊基、或聯苯基、或含有一個或多個例如1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基；R1、R2和R3各自獨立代表氫或鹵原子、或羥基、苯基、-OR5、-SR5、-NR5R6、-NHCOR5、-CONR5R6、-CN、-NO2、-COOR5或-CF3基團、或任選取代的直鏈或支鏈低級烷基；或者R1和R2一起形成芳環或脂環或雜環基；R5和R6各自獨立代表氫原子、任選取代的直鏈或支鏈低級烷基，或者一起形成脂環；n為0-4的整數；A代表選自以下的基團-CH2-、-CH＝CR7-、-CR7＝CH-、-CR7R8-、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR7-，其中R7和R8各自獨立代表氫原子、任選取代的直鏈或支鏈低級烷基，或者一起形成脂環；m為0-8的整數；R4代表低級烷基；D代表以下式i)或式ii)的基團 其中
R9代表選自以下的基團苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基；R10代表選自以下的基團苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基或C3-C7環烷基；R11代表氫原子或羥基、甲基或-CH2OH基團；R9和R10代表任選被一個或兩個選自以下的取代基取代的環狀基團鹵素、任選取代的直鏈或支鏈低級烷基、羥基、任選取代的低級烷氧基、硝基、氰基、-CO2R12或-NR12R13，其中R12和R13相同或不同，選自氫和任選取代的直鏈或支鏈低級烷基；Q代表單鍵或-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或-CH＝CH-基團；X-代表藥學上可接受的一元酸或多元酸的陰離子；條件是在其中B為苯基的那些化合物中，R9為未取代的苯基，R10為未取代的苯基或未取代的C3-C7環烷基，R11為氫或羥基，鏈區-(CH2)n-A-(CH2)m-不為亞甲基、亞乙基或亞丙基中的一種。
本發明的另外的目的是提供制備所述化合物的方法；包含有效量的所述化合物的藥用組合物；所述化合物在制備用于治療通過拮抗M3毒蕈堿性受體使疾病改善的疾病的藥物中的用途；以及通過拮抗M3毒蕈堿性受體使疾病改善的治療方法，所述方法包括給予需要治療的患者本發明化合物。
在美國專利2,956,062中公開了某些3-吡咯烷醇酯，包括一些不在本發明范圍內的吡咯烷鎓衍生物。
在由式(I)代表的本發明季銨化合物中，陰離子(X-)與N原子的正電荷相當。X-可以是各種無機酸的陰離子例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有機酸的陰離子例如甲酸根、乙酸根、馬來酸根、富馬酸根、檸檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、蘋果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和對甲苯磺酸根。優選X-為選自以下的陰離子氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、甲酸根、乙酸根、馬來酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根。更優選X-為氯離子、溴離子、三氟乙酸根、甲酸根或甲磺酸根，再更優選X-為氯離子、溴離子、三氟乙酸根、甲酸根或甲磺酸根。
本文所用的烷基可以是直鏈或支鏈，通常為低級烷基。低級烷基含1-8個、優選1-6個、更優選1-4個碳原子。具體地說，優選由以下基團代表的所述烷基甲基、乙基、丙基(包括異丙基)、或丁基(包括正丁基、仲丁基和叔丁基)。
本文所提及的任選取代的低級烷基包括含1-8個、優選1-6個、更優選1-4個上述碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可以是未取代的，或在任何位置被一個或多個取代基例如1、2或3個取代基取代。當存在兩個或多個取代基時，各個取代基可以相同或不同。所述取代基通常是鹵原子，優選氟原子和羥基或烷氧基。
本文所提及的烷氧基通常為低級烷氧基，也就是含1-8個、優選1-6個、更優選1-4個碳原子的基團，所述烴鏈為支鏈或直鏈，并任選在任何位置被一個或多個取代基例如1、2或3個取代基取代。當存在兩個或多個取代基時，各個取代基可以相同或不同。所述取代基通常為鹵原子，最優選氟原子。優選的任選取代的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基。
除非另有說明，本文所提及的環烷基和脂環基通常含3-8個碳原子，優選3-6個碳原子。3-6個碳原子的環烷基和脂環基包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。含3-7個碳原子的環烷基包括3-6個碳原子的環烷基和環庚基。
本文所用的芳環或芳基通常含有5-14個、優選5-10個碳原子。芳基的實例包括苯基和萘基。
本文所提及的雜環基或雜芳基通常為5-10元基團，例如5、6或7元基團，其含一個或多個選自N、S和O的雜原子。通常，存在1、2、3或4個雜原子，優選1或2個雜原子。雜環基或雜芳基可以是單環或兩個或多個稠環，其中至少一個環含雜原子。雜環基的實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、蝶啶基、奎寧環基、三唑基、吡唑基、四唑基和噻吩基。雜芳基的實例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并噻唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、三唑基和吡唑基。
本文所用的鹵原子包括氟、氯、溴或碘原子，通常為氟、氯或溴原子。
優選的式(I)化合物為其中B代表苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、聯苯基、萘基、5，6，7，8-四氫化萘基、苯并[1，3]二氧雜環戊基、咪唑基或苯并噻唑基。最優選B代表苯基、噻吩基或吡咯基。
B可以是未取代的，或在所述環上的任何位置上被一個、兩個或三個基團(R1至R3)取代。
在本發明優選的化合物中，R1、R2和R3各自獨立代表氫或鹵原子、或羥基、甲基、叔丁基、-CH2OH、3-羥丙基、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe或-CF3基團。在最優選的化合物中，R1、R2和R3為氫、氟、氯或羥基。
通常，B可以是未取代的，或者被一個基團取代，例如當B為苯基時，其可在2、3或4位被取代。可代表B的取代苯基的實例為甲苯基，包括鄰甲苯基、間甲苯基和對甲苯基、3-氰基苯基、2-羥苯基、3-羥苯基和4-羥苯基以及2-氟苯基、3-氟苯基和4-氟苯基。
優選的式(I)化合物是其中n＝0或1；m為1-6的整數，特別是1、2或3；A代表-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-NMe-、-O-或-S-基團的那些化合物。最優選的化合物是其中A為-CH2-、-CH＝CH-或-O-基團的那些化合物。
進一步優選的式(I)化合物是其中吡咯烷鎓基在氮原子上被C1-C4烷基和另一個選自以下的基團取代的那些化合物3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、4-苯丁基、3-苯丙基、3-(2-羥基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、2-芐氧基乙基、3-吡咯-1-基丙基、2-噻吩-2-基乙基、3-噻吩-2-基丙基、3-苯基氨基丙基、3-(甲苯基氨基)丙基、3-苯硫基丙基、3-鄰甲苯氧基丙基、3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基、3-(2-叔丁基-6-甲基苯氧基)丙基、3-(聯苯-4-基氧基)丙基、3-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基氧基)丙基、3-(萘-2-基氧基)丙基、3-(萘-1-基氧基)丙基、3-(2-氯苯氧基)丙基、3-(2，4-二氟苯氧基)丙基、3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基、3-(3-氰基苯氧基)丙基、3-(4-氰基苯氧基)丙基、3-(3-甲氧基苯氧基)丙基、3-(4-甲氧基苯氧基)丙基、3-(苯并[1，3]二氧雜環戊-5-基氧基)丙基、3-(2-氨基甲酰基苯氧基)丙基、3-(3-二甲氨基苯氧基)丙基、3-(4-硝基苯氧基)丙基、3-(3-硝基苯氧基)丙基、3-(4-乙酰基氨基苯氧基)丙基、3-(4-甲氧基羰基苯氧基)丙基、3-[4-(3-羥丙基)苯氧基]丙基、3-(2-羥甲基苯氧基)丙基、3-(3-羥甲基苯氧基)丙基、3-(4-羥甲基苯氧基)丙基、3-(2-羥基苯氧基)丙基、3-(4-羥基苯氧基)丙基、3-(3-羥基苯氧基)丙基、4-氧代-4-噻吩-2-基丁基、3-(1-甲基-[1H]-咪唑-2-基硫基)丙基、3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基、3-芐氧基丙基、6-(4-苯基丁氧基)己基、4-苯氧基丁基、4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基或4-氧代-4-苯丁基。
最優選的是其中吡咯烷鎓基在氮原子上被C1-C4烷基和另一個選自以下的基團取代的那些化合物3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯丙基、3-(3-羥基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、3-噻吩-2-基丙基、4-氧代-4-噻吩-2-基丁基、2-芐氧基乙基、3-鄰甲苯氧基丙基、3-(3-氰基苯氧基)丙基、3-(甲苯基氨基)丙基、3-苯硫基丙基、4-氧代-4-苯丁基、4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基、3-(2-氯苯氧基)丙基、3-(2，4-二氟苯氧基)丙基、3-(4-甲氧基苯氧基)丙基、3-(苯并[1，3]二氧雜環戊-5-基氧基)丙基。
特別優選的化合物的實例是其中吡咯烷鎓基在氮原子上被C1-C4烷基和另一個選自以下的基團取代的那些化合物3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯丙基、3-(3-羥基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基或3-噻吩-2-基丙基。
進一步優選的式(I)化合物是其中D為式i)基團，并且其中R9為選自以下的基團苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-呋喃基或2-呋喃基，更優選苯基、2-噻吩基或2-呋喃基；R10為選自以下的基團苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-噻吩基、環己基或環戊基，更優選苯基、2-噻吩基、環己基或環戊基；R11為羥基的那些化合物。
還優選的是其中D為式ii)基團，并且其中Q為單鍵或氧原子，R11為氫原子或羥基的式(I)的化合物。
式(I)代表的本發明化合物至少有兩個手性中心一個在吡咯烷鎓環的3位碳原子上，另一個在吡咯烷鎓環的N原子上。另外，根據基團D的性質，它們也可在與酯官能團連接的基團的碳原子上具有另一個手性中心。這些手性中心的每一個可具有R構型或S構型。所述單一異構體和異構體的混合物都在本發明的范圍內。
因為這些化合物具有一個或多個手性中心，因此可以得到它們的純異構體或不同對映體或非對映體的混合物。
在本發明中，如果沒有指明手性中心的構型，可理解為是指在相應手性中心上所有可能的異構體的混合物。
當表示具有手性中心的化合物的具體構型時，在所述化合物名稱中表示如下·當在手性中心上的構型已知時，通過用Cahn-Ingold-Prelog命名法，將字母R或S與表明分子手性中心位置的數字相連來表示。
·當所述手性中心具有特定構型但未知時，通過將星號(*)與指定分子手性中心位置的數字相連來表示。
本發明的具體化合物包括1)3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽2)溴化3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓3)溴化3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷鎓4)溴化3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓5)3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基烯丙基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽6)3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽7)1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽8)1-乙基-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽9)3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡咯-1-基丙基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽10)3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-[6-(4-苯基丁氧基)己基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽11)1-(2-芐氧基乙基)-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽12)1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽13)3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽14)3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(甲苯基氨基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽15)3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-乙基-1-(3-苯硫基丙基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽16)1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽17)溴化3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓18)3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽19)1-[3-(2-氯苯氧基)丙基]-3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷三氟乙酸鹽20)3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽21)1-[3-(聯苯-4-基氧基)丙基]-3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽22)3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽23)3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-乙基-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽24)3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基氧基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽25)3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽26)溴化1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓27)溴化1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)-3-(9H-呫噸-9-基碳基氧基)吡咯烷鎓28)1-[3-(苯并[1，3]二氧雜環戊-5-基氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽29)1-[3-(2-氨基甲酰基苯氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽30)1-[3-(3-二甲氨基苯氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽31)1-[3-(4-乙酰基氨基苯氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽32)1-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽33)1-甲基-1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽34)1-[3-(4-羥甲基苯氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽35)3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-甲基吡咯烷鎓甲酸鹽36)氯化1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓37)溴化3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯丙基)吡咯烷鎓38)溴化1-甲基-1-(3-鄰甲苯氧基丙基)-3-[(9H-呫噸-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓39)3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氧基}-1-甲基-1-(4-氧代-4-苯丁基)吡咯烷鎓甲酸鹽40)溴化3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-乙基-1-(3-苯硫基丙基)吡咯烷鎓。
本發明化合物異構體的具體混合物包括1)溴化(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓
2)溴化(3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓3)溴化(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓4)溴化(3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓5)溴化(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷鎓6)溴化(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓7)溴化(3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓8)(3R)-3-[(2R)-2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基]-1-乙基-1-(3-苯硫基丙基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽9)(3S)-3-[(2R)-2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基]-1-乙基-1-(3-苯硫基丙基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽10)溴化(3R)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓11)溴化(3S)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓12)溴化(3R)-3-[(2S)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓13)溴化(3S)-3-[(2S)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓14)溴化(3R)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓15)溴化(3S)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓16)(3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-甲基吡咯烷鎓甲酸鹽
