2,5－二取代的3－巰基戊酸的制作方法

專利名稱：2,5－二取代的3－巰基戊酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物，和其可藥用鹽，其抑制堿性羧肽酶，更具體地是羧肽酶U，并且因此能夠被用于預(yù)防和治療其中抑制羧肽酶U是有益的的疾病，例如血液和組織中的血栓形成和過高血液凝固性、動脈粥樣硬化、粘連、皮膚斑痕化、癌癥、纖維化狀況、炎性疾病和那些從維持或增加體內(nèi)緩激肽水平受益的狀況。在另外的方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在治療中的應(yīng)用；涉及制備這些新化合物的方法；涉及包含至少一種本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物；以及涉及此活性化合物在制備用于上面指出的醫(yī)療應(yīng)用的藥物中的應(yīng)用。
纖溶是一系列導致纖維蛋白被纖溶酶降解的酶反應(yīng)的結(jié)果。纖溶酶原的激活是纖維蛋白溶解中的中心過程。通過纖溶酶原活化因子、組織型纖溶酶原活化因子(t-PA)或尿激酶型纖溶酶原活化因子(u-PA)完成了纖溶酶原的裂解以產(chǎn)生纖溶酶。纖維蛋白的最初的纖溶酶降解產(chǎn)生羧端賴氨酸殘基，其是纖溶酶原的高親和性結(jié)合位點。由于與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原更容易被活化成為纖溶酶而不是游離纖溶酶原，此機制提供了纖維蛋白溶解的正反饋調(diào)節(jié)。
纖維蛋白溶解的內(nèi)源性抑制劑中的一種是羧肽酶U(CPU)。CPU也稱作血漿羧肽酶B、活性凝血酶可活化的纖維蛋白溶解抑制劑(TAFIa)、羧肽酶R和可誘導的羧肽酶活性。CPU在凝結(jié)期間形成并且通過蛋白水解酶例如凝血酶、凝血酶-血栓調(diào)解蛋白復合物或纖溶酶的作用從它的前體前CPU纖溶。CPU裂解在纖維蛋白片斷羧端的堿性氨基酸。羧端賴氨酸的喪失和因此的纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點的喪失然后用來抑制纖溶。通過抑制纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點的喪失和因此增加纖溶酶形成的速度，羧肽酶U的有效的抑制劑被期望來促進纖溶。
2-巰甲基-3-胍基乙基硫代丙酸被報道為羧肽酶N抑制劑。最近，已顯示這一化合物能抑制CPU，Hendriks，D.等，Biochimica etBiophysica Acta，1034(1990)86-92。
胍基乙基巰基琥珀酸被報道為羧肽酶N抑制劑。最近，已顯示這一化合物能抑制CPU，Eaton，D.L.等，The Journal of BiologicalChemistry，266(1991)21833-21838。
在WO00/66550、WO00/66557、WO03/013526和WO03/027128中公開了CPU抑制劑和包含CPU抑制劑的藥物制劑，并且在WO00/66152中公開了凝血酶抑制劑。在WO01/19836中公開了血漿羧肽酶B的抑制劑。在WO02/14285中公開了TAFIa的抑制劑。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(I)化合物作為羧肽酶U的抑制劑是尤其有效的并且因此被用于治療或預(yù)防其中抑制羧肽酶U是有益的的狀況的藥物。
因此，本發(fā)明提供式(I)化合物 其中R1是苯基{任選地被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基(其任選地被氰基、羥基或苯基單取代)、C1-4烷氧基(其任選地被四氫呋喃基取代)、CF3、亞甲二氧基、C(O)R3、S(O)2R4、苯基(其任選地被鹵素取代)、苯氧基(其任選地被鹵素取代)或四氫呋喃氧基取代}、萘基、吡啶基、1，2，3，4-四氫嘧啶-2，4-二酮-基(任選地被C1-4烷基取代)或四氫噻吩基；R2是氨基嘧啶基、氨基噻唑基或3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基；R3是羥基、C1-4烷氧基(其任選地被苯基(其任選地被鹵素取代)或吡啶基取代)、NR5N6或N-連接的5-或6-元雜環(huán){未取代的或被羥基、氧、C1-4烷基(其任選地被羥基或NH苯基取代)、CO2(C1-4烷基)或苯基(其任選地被鹵素取代)單取代的}；R4是NR7R8或N-連接的5-或6-元雜環(huán){未取代的；被羥基、氧、C1-4烷基(其任選地被羥基或NH苯基取代)、CO2(C1-4烷基)或苯基(其任選地被鹵素取代)單取代的}；或與任選地被C1-4烷氧基取代的苯環(huán)并合；R5、R6、R7、R8獨立地是氫、C1-4烷基{任選地被鹵素、氰基、羥基、苯基(其任選地被鹵素或亞甲二氧基取代)、吡啶基、CO2H或CO2(C1-4烷基)取代}或C2-4烯基；條件是當R1是6-氨基吡啶-3-基時，R2是取代的苯基、萘基、吡啶基、1，2，3，4-四氫嘧啶-2，4-二酮-基(任選地被C1-4烷基烷基取代)或四氫噻吩基；或其可藥用鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
式(I)化合物以異構(gòu)體形式存在并且本發(fā)明以所有比例覆蓋了所有這種形式和其混合物。純對映異構(gòu)體、消旋混合物和兩種對映異構(gòu)體的相等和不等的混合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。也應(yīng)該理解所有可能的非對映型都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語C1-4烷基指在鏈內(nèi)具有1-4個碳原子的直聯(lián)或支鏈烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
術(shù)語C1-4烷氧基指烷基-O-基團，其中烷基是直鏈或支鏈的并且例子包括甲氧基和乙氧基。
鹵素包括氟、氯、溴和碘(但是例如是氟或氯)。
N-連接的5-或6-元雜環(huán)例如是吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)。
在一個特別的方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R1是苯基{任選地被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基(其任選地被氰基或羥基單取代)、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、亞甲二氧基、C(O)NH2、S(O)2NH2或苯基(其任選地被鹵素取代)取代}、吡啶基或四氫噻吩基；R2是氨基嘧啶基、氨基噻唑基或3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基；條件是當R2是6-氨基吡啶-3-基時，R1是取代的苯基、吡啶基或四氫噻吩基；或其可藥用鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R1是苯基{任選地被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基(其任選地被氰基、羥基或苯基單取代)、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、亞甲二氧基、苯氧基(其任選地被鹵素取代)、四氫呋喃氧基或四氫呋喃基甲氧基取代(例如帶有1或2個取代基)}、萘基、吡啶基或四氫噻吩基；在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R1是苯基{被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基(其任選地被氰基或羥基單取代)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CF3或亞甲二氧基取代(例如單取代)}或四氫噻吩基。
在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R1是苯基{被鹵素(例如氯或氟)、羥基、氰基、C1-4烷基(被氰基單取代)、CF3或亞甲二氧基單取代)}或四氫噻吩基。
氨基吡啶基例如是6-氨基吡啶-3-基。氨基噻唑基例如是2-氨基噻唑-5-基。3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基例如是3--氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基。
在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R2是氨基吡啶(例如6-氨基吡啶-3-基)。
本發(fā)明的化合物可以通過在文獻(例如WO00/66557)中描述的方法的改進來制備，或通過使用或改編下面的實施例1、26或51的方法。應(yīng)該理解，當改進文獻或?qū)嵤├?、26或51的方法時，中間體化合物的功能基團需要被保護基保護。特定中間體的制備呈現(xiàn)在流程

圖1和2中。
例如式(I)化合物的制備可以是通過令式(II)化合物 其中R1是上面定義的或包括可以隨后反應(yīng)以形成基團R1的基團，R*是合適的保護基(例如C1-6烷基(例如叔-丁基))且R2是如上所定義或者R2的氨基官能團可以被保護(例如被叔-丁氧基羰基保護)，與式L-SH的巰基反應(yīng)，其中L是合適的保護基(例如4-甲氧基芐基)，在合適的催化劑(例如氫化鈉)和在合適的溶劑中(例如N，N-二甲基甲酰胺)以形成式(III)化合物
