血漿羧肽酶b抑制劑的制作方法

專利名稱：：血漿羧肽酶b抑制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及血漿羧肽酶B抑制劑及其作為抗血栓藥的用途。本發明還涉及將這種抑制劑用作抗血栓藥的方法和含有這種抑制劑的藥物組合物。
背景技術：
：血纖蛋白溶解系統從循環中去除血纖蛋白凝塊以保持血管開放。它還介導降解細胞外基質蛋白的金屬蛋白酶的活化。因此，血纖蛋白溶解系統在傷口愈合、細胞遷移和癌侵襲中起重要作用。血纖蛋白溶解系統異常可能導致血栓形成和出血至動脈粥樣硬化和腫瘤轉移的病理狀況。已廣泛地表征了血纖蛋白溶解系統的分子組分，它由血纖蛋白溶解酶原、血纖蛋白溶解酶原活化劑和它們的各種抑制劑組成。血纖蛋白溶解的第一步是通過血纖蛋白溶解酶原活化劑由Glu-血纖蛋白溶解酶原產生有限量的纖溶酶，一種活性絲氨酸蛋白酶。Glu-血纖蛋白溶解酶原，一種92kDa的血漿蛋白，由預活化肽、5個半胱氨酸卷曲區結構域和蛋白酶結構域組成，并通過半胱氨酸卷曲區結構域中存在的賴氨酸結合和氨基己基結合位點與血纖蛋白和多種其它蛋白結合。存在兩種生理血纖蛋白溶解酶原活化劑；組織型血纖蛋白溶解酶原活化劑(t-PA)和尿激酶型血纖蛋白溶解酶原活化劑(u-PA)。t-PA在血漿血纖蛋白溶解中起更重要的作用，而u-PA在組織中發揮其主要功能。當t-PA和Glu-血纖蛋白溶解酶原均與血纖蛋白的內部賴氨酸和精氨酸殘基結合時，t-PA對血纖蛋白溶解酶原的親合力增加兩個數量級。血纖蛋白表面允許在酶及其底物之間形成三元復合物，導致更有效地通過t-PA將Glu-血纖蛋白溶解酶原轉化成纖溶酶。因此，在凝塊表面，纖溶酶通過血纖蛋白Aα-鏈中的內部賴氨酸殘基的蛋白水解裂解引發凝塊溶解。通過幾種機理加速血纖蛋白溶解。主要的反饋機理涉及通過纖溶酶使血纖蛋白部分降解后新暴露的其Aα-鏈的C-末端賴氨酸殘基。由于Glu-血纖蛋白溶解酶原和t-PA對這些新暴露的C-末端賴氨酸殘基都具有高親合力，這導致Glu-血纖蛋白溶解酶原和t-PA與血纖蛋白的結合增加。溶解加速的其它機理包括纖溶酶誘導的Glu-血纖蛋白溶解酶原轉化為具有更大血纖蛋白親合力的Lys-血纖蛋白溶解酶原，和通過纖溶酶導致的單鏈t-PA轉化為雙鏈t-PA，其具有增加的與血纖蛋白的結合和更高的周轉率。總的結果是凝塊部位纖溶酶產生增加，加速凝塊溶解。血纖蛋白溶解系統的調節在纖溶酶和血纖蛋白溶解酶原活化劑的水平發生。α2-抗纖溶酶是血漿中游離纖溶酶的主要抑制劑。它與纖溶酶形成穩定且不可逆的復合物。纖溶酶的賴氨酸結合位點和α2-抗纖溶酶C-末端區域中的賴氨酸殘基之間的相互作用促進最初的反應。在不抑制血纖蛋白結合的纖溶酶的情況下通過α2-抗纖溶酶快速使游離纖溶酶失活防止將循環蛋白如血纖蛋白原和凝血因子V與VIII過度系統性蛋白水解，并限制纖溶酶對血纖蛋白沉淀部位的作用。血纖蛋白溶解酶原活化劑抑制劑-1(PAI-1)通過與游離和血纖蛋白結合的t-PA形成SDS-穩定的復合物而用作血纖蛋白溶解酶原活化劑的主要抑制劑。近來，已證明另一種表現出羧肽酶B樣活性的蛋白調節血纖蛋白溶解過程。這種蛋白，血漿羧肽酶B，通過從部分降解的血纖蛋白中去除C-末端賴氨酸殘基而抑制纖溶酶產生的增加，從而減緩血纖蛋白溶解。血漿羧肽酶B(EC3.4.17.20)，也稱為血漿羧肽酶U或凝血酶可活化的血纖蛋白溶解抑制劑(TAFI)，是一種以～75nM在血漿中循環的60kDa的糖蛋白。該蛋白由22-氨基酸信號肽、92-氨基酸活化肽和309-氨基酸催化結構域組成，它表現出與胰羧肽酶A和B(胰CPA和胰CPB)的蛋白酶結構域50％的同一性。天冬氨酸在催化結構域的256位的存在表明它是一種堿性羧肽酶。與胰CPA和胰CPB類似，血漿羧肽酶B可以通過高濃度胰蛋白酶、凝血酶或纖溶酶，經在Arg92的裂解而在體外被活化。活化的血漿羧肽酶B是一種水解具有C-末端精氨酸和賴氨酸，優選精氨酸的合成和天然肽的鋅金屬蛋白酶。它通過合成分子如胍基乙基-巰基琥珀酸(GEMSA)和來自馬鈴薯的天然存在的羧肽酶抑制劑(CPI)而被抑制。與胰CPA和CPB不同，胰蛋白酶或凝血酶活化的血漿羧肽酶非常不穩定，因為它發生導致熱不穩定性的構象變化。這種熱不穩定性進而促進由這些活化劑導致的在Arg302的TAFlα的蛋白水解裂解，導致底物結合位點的丟失。活化的酶的穩定性在其催化位點被抑制劑如GEMSA和氨基己酸占據時得到加強。血漿羧肽酶B的生理活化劑可能是一種凝血酶/凝血調節蛋白復合物。與通過游離凝血酶活化相比，凝血調節蛋白(可溶和細胞表面)幾乎只通過它對kcat的作用而將血漿羧肽酶B活化的催化效率提高1250倍。而且，凝血調節蛋白通過抑制由游離凝血酶導致的在Arg302的裂解而保護活化的血漿羧肽酶B。活化的血漿羧肽酶B將在Glu-血纖蛋白溶解酶原存在下形成的凝塊的溶解時間延長達3倍，如通過使用純化的蛋白組分的凝塊溶解測定所測量。這種作用是劑量依賴性的，在血漿羧肽酶B濃度為1nM下獲得半數最大作用。由于循環血漿羧肽酶B的濃度為約75nM，因此可以在血漿中產生足量的活性酶來調節血纖蛋白溶解。在血漿凝塊溶解測定中，通過凝血酶/凝血調節蛋白復合物活化血漿羧肽酶B導致t-PA誘導的溶解的抑制。而且，這種延長在用單克隆抗血漿羧肽酶B抗體或抗凝血調節蛋白抗體抑制血漿羧肽酶B的活化時消失。已知的羧肽酶B抑制劑，CPI和GEMSA，也阻斷血漿羧肽酶B對凝塊溶解的抑制作用。已報道了在許多使用CPI的動物模型中活化的血漿羧肽酶B的體內作用。Minnema，M.C.等人(J.Clin.Invest.(1998)，Vol.101，pp.10-14)證明，在兔頸靜脈溶栓模型(參照)中，在血栓形成的同時在其中摻入CPI或抗因子XI抗體導致內源性血纖蛋白溶解速率相比于對照提高兩倍。使用兔動脈血栓模型，Klement等人(Blood(1998)，Vol.92(Supplement1)，p.709a)證明，與僅給予t-PA相比，CPI和t-PA的全身給藥導致再灌注時間縮短并延長閉塞血管的開放時間。CPI的聯合給藥強烈抑制血栓生長。還報道了在室內兔動脈-靜脈分流術模型和兔頸靜脈溶栓模型中血漿羧肽酶對t-PA誘導的溶栓的類似作用(參見Refino，C.J.等人，Fibrinolysis&Proteolysis(1998)，12(Supplement1)，AbstractNo.29)。而且，在兔和大鼠模型中均觀察到在TAFI抑制劑存在下靜脈血栓形成的預防(參見Refino，見上；Nerme，V.等人，Fibrinolysis&Proteolysis(2000)，14(Supplement1)，AbstractNo.69；和Muto，Y.等人，Fibrinolysis&Proteolysis(2000)，14(Supplement1)，AbstractNo.70)。這些體內研究與體外凝塊溶解測定一起提供了累加的證據，表明在血纖蛋白溶解/溶栓的生理調節中涉及血漿羧肽酶B。因此，需要有效的血漿羧肽酶B抑制劑以按需要增強血纖蛋白溶解/溶栓。
發明內容本發明的化合物是血漿羧肽酶B抑制劑，并因此用于治療以血栓形成活性為特征的病癥，并因此在血栓形成的治療和預防中用作抗血栓藥。因此，在一方面，本發明涉及下式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽其中R1為氫、烷基、鏈烯基、芳烷基或芳烯基；R2為-SH、-S-C(O)-R8、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；R3為四唑、-C(O)OR6、-C(O)O-R7-OC(O)R5、-S(O)OR5、-S(O)2OR5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-B(OR5)2；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、巰基、烷硫基、苯基、環烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為亞環烷基(任選被烷基取代)、直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為-R7N(R6)C(O)OR8、鹵代烷基、烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-雜環基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)；條件是當R3為-C(O)OH或當R4為取代的芳基或取代的N-雜環基時，R2不能為-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物。在另一方面，本發明涉及下式(II)的化合物或其藥學可接受的鹽其中R1為氫、烷基、鏈烯基、芳基或芳烯基；R2為-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；R3為四唑、-C(O)OR6、-C(O)O-R7-OC(O)R5、-S(O)OR5、-S(O)2OR5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-B(OR5)2；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、巰基、烷硫基、苯基、環烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為亞環烷基(任選被烷基取代)、直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為-R7N(R6)C(O)OR8、鹵代烷基、烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-雜環基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)；條件是當R3為-C(O)OH或當R4為取代的芳基或取代的N-雜環基時，R2不能為-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物。在另一方面，本發明涉及下式(III)的化合物或其藥學可接受的鹽其中X為-CH2-或-O-；R1為氫、烷基、鏈烯基、芳基或芳烯基；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；R3為-C(O)OH；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、巰基、烷硫基、苯基、環烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為亞環烷基(任選被烷基取代)、直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；且各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物。在另一方面，本發明涉及用于治療患有以血栓形成活性為特征的病癥的哺乳動物，優選人的藥物組合物，所述組合物包含上述的式(I)的化合物、式(II)的化合物或式(III)的化合物，以及藥學可接受的賦形劑。另一方面，本發明涉及治療患有以血栓形成活性為特征的病癥的哺乳動物，優選人的方法，所述方法包括給予患有以血栓形成活性為特征的病癥的哺乳動物，優選人治療有效量的上述式(I)的化合物、式(II)的化合物或式(III)的化合物。具體實施例方式A.定義除非作相反的特定說明，說明書和所附權利要求中所用的以下術語具有所示的含義“烷基”指僅由碳和氫原子組成、不含不飽和度、具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團，它通過單鍵與分子的其余部分連接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非說明書另外特別指出，烷基可以任選被以下基團取代羥基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、巰基、烷硫基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)-C(O)-R6，其中各個R6如
發明內容中所定義。除非說明書中另外特別指出，認為對于以下定義的含取代的烷基的基團而言，取代可以發生在烷基的任何碳上。“烷氧基”指式-ORa的基團，其中Ra為以上定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。除非說明書中另外特別說明，認為對于以下定義的含取代的烷氧基的基團而言，取代可以發生在烷氧基的任何碳上。烷氧基中的烷基可以任選如上述被取代。“烷硫基”指式-SRa的基團，其中Ra為以上定義的烷基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、1-甲基乙硫基(異丙硫基)、正丁硫基、正戊硫基、1，1-二甲基乙硫基(叔丁硫基)等。除非說明書中另外特別說明，認為對于以下定義的含取代的烷硫基的基團而言，取代可以發生在烷硫基的任何碳上。烷硫基中的烷基可以任選如上述被取代。“鏈烯基”指僅由碳和氫原子組成、含有至少一個雙鍵、具有2-8個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基團，它通過單鍵或雙鍵與分子的其余部分連接，例如乙烯基、丙-1-烯基，丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非說明書中另外特別說明，鏈烯基可以任選被以下基團取代羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、巰基、烷硫基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)-C(O)-R6，其中各個R6如
發明內容中定義。除非說明書中另外特別說明，認為對于以下定義的含取代的鏈烯基的基團而言，取代可以發生在鏈烯基的任何碳上。“炔基”指僅由碳和氫組成、含有至少一個叁鍵、具有2-8個碳原子的直鏈或支鏈一價烴鏈基團，它通過單鍵與分子的其余部分連接，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。除非說明書中另外特別說明，炔基可以任選被以下基團取代羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、巰基、烷硫基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)-C(O)-R6，其中各個R6如
發明內容中定義。除非說明書中另外特別指出，認為對于以下定義的含取代的炔基的基團而言，取代可以發生在炔基的任何碳上。“芳基”指苯基或萘基。除非說明書中另外特別說明，術語“芳基”或前綴“芳”(例如在“芳烷基”中)意在包括任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、巰基、烷硫基、苯基、環烷基、-OR6(包括羥基和烷氧基)、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)OR6、-R7-C(O)OR6、-C(O)-N(R6)2、-R7-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，其中各個R5、R6和R7如
發明內容中定義。“芳烷基”指式-RaRb的基團，其中Ra為以上定義的烷基，而Rb為一個或多個以上定義的芳基，例如芐基、二苯基甲基等。芳基可以任選如上述被取代。“芳烷氧基”指式-ORd的基團，其中Rd為以上定義的芳烷基，例如芐氧基等。芳基可以任選如上述被取代。“芳烯基”指式-RcRb的基團，其中Rc為以上定義的鏈烯基，而Rb為一個或多個如以上定義的芳基，例如3-苯基丙-1-烯基等。芳基和鏈烯基可以任選如上述被取代。“亞烷基鏈”指僅由碳和氫組成、不含不飽和度并具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈二價烴鏈，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基等。亞烷基鏈可以任選被一個或多個選自以下的取代基取代芳基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、巰基、烷硫基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)-C(O)-R6，其中各個R6如以上
