專利名稱：富集了對映異構體的化合物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種制備富集對映異構體的具有式Ar-C(R1)-C(R2)-Z的化合物的方法，其中Ar表示(雜)芳基，R1和R2各自獨立地表示H、烷基、(雜)芳基、二烷基-氨基、酰氨基、硫醚、烷氧基或芳氧基，前提是R1和R2不能都表示H，或者R1和R2、或R1和Z或R2和Z和與之相連的C原子一起形成一個(雜)烷基或(雜)鏈烯基環，例如具有2-20個C-原子的(雜)烷基或(雜)鏈烯基環，并且Z表示一個吸電子基團，在該方法中將其中Ar與上面所述含義相同并且R3和R4各自獨立地表示H或烷基，例如具有1-6個C-原子的烷基的式Ar-B(OR3)OR4的烴基硼酸(boronic acid)衍生物或其酸酐，與其中R1、R2和Z具有上述含義的式R1-C＝C-(R2)Z的不飽和烯屬化合物在一種過渡金屬催化劑存在下反應，該催化劑包含選自Cu和元素周期表的第8、9和10族元素的一種過渡金屬和富集對映異構體的配體L。
Hayashi在Synlett 2001，No.SI，879-887中和M.Reetz在Org.Lett.，2001，3，4083-4085中對銠催化的有機硼酸形成烯烴的不對稱1，4加成進行了描述，前者使用Binap作為富集對映異構體的配體，后者使用的是以BINOL-為基礎的二亞膦酸鹽。
已知方法的缺陷是該反應相當緩慢，因此需要較高的反應溫度和/或較長的反應時間。
本發明現在提供了一種具有更高反應速率的將不飽和烯屬化合物不對稱芳基化的方法。
本發明是通過使用式(I)的富集對映異構體的配體作為配體L來實現這一點的 其中Cn與兩個O-原子和P-原子一起形成一個被取代或未被取代的具有2-6個C-原子的環，R5和R6各自獨立地代表H、被取代或未被取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，或者代表式(II)的基團 其中Cn1在整篇說明書中具有與所給出的Cn的含義相同的含義并且Bg表示一個橋連基或R5和R6可以和其所連接的N-原子一起形成一個雜環。因此，該富集對映異構體的配體可以是單-、雙或三齒配體。當以具有高ee的芳基化產物為目標時，優選使用單齒配體。
本發明方法的另一個優點是配體L通常可以簡單地用一步或兩步反應由可以通過商業途徑獲得的起始材料制備。
在不飽和烯屬化合物的不對稱芳基化中使用本發明的催化劑可以以＞60％，特別是＞80％，更特別是＞95％的ee獲得富集對映異構體的化合物。
R5和R6中的烷基、芳基、芳烷基和烷芳基以及R5和R6和與之相連的N-原子一起形成的環優選地具有1-20個C-原子并且可以任選地被例如一個或多個酮基、羥基、烷氧基、腈或羧酸酯基團、或鹵素所取代。R5和R6優選地各自獨立地表示烷基，例如具有1-6個C-原子，特別是1-3個碳原子的烷基，R5和R6最好是表示乙基。R5和/或R6可以是聚合體主鏈的一部分。
橋連基Bg可以是例如CO、亞烷基、亞鏈烯基、亞芳基、亞萘基(naphthalene)或雜亞芳基、或其組合，所說基團可具有例如1-20個C-原子，優選1-8個C-原子。該亞烷基、亞鏈烯基、亞芳基、亞萘基或雜亞芳基可以包含一個或多個雜原子，例如N、O、P或S，和/或被一個或多個在反應系統中為惰性的取代基所取代。優選地具有0-60個C-原子的適宜的取代基有例如烷基、芳基、烷氧基、酮基、芳氧基、酯、醚、腈、酰氨基或氨基甲酸酯基。各對取代基可以和與之相連的C-原子一起形成一個可以與其它環稠合的4-8員環。Bg的適宜實例有CO、草酰基、馬來酰基、琥珀酰基、1，2-亞乙基、1，2-亞丙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，2-亞環丙基、1，2-亞環丁基、1，3-亞環丁基、1，2-亞環戊基、2，3-降冰片亞基、2，5-降冰片亞基、鄰-、間-或對-亞苯基、1，2亞呋喃基、-(CH2CH2OCH2CH2)-、賴氨酸或鳥氨酸的酯。該橋連基可以是手性或非-手性的。