并且，任選地反應(yīng)R1上的官能團(例如R1可以包括酸基團，其能夠在催化劑(例如HATU)的存在下與氨基官能團反應(yīng)以形成酰胺)，并如必要隨后移去保護基。
希望保護的官能團包括羥基、羧酸酯和氨基基團。合適的羥基保護基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基、甲氧基甲基、芐氧基甲基和4-甲氧基芐基。合適的羧酸酯保護基包括乙基、叔丁基和芐基酯。合適的氨基保護基包括叔-丁氧基羰基、2，4，6-三甲氧基芐基和芐氧基羰基。保護基的應(yīng)用在’Protective Groups inOrganic Synthesis’，第三版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中有描述。保護基也可以是聚合物樹脂例如Wang樹脂或2-chorotrityl氯化物樹脂。
本發(fā)明化合物是羧肽酶U抑制劑，并且因此被期待用于抑制羧肽酶U是有益的的那些狀況，例如治療或預(yù)防血液和組織中的血栓形成和過高血液凝固性、動脈粥樣硬化、粘連、皮膚斑痕化、癌癥、纖維化狀況、炎性疾病和從維持或增加哺乳動物例如人體內(nèi)緩激肽水平受益的那些狀況。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物被用于治療或預(yù)防血栓形成。在本發(fā)明的另一方面，式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物被用于制備治療或預(yù)防血栓形成的藥物的方法。
已知過高血液凝固性會導致血栓-栓塞病?？梢蕴峒暗呐c過高血液凝固性和血栓-栓塞病相關(guān)的狀況包括蛋白C抵抗和抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S和肝素輔因子II的遺傳性或獲得性缺陷。已知與過高血液凝固性和血栓-栓塞病相關(guān)的其它狀況包括循環(huán)性和感染性休克、循環(huán)的抗磷脂抗體、hyperhomocysteinemia、肝素誘導的血小板減少和纖溶缺陷。本發(fā)明的化合物因此被指明在這些狀況的治療性和/或預(yù)防性治療中。
可以提及的其它疾病狀況包括治療性和/或預(yù)防性治療靜脈血栓形成和肺栓塞、動脈血栓形成(例如在心肌梗塞、不穩(wěn)定心絞痛、基于血栓形成的中風和外周動脈血栓形成中)和通常在心房顫動期間來自心房的或在透壁的心肌梗塞后來自左心室的全身性栓塞。
本發(fā)明的化合物進一步被指明用于治療具有不合需要的過量的前CPU/CPU的狀況。
此外，本發(fā)明的化合物被期待在血栓溶解、經(jīng)皮穿腔介入(PTI)和冠狀動脈旁路手術(shù)后的再閉塞和再狹窄(即血栓形成)的預(yù)防中；在通常的顯微外科手術(shù)和血管手術(shù)后的再次血栓形成的預(yù)防中具有效用。
進一步的適應(yīng)癥包括治療性和/或預(yù)防性治療彌散性血管內(nèi)凝血，其由如下引起細菌、多處創(chuàng)傷、中毒或任何其它機制、當血液與體內(nèi)的異質(zhì)表面例如人造血管、血管支架、血管導管、機械的和生物的假體瓣膜或任何其它醫(yī)療器械接觸時的溶解纖維蛋白的治療、和當血液與體外的醫(yī)療器械接觸時的溶解纖維蛋白的治療，例如在心血管手術(shù)期間或在血液透析中利用心肺機。
此外，本發(fā)明的化合物被期待在動脈粥樣硬化的演進和接受器官移植例如腎移植的患者的移植排斥的預(yù)防中具有效用。
本發(fā)明的化合物也被期待在移植腫瘤成熟和演進中具有效用。
此外，本發(fā)明的化合物被期待在其中纖維化是起作用的因素的任何狀況的治療中具有效用。這種纖維化的狀況包括囊性纖維化、肺部纖維化疾病例如慢性梗阻性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、纖維肌肉結(jié)構(gòu)不良、纖維化肺病和在眼手術(shù)期間在眼中的纖維沉著。
本發(fā)明的化合物也被期待在炎癥的治療中具有效用。尤其是本發(fā)明可以被用于治療或預(yù)防炎癥疾病例如哮喘、關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位、炎性腸疾病、牛皮癬和特應(yīng)性皮炎。
本發(fā)明的化合物也被期待在神經(jīng)產(chǎn)生的疾病例如阿爾茨海默氏病和帕金森病的治療中具有效用。
本發(fā)明的化合物也被期待在已知受益于維持或增加緩激肽水平的狀況的治療中具有效用。這種狀況包括高血壓、心絞痛、心力衰竭、肺動脈高壓、腎衰竭和器官衰竭。
本發(fā)明的化合物也可以與具有不同作用機制的任何抗凝血劑結(jié)合和/或共同給藥，例如抗凝血劑(例如維生素K拮抗劑、未分級的或低分子量肝素、合成肝素片斷例如fondaparinux、凝血酶抑制劑、因子Xa抑制劑或其它凝血因子/酶抑制劑、重組凝血因子例如重組人激活蛋白C)或抗血小板劑(例如乙酰水楊酸、雙嘧達莫、噻氯匹定、氯吡格雷或其它ADP-受體[例如P2Y12或P2Y1]拮抗劑、血栓烷受體和/或合成酶抑制劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、擬前列腺環(huán)素或磷酸二酯酶抑制劑)。本發(fā)明的化合物可以進一步與溶栓劑例如組織纖維蛋白溶酶原激活劑(天然的、重組的或改性的)、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰纖溶酶原鏈激酶激活劑復合物(APSAC)、動物唾液腺纖溶酶原激活劑和類似物在血栓形成疾病尤其是心肌梗塞、局部缺血中風和肺動脈大塊栓塞的治療中結(jié)合和/或共同給藥。
本發(fā)明的化合物對于羧肽酶U比羧肽酶N具有大于100∶1，例如大于1000∶1的選擇性，例如下面描述的方法。
本發(fā)明化合物的抑制作用利用在Dirk Hendriks，Simon Scharpe和Marc van Sande，Clinical Chemistry，31，1936-1939(1985)；和Wei Wang，Dirk F.Hendriks，Simon S.Scharpe，The Journalof Biological Chemistry，269，15937-15944(1994)中描述的測定來估算。
因此，本發(fā)明提供式(I)化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物，如上文定義的用于治療。
在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物或這種鹽的溶劑化物的應(yīng)用，如上文定義用于制備用于治療的藥物。
在本發(fā)明上下文中，除非有特定的相反的指示，術(shù)語“治療”包括“預(yù)防”。術(shù)語“治療的”和“治療地”應(yīng)該相應(yīng)地被理解。
本發(fā)明也提供治療抑制羧肽酶U是有益的的狀況的方法，治療患有所述狀況或處于該狀況風險中的哺乳動物，其包括給予此哺乳動物治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物或這種鹽的溶劑化物，如上文所定義。
對于上面提及的治療應(yīng)用，給藥劑量會隨著使用的化合物、給藥方式、需要的治療和病癥指征變化。
式(I)化合物和其可藥用鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物可以獨立地使用，但是通常以藥物組合物的形式給藥，其中式(I)化合物、鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物(活性成分)與可藥用輔劑、稀釋劑或載體聯(lián)合。取決于給藥方式、藥物組合物將例如包含0.05-99％w(重量百分比)，例如0.05-80％w，例如0.10-70％w，例如0.10-50％w的活性成分，所有重量百分比都是基于組合物總量。
本發(fā)明因此也提供藥物組合物，其包含如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物或這種鹽的溶劑化物，與可藥用輔劑、稀釋劑或載體結(jié)合。
本發(fā)明進一步提供用于制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，其包括將如上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物或這種鹽的溶劑化物與可藥用輔劑、稀釋劑或載體混合。
也包括在本發(fā)明中的是式(I)化合物的衍生物，其具有式(I)化合物的生物功能，例如前藥。前藥例如是(特戊酰氧基)甲基酯和羧酸的[(乙氧羰基)氧]甲基酯。
下面的實施例舉例說明本發(fā)明。
實施例一般試驗過程在裝配有電噴射接口(LC-MS)的VG Platform II或Micromass ZQ質(zhì)譜儀上記錄質(zhì)譜。在裝配有電噴射接口(LC-HRMS)的Micromass LCT質(zhì)譜儀記錄高分辨質(zhì)譜。在Varian UNITY加400、500和600MHz光譜儀上執(zhí)行1H NMR測量，分別在400、500和600MHz的1H頻率操作。在DMSO、D2O、CD3CN或它們的混合物上記錄NMR光譜。按內(nèi)標準用溶劑以ppm給出化學位移。利用Merck硅膠60(0.063-0.200mm)完成色譜分離。利用從高等化學發(fā)展有限公司(加拿大)得到的ACD/命名版6.06/2002年6月11日命名下面命名的化合物。