發明內容中定義。亞烷基鏈可以通過鏈內的任意兩個碳與分子的其余部分連接。“亞鏈烯基鏈”指僅由碳和氫組成、含有至少一個雙鍵并具有2-8個碳原子的直鏈或支鏈二價烴鏈，例如亞乙烯基、亞丙-1-烯基、亞丁-1-烯基、亞戊-1-烯基、亞己-1，4-二烯基等。亞鏈烯基鏈可以任選被一個或多個選自以下的取代基取代芳基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、巰基、烷硫基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)-C(O)-R6，其中各個R6如以上
發明內容中定義。亞鏈烯基鏈可以通過鏈內的任意兩個碳與分子的其余部分連接。“環烷基”指僅由碳和氫原子組成、具有3-10個碳原子的穩定的一價單環或雙環烴基，它是飽和的并且通過單鍵與分子的其余部分連接，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、十氫萘基等。除非說明書中另外特別說明，術語“環烷基”意在包括任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代的環烷基烷基、芳基、芳烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、巰基、烷硫基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)-C(O)-R6，其中各個R6如
發明內容中定義。“亞環烷基”指僅由碳和氫原子組成、具有3-10個碳原子的穩定的二價單環或雙環烴，它是飽和的并且通過兩個雙鍵與分子的其余部分連接，例如亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基、亞十氫萘基等。除非說明書中另外特別說明，術語“亞環烷基”意在包括任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代的亞環烷基部分烷基、芳基、芳烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、巰基、烷硫基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)-C(O)-R6，其中各個R6如
發明內容中定義。“N-雜環基”指由碳原子和1-5個選自氮、氮和硫的雜原子組成的穩定的3至15元環基團，其中至少一個雜原子為氮。為本發明的目的，N-雜環基可以是單環、雙環或三環體系，它可以包括稠環或橋環體系；而N-雜環基中的氮、碳或硫原子可以任選被氧化；氮原子可以任選被季銨化；而N-雜環基可以部分或全部飽和或芳香性。N-雜環基可以在任何雜原子或碳原子上與主要結構連接，導致形成穩定的化合物。這種N-雜環基的實例包括但不限于吖庚因基(azepinyl)、氮雜環丁烷基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、咔唑基、十氫異喹啉基、奎寧環基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、苯并噻二唑基、噁二唑基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、噁唑烷基、全氫化吖庚因基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、噻唑基、噻唑烷基、噻二唑基、三唑基、四唑基、四氫異喹啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜和硫代嗎啉基砜。N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、巰基、烷硫基、苯基、環烷基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)OR6、-R7-C(O)OR6、-C(O)-N(R6)2、-R7-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，其中各個R5、R6、R7和R8如
發明內容中定義。N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2，其中各個R5、R6和R7如以上
發明內容中定義。優選的N-雜環基為哌啶基、四氫異喹啉基或苯并噻二唑基。“鹵素”指溴、氯、氟或碘。“鹵代烷基”指被一個或多個以上定義的鹵基團取代的以上定義的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。“鹵代烷氧基”指式-ORc的基團，其中Rc為如以上定義的鹵代烷基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。本文所用的“可商購的”化合物可以得自常規商業來源，包括AcrosOrganics(PittsburghPA)、AldrichChemical(MilwaukeeWI，包括SigmaChemical和Fluka)、ApinChemicalsLtd.(MiltonParkUK)、AvocadoResearch(LancashireU.K.)、BDHInc.(Toronto，Canada)、Bionet(Cornwall，U.K.)、ChemserviceInc.(WestChesterPA)、CrescentChemicalCo.(HauppaugeNY)、EastmanOrganicChemicals、EastmanKodakCompany(RochesterNY)、FisherScientificCo.(PittsburghPA)、FisonsChemicals(LeicestershireUK)、FrontierScientific(LoganUT)、ICNBiomedicals，Inc.(CostaMesaCA)、KeyOrganics(CornwallU.K.)、LancasterSynthesis(WindhamNH)、MaybridgeChemicalCo.Ltd.(CornwallU.K.)、ParishChemicalCo.(OremUT)、Pfaltz&Bauer、Inc.(WaterburyCN)、Polyorganix(HoustonTX)、PierceChemicalCo.(RockfordIL)、RiedeldeHaenAG(Hannover，Germany)、SpectrumQualityProduct，Inc.(NewBrunswick，NJ)、TCIAmerica(PortlandOR)、TransWorldChemicals，Inc.(RockvilleMD)和WakoChemicalsUSA，Inc.(RichmondVA)。本文所用的實施合成步驟的“適宜條件”在本文中清楚地提供或者可以參照涉及用于合成有機化學的方法的出版物而了解。上述詳述用于制備本發明的化合物的反應物的合成的參考書和論文也提供實施本發明的合成步驟的適宜條件。本文所用的“本領域技術人員已知的方法”可以通過各種參考書和數據庫來確定。詳述用于制備本發明的化合物的反應物的合成或者提供參照描述該制備的文章的引用的適宜的參考書和論文例如包括“SyntheticOrganicChemistry”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork；S.R.Sandler等人，“OrganicFunctionalGrouppreparations，”2ndEd.，AcademicPress，NewYork，1983；H.O.House，“ModernSyntheticReactions”，2ndEd.，W.A.Benjamin，Inc.MenloPark，Calif.1972；T.L.Gilchrist，“HeterocyclicChemistry”，2ndEd.，JohnWiley&Sons，NewYork，1992；J.March，“AdvancedOrganicChemistryReactions，MechanismsandStructure”，4thEd.，Wiley-Interscience，NewYork，1992。特定的和類似的反應物還可以通過由美國化學會的化學文摘社準備的已知化學物質目錄來確定，它們可以在大多數公眾和大學圖書館中得到，以及通過在線數據庫(可以聯系theAmericanChemicalSociety，Washington，D.C.，www.acs.Org獲得更多細節)獲得。已知但在目錄中不可商購的化學物質可以通過常規的化學合成機構制備，其中許多標準化學物質供應機構(例如上列)提供定制合成服務。“前藥”意指在生理條件下或者通過溶劑解可以轉化成本發明的生物活性化合物的化合物。因此，術語“前藥”指藥學上可接受的本發明的化合物的代謝前體。在給予需要其的受試者時前藥可以無活性，但在體內轉化成本發明的活性化合物。前藥通常在體內快速轉化產生本發明的母體化合物，例如通過在血液中水解轉化。前藥化合物常常提供溶解度、組織相容性或在哺乳動物組織內的延時釋放的優點(參見Bundgard，H.，DesignofProdrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam)。在Higuchi，T.等人，“Pro-drugsasNovelDeliverySystems，”A.C.S.SymposiumSeries，Vol.14，和在BioreversibleCarriersinDrugDesign，ed.EdwardB.Roche，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987提供了前藥的討論，本文引用這兩篇文獻作參考。術語“前藥”還意在包括在將這種前藥給予哺乳動物受試者時在體內釋放本發明的活性化合物的任何共價結合的載體。本發明的化合物的前藥可以通過以如下方式修飾本發明的化合物中存在的官能團來制備該修飾在常規操作或體內裂解成本發明的化合物。前藥包括本發明的化合物，其中羥基、氨基或巰基與任何在將本發明的化合物的前藥給予哺乳動物受試者時分別裂解形成游離羥基、游離氨基或游離巰基的基團結合。前藥的實例包括但不限于本發明的化合物中的醇和胺官能團的乙酸酯(鹽)、甲酸酯(鹽)和苯甲酸酯(鹽)衍生物等。“穩定化合物”和“穩定結構”意指足夠堅固以經受從反應混合物中分離至有用的純度，和配方成有效治療劑的化合物。“哺乳動物”包括人和家畜，如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔子等。“任選的”或“任選”意指隨后描述的環境事件可能發生或可能不發生，且該描述包括所述事件或環境發生的情況和其不發生的情況。例如，“任選取代的芳基”意指芳基可能被取代或可能不被取代，且該描述包括取代的芳基和未取代的芳基。“藥學可接受的鹽”包括酸和堿加成鹽。“藥學可接受的酸加成鹽”指保留游離堿的生物有效性和性質的那些鹽，它們不是生物學上不期望的，且它們由無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等形成。“藥學可接受的堿加成鹽”指保留游離酸的生物有效性和性質的那些鹽，它們不是生物學上不期望的。這些鹽自將無機堿或有機堿加入游離酸而制備。衍生自無機堿的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優選的無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。衍生自有機堿的鹽包括但不限于以下堿的鹽伯、仲和叔胺，包括天然存在的取代的胺在內的取代的胺，環胺和堿離子交換樹脂如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺樹脂等。特別優選的有機堿為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽堿和咖啡因。“治療有效量”指在給予需要其的人時足以實現以下定義的以血栓形成活性為特征的病癥的治療的本發明的化合物的量。構成“治療有效量”的本發明的化合物的量隨化合物、癥狀及其嚴重程度，以及待治療的人的年齡而變，但可以由本領域技術人員根據其知識和本申請來常規地確定。本文所用的“治療“覆蓋哺乳動物，優選人的以血栓形成活性為特征的病癥的治療，它包括(i)預防人發生該癥狀，特別是當這樣的人傾向于發生這種癥狀但還未診斷患上其的時候；(ii)抑制該癥狀，即抑制其發展；或者(iii)緩解該癥狀，即導致癥狀消退。本發明的化合物或它們的藥學可接受的鹽可以含有一個或多個不對稱中心，并因此可以提供對映異構體、非對映異構體和其它可以根據絕對立體化學定義的立體異構形式，如對于氨基酸為(R)-或(S)-，或者(D)-或(L)-。本發明意在包括所有這些可能的異構體以及它們的外消旋和光學純形式。光學活性(+)和(-)、(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-異構體可以使用手性合成子或手性試劑制備，或者用常規技術如反相HPLC拆分。當本文所述的化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另外特別指出，該化合物包括E和Z幾何異構異構體。同樣，本發明也意在包括所有互變異構形式。本文所用的命名法是I.U.P.A.C.命名系統的修改形式，其中本發明的化合物在本文中命名為酸部分的衍生物。例如，以下式(III)的化合物，其中R1為氫，R2為-P(O)(OH)-R7-N(H)-C(O)OR8(其中R7為己基，而R8為芐基)，R3為-C(O)OH，而R4為3-胍基苯基，即下式的化合物命名為2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基己基)(羥基)膦酰基)氧乙酸。除非另外特別指出，化合物名稱意在包括任何單一立體異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋物或立體異構體的混合物。本文分子式中括號的使用用于保持間隔。因此，分子式中括號的使用意指括號內包括的基團直接連接于該括號前的原子上。例如，術語-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8可以如下描繪B.本發明的化合物的效用本發明的化合物是血漿羧肽酶B的抑制劑，因此用于治療以血栓形成活性，即以血栓形成或高凝性為特征的病癥或癥狀。已知高凝性可能導致血栓栓塞病癥。與高凝性有關的癥狀包括蛋白C抗性和抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S和肝素輔因子II的遺傳性或獲得性缺乏。其它已知與血栓形成活性和/或高凝性有關的癥狀和病癥包括循環性和膿毒性休克、循環抗磷脂抗體、高胱氨酸尿癥、高胱氨酸血癥、肝素誘導的血小板減少和血纖蛋白溶解缺陷。因此本發明的化合物適用于治療性和/或預防性治療這些癥狀和/或病癥。本發明的化合物還適用于治療血漿羧肽酶B/活化的血漿羧肽酶B不期望地過量的癥狀。除了上述，本發明的化合物用于治療病癥，如靜脈血栓形成和肺栓塞、動脈血栓形成(例如心肌梗死、不穩性絞痛、基于血栓形成的中風和外周動脈血栓形成)和通常來自動脈肌纖維震顫期間的心房或來自透壁性心肌梗死之后的左心室的系統性栓塞。而且，本發明的化合物在治療溶栓、經皮腔內血管成形術(PTA)、動脈內切除術和冠狀動脈旁路手術后的再閉塞和再狹窄方面有效用，并且在預防顯微外科手術和普通血管外科手術后的血栓形成活性方面有效用。