根據Handbook of Chemistry and Physics，第70版，CRCPress，1989-1990封皮中表格列出的新IUPAC標志法，本發明所用的過渡金屬催化劑包含選自Cu和元素周期表的第8、9和10族的過渡金屬，例如Rh、Ru、Ir、Pt、Pd或Cu，優選Rh或Ir。本發明的催化劑可以由預先形成的絡合物所組成或者可以在原位制備。例如可以通過將富集對映異構體的配體與催化劑前體相結合來制備適宜的催化劑。
該催化劑前體可以是例如金屬或鹽、金屬的絡合物或團簇、或金屬或鹽的低聚或聚合形式、或其絡合物或團簇的形式。該催化劑前體優選地是一種絡合物，例如如式MxaSb所示的物質，其中a和b各自獨立地位于0-5之間，包括0和5在內。
S表示可以存在或不存在并且可以是手性或非手性的額外的配體。適宜的配體S有以磷為基礎的配體，如膦、亞磷酸根、次膦酸根、亞膦酸根或氨基磷酸根；烯烴，例如馬來酸酐或乙烯；二烯烴，例如1，5-環辛二烯、1，3-丁二烯和2，5-降冰片二烯；芳族化合物，例如苯、六甲基苯、傘花烴和枯烯、η-5配位的環戊二烯基配體，例如環戊二烯基和五甲基-環戊二烯基；或CO，或一種溶劑，例如丙烯腈。
抗衡離子X可以是陰離子或陽離子。適宜陰離子的實例有Cl、Br、I、OAc、BF4、PF6、SbF6、ClO4、對-甲苯磺酸根、苯磷酸酯、四-五氟苯基硼酸根，或，優選是可任選被取代的乙酰丙酮根(acac)。如果該催化劑是陰離子型的，則X是陽離子。適宜陽離子的實例有堿金屬，例如Li、Na或K、堿土金屬如Mg或Ca、或銨、或烷基取代的銨。
該催化劑可以通過向催化劑前體的溶液中加入富集對映異構體的配體而在原位形成。在與反應物接觸前，優選將該催化劑前體和富集對映異構體的配體和存在或不存在的額外的配體(配體們)一起在溶液中攪拌一定的時間，該時間可以從幾分鐘到幾小時，例如5至30分鐘。一般10-20分鐘就足夠了。還可以將該催化劑前體和手性配體相結合。接下來，在攪拌一段時間后，通過蒸發或通過過濾除去溶劑。隨后，可以將殘余物溶解于相同或不同的溶劑中。該催化劑可以任選地以二聚體的形式被加入，隨后，該二聚體整個或部分地在原位變成單體形式。
相對于所說的金屬而言，所加入的富集對映異構體的單齒配體的數量例如可以為0.5至5，優選2至4當量。所加入的富集對映異構體的二-或三齒配體的數量例如可以為0.25至2，優選0.6至1.2當量。相對于該催化劑中所需要的旋性配體的數量而言，優選使用少量過量的旋光性配體。旋光性配體與催化劑中的金屬的最佳比例可以隨旋光性配體和金屬而異，并且可以容易地通過實驗來決定。在某些情況中使用1種以上旋光性配體的混合物可能有利。可以通過加入還原劑，如NaBH4、Zn或格氏試劑調整催化劑的氧化狀態可能會有好處。
與手性配體一起形成該催化劑的適宜催化劑前體的實例有(acac＝乙酰丙酮，COD＝1，5環辛二烯；COE＝環辛烯，nbd＝降冰片二烯L＝本發明的配體I，S＝上面所定義的配體，n＝0-12)[Rh(acac)(C2H4)2]，[Rh(acac)(COE)2]，[Rh(COD)Cl]2，[Rh(COD)(MeCN)2]BF4，[Rh(COD)2]BF4，[Rh(nbd)2]BF4，[Rh(acac)(CO)2]，[Rh(nbd)2]ClO4，Ir(acac)(CO)2，[Ir(COD)Cl]2，[Ir(COD)2]X(X＝BF4，PF6，ClO4，SbF6，CF3SO3，B(C6F5)4)，[Ru(COD)Cl2]n，[Ru(傘花烴)Cl2]2，Ni(acac)2.nH2O，Ni(COD)2，Pd(OAc)2，Pd(PhCN)2Cl2，PtCl2，Pt(acac)2，Pt(COD)Cl2，CuI，CuOTf，Cu(OAc)2，Cu(CH3CN)4PF6，Cu(acac)2.nH2O，Cu(CF3COCHCOCF3)2.nH2O，Co(OAc)2.nH2O，Co(acac)2，預先形成的絡合物的實例有[RhL2(acac)]，Rh(COD)L2BF4，RuL2(OAc)2，RuL2Br2，Ru(甲基烯丙基)2L2，Ru(η-6-苯)L2Br2，Ru(η-5-環戊二烯基)L2Cl，RuLSCl2，Ru(1，2-二苯基-1，2-二氨基乙烷)LCl2，IrL2(CH3OH)2PF6，Ir(COD)L2BF4，CuL3I。在配體是雙齒的情形，L2在這些預先形成的絡合物中變成L。L2也可以是兩種不同的旋光性配體的混合物。