17)(3R)-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氧基}-1-甲基-1-(4-氧代-4-苯丁基)吡咯烷鎓甲酸鹽18)氯化(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)吡咯烷鎓19)(3R)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓甲酸鹽20)(3R)-1-(3-(3-氰基苯氧基)丙基]-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓甲酸鹽21)(3R)-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]吡咯烷鎓甲酸鹽22)氯化(3R)-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(甲苯基氨基)丙基]吡咯烷鎓23)氯化(3R)-1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓24)氯化(3R)-1-[3-(聯苯-4-基氧基)丙基]-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基吡咯烷鎓25)溴化(3R)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-[3-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基氧基)丙基]吡咯烷鎓26)氯化(3R)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)丙基]吡咯烷鎓27)氯化(3R)-1-[3-(2-氯苯氧基)丙基]-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基吡咯烷鎓28)溴化3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-乙基-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓29)溴化(3R)-1-(2-芐氧基乙基)-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓。
本發明化合物的單一異構體包括1)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓(非對映體1)2)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓(非對映體2)3)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非對映體1)4)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非對映體2)5)溴化(1*，3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非對映體1)6)溴化(1*，3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非對映體2)7)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非對映體1)8)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非對映體2)9)溴化(1*，3S)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非對映體1)10)溴化(1*，3S)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷(非對映體2)11)溴化(1*，3R)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓(非對映體1)12)溴化(1*，3R)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓(非對映體2)13)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基烯丙基)吡咯烷鎓(非對映體1)14)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基烯丙基)吡咯烷鎓(非對映體2)15)氯化(1*，3R)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(非對映體1)16)氯化(1*，3S)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(非對映體1)17)氯化(1*，3S)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(非對映體2)18)溴化(1*，3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯丙基)吡咯烷鎓(非對映體1)19)溴化(1*，3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯丙基)吡咯烷鎓(非對映體2)20)溴化(1*，3R)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非對映體1)21)溴化(1*，3R)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非對映體2)22)溴化(1*，3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧雜環戊-5-基氧基)丙基]-1-甲基-3-[(9H-呫噸-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非對映體1)23)溴化(1*，3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧雜環戊-5-基氧基)丙基]-1-甲基-3-[(9H-呫噸-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非對映體2)24)溴化(1*，3S)-1-甲基-1-(3-鄰甲苯氧基丙基)-3-[(9H-呫噸-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非對映體1)25)溴化(1*，3S)-1-甲基-1-(3-鄰甲苯氧基丙基)-3-[(9H-呫噸-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非對映體2)26)氯化(1*，3R)-1-[3-(聯苯-4-基氧基)丙基]-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基吡咯烷鎓(非對映體1)27)氯化(1*，3R)-1-[3-(聯苯-4-基氧基)丙基]-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基吡咯烷鎓(非對映體2)28)溴化(1*，3R)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-[3-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基氧基)丙基]吡咯烷鎓(非對映體1)29)溴化(1*，3R)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-[3-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基氧基)丙基]吡咯烷鎓(非對映體2)。
根據另一個實施方案，本發明提供制備式(I)新的吡咯烷鎓衍生物的方法。這些化合物可按以下兩個不同的流程制備，如以下以方法(a)和方法(b)說明。
按照方法(a)，式(I)化合物通過使式R4-W烷化劑與式(II)中間體反應制備。
方法a 按照方法(b)，式(I)化合物通過使式(IV)烷化劑與式(III)中間體反應制備。
方法b 在式(I)、(II)、(III)和(IV)中，m、n、A、B、D、R1、R2、R3、R4和X-的定義同上。
在式(IV)和R4-W中，W代表任何合適的離去基團，基團X的定義同以上式(I)化合物。優選W代表基團X。當W代表不為X的基團時，按標準方法，式(I)季銨鹽用方法(a)或(b)的產物通過交換反應，用需要的陰離子X-置換陰離子W-來制備。
方法(a)和方法(b)可按已知常規合成的實驗流程進行，或用允許幾個化合物平行制備的固相萃取方法進行。
式(I)化合物的非對映體可通過常規方法，例如色譜或結晶法分離。
用于方法(a)的式(II)中間體可通過使式(V)化合物與以下方法(c)所示的式(VI)化合物反應制備。
方法c 在式(II)、(V)和(VI)中，m、n、A、B、D、R1、R2和R3的定義同上。
可通過本領域已知的方法將式(II)吡咯烷醇酯轉化為藥學上可接受的鹽。通常，用無機酸或有機酸例如用草酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或鹽酸處理式(II)的酯。
具有一個或多個不對稱碳的式(II)吡咯烷醇酯包括所有可能的立體異構體、單一異構體和異構體的混合物。
式(II)化合物的非對映體可通過常規方法例如色譜或結晶法分離。某些式(II)化合物是新的并在本發明的范圍內。具體為下列化合物2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷-3-基酯2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷-3-基酯2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷-3-基酯2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-苯乙基吡咯烷-3-基酯用于方法(b)的式(III)化合物可通過使式(V)化合物與方法(d)描述的式(VII)化合物反應制備，說明如下方法d 在式(V)、(III)和(VII)化合物中，D和R4同以上描述的式(I)化合物；式(V)中的L代表離去基團。例如，L可為氯原子、咪唑-1-基或低級烷氧基(例如甲氧基)。
式(V)中間體可通過以下實驗部分所示的文獻描述的方法制備。
具有一個或多個不對稱碳的式(III)吡咯烷醇酯包括所有可能的立體異構體、單一異構體和立體異構體的混合物。可通過常規方法例如色譜或結晶法分離式(III)化合物的非對映體。
方法(c)描述的式(VI)化合物可通過使其中W為鹵素或磺酸酯基的式(IV)烷化劑與相應的式(VIII)吡咯烷醇反應制備。方法(e)說明如下方法e
在式(IV)和(VI)中，m、n、A、B、R1、R2、R3和W的定義同上。
某些式(VI)化合物是新的并在本發明范圍內。具體為(3R)-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷-3-醇(3R)-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷-3-醇方法(d)描述的那些不是市售的式(VII)化合物可按以下標準方法合成制備，例如使式(VIII)化合物與相應的烷化劑反應，或使式(VIII)化合物與相應的醛和還原劑反應。具體的實例在實驗部分的方法(f)中描述。
可以購得的式(VIII)化合物的實例是吡咯烷-3-醇、(3R)-吡咯烷-3-醇、(3S)-吡咯烷-3-醇。
已按標準方法合成了那些不是市售的式(IV)化合物。例如其中n為0，A為-O-、-S-或-NR7中的一個；其中R7定義同上的化合物可通過以下反應制備使相應的醇、硫醇或胺衍生物或其鈉鹽或鉀鹽與式Y-(CH2)m-W烷化劑反應，其中W的定義同上，Y可為鹵原子或磺酸酯基。其它的實例為其中n至少為1的式(IV)化合物，其通過本領域眾所周知的方法用相應的式(IX)醇衍生物合成。
以下的制備實施例用于說明目的，并不意味著對上述實驗流程進行任何限制。
方法(a).式(I)化合物的制備方法(b).式(I)化合物的制備方法(c).式(II)化合物的制備方法(d).式(III)化合物的制備方法(e).式(VI)化合物的制備方法(f).式(VII)化合物的制備所得化合物的結構用1H-NMR和MS確證。NMR光譜用Varian300MHz或Bruker DPX-250儀器記錄。化學位移以距內標四甲基硅烷百萬分之幾(δ)表示。化合物的純度用Waters HPLC儀，反相色譜法測定。旋光度用PERKIN-ELMER 241 MC旋光儀測定，分子離子通過Hewlett Packard電噴霧離子化質譜儀產生。半制備HPLC-MS實驗在Gilson儀器上進行，該儀器配有二元泵(Gilson活塞泵321)；真空脫氣裝置(Gilson 864)；針管組分收集器(Gilson液體處理器215)；兩種進樣模式，分析型和制備型(Gilson 819)；閥門(GilsonValvemate 7000)；1/1000分流器(經LC Packings較準)；補給泵(Gilson307)；二極管陣列檢測器(Gilson 170)和MS檢測器(ThermoquestFinnigan aQa，具有ES和APCI離子化模式的四級質譜分光光度計)。所述HPLC-MS儀用IBM PC控制。
方法(a)實施例6溴化(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷鎓的制備將0.3g(0.00069mol)的2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷-3-基酯(中間體I-3)溶于4ml乙腈和6ml CHCl3中。向所得溶液中加入3.45ml(0.00345mol)1M溴代甲烷的乙腈溶液。在N2氣氛下，將該混合物在室溫下攪拌24小時后，蒸發溶劑。將乙醚加入到所得殘余物中，攪拌該混合物，得到固體物。所述固體用乙醚處理幾次，過濾并用乙醚洗滌。標題化合物的收率為0.34g(93.2％)，該標題化合物為兩種立體異構體的混合物。
1H-NMR非對映體的混合物55∶45。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.20(m，3H)，2.60-2.80(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，2.94和3.10(s，3H)，3.20-3.45(m，2H)，3.45-3.95(m，4H)，5.52(m，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.10-7.20(m，2H)，7.37(m，1H)，7.40-7.55(m，3H).
MS[M-Br]+448
實施例9溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非對映體1)的制備實施例10溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非對映體2)的制備按實施例6描述的方法，1.6g的溴化(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(兩種立體異構體的混合物)(實施例8描述的化合物)通過使用2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷-3-基酯(中間體I-2)和1M溴代甲烷的乙腈溶液制備。所生成的化合物用硅膠色譜純化，用氯仿加異丙醇(50→100％)洗脫液進行梯度洗脫，合并合適的流分并蒸發，得到兩種標題化合物。其結構用1H-NMR確證。
非對映體1(第一個洗脫出的非對映體)0.628g(80.1％，以單一異構體計)。
m.p.86.2-89.6℃。
1H-NMR非對映體1(未發現非對映體2)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.30(m，3H)，2.65-2.80(m，1H)，3.0(s，3H)，3.50-3.65(m，3H)，3.70-3.85(m，2H)，3.85-3.95(m，1H)，4.05(m，2H)，5.54(m，1H)，6.90-7.05(m，5H)，7.10-7.20(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.50-7.55(m，3H).
MS[M-Br]+458(*未確定構型)非對映體2(第二個洗脫出的非對映體)0.559g(71.3％，以單一異構體計)。
m.p.87.1-89.0℃。
1H-NMR非對映體2(未發現非對映體1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05-2.30(m，3H)，2.65-2.80(m，1H)，3.15(s，3H)，3.40-3.55(m，2H)，3.55-3.80(m，3H)，3.95(m，3H)，5.55(m，1H)，6.90-7.05(m，5H)，7.05-7.20(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)，7.45-7.50(m，3H).
MS[M-Br]+458(*未確定構型)方法(b)實施例7溴化3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓的制備將0.66g(0.002mol)2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸1-甲基吡咯烷-3-基酯(中間體I-7)溶于9ml CHCl3和6ml乙腈中。加入1.6ml(3-溴丙氧基)苯(2.15g，0.01mol)，在N2氣氛下，將所得混合物在室溫下攪拌72小時。蒸發溶劑。將乙醚加入到所得殘余物，攪拌該混合物，得到固體物。所述固體用乙醚處理幾次，過濾并用乙醚洗滌。標題化合物的收率為0.75g(69.4％)，該標題化合物為四種立體異構體的混合物。
mp55.3-56.8℃。
1H-NMR非對映體的混合物56∶441H-NMR(DMSO-d6)δ2.05-2.30(m，3H)，2.60 2.80(m，1H)，2.96 and 3.12(s，3H)，3.40-3.50(m，1H)，3.50-3.82(m，4H)，3.85-4.0(m，2H)，4.0-4.10(m，1H)，5.52(m，1H)，6.90-7.01(m，5H)，7.10-7.15(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.42-7.52(m，3H)MS[M-Br]+458
實施例4溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非對映體1)的制備實施例5溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非對映體2)的制備將2g(0.00618mol)2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(中間體I-5)溶于40ml THF中，并加入1.86g(0.00927mol)(2-溴乙氧基)苯。將所得混合物回流81小時，并在室溫下攪拌64小時。在此期間，再分批加入2.46g(2-溴乙氧基)苯(0.0122mol)。此后，過濾所得反應混合物，所得固體用THF和乙醚洗滌。該固體(1.5g)用THF在回流溫度下處理30分鐘，趁熱過濾，并用THF和乙醚洗滌，得到0.850g(52.5％，以單一異構體計)非對映體1。
將第一次過濾的母液再回流40小時。過濾生成的固體(非對映體1)，所得溶液用乙醚稀釋，得到油狀殘余物。棄去溶劑，將所述油狀殘余物溶于CHCl3中。蒸發所得溶液，得到801mg棕色泡沫，其用硅膠色譜純化，用CHCl3/異丙醇(50∶50)洗脫。合并合適的流分，蒸發，得到0.47g(29％，以單一異構體計)非對映體2。
非對映體1(第一個得到的非對映體)mp198.8-199.4℃1H-NMR，非對映體1，95∶5。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.25(m，1H)，2.65-2.82(m，1H)，3.20(s，3H)，3.60-3.90(m，5H)，3.95-4.05(m，1H)，4.38(m，2H)，5.56(m，1H)，6.95-7.05(m，5H)，7.10-7.20(m，2H)，7.30-7.42(m，2H)，7.45-7.60(m，3H).