其它適應癥包括治療性和/或預防性治療細菌、多重外傷、中毒或任何其它機理導致的彌漫性血管內凝血，當血液與體內的外來表面，如血管移植物、血管支架、血管導管、機械和生物修復瓣膜或任何其它用于血管外科手術的醫療裝置接觸時的血纖蛋白分解處理，以及當血液與體外醫療裝置接觸時，如在使用心肺機的心血管外科手術期間或在血液透析期間的血纖蛋白分解處理。本發明的化合物還可以與任何具有不同作用機理的抗血栓藥或抗凝劑，如抗血小板試劑乙酰水楊酸、噻氯匹定、氯吡格雷、凝血噁烷受體和/或合成酶抑制劑、因子Xa和因子VIIa抑制劑、血纖蛋白原受體拮抗劑、前列腺環素模擬物、磷酸二酯酶抑制劑、ADP受體拮抗劑和凝血酶抑制劑組合和/或聯合給藥。本發明的化合物還可以與溶血栓藥如組織血纖蛋白溶解酶原活化劑(天然、重組或改性的)、鏈激酶、尿激酶、前尿激酶、苯甲醚化血纖蛋白溶解酶原-鏈激酶活化劑復合物、動物唾液腺血纖蛋白溶解酶原活化劑等組合和/或聯合給藥，用于治療血栓形成病癥，特別是心肌梗死和中風。C.本發明的化合物的測試本發明的化合物對活化的血漿羧肽酶B的抑制作用可以在使用純化的蛋白的確定的系統中或在血漿環境中測定。簡言之，首先在鈣存在下用凝血酶/凝血調節蛋白復合物將血漿羧肽酶B活化。然后通過測量底物如馬尿酰-精氨酸(Folk等人，J.Biol.Chem.(1960)，Vol.235，pp.2272-2277)或呋喃基丙烯酰-丙氨酰-精氨酸(Plummer和Kimmel，Anal.Biochem.(1980)，Vol.108，pp348-353)的水解來測定。來自馬尿酰-精氨酸的產物可以轉化成色原以提高測定的靈敏度(Hendricks，D等人，ClinicaChimicaActa(1986)，Vol.157，pp.103-108.，Wang，W.等人，JournalofBiologicalChemistry(1994)，Vol.269，pp.15937-15944，或Zhao等人，“Identificationandcharacterizationoftwothrombin-activatablefibrinolysisinhibitorisoforms”，Thromb.Haemost.(1998)，Vol.80，pp.949-955。用普通平板凝塊溶解測定(例如Beebe和Aronson，在ThrombosisResearch(1987)，Vol.47，pp.123-128中；Jones和Meunier，在Thrombosis和Haemostasis(1990)，Vol.64，pp.455-463中；和Bajzar等人，J.Biol.Chem.(1996)，Vol.271，pp.16603-16608)和/或Nagashima，M.等人，在ThrombosisResearch(2000)，Vol.98，pp.333-342中所述的體外血漿凝塊溶解測定中研究了本發明的化合物對凝塊溶解時間的作用。D.本發明的化合物的給藥本發明的化合物或它們的藥學可接受的鹽作為純的形式或適宜的藥物組合物的形式的給藥可以通過任何可接受的用于類似應用的試劑的給藥模式來進行。本發明的藥物組合物可以是允許將該組合物給予患者的任何形式。通常的給藥途徑包括但不限于口服、局部、經皮、吸入、腸胃外、舌下、直腸、陰道和鼻內給藥。本文所用的術語腸胃外包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射，或輸注技術。將本發明的藥物組合物配方，使得其中所含的活性成分在將該組合物給予患者時是可生物利用的。給予患者的組合物的形式是一個或多個劑量單元，其中例如片劑可以是單一劑量單元，而氣霧劑形式的本發明的化合物的容器可以具有多個劑量單元。制備這些劑型的實際方法是已知的，或者對于本領域技術人員來說是清楚的；例如參見Remington′sPharmaceuticalSciences，18thEd.，(MackPublishingCompany，Easton，Pennsylvania，1990)。根據本發明的教導，要給予的組合物在任何情況下都含有對于治療以血栓形成活性，即以血栓形成或以高凝性為特征的病癥而言治療有效量的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽。本發明的藥物組合物可以是固體或液體形式。在一方面，載體為微粒，因而組合物例如為片劑或散劑。載體可以是液體，例如組合物為口服糖漿、注射液體或例如用于吸入給藥的氣霧劑。當打算供口服給藥時，藥物組合物優選為固體或液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液和凝膠形式包括在本文考慮的作為固體或液體的形式的范圍內。作為口服給藥的固體組合物，可以將藥物組合物配方成散劑、顆粒劑、壓制片、丸劑、膠囊劑、口香糖、糯米紙囊劑(wafer)等形式。這種固體組合物通常含有一種或多種惰性稀釋劑或可食用的載體。此外，可以存在一種或多種以下成分粘合劑，如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃芪膠或明膠；賦形劑，如淀粉、乳糖或糊精；崩解劑，如海藻酸、海藻酸鈉、Primogel、玉米淀粉等；潤滑劑，如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑，如膠態二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或糖精；調味劑，如薄荷、水楊酸甲酯或橙調味劑；和著色劑。當藥物組合物為膠囊劑形式，例如明膠膠囊時，除了以上類型的材料之外，其還可以含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。藥物組合物可以是液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。作為兩個實例，液體可以用于口服給藥或注射遞送。當打算供口服給藥時，優選的組合物含有本發明的化合物和一種或多種甜味劑、防腐劑、染料/著色劑和鮮味劑。在打算供注射給藥的組合物中，可以包含一種或多種表面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、緩沖劑、穩定劑和等滲劑等。本發明的液體藥物組合物，不管它們是溶液、懸浮液或其它類似形式，可以包含一種或多種以下輔劑無菌稀釋劑，如注射用水、鹽水溶液，優選生理鹽水、Ringer溶液、等滲氯化鈉、可以用作溶劑或助懸介質的不揮發性油如合成單酸甘油酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶劑；抗菌劑，如芐醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用于調節張力的試劑，如氯化鈉或右旋糖。腸胃外制劑可以裝在安瓿、一次性注射器或多劑量由玻璃或塑料制成的小瓶中。生理鹽水為優選的輔劑。可注射的藥物組合物優選無菌。打算供腸胃外或口服給藥的本發明的液體藥物組合物應該含有一定量的本發明的化合物，以獲得適宜的劑量。通常，該量為組合物中至少0.01％的本發明的化合物。當打算供口服給藥時，該量可以為組合物重量的O.1至約70％。優選的口服藥物組合物含有約4％至約50％的本發明的化合物。將本發明的優選的藥物組合物和制劑制成含有0.01-1重量％的本發明的化合物的腸胃外劑量單元。本發明的藥物組合物可以供局部給藥，在這種情況下載體可以適宜地包含溶液、乳劑、軟膏或凝膠基質。例如，基質可以包含一種或多種以下物質礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑如水和醇，以及乳化劑和穩定劑。增稠劑可以存在于供局部給藥的藥物組合物中。如果打算供經皮給藥，該組合物可以包含透皮貼或離子電滲療裝置。局部配方可以含有濃度為約0.1至約10％w/v(每單位體積的重量)的本發明的化合物。本發明的藥物組合物可以供直腸給藥，例如其為栓劑形式，它將在直腸中融化并釋放藥物。供直腸給藥的組合物可以含有油質基質作為適宜的無刺激性的賦形劑。這種基質包括但不限于羊毛脂、可可油和聚乙二醇。本發明的藥物組合物可以包含各種材料，它們改變固體或液體劑量單元的物理形式。例如，組合物可以包含在活性成分周圍形成包衣殼的材料。形成包衣殼的材料通常是惰性的，并且例如可以選自糖、蟲膠和其它腸溶衣劑。或者，活性成分可以裝在明膠膠囊中。固體或液體形式的本發明的藥物組合物可以包含與本發明的化合物結合并由此有助于遞送化合物的試劑。可以發揮這種能力的適宜的試劑包括單克隆或多克隆抗體、蛋白質或脂質體。本發明的藥物組合物可以由可作為氣霧劑給藥的劑量單元組成。術語氣霧劑用于指代從具有膠體性質的系統至由壓縮包裝組成的系統的多種系統。遞送可以通過液化或壓縮氣體或者通過分散活性成分的適宜的泵系統進行。本發明的化合物的氣霧劑可以在單相、雙相或三相系統中遞送以遞送活性成分。氣霧劑的遞送包括必需的容器、活化劑、閥、亞容器等，它們一起可以形成試劑盒。本領域技術人員不需要進行過度實驗便可以確定優選的氣霧劑。不論是液體或氣體形式，本發明的藥物組合物均可以含有一種或多種已知用于治療以血栓形成活性為特征的病癥的藥理試劑。本發明的藥物組合物可以通過藥學領域中公知的方法制備。例如，打算供注射給藥的藥物組合物可以通過將本發明的化合物與水混合形成溶液來制備。可以加入表面活性劑以促進均勻溶液或懸浮液的形成。表面活性劑為與本發明的化合物非共價地相互作用以促進該化合物在含水遞送系統中溶解或均勻混懸的化合物。本發明的化合物或它們的藥學可接受的鹽以治療有效量給藥，治療有效量將隨包括以下的各種因素而變所用的特定化合物的活性；化合物的代謝穩定性和作用時長；患者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食；給藥方式和時間；排泄速率；藥物組合；特定病癥的嚴重程度；和接受治療的宿主。通常，治療有效的日劑量為約0.14mg至約14.3mg/kg體重/天，優選約0.7mg至約10mg/kg體重/天，最優選約1.4mg至約7.2mg/kg體重/天的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽。例如，對于給予70kg的人而言，劑量范圍為約10mg至約1.0克/天，優選約50mg至約70mg/天，最優選約100mg至約500mg/天的本發明的化合物或其藥學可接受的鹽。E.優選的實施方案在以上
發明內容中所述的本發明的化合物中，特別優選幾組化合物。在以上
發明內容中所述的式(I)的化合物中，優選的組是式(I)的化合物的組，其中R1為氫；R2為-SH或-S-C(O)-R8；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；且各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。在這組優選的化合物中，優選的小組為式(I)的化合物的小組，其中R1為氫；R2為-SH或-S-C(O)-R8；R3為-C(O)OR6；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基鹵素、硝基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R7為直鏈或支鏈亞烷基鏈；且R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。在此小組優選的式(I)的化合物的中，優選的化合物選自以下2-(4-胍基苯基)-3-巰基丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-巰基丙酸；2-(3-氨基苯基)-3-巰基丙酸；和2-(2-氯-5-胍基苯基)-3-巰基丙酸。在上組優選的式(I)的化合物的中，另一優選的小組為式(I)的化合物的小組，其中R1為氫；R2為-SH或-S-C(O)-R8；R3為-C(O)OR6；R4為3(4)-哌啶基，其中哌啶基中的氮原子任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R7為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；且R8為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。在此優選的式(I)的化合物的小組中，優選的化合物選自以下2-(哌啶-4-基)-3-巰基丙酸；2-(1-脒基哌啶-4-基)-3-巰基丙酸；2-(1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)-3-巰基丙酸；2-(1-(氨基甲基羰基)哌啶-4-基)-3-巰基丙酸；2-(哌啶-3-基)-3-巰基丙酸；和2-(1-脒基哌啶-3-基)-3-巰基丙酸。在以上
發明內容中所述的式(I)的化合物中，另一優選的組是式(I)的化合物的組，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8；R3為四唑、-C(O)OR8或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；且各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。在這組優選的化合物中，優選的小組為式(I)的化合物的小組，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8；R3為-C(O)OR6；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基鹵素、硝基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；各個R7獨立地為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈芳基、-N(R6)2或-C(O)OR6；且R8為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。在此優選的式(I)的化合物的小組中，優選的化合物選自以下2-(3-胍基苯基)-3-膦酰基丙酸；2-(3-氨基苯基)-3-((苯基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-氨基苯基)-3-((4-苯基丁基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-氨基苯基)-3-((戊基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((苯基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((4-苯基丁基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((戊基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((4-甲基戊基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((3-苯基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((3-苯基丙-2-烯基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((苯基甲基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((戊基)(羥基)膦酰基)丙酸甲酯；2-(3-胍基苯基)-3-((乙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((2-苯基乙基)(羥基)膦酰基)丙酸；和2-(3-胍基苯基)-3-((2-(甲基羰基)乙基)(羥基)膦酰基)丙酸。在以上