特別優選的催化劑是包含過渡金屬M、富集對映異構體的配體L、額外的配體S和抗衡離子X的催化劑，其中M是Rh，S是(C2H4)2，X是乙酰丙酮根和L是式I的配體
其中Cn與兩個O-原子和P-原子一起形成一種具有2-6個C-原子的被取代或未被取代的環，R5和R6各自獨立地代表H、被取代或未被取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，或者表示式(II)的基團 其中Cn1可以具有與上面所給出的Cn的含義相同的含義并且Bg表示橋連基，或者R5和R6可以和其所連接的N-原子一起形成一個雜環，例如被取代或未被取代的4-8員環，具有例如3-20個C-原子。因此，本發明還涉及該類催化劑。
在式(I)的富集對映異構體的配體L中，Cn和/或R5和/或R6是手性的或者是手性實體的一部分。Cn優選地表示主要是一種構型的被取代的手性C4鏈(具有4個未被取代或被取代的C-原子的鏈)，例如對映體過量95％以上，特別是99％以上，尤其是99.5％以上。Cn可以被一個或多個在反應系統中是惰性的取代基所取代。適宜的取代基優選具有0-60個C-原子。Cn的該類取代基的實例有，例如烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、(不飽和的)酯、醚、腈、硝基、酰氨基或氨基甲酸酯基、CF3或鹵素。各對取代基可以和與其相連的C-原子(原子們)一起形成一個可以與其它環相稠合的4-8員環。Cn優選與兩個O-原子和P-原子一起形成一種具有4個C-原子的7-員環，該碳原子兩兩地形成(雜)芳基或萘基，最優選地是四氫萘基的一部分。用一種富集對映體的式I配體得到了很好的結果，該配體中Cn和與之相連的兩個O-原子和該O-原子連接的P-原子一起形成一個具有4個C-原子的7-員環，該碳原子兩兩地形成一個四氫萘基(例如下面的式22的一部分)。并且其中R5和R6各自獨立地表示具有例如1-3個C-原子的低級烷基，特別是其中R5和R6表示乙基。本發明的適宜的富集對映異構體的實例有
2a 7(R5和R6見上文) 8(R5和R6見上文) 9(R5和R6見上文)
18 19(R5，R6見上文)
R5和R6見上文 R5和R6見上文 R5和R6見上文22aR5＝R6＝Me22bR5＝R6＝Et R5見上文 25R5和R6見上文 R5和R6見上文
應當清楚的是，在提到一種對映異構體的情形，同樣適用于其它的對映異構體。
式(I)的該類配體可以如例如在Houben-Weyl Methoden derOrganischen Chemie Band X11/2.Organischephosphorverbindungen.G.Thieme Verlag，Stuttgart，1964，Teil2(第4版)，第99-105頁中所述的那樣來簡單地制備。優選的制備方法是以HO-Cn-OH化合物與P(NMe2)3或P(NEt2)3(Me＝甲基，Et＝乙基)的反應為基礎的，隨后將其與R5R6NH進行反應，優選在沸點＞80℃的溶劑，例如甲苯中進行反應。用于后面的反應的適宜催化劑的實例有氯化銨、四唑或苯并咪唑鎓三氟甲磺酸鹽。HO-Cn-OH的實例有手性二萘酚例如(R)-或(S)-1，1′-二-(2-萘酚)、手性雙酚例如(R)-或(S)-6，6′-二甲氧基-2，2′-雙酚、二元醇類，例如(R，R)-或(S，S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4，5-二-(1，1-二苯基)甲醇(TADDOL)、或(S，R)或(R，S)-茚滿-1，2-二醇；以糖為基礎的1，2-二醇類和1，3-二醇類，例如具有下式的二醇類物質 R1R2NH的實例有芐胺、二芐胺、二異丙胺、(R)-或(S)-1-甲基-芐胺、哌啶、嗎啉、(R，R)-或(S，S)-二-(1-甲基芐基)胺。