MS[M-Br]+444(*未確定構型)非對映體2(第二個非對映體)m.p.85.9-87.6℃1H-NMR非對映體2，95∶5
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.25(m，1H)，2.65-2.85(m，1H)，3.04(s，3H)，3.62-3.72(m，1H)，3.78-3.90(m，4H)，3.97-4.04(m，1H)，4.45(m，2H)，5.55(m，1H)，6.98-7.03(m，5H)，7.12-7.16(m，2H)，7.32-7.37(m，2H)，7.50-7.52(m，3H).
MS[M-Br]+444(*未確定構型)實施例11溴化(1*，3R)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓(非對映體1)的制備實施例12溴化(1*，3R)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓(非對映體2)的制備將0.7g(0.00226mol)9H-呫噸-9-甲酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(中間體I-8)溶于15ml THF中，加入0.63g(0.46ml，0.0034mol)(2-溴乙基)苯。將所得混合物回流96小時，并在室溫下攪拌72小時。在此期間，再分幾批加入1.26g(2-溴乙基)苯(0.92ml，0.0068mol)。此后，過濾所得反應混合物，所得固體用THF和乙醚洗滌。非對映體1的收率為0.301g(53.7％，以單一異構體計)。其結構用1H-NMR確證。
蒸發母液，所得油狀殘余物(0.450g)用硅膠色譜純化，用氯仿加異丙醇(25％→85％)洗脫液進行梯度洗脫。合并合適的流分，蒸發，得到0.193g(34.5％，以單一異構體計)非對映體2。
非對映體1(第一個得到的非對映體)mp232.3-233.1℃HPLC非對映體1，92.5∶7.51H-NMR(DMSO-d6)δ2.0-2.15(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，3.0(s，3H)，3.0-3.10(m，2H)，3.45-3.75(m，5H)，3.85-3.92(m，1H)，5.30(s，1H)，5.36(m，1H)，7.10-7.50(m，13H).
MS[M-Br)+414(*未確定構型)
非對映體2(第二個得到的非對映體)mp79.6-81.2℃。
HPLC非對映體2，98.8∶1.21H-NMR(DMSO-d6)δ2.0-2.10(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，3.0-3.10(m，2H)，3.17(s，3H)，3.45-3.55(m，2H)，3.55-3.75(m，3H)，3.85-3.92(m，1H)，5.24(s，1H)，5.38(m，1H)，7.0-7.15(m，4H)，7.25-7.50(m，9H).
MS[M-Br]+414(*未確定構型)實施例29(3R)-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氧基}-1-甲基-1-(4-氧代-4-苯丁基)吡咯烷鎓甲酸鹽將0.575g(1.858mmol)9-羥基-9H-芴-9-甲酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(中間體I-10)和1.018g(5.576mmol)4-氯-1-苯基丁-1-酮的6mlTHF溶液回流20天。此后，棄去THF，所得殘余物用THF洗滌以便消除烷化劑。所得的產物(234mg)用制備HPLC-MS純化，得到65mg(7％)的標題化合物(兩種立體異構體的混合物)的甲酸鹽。
MS[M-HCOO-]+456。
HPLC-MS的純化條件柱對稱C18，100A，5μm 19×100mm，Waters。
流動相A(H2O 0.1％HCOONH((*)未確定構型)。
方法(c)式(V)化合物甲酯，可按所述文獻描述的標準酯化方法，用相應的羧酸制備，或按WO 01/04118 A2描述的流程、或按以下文獻描述的流程制備FR 2012964；Larsson.L等，Acta Pharm.Suec.(1974)，11(3)，304-308；Nyberg，K.等Acta Chem.Scand.(1970)，24，1590-1596，Cohen；V.I.等J.Pharm.Sciences(1992)，81，326-329；E.Atkinson等J.Med.Chem.(1977)，20(12)，1612-1617。
中間體I-12-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷-3-基酯的制備將1.33g 2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯(0.0052mol)溶于40ml甲苯中。向該溶液中加入1.08g(0.0052mol)(3R)-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷-3-醇(中間體I-15)和0.104g(0.0026mol)NaH(60％礦物油的分散體)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，回流45分鐘，然后如果需要，不斷除去餾出液，并加入新的甲苯繼續回流1.5小時。用2N HCl萃取冷卻后的混合物，水層用K2CO3堿化，用CHCl3萃取。有機層用水洗滌，經Na2SO4干燥，蒸發，得到1.77g油狀產物，該產物用硅膠色譜純化，用氯仿/乙醇/NH4OH(200∶8∶1)洗脫。合并合適的流分，蒸發，得到1.22g油狀標題產物(54.7％)。通過形成草酸鹽使該產物固化。
2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷-3-基酯草酸鹽用草酸(0.216g，0.0024mol)的丙酮/乙醚溶液處理1.03g(0.0024mol)所述游離堿。得到白色固體產物，過濾，用乙醚洗滌。
收率為0.91g(73.4％)。
m.p.134℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-1.95(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，2.90-3.25(m，5H)，3.25-3.35(m，1H)，4.16(t，2H)，5.33(m，1H)，6.95-7.0(m，5H)，7.10-7.15(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.45-7.50(m，2H).
MS[M+1]+4302-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯可通過Nyberg，K.等Acta Chem.Scand.(1970)，24，1590-1596描述的方法制備。
中間體I-22-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷-3-基酯的制備按在中間體I-1中描述的方法，用2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯和(3R)-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷-3-醇(中間體I-16)制備。該油狀標題產物的收率為0.85g(49％)。通過形成草酸鹽使一部分產物固化。
2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷-3-基酯草酸鹽用草酸(0.060g，0.00067mol)的丙酮/乙醚溶液處理0.3g(0.000676mol)所述游離堿。過濾得到的固體，用乙醚洗滌。收率為0.24g(67％)。
m.p.115.6-117.2℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.05(m，3H)，2.20-2.40(m，1H)，2.90-3.25(m，5H)，3.40-3.50(m，1H)，4.0(t，2H)，5.38(m，1H)，6.90-7.0(m，5H)，7.10-7.15(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.45-7.50(m，2H).
MS[M+1]+444中間體I-32-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷-3-基酯的制備按中間體I-1中描述的方法，用2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯和(3R)-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷-3-醇(中間體I-17)制備。該油狀標題產物的收率為0.83g(49.1％)。通過形成草酸鹽使一部分產物固化。
2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷-3-基酯草酸鹽用草酸(0.062g，0.00069mol)的丙酮/乙醚溶液處理0.3g(0.00069mol)所述游離堿。過濾得到的固體，用乙醚洗滌。收率為0.27g(75％)。
m.p.112.6-114.1℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.05(m，3H)，2.20-2.40(m，1H)，2.70-3.0(m，4H)，3.0-3.30(m，3H)，3.40-3.55(m，1H)，5.37(m，1H)，6.85-7.05(m，4H)，7.10-7.20(m，2H)，7.30-7.40(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，8-10(寬帶，3H).
MS[M+1]+434
中間體I-42-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-苯乙基吡咯烷-3-基酯的制備按中間體I-1中描述的方法，用2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯和(3R)-1-苯乙基吡咯烷-3-醇(中間體I-18)制備。該標題產物的收率為0.98g(50.5％)。
m.p.114.3-115.7℃1H-NMR(CDCl3)δ1.85-1.95(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，2.50-2.62(m，1H)，2.62-2.82(m，6H)，2.85-3.0(m，1H)，4.92(寬單峰，1H，OH)，5.35(m，1H)，6.92-7.0(m，2H)，7.15-7.35(m，9H)MS[M+1]+414方法(d)式(V)衍生物的甲酯的制備方法已在方法(c)中描述過。
中間體I-52-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯的制備將1g 2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯(0.0039mol)溶于30ml甲苯中。向所得溶液中加入0.394g(0.0039mol)(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(中間體I-19)和0.078g(0.00195mol)NaH(60％礦物油的分散體)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，回流1小時，然后如果需要，不斷除去餾出液，并加入新的甲苯繼續回流2小時。用2N HCl萃取所得的冷卻后的混合物，水層用少量的乙酸乙酯洗滌，用固體K2CO3堿化，再用乙酸乙酯萃取三次。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，蒸發。所得標題化合物的收率為0.73g(58％)(結構用1H-NMR確證)。該產物用硅膠色譜純化，用氯仿/乙醇/NH4OH(200∶8∶1)洗脫。合并合適的流分，蒸發，得到標題化合物。
m.p.84℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.75(m，1H)，2.10-2.32(m，2H)，2.21(s，3H)，2.45-2.55(m，1H)，2.55-2.70(m，2H)，5.18(m，1H)，6.95-7.0(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，7.32(s，1H，OH)，7.45-7.50(m，2H).
MS[M+1]+324中間體I-62-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基酯的制備按中間體I-5中描述的方法，用0.98g(0.00385mol)2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯的30ml甲苯溶液、0.39g(0.00385mol)(3S)-1-甲基吡咯烷-3-醇(中間體I-20)和0.108g(0.0027mol)NaH(60％礦物油的分散體)制備。該標題產物的收率為0.31g(25％)。
m.p.84℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(相當于I-5)MS[M+1]+324中間體I-72-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸1-甲基吡咯烷-3-基酯的制備按中間體I-5中描述的方法，用2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸甲酯和1-甲基吡咯烷-3-醇(市售)制備。收率為0.96g(30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(相當于I-5)MS[M+1]+324中間體I-89H-呫噸-9-甲酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯的制備將2g 9H-呫噸-9-甲酸(0.0088mol)溶于30ml CHCl3(不含乙醇)中。將所得溶液在0℃下冷卻，加入1.08ml(0.0123mol)草酰氯和1滴DMF。攪拌該混合物，讓其升溫至室溫。在此溫度下1小時后，蒸發溶劑，將所得殘余物溶于CHCl3中，再次蒸發。將該過程重復兩次。將所得的固體(2.19g)溶于20mlCHCl3中，再將所得溶液加入到在0-5℃下冷卻的0.975g(0.0097mol)(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(中間體I-19)的15ml CHCl3溶液中。讓所得反應混合物升溫至室溫，攪拌過夜。蒸發溶劑，將所得殘余物溶于甲苯中，用2N HCl萃取。水層用K2CO3堿化，然后用CHCl3萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，蒸發至干，得到2.53g(93％)油狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.85(m，1H)，2.05-2.42(m，2H)，2.30(s，3H)，2.45-2.60(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，5.0(s，1H)，5.05-5.20(m，1H)，7.0-7.25(m，4H)，7.25-7.40(m，4H).
MS[M+1]+310通過形成草酸鹽固化該產物。
9H-呫噸-9-甲酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯草酸鹽用草酸(0.74g，0.0082mol)的丙酮/乙醚溶液處理2.53g(0.0082mol)所述游離堿。過濾得到的固體，用乙醚洗滌。收率為2.48g(75.8％)。
m.p.155.0-155.8℃。
MS[M+1]+310中間體I-99H-呫噸-9-甲酸((3S)-1-甲基吡咯烷-3-基酯的制備該化合物按中間體I-8中描述的方法，用9H-呫噸-9-甲酸和(3S)-1-甲基吡咯烷-3-醇(中間體I-20)制備。9H-呫噸-9-甲酸((3S)-1-甲基吡咯烷-3-基酯草酸鹽按中間體I-8草酸鹽中描述的方法制備。
B.V.Franko等J.Med.Pharm.Chem.，(1960)，2(5)，523-540描述了9H-呫噸-9-甲酸1-甲基吡咯烷-3-基酯(硫酸鹽)。
中間體I-109-羥基-9H-芴-9-甲酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯的制備將0.980g(0.0041mol)9-羥基-9H-芴-9-甲酸甲酯溶于30ml甲苯中。向所得溶液中加入0.412g(0.0041mol)(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(中間體I-19)和催化量的Na(0)，用Dean-Stark系統將所得混合物回流24小時。將反應混合物冷卻，用2N HCl萃取。水層用K2CO3堿化，用AcOEt(3×100ml)萃取。合并有機層，經Na2SO4干燥，蒸發至干，得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，用氯仿加異丙醇(0％→20％)洗脫。合并合適的流分，蒸發，得到0.390g(31％)油狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.51(d，2H)，7.43-7.37(m，2H)，7.33-7.27(m，2H)，5.11(m，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.26-2.17(m，3H)，2.07-1.93(m，1H)，1.99(s，3H)，1.57-1.45(m，1H).