實施例1此實施例舉例說明了2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(1，1′-聯(lián)苯-3-基)-3-巰基戊酸的制備。
(a)3-(1，1′-聯(lián)苯-3-基)丙醛向在干DMF(3mL)中的3-碘-1，1’-聯(lián)苯(0.964g，3.44mmol)和四丁銨氯化物(0.956g，3.44mmol)溶液中加入烯丙醇(0.351mL，5.16mmol)、碳酸氫鈉(0.723g，8.60mmol)和鈀(II)醋酸鹽(31mg，0.14mmol)，并在室溫攪拌混合物18小時。然后用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物并濾出固體物質(zhì)(硅藻土)。用水洗滌濾出物三次，將其干燥(Na2SO4)并濃縮。用殘留物的快速色譜法(庚/叔-丁基甲基醚，4∶1)得到3-(1，1′-聯(lián)苯-3-基)丙醛(0.601g，83％)。
(b)叔-丁基5-(1，1′-聯(lián)苯-3-基)-2-({6-[(叔-丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)戊-2-酸鹽向在干THF(4mL)中的叔-丁基3-{6-[叔-丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基}-2-(二乙氧基磷?；?丙酸鹽(1.058g，2.31mmol)溶液中在0℃加入在干THF(3mL)中的氫化鈉溶液(0.111g，60％在礦物油中，2.77mmol)并在0℃攪拌此混合物60分鐘。向此混合物中加入在干THF(3mL)中的3-(1，1′-聯(lián)苯-3-基)丙醛(0.582g，2.77mmol)溶液，并使此混合物達到室溫超過22小時。然后加入EtOAc，用飽和的含水NH4Cl和水洗滌有機相，干燥(Na2SO4)并濃縮。用殘留物的快速色譜法(甲苯/EtOAc，15∶1)得到呈E/Z異構(gòu)體混合物的叔-丁基5-(1，1′-聯(lián)苯-3-基)-2-({6-[(叔-丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)戊-2-酸鹽(1.105g，93％)。
(c)叔-丁基5-(1，1′-聯(lián)苯-3-基)-2-({6-[(叔-丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基芐基)硫代)戊酸鹽將在干燥、除氣的DMF(2mL)中的4-甲氧基-α-甲苯硫醇(0.58mL，4.17mmol)溶液用催化量的氫化鈉(60％在礦物油中)處理，然后用在干燥、除氣的DMF(5mL)中的叔-丁基5-(1，1′-聯(lián)苯-3-基)-2-({6-[(叔-丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)戊-2-酸鹽(1.073g，2.08mmol)溶液處理。在室溫20小時后，將此反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，并用水洗滌三次。干燥有機層(Na2SO4)，濃縮并用快速色譜法(庚/EtOAc，3∶1和甲苯/EtOAc12∶1)得到叔-丁基5-(1，1′-聯(lián)苯-3-yl)-2-({6-[(叔-丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基芐基)硫代]戊酸鹽(1.251g，90％)。
(d)2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基-5-(1，1′-聯(lián)苯-3-基)-3-巰基戊酸將叔-丁基5-(1，1′-聯(lián)苯-3-基)-2-({6-[(叔-丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基芐基)硫代]戊酸鹽(0.669g，1.00mmol)溶解在三乙基硅烷(0.75mL)和三氟乙酸(6.0mL)中。將此溶液加熱至60℃3小時，然后濃縮。通過反相HPLC(C-8柱，線性梯度40％→在包含0.15％三氟乙酸的5％含水MeCN中的100％的MeCN)純化殘留物，在冷凍干燥后得到為三氟乙酸鹽的標題非對映體化合物(0.342g，68％)。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)δ7.70(dd，J＝2.1，9.2Hz，0.5H)，7.66(dd，J＝2.1，9.2Hz，0.5Hz)，7.61-7.58(m，2H)，7.53-7.51(m，1H)，7.46-7.41(m，4H)，7.38-7.32(m，2H)，7.22-7.16(m，1H)，6.88(d，J＝9.1Hz，0.5H)，6.84(d，J＝9.1Hz，0.5H)，3.10-2.74(m，6H)，2.17-2.04(m，1H)，1.91-1.78(m，1H)。13C NMR(101MHz，CD3CN/D2O)δ175.3，174.9，153.0，146.0，145.8，142.3，141.1，140.9，134.0，133.9，129.4，129.2，127.9，127.9，127.8，127.3，127.2，127.1，124.9，124.8，124.4，124.1，113.9，113.8，53.6，53.0，41.3，40.5，37.9，33.1，33.0，31.2，30.3。為C23H25N2O2S 393.1637(M+H)+計算HRMS(ESI)，結(jié)果393.1650。
實施例2按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-(1-萘基)戊酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14-8.10(d，1H)，7.93-7.89(d，1H)，7.80-7.54(m，1H)，7.67-7.35(m，6H)，6.83-6.77(m，1H)，3.52-3.35(m，1H)，3.22-3.12(m，2H)，2.90-2.80(m，3H)，2.25-2.13(m，1H)，2.05-1.87(m，1H)。計算C21H23N2O2S367.1480(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果367.1497。
實施例3按照實施例1的步驟合成[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-氰基苯基)-3-巰基戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)δ7.73(dd，J＝2.2，9.3Hz，0.5H)，7.70(dd，J＝2.2，9.3Hz，0.5H)，7.58-7.40(m，5H)，6.90(d，J＝9.1Hz，0.5H)，6.88(d，J＝9.3Hz，0.5H)，2.99-2.88(m，2H)，2.82-2.71(m，4H)，2.12-2.00(m，1H)，1.88-1.74(m，1H)。13C NMR(101MHz，CD3CN/D2O)δ175.5，174.9，153.0，146.0，145.8，143.1，133.9，132.4，132.3，130.3，130.3，129.8，124.3，124.0，119.4，113.9，113.9，111.6，53.8，52.8，41.1，40.2，37.4，32.5，32.5，31.1，30.5。計算C18H20N3O2S 342.1276(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果342.1277實施例4從3-碘-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)苯甲酰胺起始，按照實施例1的步驟合成5-[3-(氨基羰基)苯基]-2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3巰基戊酸。利用標準步驟從3-碘苯甲酸合成3-碘-N-(2，4，6三甲氧基苯基)苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)δ7.72-7.67(m，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，7.42-7.35(m，2H)，6.89(d，J＝9.3Hz，0.7H)，6.85(d，J＝9.1Hz，0.3H)，3.00-2.87(m，2H)，2.81-2.72(m，4H)，2.13-2.00(m，1H)，1.90-1.86(m，1H)。13C NMR(101MHz，CD3CN/D2O)δ175.7，175.1，171.5，161.7，161.4，153.0，146.0，145.8，142.1，142.0，133.9，133.4，132.7，129.1，127.8，127.7，125.5，124.3，124.0，114.0，113.9，53.7，52.6，41.0，39.9，37.7，37.6，32.8，32.7，31.0，30.4.計算C18H22N3O3S 360.1382(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果360.1378。
實施例5按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-巰基戊酸.