第二種優選的制備是以HO-CN-OH化合物與PCl3的反應為基礎的，隨后將其與R5R6NH進行反應，優選地在存在堿，例如Et3N，和存在溶劑，例如甲苯的情況下進行反應。HO-Cn-OH的實例原則上與上面第一種優選的制備中所提及的實例相同。R5R6NH的實例有氨、芐胺、二芐胺、二異丙胺、(R)-或(S)-1-甲基-芐胺、哌啶、嗎啉、(R，R)-或(S，S)-二-(1-甲基芐基)胺。
可以用相似的方式，通過用橋接的二胺化合物(R6)HN-B-NH(R6)代替胺R5R6NH來制備本發明的二-或三齒配體。還可以制備不對稱的雙齒氨基磷酸根配體。其可以通過將(R6)NH-BNH(R6)先與1當量下式所示物質進行反應來進行。
在這種反應后，將剩余的氨基與1當量下式所示的物質進行反應。
本發明還涉及式I的富集對映異構體的配體的制備。
用于該不對稱芳基化反應的適宜底物有式R1-C＝C-(R2)Z的不飽和化合物，其中R1和R2各自獨立地表示H、烷基、(雜)芳基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧基、芳氧基或硫醚基，具有例如1-20個C-原子(包括任何取代基)，前提是R1和R2不能都表示H，或R1和R2和與之相連的C-原子一起形成一個(雜)烷基或(雜)鏈烯基環，例如包括任何取代基在內具有2-20個碳原子的(雜)烷基或(雜)鏈烯基環，或者R1和Z，或R2和Z和與其結合的C-原子(C-原子們)一起形成一個環，優選5-12員環，例如環酮、內酯或內酰胺。R1和R2的實例有氫、烷基，例如甲基、乙基、異丙基、丁基；(雜)芳基，例如苯基，4-聯苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-茚基、2-二氫吲哚基或2-喹啉基；二取代的胺基例如二甲基氨基、二芐基氨基、甲基芐基氨基、甲基苯胺基、N-哌啶基或N-吡咯基、或N-吡咯烷基或N-嗎啉基；酰胺基，例如氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基或芐基氨基羰基；硫醚基例如甲基巰基、芐基巰基、苯基巰基；烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、芐氧基；或(雜)芳氧基例如苯氧基、2-氟苯氧基或2-呋喃氧基。R1和/或R2可以任選地被一個或多個在反應系統中為惰性的取代基所取代。適宜的取代基優選具有0-60個C-原子。R1和R2的該類取代基的實例有例如鹵素；具有1-10個C-原子的烷基、具有1-10個C-原子的芳基，例如苯基、具有1-10個C-原子的烷氧基、具有6-10個C-原子的芳氧基、(不飽和的)酯、醚、腈、硝基、酰氨基或氨基甲酸酯基(catbamate group)，Z表示一個吸電子基團。Z的適宜實例有酯基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、芐氧基羰基、苯氧基羰基或2-甲氧基乙氧基羰基；酰胺基例如氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基或芐基氨基羰基；酰基，例如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、2-吡啶甲基、4-苯基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基或間-氟苯甲酰基；硝基或腈或膦酸酯，例如膦酸二乙酯或膦酸二芐酯、亞砜例如甲基亞磺酰基或苯基亞磺酰基；砜，例如甲基磺酰基或苯基磺酰基、2-萘基磺酰基或2-呋喃基磺酰基。應當清楚的是上述所有基團都可以進一步被取代。