發明內容中所述的式(I)的化合物中，另一優選的組是式(I)的化合物的組，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8；R3為-C(O)OR6(其中R6為烷基、芳基或芳烷基)；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，其中各個R6獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R7為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈芳基、-N(R6)2或-C(O)OR6；且各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。在這組式(I)的化合物中，優選的化合物選自以下2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸叔丁酯；和2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸叔丁酯。在以上
發明內容中所述的式(I)的化合物中，另一優選的組是式(I)的化合物的組，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；且各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。在這組式(I)的化合物中，優選的化合物選自以下2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸叔丁酯；和2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸叔丁酯。在以上
發明內容中所述的式(I)的化合物中，另一優選的組是式(I)的化合物的組，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為亞環烷基(任選被烷基取代)、直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為-R7N(R6)C(O)OR8、鹵代烷基、烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-雜環基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。在這組化合物中，優選的小組為式(I)的化合物的小組，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為-R7N(R6)C(O)OR8、鹵代烷基、烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-雜環基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。在此小組優選的化合物中，優選的一類是一類式(I)的化合物，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。在此優選的一類式(I)的化合物中，優選的化合物選自以下2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸甲酯；2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸甲酯；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；(2R)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；(2S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；(2R/S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；(2R/S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；(2R)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；(2S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸叔丁酯；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(芐基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-(萘-1-基)乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-(4-甲氧基苯基)丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(甲基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-芐氧基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-羥基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-氨基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-苯基丁基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；和2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙烯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸。在上述小組優選的化合物中，優選的另一類是一類式(I)的化合物，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為芳基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。在這一類式(I)的化合物中，優選的化合物選自以下2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(萘-1-基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-三氟甲基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-戊基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-乙酰氨基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-苯基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；和2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸。在上述小組優選的化合物中，優選的另一類是一類式(I)的化合物，其中R1為氧；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為-R7-N(R6)-C(O)OR8。在這一類式(I)的化合物中，優選的化合物為2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基-2-(芐氧羰基)氨基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸。在上述小組優選的化合物中，優選的另一類為一類式(I)的化合物，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為N-雜環基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。在這一類式(I)的化合物中，優選的化合物選自以下2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(噻吩-2-基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；和2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苯并噻二唑基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸。在以上
發明內容中所述的式(I)的化合物中，另一優選的組是式(I)的化合物的組，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8；R3為-C(O)OR6；R4為未取代的苯基或未取代的N-雜環基；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈芳基、-N(R6)2或-C(O)OR6；且R8為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。在這組式(I)的化合物中，優選的化合物選自以下2-苯基-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-四氫異喹啉基-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸。在以上
發明內容中所述的式(II)的化合物中，優選的組為式(II)的化合物的組，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7為直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；且各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。在這組式(II)的化合物中，優選的化合物選自以下2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-氨基苯基)-2-((苯基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；和2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐基氨基硫代羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸。在以上
發明內容中所述的式(II)的化合物中，另一優選的組為式(II)的化合物的組，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7為直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。在這組式(II)的化合物中，優選的化合物選自以下2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；和2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙烯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸。在以上
發明內容中所述的式(II)的化合物中，另一優選的組為式(II)的化合物的組，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；R3為四唑；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為亞環烷基(任選被烷基取代)、直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為-R7N(R6)C(O)OR8、鹵代烷基、烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-雜環基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。在這組式(II)的化合物中，優選的化合物為2-甲基-1-[1-(3-胍基苯基)-1-四唑基甲氧基](羥基)膦酰基丙基氨基甲酸芐酯。在以上
發明內容中所述的式(III)的化合物中，優選的組是式(III)的化合物的組，其中X為-O-；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8；且R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-N(R6)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)。在這組式(III)的化合物中，優選的化合物選自以下2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基乙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-(((芐氧羰基)氨基甲基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基己基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-氨基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-3-甲基丁基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(2-氯-3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-1-苯基甲基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(2-氟-3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-1-環己基甲基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(2-甲基-3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基甲基)苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-(1-亞氨基乙基氨基苯基))-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-(乙氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-(異丙氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-(2，2-二甲基丙基羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；和2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙烯基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸。在以上