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)δ7.75-7.71(m，1H)，7.56(d，J＝1.6H，1H)，7.47-7.35(m，3H)，6.91(d，J＝9.3Hz，1H)，3.04-2.91(m，1H)，2.88-2.74(m，4H)。
13C NMR(101MHz，CD3CN/D2O)δ175.4，174.9，162.0，161.4，159.6，153.0，146.0，145.9，134.0，133.2，133.0，129.9，124.2，124.0，121.4，114.0，113.9，112.8，112.6，53.8，53.0，41.5，40.8，36.3，36.2，31.2，30.6，26.5。計算C18H19F4N2O2S 403.1103(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果403.1137。
實施例6按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-氯苯基)-3-巰基戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δ7.75(dd，0.5H)，7.72(dd，0.5H)，7.56(d，0.5H)，7.54(d，0.5H)，7.30-7.10(m，4H)，6.92(d，0.5H)，6.91(d，0.5H)，3.02-2.65(m，6H)，2.10-2.00(m，1H)，1.88-1.74(m，1H)。MS(ESI)351.1(M+H)+。
實施例7按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(1，3-benzodioxol-5-基)-3-巰基戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)δ7.72(dd，1H)，7.69(d，0.5H)，7.55(s，0.5H)，7.53(s，0.5H)，6.89(m，1H)，6.77-6.60(m，3H)，5.88(s，2H)，3.0-2.70(m，5H)，2.58-2.68(m，1H)，1.92-2.08(m，1H)，1.69-1.81(m，1H)。計算C18H20N2O4S 361.1222(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果361.1236。
實施例8從3-吡啶-2-基丙醛起始，按照實施例1的步驟，合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-吡啶-2-基戊酸。
1H NMR(600MHz，D2O)δppm 1.90-2.37(m，2H)，2.70-2.98(m，3H)，3.05-3.11(m，1H)，3.12-3.24(m，1H)，3.32-3.41(m，1H)，6.89(d，1H)，7.57(s，1H)，7.75(dd，1H)，7.80-7.85(m，1H)，7.88(d，1H)，8.39-8.46(m，1H)，8.54-8.60(m，1H)。
MS(ESI)318.2(M+H)+。
實施例9按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)戊酸。
1H NMR(600MHz，CD3CN/D2O)δppm 1.71-1.87(m，1H)，1.98-2.10(m，1H)，2.58-2.70(m，1H)，2.73-2.87(m，4H)，2.90(d，0.5H)，2.88-3.02(m，0.5H)，3.65(s，3H)，3.75(s，3H)，3.75(s，3H)，6.48(s，1H)，6.49(s，1H)，6.88(d，0.5H)，6.89(d，0.5H)，7.52(d，1H)，7.67-7.72(m，1H)。MS(ESI)407.2(M+H)+。
實施例10從3-吡啶-3基丙醛起始，按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-吡啶-3-基戊酸。
1H NMR(600MHz，CD3CN/D2O)δppm 1.78-1.90(m，1H)，2.03-2.19(m，1H)，2.71-2.78(m，1H)，2.78-3.02(m，4H)，3.07-3.18(m，1H)，6.90(d，1H)，7.56(s，1H)，7.73-7.76(m，1H)，7.91-7.95(m，1H)，8.40-8.44(m，1H)，8.55-8.59(m，2H)。
MS(ESI)318.2(M+H)+。
實施例11按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-[4-(氰基甲基)苯基]-3-巰基戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δ7.99(dd，0.5H)，7.96(dd，0.5H)，7.81(d，0.5H)，7.80(d，0.5H)，7.56-7.46(m，4H)，7.17(d，0.5H)，7.15(d，0.5H)，4.11(s，2H)，3.26-2.97(m，6H)，2.40-2.25(m，1H)，2.17-2.02(m，1H)。MS(ESI)356.2(M+H)+。
實施例12從1-碘-2-[(4-甲氧基苯基)氧]苯起始，按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(2-羥基苯基)-3-巰基戊酸。利用標準步驟從2-碘苯酚合成1-碘-2-[(4-甲氧基苯基)氧]苯。
1H NMR(500MHz，90％CD3CN/D2O)δppm 1.72-1.87(m，1H)，2.00-2.15(m，1H)，2.60-2.75(m，1H)，2.77-2.94(m，4.6H)，3.06-3.11(m，0.4H)，6.75-6.81(m，2H)，6.90-6.94(m，1H)，7.02-7.13(m，2H)，7.56(d，0.6H)，7.57(d，0.4H)，7.75(dd，0.6H)，7.77(dd，0.4H)。MS(ESI)333.2(M+H)+。
實施例13從4-碘-N(2，4，6-三甲氧基苯基)苯氨苯磺胺起始，按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-[4-(氨基磺酰)苯基]-3-巰基戊酸。利用標準步驟從4-碘苯磺酰氯化物合成4-碘-N-(2，4，6-三甲氧基苯基)苯氨苯磺胺。
1H NMR(500MHz，75％CD3CN/D2O)δppm 1.79-1.92(m，1H)，2.04-2.18(m，1H)，2.76-2.88(m，4H)，2.90-3.07(m，2H)，6.92(d，0.5H)，6.93(d，0.5H)，7.40(d，1H)，7.42(d，1H)，7.57(d，0.5H)，7.58(d，0.5H)，7.72-7.81(m，3H)。MS(ESI)396.1(M+H)+。
實施例14按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-(4-甲氧基苯基)戊酸。
1H NMR(500MHz，75％CD3CN/D2O)δppm 1.73-1.85(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)，2.61-2.72(m，1H)，2.75-2.95(m，4.5H)，2.98-3.04(m，0.5H)，3.75(s，1.5H)，3.76(s，1.5H)，6.82-6.88(m，2H)，6.92(d，0.5H)，6.93(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.15(d，0.5H)，7.56(s，0.5H)，7.58(s，0.5)，7.72-7.78(m，1H)。MS(ESI)347.2(M+H)+。
實施例15利用甲氧基基團水解的標準條件(濃縮的含水鹽酸在氬中回流24小時)從2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-(4-甲氧基苯基)戊酸合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(4-羥基苯基)-3-巰基戊酸。
1H NMR(500MHz，25％CD3CN在D2O中)δppm 1.73-1.85(m，1H)，1.94-2.09(m，1H)，2.59-2.68(m，1H)，2.75-2.87(m，4H)，2.90(d，0.5H)，2.98-3.03(m，0.5H)，6.71-6.76(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，7.00-7.07(m，2H)，7.54-7.57(m，1H)，7.7 1-7.76(m，1H)。MS(ESI)333.2(M+H)+。
實施例16按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δppm 1.76-1.88(m，1H)，2.01-2.14(m，1H)，2.66-3.07(m，6H)，6.94(d，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.26-7.34(m，2H)，7.59(d，1H)，7.78(dd，1H)。MS(ESI)401.3(M+H)+。
實施例17按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(1，3-二甲基-2，4-氧-1，2，3，4-四氫嘧啶-5-基)-3-巰基戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δppm 1.57-1.76(m，1H)，1.92-2.06(m，1H)，2.31-2.45(m，1H)，2.53-2.63(m，1H)，2.75-3.07(m，4H)，3.22(s，1.5H)，3.23(s，1.5H)3.30(s，1.5H)，3.30(s，1.5H)，6.94(d，1H)，7.30(s，0.5H)，7.32(s，0.5H)，7.59-7.64(m，1H)，7.80(dd，1H)。MS(ESI)379.2(M+H)+。
實施例18從3-噻吩-2基丙醛起始，按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-(四氫-2-噻吩基)戊酸。
1H NMR(500MHz，90％CD3CN/D2O)δppm 1.48-1.60(m，3H)，1.70-1.90(m，3H)，2.00-2.10(m，2H)，2.70-3.10(m，6H)，3.25-3.33(m，1H)，6.92(d，1H)，7.59(s，1H)，7.78(dd，1H)。MS(ESI)327.3(M+H)+。
實施例19從1-碘-3-{[(4-甲氧基苯基)氧]甲基}苯起始，按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-[3-(羥基甲基)苯基]-3-巰基戊酸。利用標準步驟從(3-碘苯基)甲醇合成1-碘-3-{[(4-甲氧基苯基)氧]甲基}苯。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δppm 1.94-2.10(m，1H)，2.21-2.37(m，1H)，2.78-3.24(m，6H)，4.77(s，1H)，4.78(s，1H)，7.09(d，0.5H)，7.12(d，0.5H)，7.34-7.44(m，3H)，7.48-7.54(m，1H)，7.73(d，0.5H)，7.74(d，0.5H)，7.91(dd，0.5H)，7.96(dd，0.5H)。MS(ESI)347.3(M+H)+。