底物的實例有2-和/或3-取代的丙烯酸酯的Z和E異構體，例如甲基丙烯酸甲酯、2-戊烯酸丙酯、巴豆酸丁酯、衣康酸乙酯或肉桂酸丁酯；α-β-不飽和的內酯，例如δ2-丁烯酸內酯或ε2-戊烯酸內酯；環酸酐，例如馬來酸酐或2-甲基馬來酸酐；α-β不飽和的酰胺，例如巴豆酰胺或肉桂酰胺、或α-β不飽和的內酰胺，例如N-芐基5，6-二氫-2-(1H)-吡啶酮或5，6-二氫-2-(1H)-吡啶酮、硝基-烯烴，例如2-硝基-丙烯或1-硝基-環己烯；α-β不飽和的酮，例如甲基乙烯基酮、3-壬烯-2-酮或5-甲基-3-己烯-2-酮，環狀烯酮，例如2-環戊烯酮、2-環己烯酮、2-環庚烯酮或5，6-二氫-4(1H-)-吡啶酮；αβ不飽和的腈，例如巴豆腈或甲基丙烯腈或2-氰基環戊烯，α-β不飽和的膦酸酯，例如1-丙烯膦酸二乙酯或1-環己烯膦酸二甲酯；1，2-脫氫氨基酸衍生物，例如2-乙酰氨基-丙烯酸甲酯、2-N-芐氧基氨基甲酰基-肉桂酸乙酯、或3-乙酰氨基-肉桂酸乙酯。
芳基化劑是式Ar-B(OR3)OR4的烴基硼酸衍生物或其酸酐，其中R3和R4各自獨立地表示H或烷基，例如具有1-6個C-原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基或與BO2一起形成一個環，例如具有1-6個C-原子的環，在這種情形R3R4可以表示，例如，亞乙基、亞丙基或2，3-二甲基2，3-亞丁基。Ar表示一個(雜)芳基，例如具有3-20個C-原子，優選4-10個C-原子的(雜)芳基。Ar的適宜實例有苯基、(鄰-、間-或對-)硝基-苯基、(鄰-、間-或對-)氯苯基、(鄰-、間-或對-)甲苯基、(鄰-、間-或對-)三氟甲基-苯基、(鄰-、間-或對-)茴香基、(鄰-、間-或對-)羥基苯基、(鄰-、間-或對-)氰基-苯基、(鄰-、間-或對-)甲氧基羰基-苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲苯基、1-萘基、2-萘基、6-甲氧基萘基、菲基、蒽基、(2-、3-、或4-)吡啶基，(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-，)喹啉基，(1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-，)異喹啉基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或3-吡咯基，(2-、3-、4-、5-、6-、或7-，)吲哚基。應當清楚的是，所有這些芳基都可以被一個或多個取代基所取代。
R.Kster在“Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie”Vol 13/3a，R Kster主編，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1982，第489-852頁中對芳族硼酸的制備進行了描述。一種特別方便的方法是將芳族鹵化物如ArCl或ArBr與Mg屑進行反應來制備格氏試劑。加入硼酸酯如B(OMe)3并在Grignard已經完全與硼酸酯進行反應后用水進行水解將以良好的收率得到芳族硼酸。通過用適宜溶劑進行結晶來進行純化。
在本發明優選的實施方案中，所說的芳基硼酸衍生物(或其酸酐)是由ArMgBr和式B(OR)3的硼酯制備的，其中Ar的定義如上所述，R表示烷基，優選是具有1-6個C-原子的烷基，特別是甲基。根據本發明，所得的硼酸衍生物優選隨后在同一罐中，不經純化或分離，直接與式R2-C＝C-(R1)Z的不飽和烯屬化合物進行反應。
本發明的方法還適用于從在分子的別處中包含手性中心并且兩個對映異構體中優選有一個被芳基化的烯烴(烯烴對映異構體的混合物)開始來制備光學活性的化合物。
該芳基化反應所用的存在于催化劑中的金屬與底物的摩爾比優選為1∶10至1∶1,000,000，特別是1∶50至1∶100,000。烴基硼酸與不飽和烯屬化合物的比例可以在很寬的范圍內變化，例如為0.8至10，優選為1.0至5。該芳基化反應可以使用相對較低的硼酸與不飽和烯屬化合物比例。優選的比例為1至2當量硼酸比不飽和烯屬化合物。