MS[M+1]+310按標準的酯化方法，用9-羥基-9H-芴-9-甲酸制備9-羥基-9H-芴-9-甲酸甲酯。
中間體I-112-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯的制備將5.0g(0.021mol)2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酸甲酯溶于150ml無水甲苯中。向該溶液中加入2.12g(0.021mol)(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(中間體I-19)和500mg(0.021mol)NaH，用Dean-Stark系統回流所得混合物24小時。將該反應混合物冷卻，用2N HCl萃取。水層用K2CO3堿化，用AcOEt(3×100ml)萃取。合并有機層，經Na2SO4干燥，蒸發至干，得到殘余物，該殘余物用硅膠色譜純化，用氯仿加異丙醇(0％→10％)洗脫。合并合適的流分，蒸發，得到1.37g(21％)油狀標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.38(s，1H)，6.37-6.30(m，2H)，5.30-5.22(m，1H)，2.87-2.58(m，3H)，2.50-2.10(m，3H)，2.36和2.32(s，3H)，1.93-1.62(m，4H)，1.38-1.07(m，7H).
MS[M+1]+3082-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酸甲酯可按WO 01/04118 A2中描述的方法制備。
中間體I-122-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酸1-乙基吡咯烷-3-基酯的制備將1g(0.0042mol)2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酸甲酯溶于12ml EtOH中并加入6ml 2N NaOH溶液。將所得混合物在60℃下攪拌1小時。之后，蒸發EtOH，所得殘余物用10％HCl酸化。水溶液用AcOEt(2×100ml)萃取。合并有機層，干燥，蒸發，得到殘余物(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酸)，使用時無需再純化。將所得的酸溶于無水DMF(12ml)中，并加入0.817g(0.005mol)1，1′-羰基二咪唑。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。之后，向1-乙基吡咯烷-3-醇(0.531g，0.0046mol)的5ml無水DMF溶液中加入1-乙基吡咯烷-3-醇的鈉鹽(通過加入NaH(0.11g，0.0046mol)制備)。在室溫下攪拌15小時后，反應混合物用水處理，水相用Et2O(2×100ml)萃取。合并有機層。用水洗滌，干燥。除去溶劑后，所得的產物用硅膠色譜純化，用氯仿加異丙醇(5％→15％)洗脫。該標題產物的收率為460mg(34％，相對于原料甲酯)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.45(m，10H)，1.60-2.10(m，4H)，2.10-2.35(m，2H)，2.40-2.75(m，5H)，2.85-3.0(m，1H)，3.76(bs，OH，1H)，5.27(m，1H)，6.30-6.40(m，2H)，7.39(s，1H).
MS[M+1]+3222-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酸甲酯可按WO 01/04118 A2中描述的方法制備。
1-乙基吡咯烷-3-醇為市售品。
中間體I-13(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯乙酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯將0.545g(0.0025mol)(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯乙酸溶于8ml無水DMF中。向所得溶液加入0.481g(0.003mol)1，1′-羰基二咪唑，將所得混合物在室溫下攪拌1小時。之后，將所得的混合物加入到(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(中間體I-19，0.531g，0.0046mol)和NaH(0.065g，0.0027mol)的3ml無水DMF的懸浮液中。在室溫下攪拌26小時后，用水處理反應混合物，用Et2O萃取兩次。合并有機層，用水洗滌，干燥。所得殘余物用硅膠柱色譜(洗脫液CHCl3加異丙醇0％→10％)純化，得到450mg(60％)油狀標題產物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.60-7.56(m，2H)，7.29-7.15(m，3H)，5.19-5.11(m，1H)，3.77(bs，OH，1H)，2.92-2.79(m，1H)，2.79-2.16(m，5H)，2.26(s，3H)，1.85-1.72(m，1H)，1.61-1.18(m，8H).
MS[M+1]+304(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯乙酸在M.Mitsuya等Bioorg.Med.Chem.，(1999)，7，2555-2567中有描述。
中間體I-14(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯乙酸1-乙基吡咯烷-3-基酯將0.655g(0.00297mol)(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯乙酸溶于8ml無水DMF中。向所得溶液中加入0.580g(0.0036mol)1，1’-羰基二咪唑，將該混合物在室溫下攪拌1小時。之后，將所得的混合物加入到(在0℃下冷卻的)1-乙基吡咯烷-3-醇(0.390mlg，0.0033mol)和NaH(0.078g，0.0033mol)的4ml無水DMF的懸浮液中。在室溫下攪拌15小時后，用水處理反應混合物，用Et2O萃取三次。合并有機層，用水洗滌，干燥。所得殘余物用硅膠柱色譜(洗脫液CHCl3加異丙醇0％→5％)純化，得到610mg(65％)油狀標題產物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.15(m，3H)，1.25-1.95(m，10H)，2.10-2.35(m，1H)，2.40-3.0(m，6H)，3.79(bs，1H，OH)，5.23(m，1H)，7.24-7.36(m，3H)，7.65-7.67(m，2H).
MS[M+1]+318(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯乙酸在M.Mitsuya等Bioorg.Med.Chem.，(1999)，7，2555-2567中有描述。
1-乙基吡咯烷-3-醇為市售品。
方法(e)中間體I-15(3R)-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷-3-醇的制備將0.5g(0.0057mol)(3R)-吡咯烷-3-醇(市售)溶于15ml乙腈中。向所得溶液中加入1.32g(0.0065mol)(2-溴乙氧基)苯、0.095g(0.00057mol)KI和1.57g(0.0114mol)K2CO3。將所得混合物在室溫下攪拌72小時。過濾所得固體，蒸發溶劑至干。將CHCl3加入到所得殘余物中，將所得的溶液用水和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，蒸發溶劑，得到1.43g油狀產物。該產物用硅膠色譜純化，用氯仿/甲醇/NH4OH(90∶10∶1)洗脫。該標題化合物的收率為1.08g(91.5％)。
MS[M+1]+2081H-NMR(CDCl3)δ1.80(m，1H)，2.20(m，1H)，2.40(m，1H)，2.65(m，1H)，2.75-3.10(m，4H)，4.10(t，2H)，4.35(m，1H)，6.95(m，3H)，7.30(m，2H)(3R)-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷-3-醇在WO 9625417 A1中有描述。
中間體I-16(3R)-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷-3-醇的制備按中間體I-15的方法，用(3R)-吡咯烷-3-醇(市售)和(3-溴丙氧基)苯制備。該標題化合物的收率為2.26g(71.3％)。
MS[M+1]+2221H-NMR(CDCl3)δ1.75(m，1H)，2.0(m，2H)，2.10-2.40(m，2H)，2.50(m，1H)，2.60-2.80(m，3H)，2.90(m，1H)，4.0(t，2H)，4.35(m，1H)，6.90(m，3H)，7.30(m，2H)。
中間體I-17(3R)-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷-3-醇的制備按中間體I-15的方法，用(3R)-吡咯烷-3-醇(市售)和2-(3-溴丙基)噻吩制備。該標題化合物的收率為1.02g(85％)。
MS[M+1]+2121H-NMR(CDCl3)δ1.65-2.0(m，3H)，2.10-2.35(m，2H)，2.40-2.60(m，3H)，2.70(m，1H)，2.80-3.0(m，3H)，4.35(m，1H)，6.80(m，1H)，6.90(m，1H)，7.10(m，1H)。
中間體I-18(3R)-1-苯乙基吡咯烷-3-醇的制備按中間體I-15的方法，用(3R)-吡咯烷-3-醇(市售)和(2-溴乙基)苯制備。該標題化合物的收率為0.91g(83.5％)。
MS[M+1]+1921H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.85(m，1H)，2.10-2.40(m，2H)，2.55(m，1H)，2.65-2.90(m，5H)，2.90-3.05(m，1H)，4.35(m，1H)，7.10-7.40(m，5H)1-苯乙基吡咯烷-3-醇在Zhu，Y-Q等Yao Hsueh Hsueh Pao(1981)，16(3)，199-210中有描述。
方法(f)中間體I-19(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇的制備將15g(0.172mol)(3R)-吡咯烷-3-醇(市售)溶于240ml MeOH中。將所得溶液冷卻至10-15℃，在1小時內，少量、分批、輪流加入甲醛(124.5ml 36％甲醛的水溶液，用125ml MeOH稀釋)和NaBH4(16.27g，0.43mol)，保持在10-15℃溫度。20分鐘之后，讓該混合物升溫至室溫，將反應繼續進行1小時。所得反應混合物用2N HCl酸化，攪拌20分鐘，用固體NaHCO3中和。蒸發MeOH和大部分的水，所得殘余物用少量水稀釋，用固體K2CO3堿化，并用CHCl3徹底萃取。合并有機相，經Na2SO4干燥。蒸發CHCl3，得到油狀產物，該產物用Kugelrohr減壓(0.2-0.3mbar，爐溫50-60℃)蒸餾純化，得到14.91g(85.6％)標題產物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60-1.80(m，1H)，2.10-2.40(m，5H)，2.40-2.70(m，2H)，2.75-2.95(m，1H)，4.20-4.40(m，1H)，4.40-4.50(bs，1H，OH)用1.5g(2R，3R)-酒石酸的MeOH/乙醚溶液處理1g該物質樣品，得到2.3g酒石酸鹽[α]D＝+10.6°(c＝1，H2O)1。
1[α]22D＝+11.1°(c＝9.57，H2O)，Sleevi等J.Med.Chem.，(1991)，Vol 34，n°4，1314-1328)。
中間體I-20(3S)-1-甲基吡咯烷-3-醇的制備按中間體I-19的方法，用2g(3S)-吡咯烷-3-醇(市售)制備。淺黃色油狀物的收率為1.65g(71.1％)，其無需通過蒸餾純化。
該物料用2.5g(2S，3S)-酒石酸的MeOH/乙醚溶液處理，得到3.65g酒石酸鹽[α]D＝-11.3°(c＝1，H2O)2。
2[α]22D＝-11.5°(c＝1，H2O)，Sleevi等J.Med.Chem.，(1991)，第34卷，n°4，1314-1328)。
包含至少一種式(I)吡咯烷鎓衍生物活性成分和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物也包括在本發明范圍內。優選所述組合物配制成適合口服給藥的劑型。
與活性化合物混合，形成本發明的組合物的藥學上可接受的載體或稀釋劑本身是眾所周知的，此外，具體使用的賦形劑尤其取決于所述組合物預期的給藥方法。
優選本發明的組合物適合于口服。這樣，口服給藥用組合物可采用片劑、薄膜衣片劑、液體吸入劑、粉末吸入劑和吸入氣霧劑劑型；所有劑型都含有一種或多種本發明化合物；所述制劑可按本領域眾所周知的方法制備。
可用于所述組合物制劑的稀釋劑包括那些可與所述活性成分配伍的液體和固體稀釋劑，和(如果需要)著色劑或矯味劑。片劑或薄膜衣片劑可合宜地含有1-500mg，優選含5-300mg活性成分。吸入組合物可含有1μg至1,000μg，優選含10μg至800μg活性成分。在人的治療中，式(I)化合物的劑量取決于需要的效果和療程；成人的片劑劑量通常每天為3mg至300mg，吸入組合物的劑量每天為10μg至800μg。
藥理作用獲得的人毒蕈堿性受體結合和豚鼠支氣管痙攣試驗的結果如下。
人毒蕈堿性受體研究按Waelbroeck等(1990)，Mol.Pharmacol.，38267-273的方法進行[3H]-NMS與人毒蕈堿性受體結合試驗。在25℃下進行測定。使用由表達人M3毒蕈堿性受體基因的穩定轉染的中國倉鼠卵巢K1細胞(CHO)制備的膜制劑。
為測定IC50，將膜制劑懸浮于DPBS中，使所述M3亞型的終濃度為89μg/ml。將所得膜懸浮液與含氚化合物一起保溫60分鐘。保溫結束后，過濾分離膜組分，測定結合放射性。通過加入10-4M阿托品測定非特異性結合。至少測定6種濃度，每種濃度測定兩次作出每條置換曲線。
我們的結果表明，本發明化合物對M3毒蕈堿性受體、優選對人毒蕈堿性受體有高結合親和性，因此，優選的本發明化合物的IC50小于35nM。最優選的化合物例如以下實施例1-8描述的化合物的IC50小于20nM。
豚鼠支氣管痙攣試驗研究按H.Konzett和F.Rssler(1940)，Arch.Exp.Path.Pharmacol.19571-74進行。將待測藥物的水溶液霧化，然后使麻醉下換氣的雄豚鼠(Dunkin-Hartley)吸入該藥物。在給藥前后，測定支氣管對靜脈注射乙酰膽堿攻擊的反應，幾個時間點的肺循環阻力變化值以支氣管痙攣的抑制百分率表示。
本發明化合物具有高的抑制乙酰膽堿引起的支氣管痙攣反應的效能，并且作用持久。
根據上述結果，本領域普通技術人員可以容易地理解，本發明化合物具有優異的M3抗毒蕈堿活性，因此可用于治療與M3毒蕈堿性受體有關的疾病，包括呼吸性疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎、支氣管反應過度、哮喘、咳嗽和鼻炎；泌尿道疾病例如尿失禁、尿頻、神經原性或不穩定性膀胱、膀胱痙攣和慢性膀胱炎；胃腸道疾病例如過敏性腸綜合征、痙攣性結腸炎、憩室炎和消化性潰瘍；以及心血管疾病例如迷走神經性竇性心動過緩。
本發明還提供式(I)化合物或含有式(I)化合物的藥學上可接受的組合物，它們用于治療性治療人或動物體的方法中，具體地說，用于治療呼吸性疾病、泌尿道疾病或胃腸道疾病的方法中。
本發明還提供式(I)化合物或含有式(I)化合物的藥學上可接受的組合物在制備用于治療呼吸性疾病、泌尿道疾病或胃腸道疾病的藥物中的用途。
式(I)化合物和含有式(I)化合物的藥用組合物還可用于治療呼吸性疾病、泌尿道疾病或胃腸道疾病的方法中，所述方法包括給予有需要這種治療的人或動物患者有效量的無毒式(I)化合物或含有式(I)化合物的藥用組合物。
式(I)化合物和含有式(I)化合物的藥用組合物還可用于與有效治療這些疾病的其它藥物聯合給藥。例如與β2激動劑、類固醇、抗過敏藥物、磷酸二酯酶IV抑制劑和/或白三烯D4(LTD4)抑制劑一起同時、獨立或序貫給藥，用于治療呼吸性疾病。