實施例20按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-[2-(2，4-二氯苯氧基)苯基]-3-巰基戊酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，1H)，7.51(d，1H)，7.40(d，1H)，7.27(m，1H)，7.18-7.04(m，3H)，7.78-7.69(m，3H)，3.15-2.92(m，2H)，2.87-2.65(m，4H)，2.21-2.08(m，1H)，1.89-1.75(m，1H)。計算C23H22Cl2N2O3S477.0806(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果477.0170。
實施例21按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3，5-二甲基苯基)-3-巰基戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δppm1.72-1.85(m，1H)，1.97-2.11(m，1H)，2.23(s，3H)，2.24(s，3H)，2.57-2.66(m，1H)，2.75-2.87(m，4H)，2.90(d，0.5H)，2.99-3.05(m，0.5H)，6.78-6.85(m，3H)，6.88-6.94(m，1H)，7.54(d，0.5H)，7.56(d，0.5H)，7.71(dd，0.5H)，7.73(d，0.5H)。MS(ESI)345.2(M+H)+。
實施例22按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-(4-丙基苯基)戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δppm0.84(t，3H)，1.49-1.58(m，2H)，1.70-1.81(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，2.50(t，2H)，2.60-2.70(m，1H)，2.71-2.93(m，4H)，2.93-3.01(m，1H)，6.88(d，1H)，7.07-7.10(m，4H)，7.54(d，1H)，7.71(dd，1H)。MS(ESI)359.2(M+H)+。
實施例23從(4-碘苯基)(苯基)甲酮起始，按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(4-苯基苯基)-3-巰基戊酸。
1H NMR(500MHz，80％CD3CN/D2O)δppm 1.72-1.82(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.72-2.62(m，1H)，2.78-3.04(m，5H)，3.9(s，2H)，6.90(d，H)，7.08-7.29(m，9H)，7.55(d，1H)，7.73(dd，1H)。計算C24H27N2O2S 407.1793(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果407.1804。
實施例24從叔-丁基3-{2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}-2-(二乙氧基磷酰基)丙酸鹽起始，按照實施例1的步驟合成2-[(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-巰基-5-苯基戊酸。如流程圖1顯示的合成叔-丁基3-{2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}-2-(二乙氧基磷?；?丙酸鹽。
1H NMR(500MHz，90％CD3CN/D2O)δppm 1.78-1.90(m，1H)，2.00-2.11(m，1H)，2.68-2.77(m，1H)，2.78-3.2(m，4.5H)，3.05-3.11(m，0.5H)，6.85-6.88(m，1H)，7.16-7.33(m，5H)。MS(ESI)323.2(M+H)+。
實施例25從叔-丁基8-[3-叔-丁氧基-2-(二乙氧基磷?；?-3-氧丙基]-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸鹽。如在流程圖2中顯示的合成叔-丁基8-[3-叔-丁氧基-2-(二乙氧基磷?；?-3-氧丙基]-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸鹽。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)δ7.90-7.80(m，2H)，7.80-7.70(m，3H)，3.80-3.60(m，2H)，3.60-3.35(m，4H)，3.35-3.18(m，1H)，3.18-3.00(m，1H)，2.90-1.80(m，11H)。MS(ESI)333.5(M+H)+。
實施例26
此實施例舉例說明了2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-(3-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基)戊酸的制備。
(a)3-{5-叔-丁氧基-4-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基芐基)硫代]-5-氧戊基}苯甲酸將KOH(5mL在乙醇中的1M溶液)加入在乙醇(2mL)中的乙基3-{5-叔-丁氧基-4-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-5-氧戊基}苯甲酸鹽(0.27g，0.406mmol，按照實施例1的步驟合成)，并將此混合物在室溫攪拌2小時，然后在50℃攪拌2小時。然后用二乙基醚和水稀釋反應(yīng)混合物。用0.1M含水的KOH提取有機相并利用3M含水的HCl酸化(pH5)合并的水相。然后用二乙基醚提取水相并用鹽水洗滌有機相，干燥并濃縮。通過反相HPLC(C-8柱，線性梯度40％-在包含0.1M醋酸銨的5％含水MeCN中的100％的MeCN得到殘留物，其溶于甲苯和水并濃縮得到3-{5-叔-丁氧基-4-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4甲氧基苯基)硫代]-5-氧戊基}苯甲酸(0.12g，54％)。
(b)叔-丁基-2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基芐基)硫代]-5-(3-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基)戊酸鹽將N-甲基苯乙胺(20μL，0.14mmoL)、HATU(55mg，0.15mmoL)和iPr2EtN(46μL，0.26mmoL)在0℃在氬氣中加入在DMF(2mL)中的3-{5-叔-丁氧基-4-({6-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-5氧戊基}苯甲酸(84mg，0.132mmol)溶液。將此反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后用冰驟冷。加入二乙基醚和水，并用二乙基醚萃取水相。將合并的有機相干燥且濃縮?？焖偕V法(庚/EtOAc，3∶1)得到叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-5-(3-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基)戊酸鹽(81mg，81.4％)。
(c)2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-(3-{[甲基(2-苯基乙基)苯基)戊酸將叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-5-(3-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基)戊酸鹽(80mg，0.106mmol)溶解在三乙基硅烷(0.4mL)和三氟醋酸(3.0mL)中。將此溶液加熱至60℃1小時，然后濃縮。通過反相HPLC(C-8柱，線性梯度20％-在包含0.15％三氟醋酸的5％的含水MeCN中的100％的MeCN)在冷凍干燥后得到為三氟乙酸鹽(64mg，100％)的標題非對映體化合物。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)δ7.76-6.63(m，12H)，3.71(m，1H)，3.40(m，1H)，3.21-2.54(m，11H)，2.12-1.63(m，2H)。計算C27H31N3O3S 478.2164(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果478.2133。
實施例27從3-[5-(6-氨基吡啶-3-基)-4-羧基-3-巰基戊基]苯甲酸起始，按照實施例26的步驟合成3-{5-叔-丁氧基-4-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-5-氧戊基}苯甲酸。
1H NMR(400MHz，D2O)δ8.05-8.01(dd，1H)，8.01-7.99(s，1H)，7.90-7.86(dd，1H)，7.73-7.70(s，1H)，7.68-7.58(m，2H)，7.08-7.04(d，1H)，3.18-3.08(m，1H)，3.06-2.90(m，5H)，2.36-2.26(m，1H)，2.14-2.04(m，1H)。計算C18H20N2O4S 361.1222(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果361.1212。
實施例28按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-[3-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基羰基)苯基]-3-巰基戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δ7.73(m，1H)，7.52(s，1H)，7.44-7.11(m，8H)，6.90(m，1H)，4.81(s，1H)，4.54(s，1H)，3.89(br，1H)，3.57(br，1H)，2.99-2.65(m，8H)，2.09(m，1H)，1.85(m，1H)。計算C27H29N3O3S 476.2008(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果476.2002.