發明內容中所述的式(III)的化合物中，另一優選的組為式(III)的化合物的組，其中X為-O-；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；且R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-N(R6)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)。在這組式(III)的化合物中，優選的化合物選自以下2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-芐氧羰基氨基-2-(4-羥基苯基)乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-芐氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸；2-(2-氟-3-胍基苯基)-2-[(1-(1-芐氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苯基羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-乙氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-芐氧羰基氨基-3-苯基丙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸；和2-(3-(氨基)甲基苯基)-2-[(1-(1-芐氧羰基氨基-3-苯基丙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸。在以上
發明內容中所述的式(III)的化合物中，另一優選的組為式(III)的化合物的組，其中X為-CH2-；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)O8；且R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-N(R6)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)。在這組式(III)的化合物中，優選的化合物選自以下2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(甲基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(肼基羰基)苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-3-甲基丁基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-(((芐氧羰基)氨基甲基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基乙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(2-氯-5-胍基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；和2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸。在以上
發明內容中所述的式(III)的化合物中，另一優選的組為式(III)的化合物的組，其中X為-CH2-；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；且R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-N(R6)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)。在這組式(III)的化合物中，優選的化合物選自以下2-(3-胍基苯基)-3-(((1-芐氧羰基氨基-2-苯基乙基)羰基氨基甲基)(羥基)膦酰基)丙酸；和2-(3-胍基苯基)-3-(((1-芐氧羰基氨基-2-苯基乙基)羰基氨基甲基)(羥基)膦酰基)丙酸。F.本發明的化合物的制備本發明的化合物可以通過本領域技術人員已知的方法和工藝制備或者通過本文公開的工藝制備。應理解，在以下描述中，所述式的取代基和/或變量的組合僅在導致形成穩定化合物的情況下是允許的。本領域技術人員還將認識到，在下述工藝中，中間體化合物的官能團可能需要由適宜的保護基保護。這些官能團包括羥基、氨基、巰基和羧酸。羥基的適宜保護基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基、芐基等。氨基、脒基和胍基的適宜保護基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基等。巰基的適宜保護基包括-C(O)-R8(其中R8為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基)、對甲氧基芐基、三苯甲基等。羧酸的適宜保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯。保護基可以根據標準技術加入或除去，這對于本領域技術人員來說是已知的，并如本文中所述。保護基的使用如在Green，T.W.和P.G.M.Wutz，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(1991)，2ndEd.，Wiley-Interscience中詳述。保護基還可以是聚合物樹脂，如Wang樹脂或2-氯三苯甲基氯化物樹脂。本領域技術人員還將認識到，雖然以上
發明內容中所述的式(I)、(II)和(III)的化合物的這些受保護的衍生物本身可能沒有藥理學活性，但可以將它們給予患有以血栓形成活性為特征的病癥的哺乳動物，此后在體內代謝形成具有藥理學活性的本發明的化合物。因此這些衍生物可以稱為“前藥”。式(I)、(II)和(III)的化合物的所有前藥均包括在本發明的范圍之內。為了方便，以下反應路線涉及式(I)和(II)的化合物。但是，式(III)的化合物以類似的方式通過本文公開的方法或通過本領域技術人員已知的方法制備。1.式(Ia)的化合物的制備式(Ia)的化合物是以上
發明內容中所述的本發明的式(I)的化合物，其中R1為氫，R2為-SH或-S-C(O)-R8，R3為-C(O)OR6a，而R4為任選被鹵素和-R7a-N(H)R5a取代的苯基。其它任選被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、巰基、烷硫基、苯基、環烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)的取代基取代的R4芳基可以類似的方式制備，條件是官能團由適宜的保護基適當地保護。式(Ia)的化合物如以下反應路線1所示制備，其中各個PG1獨立地為氮保護基，如芐氧羰基或叔丁氧羰基；R5如以上
發明內容中定義；R6a為烷基、芳基或芳烷基；R7a為鍵或者支鏈或直鏈亞烷基鏈；R8為烷基、芳基或芳烷基；而R4a為氫或鹵素反應路線1式(A)和式(C)的化合物可商購，例如購自AldrichChemicalCo.，或者可以根據本領域技術人員已知的方法制備。一般而言，式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物如下制備首先在堿，優選碳酸鉀，和相轉移催化劑，如四丁基碘化銨存在下，在約50℃至約110℃，優選約100℃的溫度下，用低聚甲醛將在非質子溶劑中的式(A)的化合物處理約1至約6小時，優選約4小時，形成式(B)的化合物，通過標準分離技術如過濾、溶劑蒸發和閃蒸色譜法純化將其從反應混合物中分離。然后在存在下，在約0℃至約100℃的溫度下，優選在約室溫下，用式(C)的化合物將在非質子溶劑如氯仿中的式(B)的化合物處理約12小時至約18小時，優選約18小時。然后通過標準分離技術，如溶劑蒸發和閃蒸色譜法純化從反應混合物中分離式(D)的化合物。在標準水解條件下，在約0℃至約60℃的溫度下，優選在室溫下用酸將在非質子溶劑如二氯甲烷中的式(D)的化合物處理約30分鐘至約1小時，優選約30分鐘，除去氮保護基。然后通過標準分離技術，如溶劑蒸發和閃蒸色譜法純化從反應混合物中分離式(Ia)的化合物。可以用強堿水溶液，如氫氧化銨水溶液進一步處理式(Ia)的化合物，制備式(I)的化合物，其中R2為-SH。還可以在標準堿水解條件下處理式(Ia)的化合物，形成式(Ia)的化合物，其中R6a為氫(游離酸)。2.式(Ib)和(Ic)的化合物的制備式(Ib)和(Ic)的化合物是以上
發明內容中所述的本發明的式(I)的化合物，其中R1為氫，R2為-SH或-S-C(O)-R8，R3為-C(O)OR6a，而R4為任選被鹵素和-R7a-N(H)R5取代的苯基。其它任選被一個或多個選自烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、巰基、烷硫基、苯基、環烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)的取代基取代的R4芳基可以類似的方式制備，條件是官能團由適宜的保護基適當地保護。式(Ib)和(Ic)的化合物可以如以下反應路線2所示制備，其中各個PG1獨立地為氮保護基，如芐氧羰基或叔丁氧羰基；LG為活化基團，如三氟甲基磺酰基；R5如以上
發明內容中定義；R6a為烷基、芳基或芳烷基；R7a為鍵或者支鏈或直鏈亞烷基鏈；R8為烷基、芳基或芳烷基；而X為氫或鹵素反應路線2式(E)的化合物可商購，例如購自AldrichChemicalCo.，或者可以根據本領域技術人員已知的方法，如Bernatowicz，M.S.，TetrahedronLett.(1993)，Vol.34，p.3389，或Wu，Y等人，Synth.Commun.(1993)，Vol.23，p.3055，或Drake，B.等人，Synthesis(1994)，p.579中所述的方法制備一般而言，式(Ib)和(Ic)的化合物如下制備首先在堿，如二異丙基乙胺存在下，處理在有機溶劑，如氯仿中的以上制備的式(Ia)的化合物，然后加入等摩爾量的式(E)的化合物。在約0℃至約100℃下，優選在室溫下，將反應混合物攪拌約12小時至約18小時，優選約18小時。通過標準分離技術，如有機萃取、濃縮有機層和閃蒸色譜法純化從反應混合物中分離式(F)的化合物。然后通過標準脫保護技術，如在質子溶劑，如乙醇中，在約0℃至約100℃的溫度下，優選在約室溫下，酸水解約1小時至約18小時，優選約18小時來除去式(F)的化合物上的氮保護基。然后通過標準分離技術，如溶劑蒸發從反應混合物中分離式(Ib)的化合物。然后在約0℃至約100℃的溫度下，優選在室溫下，在標準堿水解條件下，如用氫氧化鋰處理，水解在極性質子溶劑混合物，如水、乙醇和四氫呋喃中的式(Ib)的化合物，形成式(Ic)的化合物，可以用酸進一步處理其，形成相應的式(Ic)的化合物的鹽。3.式(Id)和(Ie)的化合物的制備式(Id)和(Ie)的化合物是以上
發明內容中所述的本發明的式(I)的化合物，其中R1為氫，R2為-SH或-S-C(O)-R8，R3為-C(O)OR8，而R4為3(4)-哌啶基。其它R4N-雜環基可以類似的方式制備，其中N-雜環基中的碳原子任選被烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)取代，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R5)2取代，條件是官能團由適宜的保護基適當地保護。式(Id)和(Ie)的化合物如以下反應路線3所示制備，其中PG1為氮保護基，如芐氧羰基；R6a為烷基、芳基或芳烷基；R7a為鍵或者任選被芳基、-N(R6)2或-C(O)OR6取代的支鏈或直鏈亞烷基鏈；而R8為烷基、芳基或芳烷基反應路線3式(G)和式(C)的化合物可商購，或者可以根據本領域技術人員已知的方法制備。一般而言，式(Id)和式(Ie)的化合物如下制備首先在催化劑，如氧化鉑，和酸，如乙酸存在下，將式(G)的化合物氫化。然后通過加入堿，如碳酸氫鈉將所得產物堿化，并將其溶于極性非質子溶劑，如四氫呋喃中。隨后將提供氮保護的基團加入溶劑中，并將所得混合物攪拌約10小時至約18小時，優選約18小時。然后通過標準分離技術，如濃縮、有機溶劑萃取、鹽洗和濃縮從反應混合物中分離式(H)的化合物。然后在約-80℃至約-70℃，優選約-78℃的溫度下，將式(H)的化合物加入強堿，如二異丙基酰胺鋰在極性非質子溶劑中的溶液中。在約1小時至約2小時，優選約1.5小時內，將所得反應混合物暖至約-5℃至5℃，優選約0℃的溫度。然后在約0.5小時至約1.0小時，優選約0.5小時內，讓甲醛氣體通過反應混合物。通過加入酸，優選HCl終止反應。然后通過標準分離技術，如溶劑蒸發和硅膠純化從反應混合物中分離式(J)的化合物。然后在標準氮脫保護條件下，將式(J)的化合物脫保護，形成式(K)的化合物，通過標準分離技術將其從反應混合物中分離。然后用在質子溶劑，如異丙醇中的式(C)的化合物的溶液處理式(K)的化合物，并在約0℃至約100℃的溫度下，優選在約室溫下，將所得反應混合物攪拌約12小時至約24小時，優選約24小時。隨后通過標準分離技術，如濃縮從反應混合物中分離式(Id)的化合物。然后在標準堿水解條件下，在約0℃至約80℃，優選約0℃的溫度下，用堿水溶液，如氫氧化銨處理式(Id)的化合物，形成式(Ie)的化合物，用標準分離技術將其從反應混合物中作為鹽分離。可以根據Feichtinger，K.等人，J.Org.Chem.(1998)，Vol.63，pp.3804-3805中公開的方法，在與以上反應路線2中所述類似的條件下，用適宜取代和活化的胍進一步處理式(K)、(Id)和(Ie)的化合物，形成式(K)、(Id)和(Ie)的化合物，其中哌啶基在1位被-C(NR5)-N(R5)2取代。或者，可以用適宜取代的亞氨逐乙酸甲酯或其衍生物進一步處理式(K)、(Id)和(Ie)的化合物，形成式(K)、(Id)和(Ie)的化合物，其中哌啶基在1位被-C(NR5)-R6取代。或者，可以在標準酰化或肽偶聯條件下，用適宜取代的試劑進一步處理式(K)、(Id)和(Ie)的化合物，形成式(K)、(Id)和(Ie)的化合物，其中哌啶基在1位被-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2取代。4.式(If)的化合物的制備式(If)的化合物為以上
發明內容中所述的式(I)的化合物，其中R1為氫，而R2為-P(O)(OR5)-R6。這些化合物可以如反應路線4所示制備，其中R3a如以上
發明內容中關于R3定義，除了其中的任何游離酸為適宜地保護的形式(如酯形式)；R4a如以上
發明內容中關于R4定義，除了其中的任何反應性官能團可以被適宜地保護；而R5a如以上
發明內容中關于R6定義反應路線4式(L)和式(M)的化合物可商購，或者可以由本領域技術人員已知的方法制備，或者由本文公開的方法制備。式(Ba)的化合物由本文所述的方法制備。一般而言，式(If)和式(Ig)的化合物如下制備首先以類似于Karanewsky等人，J.MedChem.(1988)，Vol.31，p.204中所述的方法，或者以本文公開的方法制備式(N)的化合物。例如，在自由基引發劑，如2，2′-偶氮二異丁腈(AIBN)，和強酸，如濃硫酸存在下，將在質子溶劑，如乙醇中的式(L)的化合物和過量摩爾量的式(M)的化合物的溶液加熱回流約12小時至約17小時，優選約17小時。然后通過標準分離技術，如有機萃取、溶劑蒸發、成鹽、過濾和濃縮從反應混合物中分離式(N)的化合物。式(If)的化合物根據類似于Boyd等人，TetrahedronLett.(1990)，pp.2933-2936中所述的方法制備，或者由本文公開的方法制備。例如，在堿，如二異丙基乙胺存在下，用過量摩爾量的活化劑，如三甲基氯硅烷處理而活化式(N)的化合物。在約-30℃至約50℃，優選約0℃的溫度下，將等摩爾量的式(Ba)的化合物加入反應混合物中。將反應混合物暖至室溫。然后通過標準分離技術，如有機萃取和濃縮從反應混合物中分離式(If)的化合物。其中R4a為被氨基保護的胍基取代的苯基的式(If)的化合物根據類似于Feichtinger，K等人，J.Org.Chem.(1998)，Vol.63，pp.3804-3805中所述的方法制備，或者由本文公開的方法制備。或者，可以通過本文所述的方法，用式HP(O)(OR5)2的膦酸酯處理式(Ba)的化合物或式(B)的化合物(如反應路線1所述)，從而制備式(I)的化合物，其中R2為-P(O)(OR5)2。5.式(IIa)的化合物的制備式(IIa)的化合物為以上