本發明可用以下的實施例進一步說明。這些實施例僅用于說明，不應認為其是對本發明的限制。
實施例13-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽按方法(b)，用中間體I-7制得為四種立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的收率為90mg(30％)。
MS[M-CF3COO]+428
實施例2溴化(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓按方法(a)，用中間體I-4制得為兩種立體異構體的混合物的標題化合物。最后一步的收率為0.31g(84.7％)。
m.p.143.7-158.6℃HPLC非對映體的混合物44∶56。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.30(m，1H)，2.65-2.85(m，1H)，3.02-3.15(m，2H)，3.05和3.23(s，3H)，3.40-3.85(m，5H)，3.90-4.05(m，1H)，5.57(m，1H)，6.90-6.95(m，1H)，7.0-7.05(m，1H)，7.05-7.22(m，2H)，7.25-7.42(m，5H)，7.42-7.60(m，3H)MS[M-Br]+428實施例3溴化(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓按方法(a)，用中間體I-1制得為兩種立體異構體的混合物的標題化合物。最后一步的收率為0.47g(81.6％)。
m.p.54.9-65.3℃。
1H-NMR非對映體的混合物50∶50。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.25(m，1H)，2.70-2.82(m，1H)，3.05和3.21(s，3H)，3.64-4.10(m，6H)，4.40和4.46(m，2H)，5.56(m，1H)，6.97-7.04(m，5H)，7.13-7.17(m，2H)，7.33-7.39(m，2H)，7.48-7.54(m，3H)MS[M-Br]+444實施例4(在方法(b)中描述)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非對映體1)按方法(b)，用中間體I-5制得為單一異構體的標題化合物。
最后一步的收率為0.85g(52.5％，以單一異構體計)。
m.p.198.8-199.4℃。
1H-NMR非對映體1，95∶51H-NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.25(m，1H)，2.65-2.82(m，1H)，3.20(s，3H)，3.60-3.90(m，5H)，3.95-4.05(m，1H)，4.38(m，2H)，5.56(m，1H)，6.95-7.05(m，5H)，7.10-7.20(m，2H)，7.30-7.42(m，2H)，7.45-7.60(m，3H).
MS[M-Br]+444(*未確定構型)實施例5(在方法(b)中描述)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非對映體2)按方法(b)，用中間體I-5制得為單一異構體的標題化合物。最后一步的收率為0.47g(29％，以單一異構體計)。
m.p.85.9-87.6℃1H-NMR非對映體2，95∶51H-NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.25(m，1H)，2.65-2.85(m，1H)，3.04(s，3H)，3.62-3.72(m，1H)，3.78-3.90(m，4H)，3.97-4.04(m，1H)，4.45(m，2H)，5.55(m，1H)，6.98-7.03(m，5H)，7.12-7.16(m，2H)，7.32-7.37(m，2H)，7.50-7.52(m，3H).
MS[M-Br]+444(*未確定構型)實施例6(在方法(a)中描述)溴化(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷鎓按方法(a)，用中間體I-3制得為兩種立體異構體的混合物的標題化合物。最后一步的收率為0.34g(93.2％)。
1H-NMR非對映體的混合物55∶451H-NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.20(m，3H)，2.60-2.80(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，2.94和3.10(s，3H)，3.20-3.45(m，2H)，3.45-3.95(m，4H)，5.52(m，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.10-7.20(m，2H)，7.37(m，1H)，7.40-7.55(m，3H).
MS[M-Br]+448
實施例7(在方法(b)中描述)溴化3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓按方法(b)，用中間體I-7制得為四種立體異構體的混合物的標題化合物。最后一步的收率為0.75g(69.4％)。
m.p.55.3-56.8℃。
1H-NMR，非對映體的混合物56∶441H-NMR(DMSO-d6)δ2.05-2.30(m，3H)，2.60-2.80(m，1H)，2.96和3.12(s，3H)，3.40-3.50(m，1H)，3.50-3.82(m，4H)，3.85-4.0(m，2H)，4.0-4.10(m，1H)，5.52(m，1H)，6.90-7.01(m，5H)，7.10-7.15(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.42-7.52(m，3H)MS[M-Br]+458實施例8溴化(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓按方法(a)，用中間體I-2制得為兩種立體異構體的混合物的標題化合物。最后一步的收率為0.21g(70％)。
HPLC非對映體的混合物59∶411H-NMR(DMSO-d6)δ2.05-2.30(m，3H)，2.65-2.80(m，1H)，3.0和3.15(s，3H)，3.40-3.50(m，1H)，3.50-3.85(m，4H)，3.85-4.0(m，2H)，4.0-4.10(m，1H)，5.55(m，1H)，6.90-7.05(m，5H)，7.10-7.20(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.45-7.55(m，3H).
MS[M-Br]+458實施例9(在方法(a)中描述)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非對映體1)按方法(a)，用中間體I-2制得為單一立體異構體的標題化合物。
最后一步的收率為0.628g(80.1％，以單一異構體計)。
m.p.86.2-89.6℃。
1H-NMR非對映體1(未發現非對映體2)
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.30(m，3H)，2.65-2.80(m，1H)，3.0(s，3H)，3.50-3.65(m，3H)，3.70-3.85(m，2H)，3.85-3.95(m，1H)，4.05(m，2H)，5.54(m，1H)，6.90-7.05(m，5H)，7.10-7.20(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.50-7.55(m，3H).
MS[M-Br]+458(*未確定構型)實施例10(在方法(a)中描述)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非對映體2)按方法(a)，用中間體I-2制得為單一立體異構體的標題化合物。
最后一步的收率為0.559g(71.3％，以單一異構體計)。
m.p.87.1-89.0℃。
1H-NMR非對映體2(未發現非對映體1)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05-2.30(m，3H)，2.65-2.80(m，1H)，3.15(s，3H)，3.40-3.55(m，2H)，3.55-3.80(m，3H)，3.95(m，3H)，5.55(m，1H)，6.90-7.05(m，5H)，7.05-7.20(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)，7.45-7.50(m，3H).
MS[M-Br]+458(*未確定構型)實施例11(在方法(b)中描述)溴化(1*，3R)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓(非對映體1)按方法(b)，用中間體I-8制得為單一立體異構體的標題化合物。
最后一步的收率為0.301g(53.7％，以單一異構體計)。
mp232.3-233.1℃HPLC非對映體1，92.5∶7.51H-NMR(DMSO-d6)δ2.0-2.15(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，3.0(s，3H)，3.0-3.10(m，2H)，3.45-3.75(m，5H)，3.85-3.92(m，1H)，5.30(s，1H)，5.36(m，1H)，7.10-7.50(m，13H).
MS[M-Br]+414(*未確定構型)
實施例12(在方法(b)中描述)溴化(1*，3R)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓(非對映體2)按方法(b)，用中間體I-8制得為單一立體異構體的標題化合物。
最后一步的收率為0.193g(34.5％，以單一異構體計)。
mp79.6-81.2℃。
HPLC非對映體2，98.8∶1.21H-NMR(DMSO-d6)δ2.0-2.10(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，3.0-3.10(m，2H)，3.17(s，3H)，3.45-3.55(m，2H)，3.55-3.75(m，3H)，3.85-3.92(m，1H)，5.24(s，1H)，5.38(m，1H)，7.0-7.15(m，4H)，7.25-7.50(m，9H).
MS[M-Br]+414(*未確定構型)實施例13溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基烯丙基)吡咯烷鎓(非對映體1)按方法(b)，用中間體I-5制得為單一立體異構體的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為2小時。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CH2Cl2加異丙醇30％→80％)，得到358mg(44.2％)標題化合物(第一個洗脫出的非對映體)。
1H-NMR非對映體1(未發現非對映體2)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60-7.50(m，5H)，7.44-7.34(m，3H)，7.16-7.12(m，2H)，7.02-6.98(m，2H)，6.91(d，1H)，6.57-6.45(m，1H)，5.55(m，1H)，4.24(d，2H)，4.04-3.96(m，1H)，3.74-3.64(m，3H)，2.97(s，3H)，2.79-2.67(m，1H)，2.23-2.12(m，1H).
MS[M-Br]+440(*未確定構型)
實施例14溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基烯丙基)吡咯烷鎓(非對映體2)按方法(b)，用中間體I-5制得為單一立體異構體的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為2小時。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CH2Cl2加異丙醇30％→80％)，得到160mg(19.8％)標題化合物(第二個洗脫出的非對映體)。
1H-NMR非對映體2(未發現非對映體1)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58-7.49(m，5H)，7.45-7.36(m，3H)，7.18(dd，1H)，7.13(dd，1H)，7.02-6.97(m，2H)，6.80(d，1H)，6.51-6.39(m，1H)，5.56(m，1H)，4.05(d，2H)，3.93-3.72(m，3H)，3.64-3.53(m，1H)， 3.13(s，3H)，2.80-2.71(m，1H)，2.24-2.13(m，1H).
MS[M-Br]+440(*未確定構型)實施例15氯化(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)吡咯烷鎓按方法(b)，用中間體I-5制得為兩種立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為7天。
在回流溫度下，用THF洗滌幾次以便純化所得產物，得到120mg(8％)的標題化合物(兩種立體異構體的混合物)。
HPLC非對映體的混合物38∶621H-NMR(DMSO-d6)δ8.06-7.98(m，2H)，7.60(s，OH，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.30-7.25(m，1H)，7.18-7.11(m，2H)，7.02-6.95(m，2H)，5.51(m，1H)，4.02-3.00(m，8H)，3.15和3.00(s，3H)，2.78-2.65(m，1H)，2.23-1.96(m，3H).
MS[M-Cl]+476。
實施例16氯化(1*，3R)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(非對映體1)按方法(b)，用中間體I-5制得為單一異構體的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為13天。用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇10％→90％)，得到187mg(25％)標題化合物(唯一洗脫出的非對映體)。
1H-NMR非對映體11H-NMR(DMSO-d6)δ8.10-8.04(m，2H)，7.55-7.51(m，3H)，7.38(t，2H)，7.18-7.13(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，5.53(m，1H)，3.95-3.70(m，3H)，3.65-3.35(m，3H)，3.16(m，2H)，2.99(s，3H)，2.79-2.64(m，1H)，2.22-2.02(m，3H).
MS[M-Cl]+488(*未確定構型)實施例17氯化(1*，3S)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(非對映體1)按方法(b)，用中間體I-6制得為單一異構體的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為11天。用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇10％→85％)，得到309mg(41.5％)標題化合物(第一個洗脫出的非對映體)。
1H-NMR非對映體1(未發現非對映體2)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.54-7.51(m，3H)，7.17-7.11(m，4H)，7.03-6.93(m，4H)，5.53(m，1H)，4.02(t，2H)，3.95-3.38(m，6H)，2.98(s，3H)，2.80-2.67(m，1H)，2.24-2.12(m，3H).