實施例29
按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-{3-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基]苯基}-3-巰基戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)δ7.6 8(m，1H)，7.49(s，1H)，7.38-7.22(m，4H)，6.90-6.72(m，2.5H)，6.47(s，0.5H)，4.69(s，1H)，4.44(s，1H)，3.96-3.46(m，8H)，3.01-2.59(m，8H)，2.17-1.67(m，2H)。計算C29H33N3O5S 536.2219(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果536.2248。
實施例30按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-{3-[(2-吡啶-2-基乙氧基)羰基]苯基}戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)58.64(d，1H)，8.46(dd，1H)，7.98(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.77-7.64(m，3H)，7.58-7-31(m，3H)，6.89(dd，1H)，4.65(t，2H)，3.50(t，2H)，2.99-2.62(m，6H)，2.03(m，1H)，1.79(m，1H)。計算C25H27N3O4S 466.1803(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果466.1813。
實施例31按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[2-(2，6-二氯苯基)乙氧基]羰基}苯基)-3-巰基戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)87.69(m，3H)，7.51(s，1H)，7.38-7.28(m，4H)，7.12(m，1H)，6.84(m，1H)，4.48(m，2H)，3.62(m，0.5H)，3.31(m，2H)，3.10(m，0.5H)，2.98-2.53(m，5H)，2.0(m，1H)，1.75(m，1H)。計算C26H26C12N2O4S 533.1069(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果533.1071。
實施例32從乙基3-{5-叔-丁氧基-4-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-5-氧戊基}苯甲酸鹽起始，按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-[3-(乙氧基羰基)苯基]-3-巰基戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)87.90(d，1H)，7.87(s，1H)，7.74(d，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，1H)，7.48(t，1H)，6.91(d，1H)，4.41(q，2H)，2.95-3.03(m，1H)，2.95-2.82(m，4H)，2.75-2.80(m，1H)，2.14-2.23(m，1H)，1.95-2.03(m，1H)，1.41(t，3H)。計算C20H25N2O4S 389.1535(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果389.1555。
實施例33按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[(2-氟乙基)氨基]羰基}苯基)-3巰基戊酸。
1H NMR(500MHz，10％CD3CN在D2O中)δ7.95(dd，0.5H)，7.90(dd，0.5H)，7.86-7.81(m，2H)，7.75(dd，0.5H)，7.73(dd，0.5H)，7.70-7.60(m，2H)，7.13(d，0.5H)，7.07(d，0.5H)，4.89-4.86(m，1H)，4.8-4.76(m，1H)，3.91-3.94(m，1H)，3.85-3.89(m，1H)，3.25-3.12(m，2.5H)，3.11-2.98(m，3H)，2.92-2.97(m，0.5H)，2.41-2.24(m，1H)，2.21-2.01(m，1H)。計算C20H25FN3O3S406.1600(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果406.1560。
實施例34按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-{3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-巰基戊酸。
1H NMR(500MHz，5％CD3CN/D2O)δ7.77(dd，0.5H)，7.72(dd，0.5H)，7.52-7.54(m，1H)，7.45-7.32(m，2H)，7.25-7.29(m，2H)，6.91(d，0.5H)，6.93(d，0.5H)，3.07(s，3H)，2.95(two s，3H)，3.05-2.71(m，6H)，2.19-2.0(m，1H)，1.99-1.82(m，1H)。計算C20H26N3O3S388.1695(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果388.1683。
實施例35按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-{3-[(乙烯基氨基)羰基]苯基}戊酸。
1H NMR(500MHz，10％CD3CN/D2O)δ7.71(雙dd，1H)，7.53(雙dd，0.5H)，6.89(m，1H)，6.77-6.60(m，3H)，5.88(s，2H)，3.0-2.70(m，5H)，2.62(m，1H)，2.00(m，1H)，1.75(m，1H)。計算C20H24N3O3S 386.1538(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果386.1470。
實施例36按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-[3-({[2-(1，3-苯并dioxol-5基)乙基]氨基}羰基)苯基]-3-巰基戊酸。
1H NMR(500MHz，20％CD3CN/D2O)δppm 1.88-2.06(m，1H)，2.10-2.27(m，1H)，2.79-3.11(m，8H)，3.68(t，2H)，6.00(s，2H)，6.85(m，1H)，6.90(m，2H)，6.96(d，0.7H)，7.01(d，0.3H)，7.47(m，1.2H)，7.51(m，0.6H)，7.56(s，0.7H)，7.58(s，0.3H)，7.62(s，2H)，7.76(d，0.7H)，7.81(d，0.3H)。計算C27H29N3O5S 508.1906(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果508.1935。
實施例37按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-{3-[(二苯基氨基)羰基]苯基}-3-巰基戊酸。
1H NMR(500MHz，，50％CD3CN/D2O)δppm 2.28-2.40(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，3.25-3.53(m，6H)，4.99(s，2H)，5.23(s，2H)，7.46(d，0.4H)，7.48(d，0.6H)，7.71(d，2H)，7.83-8.00(m，12H)，8.08(s，1H)，8.25(dd，0.4H)，8.28(dd，0.6H)。計算C32H33N3O3S 540.2321(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果540.2340。
實施例38按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[(2羥基乙基)(甲基)氨基]羰基}苯基)-3-巰基戊酸。
1H NMR(500MHz，50％CD3CN/D2O)δppm 1.71-2.11(m，2H)，2.67-2.96(m，6H)，2.89(s，1.5H)，3.01(s，1.5H)，3.34(q，1H)，3.52-3.57(m，1H)，3.59(t，1H)，3.77(t，1H)，6.74-6.86(m，1H)，7.12-7.41(m，4H)，7.45(s，1H)7.58-7.63(m，0.5H)，7.65-7.69(m，0.5H)。計算C21H28N3O4S 418.1800(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果418.1752。
實施例39按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-{3-[(3-羥基吡咯烷-1基)羰基]苯基}-3-巰基戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN/D2O)δ8.35-8.15(m，1H)，8.05(br s，1H)，8.00-7.75(m，4H)，7.50-7.35(m，1H)，6.16(brm，0.5H)，6.02(brm，0.5H)，5.02(brm，0.5H)，4.88(br m，0.5H)，4.50-3.60(m，4H)，3.55-3.20(m，7H)，3.0-2.2(m，4H)。計算C22H28N3O4S430.1829(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果430.1801。
實施例40按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1基]羰基}苯基)-3-巰基戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.75-7.67(m，1H)，7.52-7.47(dd，1H)，7.40-7.28(m，5H)，7.12-7.07(m，3H)，6.90-6.84(m，1H)，4.00-3.50(m，4H)，3.40-3.20(m，4H)，3.03-2.90(m，1H)，2.87-2.70(m，5H)，2.17-2.03(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)。計算C28H31ClN4O3S 539.1884(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果539.1868。