該不對稱芳基化反應進行的溫度通常是反應速度和對映選擇性之間的折中方案。該溫度可以是例如0至160℃，優選地為20至140℃，特別是40至130℃。令人吃驚的是可以在較高的溫度下進行該反應而不會顯著降低對映選擇性。該不對稱芳基化反應優選在排除氧的情況下進行。所說的底物和溶劑最好不包含任何氧、過氧化物或其它氧化物質。
可使用的溶劑有醇類，例如甲醇、乙醇或異丙醇；酯類，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯；酰胺類，例如DMF、NMP或DMA；醚類，例如乙醚、四氫呋喃、DME、或二噁烷；酮類，例如丙酮、丁酮或環己酮、芳族烴類，例如甲苯、鹵化的烴類，例如氯苯或水。在用水作為溶劑的情況中，加入相轉移劑，例如十二烷基硫酸鈉，可能有利。如果需要，可以通過提供具有極性基團的配體例如羧酸鹽或磺酸鹽來增加催化劑在水中的溶解度。向其它溶劑中加入少量的水通常會有好處，水的數量優選為烴基硼酸數量的一或多個當量，更優選為其1-20當量。當所用的水/二噁烷混合物的二噁烷/水的比例為5∶1至20∶1時可以獲得良好的結果。還可以如T.Welton，Chem.Rev.，99，2071-2083(1999)所述的那樣在離子液體中進行該芳基化反應，從而簡化產物的分離。如果必需的話，可以通過提供具有極性基團的配體例如羧酸鹽來增加配體在離子液體中的溶解度。如果所說的底物是液體，則該芳基化反應也很適合在沒有溶劑的情況下進行；在這種情況中，需要如上所述的那樣加入水。如果底物和/或產物難于溶解在溶劑中，則還可以以漿液的形式進行不對稱芳基化反應。如果產物形成漿液，則其分離將大大簡化。
有時還可以通過加入一種堿來加速該不對稱的芳基化反應。適宜的堿有氮堿例如三乙胺、被取代或未被取代的吡啶和無機堿例如NaHCO3、K2CO3、KOtBu或Cs2CO3。
將參考下面的實施例對本發明進行說明，但是本發明不受這些實施例的限制。
實施例1在氬氣下將一根Schlenk管填充上Rh(acac)(C2H4)2(3.1mg 12μmol)、對映純的配體1(2.5當量)和1mL無水二噁烷。將其在室溫下攪拌10分鐘。向其中加入2-環己烯酮(0.4mmol)、2mmol PhB(OH)2和0.1ml H2O，然后將該混合物在100℃下攪拌5小時，冷卻至室溫。向其中加入5ml飽和NaHCO3并用EtOAc或乙醚(2×5ml)對該混合物進行萃取。將有機層用Na2SO4進行干燥并蒸發掉溶劑。向其中加入2ml庚烷/異丙醇(IPA)90/10并將該溶液用一根短SiO2柱進行過濾。用NMR和HPLC或GC對所得的溶液進行分析。
實施例2-4分別用配體2、28和30重復進行實施例1，結果如表1所示。
表1
*72h在100℃實施例5-11在實施例5-11中，進行與實施例1相同的操作，只是改變了溶劑。結果如表2所示。
表2
當使用2.5的配體/銠比例時得到圓括號中的值。
實施例12應用與實施例1的條件相同的條件，只是用Rh(nbd)BF4作為催化劑前體，以80％的ee和13％的收率得到3-苯基-環己酮。
實施例13-16現在用不同的芳基硼酸來重復實施例1。結果如表3所示。
表3
實施例17用其它烯屬底物重復實施例1。結果如表4所示。
表4
實施例18重復進行實施例1所述的實驗，只是使用配體22(R5和R6都是Me)。在1h后，獲得完全轉化。3-苯基環己酮的e.e.為88％。
實施例19大規模實驗此試驗是以與實驗1相似的方式來進行的。其中使用2.00g(21mmol)環己烯酮、1.2當量PhB(OH)2、0.6mol％在原位由Rh(acac)(C2H4)2和1.5mol％MonoPhos產生的催化劑。在100℃下反應1小時后實現完全轉化。將產物分離出來，收率為92％并且具有85％的e.e.。
本實驗表明，因為該反應的高速率，所以可以使用比Hayashi等人的研究中所使用的5當量低得多的PhB(OH)2/烯烴比例。
實施例20-29