MS[M-Cl]+476(*未確定構型)
實施例18氯化(1*，3S)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(非對映體2)按方法(b)，用中間體I-6制得為單一異構體的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為11天。用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇10％→85％)，得到62mg(8.5％)標題化合物(第二個洗脫的非對映體)。
1H-NMR非對映體2(未發現非對映體1)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.49-7.47(m，3H)，7.19-7.10(m，4H)，6.99-6.92(m，4H)，5.54(m，1H)，3.98-3.88(m，3H)，3.75-3.61(m，3H)，3.50-3.40(m，2H)，3.14(s，3H)，2.79-2.64(m，1H)，2.23-2.06(m，3H).
MS[M-Cl]+476。
(*未確定構型)實施例19溴化(1*，3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯丙基)吡咯烷鎓(非對映體1)按方法(b)，用中間體I-6制得為單一異構體的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為8天。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇10％→60％)，得到250mg(31.2％)標題化合物(第一個洗脫出的非對映體)。
1H-NMR非對映體1(未發現非對映體2)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.46-7.44(m，3H)，7.29-7.13(m，5H)，7.10-7.05(m，2H)，6.96-6.92(m，2H)，5.45(m，1H)，3.85-3.37(m，1H)，3.71-3.31(m，5H)，2.87(s，3H)，2.71-2.58(m，1H)，2.54(t，2H)，2，13-1.90(m，3H).
MS[M-Br]+442(*未確定構型)
實施例20溴化(1*，3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯丙基)吡咯烷鎓(非對映體2)按方法(b)，用中間體I-6制得為單一異構體的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為8天。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇10％→60％)，得到169mg(20.8％)標題化合物(第二個洗脫出的非對映體)。
1H-NMR非對映體2(未發現非對映體1)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.54-7.51(m，2H)，7.50(s，OH，1H)，7.36-7.22(m，5H)，7.16(dd，1H)，7.11(dd，1H)，7.03-6.98(m，2H)，5.53(m，1H)，3.93-3.85(m，1H)，3.73-3.24(m，5H)，3.09(s，3H)，2.77-2.62(m，1H)，2.55-2.45(m，2H)，2.18-2.09(m，1H)，2.03-1.89(m，2H).
MS[M-Br]+442(*未確定構型)實施例21溴化(3R)-1-(2-芐氧基乙基)-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(立體異構體的混合物1)按方法(b)，用中間體I-11制得為立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為5天。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇10％→50％)，得到169mg(53.0％)標題化合物(第一個洗脫出的立體異構體的混合物)。
1H-NMR立體異構體的混合物11H-NMR(DMSO-d6)δ7.62(m，1H)，7.37-7.32(m，5H)，6.43-6.39(m，2H)，6.01(s，OH，1H)，5.43(m，1H)，4.54(m，2H)，3.94-3.20(m，8H)，3.10-3.05(d，3H)，2.76-2.62(m，1H)，2.24-1.90(m，2H)，1.74-1.57(m，3H)，1.37-1.11(m，7H).
MS[M-Br]+442。
實施例22溴化(3R)-1-(2-芐氧基乙基)-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(立體異構體的混合物2)按方法(b)，用中間體I-11制得為立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為5天。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇10％→50％)，得到125mg(40.0％)標題化合物(第二個洗脫出的立體異構體的混合物)。
1H-NMR立體異構體的混合物2。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.35(m，5H)，6.39(m，2H)，6.00(s，OH，1H)，5.44(m，1H)，4.55(m，2H)，3.91-3.20(m，8H)，3.20-3.04(m，3H)，2.65(m，1H)，2.23-1.86(m，2H)，1.65(m，3H)，1.38-1.06(m，7H).
MS[M-Br]+442。
實施例23溴化(1*，3R)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非對映體1)按方法(b)，用中間體I-13制得為立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為63小時。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CH2Cl2加異丙醇10％→30％)，得到248mg(36.6％)標題化合物(第一個洗脫出的非對映體)。
1H-NMR非對映體1(未發現非對映體2)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59(d，2H)，7.38-7.28(m，5H)，6.98-6.91(m，3H)，5.85(s，OH，1H)，5.38(m，1H)，4.04(t，2H)，3.91-3.51(m，6H)，3.05(s，3H)，2.98-2.84(m，1H)，2.71-2.61(m，1H)，2.25-2.07(m，3H)，1.59-1.16(m，8H).
MS[M-Br]+438(*未確定構型)
實施例24溴化(1*，3R)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非對映體2)按方法(b)，用中間體I-13制得為單一異構體的標題化合物。最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為63小時。用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CH2Cl2加異丙醇10％→30％)，得到428mg(62.4％)標題化合物(第二個洗脫出的非對映體)。
1H-NMR非對映體2(未發現非對映體1)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.57(d，2H)，7.36-7.18(m，5H)，7.00-6.94(m，3H)，5.84(s，OH，1H)，5.40(m，1H)，4.05-3.42(m，8H)，3.13(s，3H)，2.92-2.83(m，1H)，2.72-2.63(m，1H)，2.20-2.08(m，3H)，1.57-1.13(m，8H).
MS[M-Br]+438(*未確定構型)實施例25溴化(1*，3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧雜環戊-5-基氧基)丙基]-1-甲基-3-[(9H-呫噸-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非對映體1)按方法(b)，用中間體I-8制得為單一異構體的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為13天。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇20％→40％)，得到219mg(29.7％)標題化合物(第一個洗脫出的非對映體)。
1H-NMR非對映體1(未發現非對映體2)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.47(d，2H)，7.41-7.33(m，2H)，7.21-7.13(m，4H)，6.82(d，1H)，6.63(d，1H)，6.37(dd，1H)，5.96(s，2H)，5.34(m，1H)，5.29(s，1H)，3.97-3.50(m，8H)，2.95(s，3H)，2.67-2.57(m，1H)，2.18-2.00(m，3H).
MS[M-Br]+488(*未確定構型)
實施例26溴化(1*，3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧雜環戊-5-基氧基)丙基]-1-甲基-3-[(9H-呫噸-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非對映體2)按方法(b)，用中間體I-8制得為單一異構體的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為13天。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇20％→40％)，得到443mg(60.3％)標題化合物(第二個洗脫出的非對映體)。
1H-NMR非對映體2(未發現非對映體1)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.31(m，4H)，7.18-7.09(m，4H)，6.86(d，1H)，6.69(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.97(s，2H)，5.35(m，1H)，5.25(s，1H)，3.99-3.82(m，3H)，3.66-3.40(m，5H)，3.11(s，3H)，2.66-2.58(m，1H)，2.12-1.99(m，3H).
MS[M-Br]+488(*未確定構型)實施例27溴化(1*，3S)-1-甲基-1-(3-鄰甲苯氧基丙基)-3-[(9H-呫噸-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非對映體1)按方法(b)，用中間體I-9制得為單一異構體的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為4天。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇10％→40％)，得到461mg(37.8％)標題化合物(第一個洗脫出的非對映體)。
1H-NMR非對映體1(未發現非對映體2)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.48-7.34(m，4H)，7.22-7.12(m，6H)，6.93-6.81(m，2H)，5.35(m，1H)，5.29(s，1H)，4.02(t，2H)，3.85-3.69(m，3H)，3.59-3.51(m，3H)，2.96(s，3H)，2.69-2.58(m，1H)，2.24-2.02(m，3H)，2.16(s，3H).
MS[M-Br]+458(*未確定構型)
實施例28溴化(1*，3S)-1-甲基-1-(3-鄰甲苯氧基丙基)-3-[(9H-呫噸-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非對映體2)按方法(b)，用中間體I-9制得為單一異構體的標題化合物。最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為4天。用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇10％→40％)，得到704mg(59.2％)標題化合物(第二個洗脫出的非對映體)。
1H-NMR非對映體2(未發現非對映體1)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.44-7.41(m，2H)，7.34-7.24(m，2H)，7.21-7.07(m，6H)，6.99(d，1H)，6.89(t，1H)，5.37(m，1H)，5.25(s，1H)，4.01(t，2H)，3.94-3.85(m，1H)，3.69-3.63(m，3H)，3.48-3.41(m，2H)，3.13(s，3H)，2.71-2.56(m，1H)，2.19(s，3H)，2.19-2.00(m，3H).
MS[M-Br]+458(*未確定構型)實施例29(在方法(b)中描述)(3R)-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氧基}-1-甲基-1-(4-氧代-4-苯丁基)吡咯烷鎓甲酸鹽將0.575g(1.858mmol)9-羥基-9H-芴-9-甲酸(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(中間體I-10)和1.018g(5.576mmol)4-氯-1-苯基丁-1-酮的6mlTHF溶液回流20天。此后，棄去THF，所得殘余物用THF洗滌，以便消除烷化劑。所得的產物(234mg)用制備HPLC-MS純化，得到65mg(7％)標題化合物(兩種立體異構體的混合物)的甲酸鹽。
MS[M-HCOO]+456。
HPLC-MS的純化條件柱對稱C18，100A，5μm 19×100mm，Waters。
流動相A(H2O 0.1％HCOONH4，pH＝3)；B(AcN 0.1％HCOONH4，pH＝3)
實施例30氯化(3R)-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(甲苯基氨基)丙基]吡咯烷鎓(立體異構體的混合物1)按方法(b)，用中間體I-11制得為立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為27天。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇5％→50％)，得到130mg(27％)標題產物(第一個洗脫出的立體異構體的混合物)。
1H-NMR立體異構體的混合物11H-NMR(DMSO-d6)δ7.62(s，1H)，7.21-7.15(m，2H)，6.74(d，2H)，6.64(t，1H)，6.42-6.39(m，2H)， 6.00(s，OH，1H)，5.43(m，1H)，3.90-3.30(m，6H)，3.05-3.01(雙單峰，3H)，2.88(s，3H)，2.73-2.59(m，1H)，2.25-1.85(m，4H)，1.73-1.57(m，3H)，1.37-1.06(m，7H).
MS[M-Cl]+455實施例31氯化(3R)-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(甲苯基氨基)丙基]吡咯烷鎓(立體異構體的混合物2)按方法(b)，用中間體I-11制得為立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為27天。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇5％→50％)，得到125mg(26％)標題產物(第二個洗脫出的立體異構體的混合物)。
1H-NMR立體異構體的混合物21H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(s，1H)，7.22-7.16(m，2H)，6.75(d，2H)，6.64(t，1H)，6.41(m，2H)，6.07(m，OH，1H)，5.44(m，1H)，3.94-3.85(m，1H)，3.75-3.32(m，5H)，3.10(s，3H)，2.90(s，3H)，2.72-2.60(m，1H)， 2.25-1.85(m，4H)，1.73-1.57(m，3H)，1.37-1.02(m，7H).
MS[M-Cl]+455
實施例32氯化(3R)-1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(立體異構體的混合物1)按方法(b)，用中間體I-11制得為立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為26天。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇10％→70％)，得到46mg(9.13％)標題產物(第一個洗脫出的立體異構體的混合物)。
1H-NMR立體異構體的混合物11H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，1H)，7.60(s，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.27-7.21(m，1H)，6.39(m，2H)，5.99(s，OH，1H)，5.43(m，1H)，4.02(t，2H)，3.90-3.65(m，2H)，3.65-3.20(m，4H)，3.03-3.00(雙單峰，3H)，2.75-2.55(m，1H)，2.25-1.90(m，4H)，1.80-1.50(m，3H)，1.40-1.01(m，7H).
MS[M-Cl]+499實施例33氯化(3R)-1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(立體異構體的混合物2)按方法(b)，用中間體I-11制得為立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為26天。用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇10％→70％)，得到167mg(32.37％)標題產物(第二個洗脫出的立體異構體的混合物)。
1H-NMR立體異構體的混合物21H-NMR(DMSO-d6)δ7.69(d，1H)，7.60(m，1H)，7.49-7.38(m，2H)，7.27-7.20(m，1H)，6.39(m，2H)，6.01(s，OH 1H)，5.42(m，1H)，4.02(m，2H)，3.90-3.65(m，2H)，3.65-3.45(m，2H)，3.45-3.30(m，2H)，3.04-3.00(雙單峰，3H)，2.75-2.55(m，1H)，2.25-1.85(m，4H)，1.73-1.56(m，3H)，1.35-1.01(m，7H).