發明內容中所述的式(II)的化合物，其中R1為氫，而R3為-C(O)OR6(其中R6為烷基、芳基或芳烷基)。它們如以下反應路線5所示制備，其中R4a如以上
發明內容中關于R4定義，除了其中的任何反應性官能團可以被適宜地取代；至少一個R5為氫，而另一個如以上
發明內容中定義；R6a為烷基、芳基或芳烷基；而R10為R6、-R7-N(R6)2、-R7-C(O)-R8、-R7-N(R5)-C(O)OR8或-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8。反應路線5式(P)和式(T)的化合物可商購，或者可以由本領域技術人員已知的方法制備，或者由本文公開的方法制備。一般而言，式(IIa)的化合物如下制備首先將在極性非質子溶劑，如乙醚中的式(P)的化合物的溶液冷卻至約0℃至10℃，優選約10℃的溫度。然后在約30分鐘至約1小時，優選約30分鐘內，將過量摩爾量的堿金屬氰化物，優選氰化鉀加入溶液中。將所得反應混合物攪拌約30分鐘至約1小時，優選30分鐘。然后通過標準分離技術，如相分離、萃取和濃縮從反應混合物中分離式(Q)的化合物。然后在標準腈水解條件下，將在極性非質子溶劑，如乙醚中的式(Q)的化合物水解，形成式(R)的化合物，然后可以在標準酯化條件下處理其，形成式(S)的化合物。或者，在標準腈水解條件下，在式HOR6a的醇存在下，處理式(Q)的化合物，原位形成式(S)的化合物。然后通過類似于Hoffman，M.，Synthesis(1986)，557A中所述的方法，在標準脫水偶聯條件下，用式(T)的化合物處理式(S)的化合物，形成式(IIa)的化合物，通過標準分離技術將其從反應混合物中分離。其中R4a為被-N(R6)2取代的芳基，其中至少一個R6為氫的式(IIa)的化合物可以進一步與適宜地取代和活化的胍形成化合物反應，形成本發明的化合物，其中R4為被-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2取代的芳基。6.式(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的化合物的制備式(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的化合物為以上
發明內容中所述的式(I)的化合物，其中R1為氫，而R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9，其中各個R5、各個R6、R7和R9如以上
發明內容中所述。這些化合物如以下反應路線6所述制備，其中X為鹵素；PG1和PG2各自獨立地為氮保護基；R6a為烷基、芳基或芳烷基；R4a如以上
發明內容中關于R4定義，除了其中的反應性官能團可以被適宜地保護；R5a為烷基或芳烷基；而R7和R9如以上
發明內容中所述反應路線6式(X)、式(W)和式(Z)的化合物由本文公開的方法制備，或者根據本領域技術人員已知的方法制備。Bu3SnH可商購。式X-R4a的化合物可商購，或者可以根據本領域技術人員已知的方法制備，或者由本文公開的方法制備。式(V)的化合物以類似于Cochran，J.C等人，TetrahedronLetters(1990)，Vol.31，pp.6621-6624，和Miyake，H.等人，Chem.Lett.(1989)，pp.981-984中所述的方法制備。式(W)的化合物以類似于Levin，J.，TetrahedronLetters(1993)，Vol.34，pp.6211-6214中所述的方法制備。一般而言，式(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的化合物如下制備首先在鈀催化劑存在下，使式(U)的化合物與三丁基氫化錫反應，得到式(V)的化合物。與適宜地保護的式X-R4a的化合物Stille偶聯，得到式(W)的化合物。然后在堿，如二異丙基乙胺，和活化劑，如三甲基氯硅烷存在下，在約-5℃至5℃，優選0℃的溫度下，將在非質子溶劑，如二氯甲烷中的式(W)的化合物加入在非質子溶劑，如二氯甲烷中的式(X)的化合物的溶液中。將所得反應混合物于室溫下攪拌約12小時至約18小時，優選約18小時。終止反應，并通過標準分離技術，如萃取、蒸發和閃蒸色譜法純化從反應混合物中分離式(Ig)的化合物。然后通過標準氮脫保護技術，如在催化劑，如Pd/C存在下氫化而將式(Ig)的化合物脫保護，得到式(Ih)的化合物，通過標準分離技術，如過濾將其從反應混合物中分離。然后在堿，如二異丙基乙胺，和酰化催化劑，如DMAP存在下，在約-20℃至80℃，優選約0℃的溫度下，用過量摩爾量的在非質子溶劑，如二氯甲烷中的式(Z)的化合物處理在非質子溶劑，如二氯甲烷中的式(Ih)的化合物。將所得反應混合物攪拌約0.5小時至約1.0小時，優選約0.5小時，然后暖至室溫過夜。通過標準分離技術，如溶劑蒸發從反應混合物中分離式(Ii)的化合物。然后通過標準水解條件將式(Ii)的化合物水解成式(Ij)的化合物。或者，可以使用適宜地取代的酰基氯和異硫氰酸酯代替以上式(Z)的化合物來制備本發明的化合物，其中R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2。7.式(X)的化合物的制備式(X)的化合物是上述式(Ig)的化合物的制備中的中間體。它們如以下反應路線7所述制備，其中R5和R7如以上
發明內容中定義，R5a為烷基或芳烷基，PG為烷基，如二苯基甲基，該基團適宜地保護其所連接的氮，而PG1為氮保護基反應路線7式(Xa)、式(Xb)的化合物和H3PO2可商購，例如購自AldrichChemicalCo.。一般而言，以類似于Hamilton，R等人，TetrahedronLett.(1995)，pp.4451-4454和Baylis，E.K.等人，J.ChemSoc，PerkinTrans，1(1984)，pp.2845-2853中所述的方法，如下制備式(X)的化合物首先在室溫下用在質子溶劑，如乙醇中的次磷酸溶液處理式(Xa)的化合物。用極性非質子溶劑，如乙醚稀釋所得反應混合物，并通過過濾收集所得的沉淀鹽。將鹽溶于極性非質子溶劑中，并用式(Xb)的化合物處理之。將所得反應混合物在回流溫度下加熱約2小時至約4小時，優選約3小時。通過標準分離技術，如成鹽、過濾和有機萃取從反應混合物中分離式(Xc)的化合物。然后在90℃至110℃，優選在約100℃的溫度下，用強酸，優選氫溴酸將式(Xc)的化合物處理約1小時至約3小時，優選約2小時。然后通過標準分離技術從反應混合物中分離式(Xd)的化合物。然后在標準氫保護條件下，保護式(Xd)的化合物，形成式(Xe)的化合物，隨后在標準酯化條件下，用式HOR5a的適宜地取代的醇處理，形成式(X)的化合物，通過標準分離技術將其從反應混合物中分離。8.式(Z)的化合物的制備式(Z)的化合物是上述式(Im)的化合物的制備中的中間體。它們可商購，或者可以如以下反應路線8所述制備，其中R9如以上
發明內容中定義，而Ms為甲磺酰基反應路線8式(Za)的化合物和硫代乙酸可商購，或者可以根據本領域技術人員已知的方法制備。一般而言，式(Z)的化合物如下制備首先在堿，如二異丙基乙胺存在下，在約-30℃至約80℃的溫度下，優選在約室溫下，用等摩爾量的甲磺酰氯處理在非質子溶劑，如二氯甲烷中的式(Za)的化合物，同時持續攪拌約2小時至約6小時，優選約4小時，形成式(Zb)的化合物，通過標準分離技術，如有機萃取和溶劑蒸發將其從反應混合物中分離。將硫代乙酸加入在非質子溶劑，如二甲基甲酰胺中的強堿，如碳酸銫的懸浮液中。將在非質子溶劑，如二甲基甲酰胺中的式(Zb)的化合物的溶液加入懸浮液中。將所得反應混合物持續攪拌約12小時至約18小時，優選約18小時。通過標準分離技術，如用有機溶劑萃取、濃縮和柱色譜法純化從反應混合物中分離式(Zc)的化合物。然后在標準酸氧化條件下，將式(Zc)的化合物氧化，形成式(Zd)的化合物，通過標準分離技術，如過濾和溶劑蒸發將其從反應混合物中分離。將在非質子溶劑，如二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合物中的式(Zd)的化合物冷卻至約-5℃至約5℃，優選約0℃的溫度，然后用過量摩爾量的酰鹵試劑，如草酰氯處理。在室溫下將所得反應混合物攪拌約2小時至約4小時，優選約3小時。然后通過標準分離技術，如蒸發和硅膠色譜法純化從反應混合物中分離式(Z)的化合物。9.式(IIb)、式(IIc)和式(IId)的化合物的制備式(IIb)、式(IIc)和式(IId)的化合物為以上
發明內容中所述的式(II)的化合物。它們如以下反應路線9所述制備，其中R5、R7和R9如以上
發明內容中定義；R4a如以上
發明內容中關于R4定義，除了反應官能團可以被適宜的保護基保護；R6a為烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；PG1為適宜的氮保護基；而X為鹵素，優選氯反應路線9式(AA)的化合物可商購，或者可以根據本領域技術人員已知的方法制備。式(S)的化合物可以根據本領域技術人員已知的方法制備，或者由本文公開的方法制備。式(Z)的化合物如上述制備。一般而言，式(IIb)、式(IIc)和式(IId)的化合物如下制備首先以類似于Bartlett，P.A.等人，J.Org.Chem.(1990)，Vol.55，p.6288中所述的方法保護式(AA)的化合物，產生式(BB)的化合物，通過標準分離技術將其從反應混合物中分離。然后在約-10℃至約0℃，優選約-5℃的溫度下，用酰基鹵試劑，如亞硫酰氯處理約-20℃的溫度下的在非質子溶劑，如二甲基甲酰胺中的式(BB)的化合物。將所得反應混合物攪拌約30分鐘至1小時，優選約40分鐘。然后將在非質子溶劑，如二甲基甲酰胺中的式(S)的化合物加入反應混合物中，并將所得反應混合物暖至室溫，并攪拌約1至約3天，優選約3天。然后通過加入堿，優選碳酸氫鈉堿化反應混合物，隨后通過標準分離技術，如有機萃取、蒸發和閃蒸色譜法純化從反應混合物中分離式(IIb)的化合物。然后通過標準氮脫保護方法將式(IIb)的化合物脫保護，形成式(IIc)的化合物。然后在堿，如二異丙基乙胺存在下，在約-20℃至約50℃，優選約0℃的溫度下，向在非質子溶劑，如二氯甲烷中的式(IIc)的化合物的溶液中加入在非質子溶劑，優選二氯甲烷中的式(Z)的化合物。在室溫下將所得混合物攪拌約30分鐘至約1小時，優選約30分鐘。然后通過標準分離技術，如濃縮和硅膠色譜法純化從反應混合物中分離式(IId)的化合物。式(IId)的化合物還可以在標準酸水解條件下進一步水解，形成相應的式(IId)的化合物，其中R6a為氫。其中R1為烷基、鏈烯基、芳烷基或芳烯基的以上
發明內容中所述的式(I)、(II)和(III)的化合物可以通過使式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的化合物與適宜的烷基鹵化物、鏈烯基鹵化物、芳烷基鹵化物或芳烯基鹵化物在強堿，如甲醇鈉或二異丙基胺鋰存在下反應來制備。所有如上述制備的以游離堿或酸形式存在的本發明的化合物可以通過用適宜的無機或有機堿或酸處理而轉化成它們的藥學可接受的鹽。以上制備的化合物的鹽可以通過標準技術轉化成它們的游離堿或酸形式。可以理解，本發明的化合物的所有的多晶型物、無定形形式、脫水物、水合物、溶劑化物和鹽均意在包括在本發明的范圍內。在以下制備和實施例中，可以使用以下縮寫和首字母縮略詞DIEA為二異丙基乙胺；DMF為二甲基甲酰胺；THF為四氫呋喃；TFA為三氟乙酸；DMAP為二甲基氨基吡啶；AIBN為2，2′-偶氮二異丁腈；CH3CN為乙腈；CH2Cl2為二氯甲烷；CHCl3為氯仿；DMSO為二甲基亞砜；Et2O為乙醚；EDC或EDCl為1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；MeOH為甲醇；Bu3SnCl為三丁基氯化錫；ISnBu3為三丁基碘化錫；BSA為牛血清白蛋白；HEPES為4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸；GEMSA為胍基乙基-巰基琥珀酸；TMSCl為三甲基氯硅烷；TMSBr為三甲基溴硅烷；NaOH為氫氧化鈉；而HCl為氯化氫。提供以下特定的制備(主要涉及中間體)和實施例(主要涉及要求保護的化合物、藥物組合物及使用方法)作為有助于實施本發明的指導，而不意在對本發明的保護范圍進行限制。*****制備1式(B)的化合物A.將在230mL甲苯中的2-(4-(芐氧羰基氨基)苯基)乙酸乙酯(6.5g，23.3mmol)、低聚甲醛(1.05g)、碳酸鉀(5.15g，37.3mmol)和四丁基碘化銨(0.172g，0.5mmol)的溶液于100℃下攪拌加熱4小時。過濾反應混合物，并用水、1M硫酸氫鈉和鹽水洗滌濾液。將有機層真空蒸發，得到5.2g粗產物。用硅膠閃蒸色譜法(5/1己烷/乙酸乙酯)純化產物，得到2-(4-(芐氧羰基氨基)苯基)丙-2-烯酸乙酯3.04g(45％)，為白色固體。B.以類似的方式，制備類似于式(B)的化合物的化合物。制備2式(D)的化合物A.將在10mL氯仿中的2-(4-(芐氧羰基氨基)苯基)丙-2-烯酸乙酯(2.2g，7.55mmol)和硫代乙酸(5mL)的溶液加熱18小時。將反應混合物真空蒸發，并用硅膠閃蒸色譜法(5/1己烷/乙酸乙酯)純化，得到2-(4-(芐氧羰基氨基)苯基)-3-(乙酰硫代)丙酸乙酯，0.22g(8％)，為油狀物。B.以類似的方式，制備類似于式(D)的化合物的化合物。制備3式(F)的化合物A.在室溫下向在4mL氯仿中的2-(4-氨基苯基)-3-(乙酰硫代)丙酸乙酯(0.12g，0.45mmol)的溶液中加入DIEA(86μL，0.5mmol)，然后加入N，N′-二(芐氧羰基)-N″-三氟甲基磺酰胍(0.175g，0.45mmol)。將反應混合物攪拌18小時，用二氯甲烷稀釋，并用飽和碳酸氫鈉和1M硫酸氫鈉洗滌。將有機層真空濃縮，并用硅膠閃蒸色譜法(5/1己烷/乙酸乙酯)純化所得油，得到2-(4-(N′-芐氧羰基-N無-三氟甲基磺酰胍基)苯基)-3-(乙酰硫代)丙酸乙酯(0.011g，52％)。B.以類似的方式，制備類似于式(F)的化合物的化合物。制備4式(H)的化合物A.將在100mL乙酸中的2-(吡啶-4-基)乙酸乙酯(10g，60.5mmol)和氧化鉑(250mg)的漿液在50psi氫氣下振蕩18小時。過濾反應混合物，并真空蒸發。將所得油狀物溶于水，用碳酸氫鈉調節至pH8，并用四氫呋喃稀釋。加入二碳酸二叔丁酯(13.2g，60.5mmol)，并將反應混合物攪拌18小時。將反應混合物真空濃縮成水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用1M硫酸氫鈉洗滌合并的有機層，干燥并真空濃縮，得到10g2-(1-芐氧羰基哌啶-4-基)乙酸乙酯。B.以類似的方式，制備類似于式(H)的化合物的化合物。制備5式(J)的化合物A.向-78℃下在150mLTHF中的二異丙基酰胺鋰(20mmol)的溶液中加入2-(1-芐氧羰基哌啶-4-基)乙酸乙酯(5.0g，18.4mmol)。將反應混合物在1.5小時內暖至0℃，然后在0.5小時內，讓甲醛氣體(約8g)通過反應溶液。0.5小時后，用10％HCl終止反應，并將揮發性有機物真空蒸發。用硅膠(5∶1己烷/乙酸乙酯)純化，得到純的2-(1-芐氧羰基哌啶-4-基)丙-2-烯酸乙酯(0.40g，8％)。B.以類似的方式，制備類似于式(J)的化合物的化合物。制備6式(K)的化合物A.向在1mL二噁烷中的2-(1-芐氧羰基哌啶-4-基)丙-2-烯酸乙酯(0.40g，1.4mmol)的溶液中加入5mL6NHCl。將溶液于100℃下加熱18小時。將反應混合物真空蒸發，得到2-(哌啶-4-基)丙-2-烯酸(0.25g，100％)，為鹽酸鹽。B.以類似的方式，制備類似于式(K)的化合物的化合物。制備7式(N)的化合物A.將在200mL無水乙醇中的次磷酸鈉水合物(17.6g，200mmol)、4-苯基-1-丁烯(10mL，66.6mmol)、2，2′-偶氮二異丁腈(AIBN)(1g)、濃硫酸(1mL)的溶液加熱回流17小時。將反應混合物濃縮成油狀物，懸浮在70mL水中，用50％NaOH堿化，并用2×70mL乙醚洗滌。用濃硫酸將水層酸化，用乙酸乙酯萃取并濃縮。