比較實驗為了進行比較，用Hayashi所報道的配體(BINAP)和Reetz所報道的配體(亞膦酸鹽)重復實施例1。
圖1描述了三種反應的速率。從其可以清楚地看出，在相同的條件下，本發明的反應快得多。
圖1
權利要求
1.一種制備富集對映異構體的具有式Ar-C(R1)-C(R2)-Z的化合物的方法，其中Ar表示可任選被取代的(雜)芳基，R1和R2各自獨立地表示H、烷基、(雜)芳基、二烷基-氨基、酰氨基、硫醚、烷氧基或芳氧基，前提是R1和R2不能都表示H，或R1和R2和與其相連的C-原子一起形成一個(雜)烷基或(雜)鏈烯基環，Z表示一個吸電子基團，在該方法中將其中Ar與上面所述的相同并且R3和R4各自獨立地表示H或烷基的式A4-B(OR3)OR4的烴基硼酸衍生物或其酸酐與其中R1、R2和Z具有上述含義的式R2-C＝C-(R1)Z的不飽和烯屬化合物在過渡金屬催化劑存在下反應，該催化劑包含選自Cu和元素周期表的第VIII族元素的一種過渡金屬和富集對映異構體的配體L，其特征在于L是具有式(I)的富集對映異構體的配體 其中Cn和兩個O-原子和P-原子一起形成一個被取代或未被取代的具有2-6個C-原子的環，R5和R6各自獨立地代表H、被取代或未被取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，或者表示式(II)的基團 其中Cn1可以具有與上面所給出的Cn相同的含義，Bg表示一個橋連基，或R5和R6可以和與其相連的N-原子一起形成一個雜環。
2.如權利要求1所述的方法，其中所說的過渡金屬是Rh。
3.如權利要求2所述的方法，其中所說的過渡金屬催化劑是用Rh(H2C＝CH2)2乙酰丙酮酯作為催化劑前體來進行制備的。
4.如權利要求1至3中任意一項所述的方法，其中Cn代表基本上具有一種特定構型的手性C4鏈。
5.如權利要求4所述的方法，其中Cn和兩個O-原子和P-原子一起形成一個具有4個碳原子的環，這些碳原子兩兩一起形成芳基、萘基、或四氫萘基的一部分。
6.如權利要求1-5中任意一項所述的方法，其中R5和R5各自獨立地表示一個烷基。
7.如權利要求6所述的方法，其中R5和R6都表示乙基。
8.如權利要求1-7中任意一項所述的方法，其中所說的反應是在存在二噁烷和水的混合物的情況下進行的。
9.如權利要求1-7中任意一項所述的方法，其中所說的反應是在存在離子液體的情況下進行的。
10.如權利要求1-9中任意一項所述的方法，其中所說的催化劑是在原位制備的。
11.如權利要求1-10中任意一項所述的方法，其中首先將其中Ar的定義如上所述的ArMgBr和其中R表示烷基的硼酯或B(OR)3進行反應形成烴基硼酸衍生物，然后，不經中間的純化或分離，將該硼酸衍生物與式R2-C＝C-(R1)Z的不飽和烯屬化合物進行反應。
12.包含過渡金屬M、富集對映異構體的配體L、額外的配體S和抗衡離子X的催化劑，其中M是Rh，S是(C2H4)2，X是乙酰丙酮根和L是式I的配體 其中Cn與兩個O-原子和P-原子一起形成被取代或未被取代的具有2-6個C-原子的環，R5和R6各自獨立地代表H、被取代或未被取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，或者表示式(II)的基團 其中Cn1具有與上面所給出的Cn的含義相同的含義和Bg表示橋連基，或者R5和R6可以和與其相連的N-原子一起形成一個雜環。
13.如權利要求12所述的催化劑，其中Cn和兩個O-原子和P-原子一起形成一個具有4個碳原子的環，該碳原子兩兩一起形成芳基、萘基、或四氫萘基的一部分。
14.如權利要求12或13所述的催化劑，其中R5和R6各自獨立地表示烷基。
15.如權利要求14所述的催化劑，其中R5和R6都表示乙基。
全文摘要
制備式Ar－C(R
文檔編號C07B53/00GK1656047SQ03811737
公開日2005年8月17日 申請日期2003年3月20日 優先權日2002年5月23日
發明者A·J·明納亞爾德, B·費林加, R·英博斯, J·-G·博伊特奧 申請人:Dsm Ip 財產有限公司