實施例41按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[苯基(甲基)氨基]羰基}苯基)-3-巰基戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.75-7.18(m，11H)，6.88-6.80(d，1H)，4.80-4.70(s，1H)，4.53-4.45(s，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.93-2.90(s，3H)，2.88-2.78(m，5H)，2.05-2.00(m，1H)，1.99-1.94(m，1H)。計算C26H29N3O3S 464.2008(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果464.1972。
實施例42按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-[3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]戊酸。
1H NMR(500MHz，95％CD3CN在D2O中)δ7.75(dd，0.5H)，7.69(dd，0.5H)，7.51-7.54(m，1H)，7.44-7.30(m，4H)，6.91(d，0.5H)，6.87(d，0.5H)，3.53(t，2H)，3.30-3.40(m，2H)，3.00-2.79(m，5.5H)，2.67-2.74(m，0.5H)，2.18-1.8(m，6H)。計算C22H28N3O3S 414.1851(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果414.1837。
實施例43按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-巰基戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δ1.28(t，3H)，1.59-1.79(m，2H)，1.86-1.96(m，2H)，2.0-2.22(m，2H)，2.68-2.75(m，1H)，2.80-3.12(m，7H)，3.13-3.25(m，1H)，3.65(d，1H)，4.18(q，2H)，4.40-4.48(m，1H)，6.95-7.00(m，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.36-7.48(m，2H)，7.60(s，1H)，7.78(dd，0.5H)，7.82(dd，0.5H)。計算C26H34N3O5S 500.2219(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果500.2233。
實施例44按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[4-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-巰基戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.65-7.71(dd，1H)，7.49-7.52(d，1H)，7.18-7.36(m，4H)，6.82-6.85(dd，1H)，3.41-3.47(m，4H)，2.77-3.10(m，7H)，2.0-2.1(m，2H)，1.68-1.92(m，5H)。計算C24H32N3O4S 458.2114(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果458.2097。
實施例45按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-{3-[(3-氧哌嗪-1-基)羰基]苯基}戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δppm 1.77-1.90(m，1H)，1.99-2.12(m，1H)，2.75-3.0(m，6H)，3.25-3.58(m，4H)，3.80-4.10(m，1H)，4.2(s，1H)，6.89(d，0.5H)，6.91(d，0.5H)，7.24-7.29(m，2H)，7.31-7.42(m，2H)，7.52(s，1H)，7.71(dd，0.4H)，7.74(dd，0.6H)。計算C22H27N4O4S 443.1753(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果443.1766。
實施例46按照實施例26的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[苯基(3-乙氧基-3-氧丙基)氨基]羰基}苯基)-3-巰基戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δppm 1.06(t，1H)，1.19(t，2H)，1.67-1.88(m，1H)，1.90-2.15(m，1H)，2.40-3.0(m，8H)，3.40-3.58(m，0.7H)，3.58-3.66(m，1.3H)，3.91(q，0.7H)，4.07(q，1.3H)，4.47(s，1.3H)，4.69(s，0.7H)，6.80-6.92(m，1H)，7.1-7.4(m，9H)，7.46(s，0.7H)，7.50(s，0.3H)，7.60-7.74(m，1H)。計算C30H36N3O5S 550.2376(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果550.2361。
實施例47從N-(氰基甲基)-3-碘-N-甲基苯氨苯磺胺起始，按照實施例1的步驟，合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[(氰基甲基)(甲基)氨基]-磺酰}苯基)-3-巰基戊酸。利用標準步驟從3-碘苯磺酰氯化物合成N-(氰基甲基)-3-碘-N-甲基苯氨苯磺胺。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O)δ7.79(dd，0.5H)，7.76(dd，0.5H)，7.74-7.69(m，2H)，7.64-7.54(m，3H)，6.95(d，0.5H)，6.94(d，0.5H)，4.29(s，2H)，3.11-3.00(m，2H)，2.86(s，3H)，2.98-2.78(m，4H)，2.20-2.09(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)。計算C20H25N2O4S2449.1317(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果449.1329。
實施例48從N-(1{(2S)-1-[(3-碘苯基)磺酰]吡咯烷-2-基}甲基)苯胺起始，按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-5-(3-{[(2S)-2-(苯胺基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰}苯基)-3-巰基戊酸。利用標準步驟從3-碘苯磺酰氯化物合成N({(2S)-1-[(3-碘苯基)磺酰]吡咯烷-2-基}甲基)苯胺。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.71(dd，J＝2.1，9.1Hz，1H)，7.59-7.45(m，7H)，7.31-7.29(m，3H)，6.89(d，J＝9.3Hz，1H)，3.83-3.75(m，1H)，3.53(ddd，J＝3.1，6.0，13.0Hz，1H)，3.44-3.36(m，2H)，3.26-3.18(m，1H)，3.00-2.70(m，6H)，2.05-1.97(m，1H)，1.82-1.65(m，3H)，1.57-1.50(m，1H)，1.42-1.32(m，1H)。計算C28H34N4O4S2555.2100(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果555.2032。
實施例49從N-(2-呋喃基甲基)-3-碘-N-甲基苯氨苯磺胺起始，按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-{3-[(甲基氨基)磺酰]-苯基}戊酸。利用標準步驟從3-碘苯磺酰氯化物合成N-(2-呋喃基甲基)-3-碘-N-甲基苯氨苯磺胺。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.85(dd，J＝2.1，9.1Hz，1H)，7.69-7.65(m，3H)，7.51-7.50(m，2H)，6.94(dd，J＝0.5，9.1Hz，1H)，3.12-3.07(m，2H)，3.00-2.96(m，1H)，2.93-2.77(m，3H)，2.51(s，3H)，2.16-2.10(m，1H)，1.91-1.83(m，1H)。計算C18H23N3O4S2410.1208(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果410.1207。
實施例50從3-碘-N-甲基-N-(2-苯基乙基)苯氨苯磺胺起始，按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-(3-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]磺酰}苯基)戊酸。利用標準步驟從3-碘苯磺酰氯化物合成3-碘-N-甲基-N-(2-苯基乙基)苯氨苯磺胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.54-7.57(d，3H)，7.39-7.40(d，3H)，7.24-7.27(t，3H)，7.14-7.20(m，3H)，6.75(s，2H)，3.23-3.27(t，2H)，2.96-3.03(m，3H)，2.80-2.84(t，3H)，2.72(s，3H)，2.07(s，1H)，1.69-1.80(dd，1H)，1.53-1.55(d，1H)。MS(ESI)514.3(M+H)+。
實施例51此實施例舉例說明了2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-[3-(四氫呋喃-3-基氧)苯基]戊酸的制備。
(a)叔-丁基(3-碘苯氧基)二甲基硅烷將咪唑(7.8g，115mmol)在0℃加入在二氯甲烷(80mL)中的3-碘苯酚(12.7g，58mmol)和叔-丁基(氯)二甲基硅烷(9.9g，65mmol)溶液。將此反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將此混懸液用水洗滌三次并用鹽水洗滌一次，干燥并濃縮得到粗制叔-丁基(3-碘苯氧基)二甲基硅烷(20g，93％)。