將殘余物溶于乙醚中，并加入金剛烷胺(10g，66mmol)。將白色沉淀過濾，在10％HCl和乙酸乙酯之間進行分配。將有機層濃縮，得到4-苯基丁基次膦酸(7.2g)。B.以類似的方式，制備其它式(N)的化合物。制備8式(Q)和式(S)的化合物A.將間硝基苯甲醛(27.0g，178.7mmol)和24g硫酸氫鈉的10％溶液的混合物置于2升燒瓶中，并加入75mL乙醚。在冰浴中將所得混合物冷卻至10℃，并在30分鐘內加入20％氰化鉀(15.0g，230.3mmol)溶液。在加入氰化鉀后將混合物再攪拌30分鐘。分離乙醚層，并用乙醚萃取水層。用硫酸鈉干燥合并的有機層，并真空濃縮，得到27.81g(87％)α-羥基-3-硝基苯乙腈，式(Q)的化合物，為淺黃色油狀物。B.向在500mL乙醚中的α-羥基-3-硝基苯乙腈(27.8g，156.1mmol)的溶液中加入甲醇(7.6mL，187.3mmol)。將氯化氫氣體鼓入溶液中直至其飽和。溶液變成不均勻溶液。將溶液冷卻至0℃，并過濾收集固體。用二氯甲烷萃取濾液，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到25.0g(76％)2-羥基-2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯，式(S)的化合物，為黃色固體。C.向在200mLMeOH中的2-羥基-2-(3-硝基苯基)乙酸甲酯(11.52g，54.55mmol)的溶液中加入950mg10％Pd/C，然后加入在50mL甲醇中的二碳酸二叔丁酯(13.2g，60.5mmol)的溶液。施加30psi的H2氣氛，并將反應物振蕩7小時。用C鹽襯墊將所得黃色溶液過濾，并真空濃縮。用SiO2閃蒸柱色譜法(30％乙酸乙酯/己烷)純化，得到12.9g(84％)2-羥基-2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯基)乙酸甲酯，為黃色油狀物。D.向在250mL甲醇中的2-(3-硝基)苯基-2-羥基乙酸甲酯(5.57g，26.4mmol)的溶液中加入N′，N″-二(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(8.15g，26.2mmol)。向反應混合物中加入在甲醇(10mL)中的10％Pd/C(325mg)。在30psi氫氣氛下氫化4.5小時后，用C鹽濾墊過濾反應混合物，并真空濃縮。用SiO2閃蒸柱色譜法(梯度10-100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到9.07g(81％)2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-羥基乙酸甲酯，為白色固體。E.以類似的方式，制備其它式(Q)和式(S)的化合物。制備9本發明的化合物，其中R3為四唑A.在1L燒瓶中合并10％亞硫酸氫鈉溶液(24g，230mmol)和3-硝基苯甲醛(27g，178mmol)的混合物與75mL乙醚和100mlTHF。在冰水浴中將所得反應混合物冷卻至10℃，并在半小時內加入于攪拌下加入在75mL水中的氰化鉀(15g，130mmol)的溶液。將反應混合物于15℃下攪拌1小時。分離有機層，并用乙醚(200mL)萃取水相。用硫酸鈉干燥合并的有機層，并真空濃縮，得到(3-硝基苯基)(羥基)乙腈，為黃色油狀物(29g，163mmol)，將其不經進一步純化用于下一步。B.向在100mL甲苯中的(3-硝基苯基)(羥基)乙腈(3.5g，19.6mmol)的溶液中加入疊氮化鈉(8g，123mmol)和Bu3SnCl(26ml，98mmol)。將混合物溶液加熱回流10小時。真空除去溶劑，將殘余物溶于水中，用1NHCl酸化，并用3×100mL乙酸乙酯萃取。用硅膠閃蒸色譜法純化粗產物，得到5-(3-硝基苯基)(羥基)甲基四唑(2.0g，9mmol，46％)，為黃色固體。向在50mL甲醇中的5-(3-硝基苯基)(羥基)甲基四唑(1.3g，5.9mmol)的溶液中加入SnCl2(8g，35.4mmol)。將所得反應混合物于60℃下加熱20分鐘。將反應混合物真空干燥，然后直接用離子交換柱純化，得到5-(3-氨基苯基)(羥基)甲基四唑(1.0g，5.2mmol，88％)，將其直接用于下一步。C.向在30mL乙腈中的5-(3-氨基苯基)(羥基)甲基四唑(1.0g，5.2mmol)的溶液中加入N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基吡唑(1.6g，5.2mmol)和DIEA(1.8mL，10.4mmol)。將所得反應混合物于55℃下加熱18小時。將反應混合物真空濃縮，將殘余物回收到200mL乙酸乙酯中，然后用1NNaHSO4和水洗滌。用硅膠閃蒸柱純化粗混合物，得到5-(3-N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基苯基)(羥基)甲基四唑(0.9g，2.0mmol，40％)。制備10式(V)的化合物A.在火焰干燥的2L三頸圓底燒瓶中，將40.0g(476mmol)丙炔酸甲酯溶于1LTHF中，并在冰浴中冷卻。向攪拌的溶液中加入10.0g(8.65mmol)四(三苯基膦)鈀。用加液漏斗在40-60分鐘內向所得混合物中滴加210mL(682mmol)三丁基氫化錫。將混合物于室溫下攪拌過夜。將混合物真空濃縮，并直接裝載在二氧化硅柱上(己烷)。將己烷用作洗脫劑，直至除去錫副產物(ISnBu3)。然后將3∶1(己烷∶二氯甲烷)溶液用于洗脫目標產物。合并餾分并濃縮，得到140g(78％)2-三丁基錫丙酸甲酯，NMR(DMSO-d6)0.82-0.86(dd，J＝7.3，9)，0.93-0.97(m，6)，1.21-1.30(m，6)，1.42-1.50(m，6)，3.31(s，3)，5.96-5.97(d，J＝2.6Hz，1)，6.77-6.78(d，J＝2.6Hz，1)ppm。B.以類似的方式，制備其它式(V)的化合物。制備11式(W)的化合物A.在火焰干燥的燒瓶中，將31.27g(94mmol)3-碘-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯溶于DMF(500mL)中并攪拌溶液。向該攪拌的溶液中依次加入70.2g(187mmol)2-三丁基錫丙酸甲酯、21.6g(18.7mmol)四(三苯基膦)鈀(得自Strem)和14.2g(74.6mmol)碘化銅。將所得反應混合物于室溫下攪拌過夜。在分液漏斗中用1LEt2O稀釋反應混合物，并用500mLH2O分配。將所得兩相混合物過濾除去沉淀，并用水(4×500mL)繼續萃取除去DMF(總共～2.5L水)。干燥(Na2SO4)有機層并濃縮，得到深色漿液，將其再溶于在己烷中的5％乙酸乙酯，并直接裝載到二氧化硅柱上(己烷)。用在己烷中的5％乙酸乙酯洗脫，直至除去所有錫種類(ISnBu3和殘余2-三丁基錫丙酸甲酯)。用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脫以分離目標物質。合并餾分并濃縮，得到23.8g(87％，81.7mmol)分離的2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)丙酸甲酯，為黃色漿液，用HPLC和NMR發現它是純的(≥95％)；NMR(DMSO-d6δ1.38(S，9)，3.74(2，3)，4.12(d，J＝6.22Hz，2)，5.96(d，J＝1.1Hz，1)，6.22(d，J＝1.0Hz，1)，7.20-7.40(m，4)ppm。B.以類似的方式，制備其它式(W)的化合物。制備12式(X)的化合物A.向在100mL無水乙醇中的100％次磷酸(13.2g，0.2mol)的溶液中滴加二苯基甲胺(34mL，0.2mol)。將所得混合物于室溫下攪拌15分鐘，然后用500mL乙醚稀釋。過濾收集沉淀的鹽(45g)。將鹽(25g，0.1mol)溶于50mL無水乙醇中并加入異丙醇(9mL，0.1mol)(式(Xb)的化合物)。將反應混合物加熱回流3小時。冷卻時產物形成沉淀。過濾移出產物，并用乙醇和乙醚洗滌，得到1-(二苯基甲基氨基)-2-甲基丙基亞膦酸(式(Xc)的化合物)，為白色固體(12.5g)，將其不經進一步純化用于下一步。B.將1-(二苯基甲基氨基)-2-甲基丙基亞膦酸(12g)懸浮在100mL48％氫溴酸中，然后在100℃下加熱2小時，直至兩個明顯的相分離。將混合物真空蒸發至干，并將殘余物回收于100mL水中。用乙醚將水溶液洗滌數次以除去二苯基甲基溴化物，然后蒸發，得到80mL1-氨基-2-甲基丙基亞膦酸，式(Xd)的化合物的溶液。用4NNaOH將在80ml水中的1-氨基-2-甲基丙基亞膦酸的溶液調節至pH9.5，并用冰浴將溶液冷卻至0℃。在30分鐘內滴加氯甲酸芐酯(7.1mL，47mmol)，并將所得混合物再攪拌12小時，同時通過定性加入4NNaOH而將pH保持在pH9-9.5。用乙醚(3×100mL)洗滌反應混合物以除去過量的氯甲酸芐酯。用濃HCl將水溶液酸化至pH1，然后用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。用Na2SO4干燥有機相并濃縮，得到9.2g1-(芐氧羰基氨基)-2-甲基丙基亞膦酸，為白色固體，它不經進一步純化用于進一步的反應。C.將在20mL無水乙醇中的1-(芐氧羰基氨基)-2-甲基丙基亞膦酸(3.4g，12.5mmol)的溶液加熱回流，并加入(R)-(+)-甲基芐胺(96％ee，1.5g，12.5mmol)。用120mL乙酸乙酯稀釋所得混合物。濾出沉淀，用100mL乙酸乙酯和100mL乙醚洗滌，真空干燥，得到(R)-1-(芐氧羰基氨基)-2-甲基丙基亞膦酸，為白色固體(1.1g)，其旋轉[α]D＝-10.87°(c＝10mg/mL9∶1DMF-H2O)。通過手性HPLC發現該物質為93％ee。D.將(R)-1-(芐氧羰基氨基)-2-甲基丙基亞膦酸(1.1g，2.8mmol)懸浮在20mL水中，用4NNaOH堿化至pH＞10，并用乙醚(3×50mL)萃取以除去(R)-(+)-甲基芐胺。用濃HCl將水溶液酸化至pH1，并用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。將有機相干燥并濃縮，得到(R)-1-(芐氧羰基氨基)-2-甲基丙基亞膦酸，為白色固體(0.7g)，1HNMRDMSO-d60.85(3，d)，0.95(3，d)，2.03(1，m)，3.43(m，1)，5.03(2，s)，6.14(0.5，s)，7.32(5，m)，7.46(0.5，s)，7.58(1，d)ppm。E.向在15mL乙醇和200mLCH2Cl2中的1-(芐氧羰基氨基)-2-甲基丙基亞膦酸(5.8g，21.4mmol)的溶液中加入EDC(5.0g，26mmol)。將所得反應混合物于室溫下攪拌30分鐘。真空濃縮混合物，并將殘余物回收于200mL乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。將溶劑真空蒸發，得到1-(芐氧羰基氨基)-2-甲基丙基亞膦酸乙酯(6.2g，20.7mmol，96.8％)，為白色固體，將其不經進一步純化使用。F.以類似的方式，制備其它式(X)的化合物。制備13式(Z)的化合物A.向在1L二氯甲烷中的3-苯基丙醇(52.5g，386mmol)的溶液中加入二異丙基乙胺(134mL，772mmol)。冷卻至0℃后，滴加甲磺酰氯(29.73g，386mmol)。在室溫下將反應混合物持續攪拌4小時。用1MNaHSO4、H2O和鹽水洗滌反應混合物。干燥(Na2SO4)并真空蒸發溶劑后，將所得黃色漿液(75g，96％)不經進一步純化轉入下一步，NMR(CDCl3)2.15(q，2)，2.75(t，2)，3.00(s，3)，4.24(t，2)，7.18(m，3)，7.24(m，2)ppm。B.將硫代乙酸(27mL，378mmol)加入在DMF(1.5L)中的Cs2CO3的懸浮液中。將在DMF(100mL)中的以上制備的甲磺酸酯(67.6g，315mmol)的溶液一次加入懸浮液中，并在室溫下將反應混合物持續攪拌18小時，在此期間用鋁箔蓋住反應燒瓶。將混合物傾入水(4L)中，并用乙酸乙酯(5×700mL)萃取。用水、NaHCO3(5％，1L)和鹽水洗滌合并的有機層。干燥(Na2SO4)，然后真空濃縮，得到粗產物，通過柱色譜法(CH2Cl2)將其純化，得到油狀物(55g，89％)，NMR(CDCl3)1.92(q，2)，2.35(s，3)，2.72(t，2)，2.88(t，2)，7.18(m，3)，7.24(m，2)ppm。C.將H2O2(30％，在H2O(320mL)中)和乙酸(160mL)的混合物加入在320mL乙酸中的以上制備的硫代乙酸酯(55g，283mmol)的溶液中。在室溫下攪拌過夜后，加入10％Pd/C(2g)以破壞過量的過氧化物。用C鹽過濾并蒸發溶劑，得到粗磺酸(66g)，將其不經進一步純化轉入下一步，NMR(CDCl3)2.12(q，2)，2.72(t，2)，3.08(t，2)，7.12(m，3)，7.24(m，2)ppm。D.在1小時內，向冷卻至0℃的在1.2L二氯甲烷和25mLDMF中的以上制備的磺酸(66g，330mmol)的溶液中滴加草酰氯(57mL，660mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌3小時。將溶劑真空蒸發，并通過硅膠重力柱，用二氯甲烷洗脫，得到淺黃色油狀物，3-苯基丙基磺酰氯(57g，81％)，NMR(CDCl3)2.38(q，2)，2.84(t，2)，3.62(t，2)，7.18(m，2)，7.24(m，1)，7.36(m，2)ppm。E.以類似的方式，制備其它式(Z)的化合物。制備14式(BB)的化合物A.在冰水浴中冷卻在16mL2NNaOH和3mLH2O中的(1R)-(+)-(1-氨基-2-甲基丙基)膦酸(2.57g，16.8mmol)、NaHCO3(2.82g，33.6mmol)和Na2CO3(3.58g，33.8mmol)的漿液。向其中加入芐氧羰基氯化物(2.4mL，16.8mmol)。在隨后的2小時內，加入另兩等分試樣的芐氧羰基氯化物(各2.4mL)。在室溫下攪拌16小時后，加入40mL2NNaOH，并在水和乙醚之間分配混合物。用乙醚洗滌水部分，用濃HCl酸化至pH2，并用乙酸乙酯(2×)和二氯甲烷(2×)萃取。用飽和NaCl洗滌合并的有機萃取物，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到4.41g(91％)(1R)-(+)-(1-芐氧羰基氨基-2-甲基丙基)膦酸，為白色泡沫。B.以類似的方式，制備其它式(BB)的化合物。實施例1式(Ia)的化合物A.向在5mL二氯甲烷中的2-(4-(芐氧羰基氨基)苯基)-3-(乙酰硫代)丙酸乙酯(0.2g，0.54mmol)的溶液中加入5mL三氟乙酸。0.5小時后，將反應混合物真空濃縮。用硅膠閃蒸色譜法(1/1己烷/乙酸乙酯)純化化合物，得到2-(4-氨基苯基)-3-(乙酰硫代)丙酸乙酯(0.12g，85％)。B.以類似的方式，但在用氫氧化銨如以下實施例3(D)所述進行堿水解之后，制備以下化合物2-(3-氨基苯基)-3-巰基丙酸，NMR(DMSO-d6)2.32(t，1)，2.70(m，1)，2.96(m，1)，3.63(m，1)，6.95(重疊峰，3)，7.25(t，1)ppm。實施例2式(Ib)和(Ic)的化合物A.在0℃下，在5分鐘內將氯化氫氣體鼓入在脫氣乙醇中的2-(4-(N′-芐氧羰基-N″-三氟甲基磺酰胍基)苯基)-3-(乙酰硫代)丙酸乙酯的溶液中。將反應混合物暖至室溫并攪拌18小時。將反應混合物真空濃縮，得到2-(4-胍基苯基)-3-巰基丙酸乙酯，為油狀物，將其不經進一步純化用于下一步。B.在0℃下向在1∶1∶1水/乙醇/四氫呋喃中的2-(4-胍基苯基)-3-巰基丙酸乙酯(60mg)的溶液中加入LiOH(130mg)。將反應物攪拌18小時，用三氟乙酸酸化至pH2并用制備HPLC純化，得到2-(4-胍基苯基)-3-巰基丙酸，為三氟乙酸鹽，(15mg)；NMR(D2O)2.75-2.83(dd，1)，2.98-3.05(dd，1)，3.75-3.80(dd，1)，7.19(d，2)，7.32(d，2)ppm。