MS[M-Cl]+499
實施例34氯化(3R)-1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(立體異構體的混合物3)按方法(b)，用中間體I-11制得為立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為26天。用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇10％→70％)，得到220mg(41.5％)標題產物(第三個洗脫出的立體異構體的混合物)。
1H-NMR立體異構體的混合物31H-NMR(DMSO-d6)δ7.71(d，1H)，7.60(s，1H)，7.52-7.38(m，2H)，7.25(t，1H)，6.41(m，2H)，6.07-6.04(雙單峰，OH，1H)，5.43(m，1H)，4.03(m，2H)，3.95-3.86(m，1H)，3.69-3.30(m，5H)，3.08(s，3H)，2.64(m，1H)，2.25-1.90(m，4H)，1.72-1.56(m，3H)，1.40-1.02(m，7H).
MS[M-Cl]+499實施例35溴化3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-乙基-1-(3-苯硫基丙基)吡咯烷鎓(立體異構體的混合物1)按方法(b)，用中間體I-12制得為立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為14天。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇5％→15％)，得到153mg(29.2％)標題產物(第一個洗脫出的立體異構體的混合物)。
1H-NMR立體異構體的混合物11H-NMR(DMSO-d6)δ7.63(s，1H)，7.40-7.32(m，4H)，7.25-7.20(m，1H)，6.43-6.38(m，2H)，5.99(s，OH，1H)，5.41(m，1H)，3.87-3.18(m，6H)，3.04(m，2H)，2.66-2.54(m，1H)，2.25-1.90(m，4H)，1.73-1.58(m，3H)，1.36-1.05(m，10H).
MS[M-Brl]+472
實施例36溴化3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-乙基-1-(3-苯硫基丙基)吡咯烷鎓(立體異構體的混合物2)按方法(b)，用中間體I-12制得為立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為14天。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇5％→15％)，得到226mg(43.8％)標題產物(第二個洗脫出的立體異構體的混合物)。
1H-NMR立體異構體的混合物21H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.41-7.32(m，4H)，7.24(m，1H)，6.40(m，2H)，6.02-6.00(雙單峰，OH，1H)，5.42(m，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.69-3.26(m，5H)，3.04(m，2H)，2.65-2.55(m，1H)，2.25-1.85(m，4H)，1.73-1.56(m，3H)，1.43-1.02(m，10H).
MS[M-Brl]+472實施例37氯化(1*，3R)-1-[3-(聯苯-4-基氧基)丙基]-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基吡咯烷鎓(非對映體1)按方法(b)，用中間體I-13制得為單一異構體的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為4天。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇5％→20％)，得到81mg(27.7％)標題產物(第一個洗脫出的非對映體)。
1H-NMR非對映體1(未發現非對映體2)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61-7.58(m，6H)，7.42-7.24(m，6H)，7.02(d，2H)，5.82(s，OH，1H)，5.39(m，1H)，4.12-4.08(m，2H)，3.91-3.55(m，6H)，3.07(s，3H)，2.95-2.65(m，2H)，2.27-2.09(m，3H)，1.61-1.17(m，8H).
MS[M-Cl]+514(*未確定構型)
實施例38氯化(1*，3R)-1-[3-(聯苯-4-基氧基)丙基]-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基吡咯烷鎓(非對映體2)按方法(b)，用中間體I-13制得為單一異構體的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為4天。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇5％→20％)，得到111mg(38.3％)標題產物(第二個洗脫出的非對映體)。
1H-NMR非對映體2(未發現非對映體1)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.55(m，6H)，7.42(t，2H)，7.33-7.19(m，4H)，7.04(d，2H)，5.81(s，OH，1H)，5.40(m，1H)，4.10-4.06(m，2H)，3.90(dd，1H)，3.80-3.50(m，5H)，3.13(s，3H)，2.93-2.83(m，1H)，2.75-2.62(m，1H)，2.24-2.08(m，3H)，1.64-1.10(m，8H).
MS[M-Cl]+514(*未確定構型)實施例39溴化(1*，3R)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-[3-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基氧基)丙基]吡咯烷鎓(非對映體1)按方法(b)，用中間體I-13制得為單一異構體的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為5天。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇0％→30％)，得到93mg(30.6％)標題產物(第一個洗脫出的非對映體)。
1H-NMR非對映體1(未發現非對映體2)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58(d，2H)，7.34(t，2H)，7.28-7.23(m，1H)，6.94(d，1H)，6.67-6.61(m，2H)，5.81(s，OH，1H)，5.37(m，1H)，3.97(t，2H)，3.85(dd，1H)，3.79-3.30(m，5H)，3.04(s，3H)，2.90(m，1H)，2.67-2.62(m，5H)，2.16(m，3H)，1.70-1.23(m，12H).
MS[M-Br]+492(*未確定構型)
實施例40溴化(1*，3R)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-[3-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基氧基)丙基]吡咯烷鎓(非對映體2)按方法(b)，用中間體I-13制得為單一異構體的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為5天。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇0％→30％)，得到163mg(54.4％)標題產物(第二個洗脫出的非對映體)。
1H-NMR非對映體2(未發現非對映體1)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.55(d，2H)，7.29(t，2H)，7.23-7.19(m，1H)，6.96(d，1H)，6.68-6.63(m，2H)，5.80(s，OH，1H)，5.39(m，1H)，3.97(t，2H)，3.89(dd，1H)，3.78-3.30(m，5H)，3.11(s，3H)，2.87(m，1H)，2.68-2.63(m，3H)，2.19-2.06(m，3H)，1.70-1.03(m，12H).
MS[M-Br]+492(*未確定構型)實施例41溴化3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-乙基-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓(立體異構體的混合物1)按方法(b)，用中間體I-14制得為立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為19天。
用柱色譜純化(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇0％→20％)，得到202mg(24.1％)標題產物(第一個洗脫出的非對映體的混合物)。
1H-NMR立體異構體的混合物11H-NMR(DMSO-d6)δ7.58(m，2H)，7.39-7.24(m，3H)，6.86(s，4H)，5.84(s，OH，1H)，5.38(m，1H)，3.95(t，2H)，3.92-3.80(m，1H)，3.69(s，3H)，3.69-3.27(m，7H)，2.91(m，1H)，2.60(m，1H)，2.07(m，3H)，1.59-1.11(m，11H).
MS[M-Br]+482
實施例42溴化3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-乙基-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓(立體異構體的混合物2)按方法(b)，用中間體I-14制得為立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為19天。用柱色譜(硅膠，洗脫液CHCl3加異丙醇0％→20％)純化，得到384mg(46.9％)標題產物(第二個洗脫出的立體異構體的混合物)。
1H-NMR立體異構體的混合物21H-NMR(DMSO-d6)δ7.57(d，2H)，7.35-7.20(m，3H)，6.88(s，4H)，5.86(s，OH，1H)，5.39(m，1H)，3.98-3.84(m，3H)，3.69(s，3H)，3.74-3.30(m，7H)，2.88(m，1H)，2.59(m，1H)，2.13-1.96(m，3H)，1.56-1.12(m，11H).
MS[M-Br]+482實施例43(3R)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓甲酸鹽按方法(b)，用中間體I-5制得為兩種立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為24天。此后，棄去THF，所得殘余物用THF洗滌，以便消除烷化劑。所得的產物(88mg)用制備HPLC-MS(用在實施例29描述的條件)純化，得到30.1mg標題化合物(為兩種立體異構體的混合物)。
MS[M-HCOO-]+488實施例44(3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-甲基吡咯烷鎓甲酸鹽按方法(b)，用中間體I-6制得為兩種立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為19天。此后，蒸發THF，將一部分所得的殘余物用制備HPLC-MS(用在實施例29描述的條件)純化，得到5.0mg標題化合物(為兩種立體異構體的混合物)。
MS[M-HCOO-]+474實施例45(3R)-1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓甲酸鹽按方法(b)，用中間體I-11制得為立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為25天。此后，蒸發THF，將一部分所得的殘余物用制備HPLC-MS(用實施例29描述的條件)純化，得到65.6mg標題化合物(為立體異構體的混合物)。
MS[M-HCOO-]+467實施例46(3R)-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]吡咯烷鎓甲酸鹽按方法(b)，用中間體I-11制得為立體異構體的混合物的標題化合物。
最后一步的反應時間(條件THF，回流溫度)為25天。此后，蒸發THF，將一部分所得的殘余物用制備HPLC-MS(用實施例29描述的條件)純化，得到13.9mg標題化合物(為立體異構體的混合物)。
MS[M-HCOO-]+492以下實施例用于說明本發明的藥用組合物及其制備方法。
實施例47藥用組合物的制備片劑配方本發明化合物5.0mg乳糖113.6mg微晶纖維素 28.4mg輕質二氧化硅1.5mg硬脂酸鎂1.5mg將15g本發明化合物與340.8g乳糖和85.2g微晶纖維素用混合機混合。用滾軸壓緊機將所得混合物壓制成型，制得薄片狀壓制物料。用錘式粉碎機將所述薄片狀壓制物料研磨成粉，使所得粉狀物料通過20目篩過篩。將一份4.5g輕質二氧化硅和4.5g硬脂酸鎂加入到已過篩的物料中，并混合。所得混合產物用配備直徑7.5mm沖模/沖頭系統制片機處理，從而得到3,000粒每粒片重為150mg的片劑。
實施例48藥用組合物的制備包衣片劑配方本發明化合物 5.0mg乳糖 95.2mg玉米淀粉 40.8mg聚乙烯吡咯烷酮K257.5mg硬脂酸鎂 1.5mg羥丙基纖維素 2.3mg聚乙二醇6000 0.4mg二氧化鈦 1.1mg純化滑石粉 0.7mg
將15g本發明化合物與285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉用流化床制粒機混合。另取22.5g聚乙烯吡咯烷酮，使其溶于127.5g水中，制成粘合溶液。將所述粘合溶液用流化床制粒機向以上混合物中噴灑，制得顆粒。將一份4.5g的硬脂酸鎂加入到所得的顆粒中，并混合。所得混合物用配備直徑6.5mm沖模/沖頭雙凹系統制片機處理，從而得到3,000粒每粒片重為150mg的素片。
另外，將6.9g羥丙基甲基纖維素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化鈦和2.1g純化滑石粉懸浮于72.6g水中制備包衣液。用HighCoated包衣機，用包衣液給以上制備的3,000粒素片包衣，制得薄膜包衣片，片重為154.5mg。
實施例49藥用組合物的制備液體吸入劑配方本發明化合物400μg生理鹽水1ml將一份40mg本發明化合物溶于90ml生理鹽水中，用相同的鹽水溶液將所得溶液調至總體積100ml，按每份1ml的量，將制得溶液分裝于各個1ml容量的安瓿中，然后在115℃下滅菌30分鐘，制得液體吸入劑。
實施例50藥用組合物的制備粉末吸入劑配方本發明化合物200μg乳糖4,000μg將一份20g本發明化合物均勻地與400g乳糖均勻混合，將每份200mg的所得混合物裝入專用于生產粉末吸入劑的粉末吸入器中。
實施例51藥用組合物的制備吸入氣霧劑配方本發明化合物 200μg脫水(無水)乙醇USP8,400μg1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134A)46,810μg通過將0.0480g本發明化合物溶于2.0160g乙醇中，制備所述活性成分的濃縮液。將該濃縮液加入到合適的灌裝設備中。將活性成分濃縮液分裝到氣霧劑容器中，向所述容器頂端空間充入氮氣或HFC-134A蒸汽(所充入成分不得含有超過1ppm氧)，用閥密封。然后將11.2344g HFC-134A拋射劑加壓充入所述密封的容器中。
權利要求
1.一種下式(I)的化合物，包括其所有的單一立體異構體及其混合物； 其中B為苯基、萘基、5，6，7，8-四氫化萘基、苯并[1，3]二氧雜環戊基、或聯苯基、或含有一個或多個選自N、O或S的雜原子的5-10元雜芳基；R1、R2和R3各自獨立代表氫或鹵原子、或羥基、苯基、-OR5、-SR5、-NR5R6、-NHCOR5、-CONR5R6、-CN、-NO2、-COOR5或-CF3基團、或任選取代的直鏈或支鏈低級烷基；或者R1和R2一起形成芳環或脂環或雜環基；R5和R6各自獨立代表氫原子、任選取代的直鏈或支鏈低級烷基，或者一起形成脂環；n為0-4的整數；A代表選自以下的基團-CH2-、-CH＝CR7-、-CR7＝CH-、-CR7R8、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR7-，其中R7和R8各自獨立代表氫原子、任選取代的直鏈或支鏈低級烷基，或者一起形成脂環；m為0-8的整數；R4代表低級烷基；D代表以下式i)或式ii)的基團 其中R9代表選自以下的基團苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基；R10代表選自以下的基團苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基或C3-C7環烷基；R11代表氫原子或羥基、甲基或-CH2OH基團；R9和R10代表任選被一個或兩個選自以下的取代基取代的環狀基團鹵素、任選取代的直鏈或支鏈低級烷基、羥基、任選取代的低級烷氧基、硝基、氰基、-CO2R12或-NR12R13，其中R12和R13相同或不同，并且選自氫和任選取代的直鏈或支鏈低級烷基；Q代表單鍵或-CH2-、-CH2-CH2-、-O-、-O-CH2-、-S-、-S-CH2-或-CH＝CH-基團；X-代表藥學上可接受的一元酸或多元酸的陰離子；條件是在其中B為苯基的那些化合物中，R9為未取代的苯基，R10為未取代的苯基或未取代的C3-C7環烷基，R11為氫或羥基，鏈區-(CH2)n-A-(CH2)m-不為亞甲基、亞乙基或亞丙基中的一種。
2.權利要求1的化合物，其中B代表苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、聯苯基、萘基、5，6，7，8-四氫化萘基、苯并[1，3]二氧雜環戊基、咪唑基或苯并噻唑基。
3.權利要求2的化合物，其中B代表苯基、噻吩基或吡咯基。
4.前述權利要求中任一項的化合物，其中R1、R2和R3各自獨立代表氫或鹵原子、或羥基、甲基、叔丁基、-CH2OH、3-羥丙基、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe或-CF3基團。
5.權利要求4的化合物，其中R1、R2和R3各自獨立代表氫、氟、氯或羥基。
6.前述權利要求中任一項的化合物，其中n＝0或1；m為1-6的整數；A代表-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-NMe-、-O-或-S-基團。
7.權利要求6的化合物，其中A為-CH2-、-CH＝CH-或-O-基團。
8.權利要求6的化合物，其中吡咯烷鎓基在氮原子上被C1-C4烷基和另一個選自以下的基團取代3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯丙基、3-(3-羥基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、3-噻吩-2-基丙基、4-氧代-4-噻吩-2-基丁基、2-芐氧基乙基、3-鄰甲苯氧基丙基、3-(3-氰基苯氧基)丙基、3-(甲苯基氨基)丙基、3-苯硫基丙基、4-氧代-4-苯丁基、4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基、3-(2-氯苯氧基)丙基、3-(2，4-二氟苯氧基)丙基、3-(4-甲氧基苯氧基)丙基、3-(苯并[1，3]二氧雜環戊-5-基氧基)丙基。
9.權利要求8的化合物，其中所述吡咯烷鎓基在氮原子上被C1-C4烷基和另一個選自以下的基團取代3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯丙基、3-(3-羥基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基或3-噻吩-2-基丙基。
10.前述權利要求中任一項的化合物，其中D為式i)基團，并且其中R9為選自以下的基團苯基、2-噻吩基或2-呋喃基；R10為選自以下的基團苯基、2-噻吩基、環己基或環戊基；R11為羥基。
11.權利要求1-9中任一項的化合物，其中D為式ii)基團，并且其中Q為單鍵或氧原子，R11為氫原子或羥基。
12.前述權利要求中任一項的化合物，其中X-為氯離子、溴離子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
13.前述權利要求中任一項的化合物，其中所述吡咯烷鎓環上的3位碳具有R構型。
14.權利要求1-12中任一項的化合物，其中所述吡咯烷鎓環上的3位碳具有S構型。