(b)叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-5-(3-羥基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]戊酸鹽將冰醋酸(190L，3.3mmoL)加入叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-5-(3-{[叔-丁基(二甲基)sil基]氧}苯基)-3-((4-甲氧基苯基)硫代]戊酸鹽(800mg，0.89mmol)的溶液中，其是從在干THF(10mL)中的叔-丁基(3-碘苯氧基)二甲基硅烷)起始，按照權(quán)利要求1的步驟合成的。加入氟化四丁銨(489mg，1.5mmol)，并使混合物在室溫攪拌12小時。加入EtOAc(150mL)并用飽和的含水NaHCO3、水和鹽水洗滌此溶液，干燥并濃縮。用快速色譜法(CH2Cl2/EtOAc，10∶1)得到叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-5-(3-羥基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]戊酸鹽(660mg，98％)。
(c)叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-5-[3-(四氫呋喃-3-基氧)苯基]戊酸鹽將1，1′-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)(134mg，0.78mmol)加入在甲苯(2mL)中的三-n-丁基膦(221pL，0.89mmol)的溶液。連續(xù)地加入四氫呋喃-3-ol(36L，44mmol)和叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-5-(3-羥基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]戊酸鹽(154mg，0.25mmol)。在80℃攪拌此反應(yīng)混合物12小時。加入甲苯(100mL)并用鹽水洗滌此混合物，干燥并濃縮。用快速色譜法(甲苯/EtOAc，100∶0 to 70∶30)得到叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-5-[3-(四氫呋喃-3-基氧)苯基]戊酸鹽(75mg，35％)。
(d)2-(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-[3-(四氫呋喃-3-基氧)苯基]戊酸從叔-丁基2-({6-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫代]-5-[3-(四氫呋喃-3-基氧)苯基]戊酸鹽起始，按照實施例1的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-[3-(四氫呋喃-3-基氧)苯基]戊酸。
1H NMR(500MHz，CD3CN/D2O(1∶1)δ7.72(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.83(d，1H)，6.76-6.72(m，2H)，4.98(m，1H)，3.93-3.79(m，4H)，2.99-2.84(m，3H)，2.83-2.66(m，3H)，2.27-2.18(m，1H)，2.07-1.96(m，2H)，1.83-1.73(m，1H)。計算C21H27N2O4S 403.1692(M+H)+的HRMS(ESI)，結(jié)果403.1698。
實施例52按照實施例51的步驟合成2-[(6-氨基吡啶-3-基)甲基]-3-巰基-5-[3-(四氫呋喃-3-基甲氧基)-苯基]戊酸。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.75-7.69(d，1H)，7.58-7.56(s，1H)，7.25-7.18(m，1H)，6.88-6.75(m，4H)，3.98-3.58(m，6H)，3.10-3.00(m，1H)，2.95-2.82(m，3H)，2.74-2.65(m，2H)，2.13-2.03(m，1H)，1.98-1.66(m，4H)。MS(ESI)417.9(M+H)+。
實施例53在Dirk Hendriks，Simon Schare和Marc van Sande，ClinicalChemistry，31，1936-1939(1985)中描述的實驗中的特定實施例的活性呈現(xiàn)在下面表I中。
表I
縮寫HOAc＝醋酸HOAc＝醋酸MeOH＝甲醇MeOH＝甲醇min＝分鐘 min＝分鐘rt＝室溫 rt＝室溫DMF＝二甲基甲酰胺 TFA＝三氟醋酸DMSO＝二甲基亞砜 THF＝四氫呋喃EtOAc＝乙酸乙酯 h＝小時DBU＝1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯HATU＝O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽流程1 流程2
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R1是苯基{任選地被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基(其任選地被氰基、羥基或苯基單取代)、C1-4烷氧基(其任選地被四氫呋喃基取代)、CF3、亞甲二氧基、C(O)R3、S(O)2R4、苯基(其任選地被鹵素取代)、苯氧基(其任選地被鹵素取代)或四氫呋喃氧基取代}、萘基、吡啶基、1，2，3，4-四氫嘧啶-2，4-二酮-基(任選地被C1-4烷基取代)或四氫噻吩基；R2是氨基嘧啶基、氨基噻唑基或3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基；R3是羥基、C1-4烷氧基(其任選地被苯基(其任選地被鹵素取代)或吡啶基取代)、NR5N6或N-連接的5-或6-元雜環(huán){未取代的或被羥基、氧、C1-4烷基(其任選地被羥基或NH苯基取代)、CO2(C1-4烷基)或苯基(其任選地被鹵素取代)單取代的}；R4是NR7R8或N-連接的5-或6-元雜環(huán){未取代的；被羥基、氧、C1-4烷基(其任選地被羥基或NH苯基取代)、CO2(C1-4烷基)或苯基(其任選地被鹵素取代)單取代的}；或與任選地被C1-4烷氧基取代的苯環(huán)并合；R5、R6、R7、R8獨立地是氫、C1-4烷基{任選地被鹵素、氰基、羥基、苯基(其任選地被鹵素或亞甲二氧基取代)、吡啶基、CO2H或CO2(C1-4烷基)取代}或C2-4烯基；條件是當R1是6-氨基吡啶-3-基時，R2是取代的苯基、萘基、吡啶基、1，2，3，4-四氫嘧啶-2，4-二酮-基(任選地被C1-4烷基烷基取代)或四氫噻吩基；或其可藥用鹽或溶劑化物，或這種鹽的溶劑化物。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1是苯基{任選地被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基(其任選地被氰基或羥基單取代)、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、亞甲二氧基、C(O)NH2、S(O)2NH2或苯基(其任選地被鹵素取代)取代}、吡啶基或四氫噻吩基。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中Rt是苯基{任選地被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基(其任選地被氰基、羥基或苯基單取代)、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、亞甲二氧基、苯氧基(其任選地被鹵素取代)、四氫呋喃氧基或四氫呋喃基甲氧基取代}、萘基、吡啶基或四氫噻吩基。
4.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1是苯基{被鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基(其任選地被氰基或羥基單取代)、C1-4烷氧基、CF3或亞甲二氧基取代}或四氫噻吩基。
5.權(quán)利要求1、2、3或4的式(I)化合物，其中R2是6-氨基吡啶-3-基、2-氨基噻唑-5-基或3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-8-基。
6.權(quán)利要求1、2、3或4的式(I)化合物，其中R2是6-氨基吡啶-3-基。
7.制備式(I)化合物的方法，包括令式(II)化合物 其中R1如權(quán)利要求1所定義或包括可以隨后反應(yīng)以形成基團R1的基團，R*是合適的保護基且R2如權(quán)利要求1所定義或者R2的氨基官能團可以被保護，與式L-SH的巰基反應(yīng)，其中L是合適的保護基，在合適的催化劑的存在下和在合適的溶劑中形成式(III)化合物 并且，任選地反應(yīng)R1上的官能團，并如必要隨后移去保護基。
8.藥物制劑，包含根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項的化合物作為活性成分，與可藥用輔劑、稀釋劑或載體結(jié)合。
9.權(quán)利要求1的化合物在治療中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1的化合物在制備抑制羧肽酶U的藥物中的應(yīng)用。
11.治療或預(yù)防抑制羧肽酶U是有益的的狀況的方法，包括給予需要此治療的哺乳動物包括人有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.用于治療或預(yù)防抑制羧肽酶U是有益的的狀況的藥物制劑，包含與可藥用輔劑、稀釋劑或載體結(jié)合的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物和其可藥用鹽或其溶劑化物，該化合物抑制羧肽酶U并因此能被用于預(yù)防和治療其中抑制羧肽酶U是有益的的疾病。在另外的方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物在治療中的應(yīng)用；涉及制備這種新化合物的方法；涉及包含至少一種本發(fā)明的化合物、或其可藥用鹽或其溶劑化物作為活性成分的藥物組合物；并涉及此活性成分在制備用于上述醫(yī)療應(yīng)用的藥物中的用途。
文檔編號C07D213/76GK1662504SQ03813840
公開日2005年8月31日 申請日期2003年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月14日
發(fā)明者M·波拉 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司