15.權利要求1-10和12-14中任一項的化合物，其中D為式i)基團，并且被R9、R10和R11取代的碳具有R構型。
16.權利要求1-10和12-14中任一項的化合物，其中D為式i)基團，并且被R9、R10和R11取代的碳具有S構型。
17.前述權利要求中任一項的化合物，所述化合物為單一異構體。
18.權利要求1的化合物，所述化合物為下列化合物之一1)3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽2)溴化3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓3)溴化3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷鎓4)溴化3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓5)3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(-3-苯基烯丙基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽6)3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽7)1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽8)1-乙基-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽9)3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-吡咯-1-基丙基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽10)3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-[6-(4-苯基丁氧基)己基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽11)1-(2-芐氧基乙基)-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽12)1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽13)3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽14)3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(甲苯基氨基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽15)3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-乙基-1-(3-苯硫基丙基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽16)1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽17)溴化3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓18)3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽19)1-[3-(2-氯苯氧基)丙基]-3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽20)3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽21)1-[3-(聯苯-4-基氧基)丙基]-3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽22)3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-1-甲基吡咯烷鎓三氟乙酸鹽23)3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-乙基-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-吡咯烷鎓三氟乙酸鹽24)3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基氧基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽25)3-(2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)丙基]吡咯烷鎓三氟乙酸鹽26)溴化1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓27)溴化1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓28)1-[3-(苯并[1，3]二氧雜環戊-5-基氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽29)1-[3-(2-氨基甲酰基苯氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽30)1-[3-(3-二甲氨基苯氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽31)1-[3-(4-乙酰基氨基苯氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽32)1-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽33)1-甲基-1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽34)1-[3-(4-羥甲基苯氧基)丙基]-1-甲基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽35)3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-甲基吡咯烷鎓甲酸鹽36)氯化1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓37)溴化3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯丙基)吡咯烷鎓38)溴化1-甲基-1-(3-鄰甲苯氧基丙基)-3-[(9H-呫噸-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓39)3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氧基}-1-甲基-1-(4-氧代-4-苯丁基)吡咯烷鎓甲酸鹽40)溴化3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-乙基-1-(3-苯硫基丙基)吡咯烷鎓。
19.權利要求1的化合物，所述化合物為下列化合物之一1)溴化(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓2)溴化(3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓3)溴化(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓4)溴化(3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓5)溴化(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷鎓6)溴化(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓7)溴化(3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓8)(3R)-3-[(2R)-2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基]-1-乙基-1-(3-苯硫基丙基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽9)(3S)-3-[(2R)-2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基]-1-乙基-1-(3-苯硫基丙基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽10)溴化(3R)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓11)溴化(3S)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓12)溴化(3R)-3-[(2S)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓13)溴化(3S)-3-[(2S)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓14)溴化(3R)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓15)溴化(3S)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓16)(3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-[3-(3-羥基苯氧基)丙基]-1-甲基吡咯烷鎓甲酸鹽17)(3R)-3-{[(9-羥基-9H-芴-9-基)羰基]氧基}-1-甲基-1-(4-氧代-4-苯丁基)吡咯烷鎓甲酸鹽18)氯化(3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)吡咯烷鎓19)(3R)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓甲酸鹽20)(3R)-1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓甲酸鹽21)(3R)-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]吡咯烷鎓甲酸鹽22)氯化(3R)-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基-1-[3-(甲苯基氨基)丙基]吡咯烷鎓23)氯化(3R)-1-[3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基]-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓24)氯化(3R)-1-[3-(聯苯-4-基氧基)丙基]-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基吡咯烷鎓25)溴化(3R)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-[3-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基氧基)丙基]吡咯烷鎓26)氯化(3R)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)丙基]吡咯烷鎓27)氯化(3R)-1-[3-(2-氯苯氧基)丙基]-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基吡咯烷鎓28)溴化3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-乙基-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]吡咯烷鎓29)溴化(3R)-1-(2-芐氧基乙基)-3-(2-環己基-2-呋喃-2-基-2-羥基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓。
20.權利要求1的化合物，所述化合物為下列化合物之一1)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓(非對映體1)2)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-苯乙基吡咯烷鎓(非對映體2)3)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非對映體1)4)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非對映體2)5)溴化(1*，3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非對映體1)6)溴化(1*，3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷鎓(非對映體2)7)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非對映體1)8)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非對映體2)9)溴化(1*，3S)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非對映體1)10)溴化(1*，3S)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非對映體2)11)溴化(1*，3R)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓(非對映體1)12)溴化(1*，3R)-1-甲基-1-苯乙基-3-(9H-呫噸-9-基羰基氧基)吡咯烷鎓(非對映體2)13)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基烯丙基)吡咯烷鎓(非對映體1)14)溴化(1*，3R)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯基烯丙基)吡咯烷鎓(非對映體2)15)氯化(1*，3R)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(非對映體1)16)氯化(1*，3S)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(非對映體1)17)氯化(1*，3S)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基吡咯烷鎓(非對映體2)18)溴化(1*，3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯丙基)吡咯烷鎓(非對映體1)19)溴化(1*，3S)-3-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-甲基-1-(3-苯丙基)吡咯烷鎓(非對映體2)20)溴化(1*，3R)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非對映體1)21)溴化(1*，3R)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷鎓(非對映體2)22)溴化(1*，3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧雜環戊-5-基氧基)丙基]-1-甲基-3-[(9H-呫噸-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非對映體1)23)溴化(1*，3R)-1-[3-(苯并[1，3]二氧雜環戊-5-基氧基)丙基]-1-甲基-3-[(9H-呫噸-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非對映體2)24)溴化(1*，3S)-1-甲基-1-(3-鄰甲苯氧基丙基)-3-[(9H-呫噸-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非對映體1)25)溴化(1*，3S)-1-甲基-1-(3-鄰甲苯氧基丙基)-3-[(9H-呫噸-9-基羰基)氧基]吡咯烷鎓(非對映體2)26)氯化(1*，3R)-1-[3-(聯苯-4-基氧基)丙基]-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基吡咯烷鎓(非對映體1)27)氯化(1*，3R)-1-[3-(聯苯-4-基氧基)丙基]-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基吡咯烷鎓(非對映體2)28)溴化(1*，3R)-3-((2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-[3-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基氧基)丙基]吡咯烷鎓(非對映體1)29)溴化(1*，3R)-3-[(2R)-2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酰氧基]-1-甲基-1-[3-(5，6，7，8-四氫化萘-2-基氧基)丙基]吡咯烷鎓(非對映體2)。
21.一種制備在前述權利要求中任一項定義的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式R4-W的烷化劑與下式(II)中間體反應， 其中m、n、A、B、D、R1、R2、R3和R4的定義同權利要求1，W為任何合適的離去基團。
22.權利要求21的方法，其中式(II)化合物通過以下反應制得使下式(V)化合物 其中D的定義同權利要求1，L為離去基團，與下式(VI)的化合物反應， 其中m、n、A、B、D、R1、R2和R3的定義同權利要求1。
23.一種式(II)的化合物，所述化合物為下列化合物之一2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(2-苯氧基乙基)吡咯烷-3-基酯2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷-3-基酯2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷-3-基酯2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酸(3R)-1-苯乙基吡咯烷-3-基酯。
24.一種式(VI)的化合物，所述化合物為下列化合物之一(3R)-1-(3-苯氧基丙基)吡咯烷-3-醇(3R)-1-(3-噻吩-2-基丙基)吡咯烷-3-醇。
25.一種制備在前述權利要求中任一項定義的式(I)化合物的方法，所述方法包括使下式(IV)的烷化劑 其中m、n、A、B、D、R1、R2和R3的定義同權利要求1，W代表任何合適的離去基團，與下式(III)的中間體反應， 其中R4和D的定義同權利要求1。
26.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含與藥學上可接受的載體或稀釋劑相混合的權利要求1-20中任一項的化合物。
27.權利要求1-20中任一項的化合物，所述化合物用于治療通過拮抗M3毒蕈堿性受體改善的疾病。
28.權利要求1-20中任一項的化合物在制備用于治療通過拮抗M3毒蕈堿性受體改善的疾病的藥物中的用途。
29.權利要求28的用途，其中所述疾病為呼吸性疾病、泌尿疾病或胃腸道疾病。
30.一種治療患有通過拮抗M3毒蕈堿性受體改善的疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權利要求1-20中任一項定義的化合物。
31.權利要求30的方法，其中所述疾病為呼吸性疾病、泌尿疾病或胃腸道疾病。
32.一種組合產品，所述組合產品包括(i)權利要求1-20中任一項的化合物；和(ii)另一種有效治療呼吸性疾病、泌尿疾病或胃腸道疾病的化合物；用于同時、獨立或序貫給藥。
33.權利要求32的組合產品，所述組合產品包括(i)權利要求1-20中任一項的化合物；和(ii)β2激動劑、類固醇、抗過敏藥物、磷酸二酯酶IV抑制劑和/或白三烯D4(LTD4)拮抗劑；以同時、獨立或序貫用于治療呼吸性疾病。
全文摘要
本發明公開了新的具有通式(I)的化學結構的吡咯烷鎓衍生物；以及它們的制備方法；包含它們的藥用組合物及其作為M3毒蕈堿性受體拮抗劑在治療中的用途。
文檔編號C07D417/14GK1662527SQ03813892
公開日2005年8月31日 申請日期2003年4月11日 優先權日2002年4月16日
發明者M·普拉特基尼奧內斯, M·D·費爾南德斯福爾內 申請人:阿爾米雷爾普羅迪斯制藥有限公司