C.以類似的方式，制備類似于以上制備的式(Ib)和(Ic)的化合物的以下化合物2-(3-胍基苯基)-3-巰基丙酸三氟乙酸鹽，NMR(D2O)3.24(m，2)，4.12(t，1)，7.60(m，4)ppm；2-(3-胍基苯基)-3-巰基丙酸，NMR(DMSO-d6)2.80(m，1)，3.08(m，1)，3.88(t，1)，7.22(m，2)，7.28(m，1)，7.42(m，1)，8.18(s，1)ppm；(-)-2-(3-胍基苯基)-3-巰基丙酸，NMR(D2O)2.95(m，1)，3.19(m，1)，3.90(t，1)，7.25(d，2)，7.40(d，1)，7.51(t，1)ppm；(+)-2-(3-胍基苯基)-3-巰基丙酸，NMR(D2O)2.98(m，1)，3.20(m，1)，3.95(t，1)，7.30(d，2)，7.40(d，1)，7.55(t，1)ppm；和2-(2-氯-5-胍基苯基)-3-巰基丙酸；NMR(D2O)2.95(m，1)，3.15(m，1)，4.05(t，1)，7.21(1，d)，7.35(s，1)，7.60(d，1)ppm。實施例3式(Id)和(Ie)的化合物A.將在6mL1∶1硫代乙酸/異丙醇中的2-(哌啶-4-基)丙-2-烯酸(0.30g，1.64mmol)的溶液攪拌24小時。將反應混合物真空濃縮，得到粗產物，2-(哌啶-4-基)-3-(乙酰硫代)丙酸。將產物溶于2mL水中，冷卻至0℃，用氮脫氣，并加入2mL氫氧化銨。將反應混合物攪拌1小時，真空濃縮，將殘余物溶于10％HCl并用制備HPLC純化，得到73mg純的2-(哌啶-4-基)-3-巰基丙酸，為三氟乙酸鹽，NMR(D2O)1.30-1.43(m，2)，1.70-1.90(m，3)，2.32-2.42(m，1)，2.50-2.60(m，1)，2.63-2.72(m，1)，2.79-2.90(m，2)，3.22-3.34(m，2)ppm。B.以類似的方式，制備以下化合物2-(哌啶-3-基)-3-巰基丙酸，NMR(DMSO-d6)1.19(q，1)，1.51(m，1)，1.70(dod，2)，1.96(m，1)，2.33和2.39(重疊m，2)，2.59和2.68(重疊m，4)，3.20(dod，2)，8.38(m，1)，8.64(m，1)ppm，和NMR(DMSO-d6)1.19(m，1)，1.51(m，1)，1.72(m，2)，1.98(m，1)，2.32和2.39(重疊m，2)，2.63(m，4)，3.17(m，1)，8.32(m，1)，8.62(m，1)ppm；C.在15mL二噁烷中將2-(哌啶-4-基)-3-(乙酰硫代)丙酸(0.6g，1.72mmol)和Boc-甘氨酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯(0.52g，1.9mmol)的溶液攪拌18小時。濃縮反應混合物，在乙酸乙酯和1MNaHSO4之間進行分配。濃縮有機層，得到2-(1-(叔丁氧羰基氨基甲基羰基)-哌啶-4-基)-3-(乙酰硫代)丙酸，在1小時內將其溶于10mL1∶1二氯甲烷-TFA中。然后濃縮反應混合物。將所得殘余物溶于水-甲醇中，冷卻至0℃，并用氮氣凈化。加入NH4OH水溶液，將所得的反應混合物攪拌1小時，然后濃縮成油狀物。用制備HPLC純化，得到65mg2-(1-(氨基甲基羰基)-哌啶-4-基)-3-巰基丙酸；NMR(D2O)1.2-1.21(m，2)，1.51-1.82(m，3)，2.30-2.40(m，1)，2.48-2.71(m，2)，2.90-3.00(m，1)，3.55(m，1)，3.82(m，2)，4.21(m，1)ppm。D.將2-(哌啶-3-基)-3-(乙酰硫代)丙酸溶于三氟乙酸中，并將反應混合物攪拌2小時。真空除去溶劑。將所得物質溶于10mLCHCl3中，并加入0.48mLN-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺。在氮氣下將混合物攪拌30分鐘。加入三乙胺(0.5mL)和二(叔丁氧羰基)-胍三氟乙酸鹽(0.56mg)，并將混合物回流3小時。冷卻至室溫后，加入等體積的TFA，并將溶液攪拌1小時。真空除去溶劑(原料仍存在)。將混合物溶于純TFA中，并將混合物攪拌過夜。用反相HPLC純化粗產物，得到2-(1-脒基哌啶-3-基)-3-(乙酰硫代)丙酸，為兩種部分可分離的非對映異構體。收集對應于第一主峰的餾分，并通過HPLC發現其含有80％非對映異構體A。通過HPLC發現第二主峰含有58％非對映異構體B。將非對映異構體單獨溶于15mL水中。將N2鼓入溶液中，并加入4mLNH4OH。將溶液攪拌1小時。真空除去溶劑，并用反相HPLC純化反應混合物，得到2-(1-脒基哌啶-3-基)-3-巰基丙酸，NMR(D2O)1.63(m，1)，1.82(m，1)，2.02-2.30(重疊m，3)，2.82(m，1)，3.01(m，2)，3.28(m，2)，4.01(m，2)ppm。實施例4式(If)的化合物A.在0℃下，向在二氯甲烷中的4-苯基丁基次膦酸(357mg，1.8mmol)中加入DIEA(0.66mL，3.8mmol)，然后加入TMSCl(0.47mL，3.8mmol)。1小時后，加入2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯基)丙酸甲酯(0.5g，1.8mmol)，并將反應混合物暖至室溫。5小時后，在二氯甲烷和飽和NaHCO3溶液之間分配反應物。用0.1N硫酸洗滌有機層并真空濃縮。在18小時內將殘余物溶于10mL3∶1THF∶甲醇中。將反應物濃縮，得到2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯基)-3-((4-苯基丁基)(羥基)膦酰基)丙酸甲酯(845mg)，為白色泡沫。B.在處在甲醇/THF/H2O中的1MNaOH(5.3mL，5.3mmol)中將2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯基)-3-((4-苯基丁基)(羥基)膦酰基)丙酸甲酯(845mg，1.8mmol)攪拌1.5小時。真空濃縮產物。將殘余物溶于10mL二氯甲烷中并加入TFA(10mL)。45分鐘后，濃縮反應混合物，得到2-(3-氨基苯基)-3-((4-苯基丁基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)1.30-1.45(m，8)，1.80(m，1)，2.35(m，1)，3.62(m，1)，6.58-6.65(m，3)，7.05(m，1)，7.15(m，3)，7.23(m，2)ppm；為粗產物。用制備反相HPLC得到純的產物。C.向在25mL二氯甲烷中的2-(3-氨基苯基)-3-((4-苯基丁基)(羥基)膦酰基)丙酸三氟乙酸鹽(300mg，0.63mmol)中加入DIEA(0.44mL)和N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺(0.3mL，1.6mmol)，原位形成甲硅烷基酯。1.5小時后，將反應混合物于45℃下加熱1.5小時，冷卻至0℃，并加入N，N′-二(叔丁氧羰基)-N″-三氟甲磺酰胍(260mg，0.66mmol)。在40℃下將反應物加熱18小時。濃縮反應混合物，并用制備HPLC純化，得到2-(3-(N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-3-((4-苯基丁基)(羥基)膦酰基)丙酸(70mg)。D.將2-(3-(N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-3-((4-苯基丁基)(羥基)膦酰基)丙酸溶于9mL2∶1二氯甲烷∶TFA中。1.5小時后，濃縮反應混合物，并用制備HPLC純化，得到2-(3-胍基苯基)-3-((4-苯基丁基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)1.25-1.60(m，6)，2.00(m，1)，2.40-2.50(m，2)，3.85(m，1)，7.0-7.45(m，9)ppm，(2.9mg)。E.以類似的方式，制備以下本發明的化合物2-(3-氨基苯基)-3-((苯基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)2.15(m，1)，2.73(m，1)，3.75(m，1)，6.92(m，3)，7.22(m，1)，7.55(m，2)，7.60(m，1)，7.73(m，2)ppm；2-(3-氨基苯基)-3-((戊基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.80(t，3)，1.20-1.40(m，8)，1.82(m，1)，2.40(m，1)，3.78(m，1)，6.95-7.05(m，3)，7.25(m，1)ppm；2-(3-胍基苯基)-3-((苯基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)2.42(m，1)，2.68(m，1)，3.85(m，1)，7.00-7.58(m，9)ppm；2-(3-胍基苯基)-3-((戊基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.8(m，3)，1.15-1.6(m，8)，1.95(m，1)，2.4(m，1)，3.82(m，1)，7.0-7.5(m，5)ppm；2-(3-胍基苯基)-3-((4-甲基戊基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.80(d，6)，1.10(m，2)，1.25-1.45(m，6)，2.02(m，1)，2.45(m，1)，3.85(m，1)，7.05(m，1)，7.18(m，2)，7.35(m，1)ppm；2-(3-胍基苯基)-3-((3-苯基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)1.15(m，2)，1.25(m，2)，1.62(m，1)，2.20(m，2)，3.45(m，1)，6.70-7.00(m，9)ppm；2-(3-胍基苯基)-3-((3-苯基丙-2-烯基)(羥基)膦酰基)丙酸；NMR(DMSO-d6)2.0(m，1)，2.41(m，1)，2.58(dd，2)，3.9(m，1)，6.12(m，1)，6.4(dd，1)，7.06-7.12(dd，1)，7.14-7.24(m，3)，7.24-7.4(m，5)，7.48(m，3)，9.8(s，1)ppm；2-(3-胍基苯基)-3-((苯基甲基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)2.0(m，1)，2.45(m，1)，3.1(dd，2)，3.9(m，1)，7.15-7.4(m，6)，7.4-7.6(m，4)ppm；2-(3-胍基苯基)-3-((戊基)(羥基)膦酰基)丙酸甲酯，NMR(DMSO-d6)0.81(m，3)，1.2(m，4)，1.4(m，4)，2.0(m，1)，2.4(m，1)，3.36(s，3)，3.89(m，1)，7.1(d，1)，7.2(m，2)，7.38(t，1)，7.45(m，3)ppm；2-(3-胍基苯基)-3-((乙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.9(m，3)，1.41(m，2)，1.98(m，1)，2.4(m，1)，3.82(m，1)，7.0-7.5(m，6)ppm；2-(1-脒基哌啶-4-基)-3-巰基丙酸，NMR(D2O)1.15-1.23(m，3)，1.58-1.88(m，2)，2.30-2.40(m，1)，2.50-2.58(m，1)，2.67(m，1)，2.85-2.99(m，2)，2.62-2.75(m，2)ppm；2-(1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)-3-巰基丙酸，NMR(D2O)1.18(m，1)，1.20-1.35(m，2)，1.60-1.95(m，3)，2.10(s，3)，2.31-2.40(m，1)，2.55(dd，1)，2.63(dd，1)，2.90-3.11(m，2)，3.81(m，2)ppm；2-(3-胍基苯基)-3-((2-苯基乙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)1.78(m，2)，2.0(m，1)，2.41(m，1)，2.7(m，2)，3.9(m，1)，7.05-7.6(m，11)，9.8(s，1)ppm；和2-(3-胍基苯基)-3-((2-(甲基羰基)乙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)1.82(m，2)，2.0(m，1)，2.2(s，3)，2.4(m，1)，2.58(m，2)，3.82(m，1)，7.0-7.6(m，10)，9.8(s，1)ppm。F.或者，將膦酸二乙酯(465μL，3.6mmol)溶于10mL二氯甲烷中，并在冰浴中冷卻。滴加三甲基鋁(2.0M在甲苯中，1.8mL，3.6mmol)，并將所得溶液攪拌20分鐘。將2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯基)丙酸乙酯(1.0g，3.43mmol)(如本文公開的方法制備)溶于5mL二氯甲烷中，并將其加入反應混合物中。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物傾入含有50ml水的分液漏斗中。攪拌所得反應混合物，并進行分層。加入冰冷的0.2NHCl和二氯甲烷(各20ml)，并攪拌所得混合物。分離有機層，并用20mL二氯甲烷洗滌水層。合并所得的有機層，用50mL水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，隨后過濾并蒸發，得到產物，為油狀物，0.9g。用閃蒸色譜法純化產物，用二氯甲烷至在二氯甲烷中的10％甲醇進行梯度洗脫。合并餾分并蒸發，得到2-(3-叔丁氧羰基氨基苯基)-3-二(乙氧基)膦酰基丙酸乙酯，650mg，為澄清的油狀物，將其用于下一步。G.在25mL燒瓶中合并2-(3-叔丁氧羰基氨基苯基)-3-二(乙氧基)膦酰基丙酸乙酯(650mg，1.5mmol)和在二噁烷中的6NHCl，并在室溫下攪拌6小時。將反應混合物蒸發成油狀物，真空干燥48小時，得到產物，為油狀物，630mg。用制備HPLC分兩批純化產物。合并餾分并蒸發成油狀物，在高真空下將其干燥過夜，得到2-(3-氨基苯基)-3-二(乙氧基)膦酰基丙酸乙酯，350mg，為油狀物，將其用于下一步。H.在25ml燒瓶中合并2-(3-氨基苯基)-3-二(乙氧基)膦酰基丙酸乙酯(350.0mg，0.96mmol)、N，N′-二(叔丁氧羰基)胍三氟乙酸鹽(375mg，0.96mmol)、氯仿(10mL)和三乙胺(133.4mL，0.96mmol)，并在50℃下攪拌27小時。蒸發溶劑。將所得殘余物溶于乙腈/水(8mL)中，并用制備色譜法純化。合并餾分并蒸發成油狀物，在高真空下將其干燥48小時，得到107mg2-(3-N，N′-二(叔丁氧羰基)-胍基苯基)-3-二(乙氧基)膦酰基丙酸乙酯，將其用于下一步。I.將2-(3-N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基苯基)-3-二(乙氧基)膦酰基丙酸乙酯(107mg，0.19mmol)與6NHCl(5mL)合并，并將混合物在80℃下加熱4小時。蒸發溶劑。用制備HPLC純化所得殘余物(80mg)。合并餾分并蒸發，得到2-(3-胍基苯基)-3-膦酰基丙酸，為油狀物，(43mg)，NMR(D2O)2.20(m，1)，2.57(m，1)，4.11(m，1)，7.25(d，1)，7.35(s，1)，7.40(d，1)，7.49(t，1)ppm。J.以類似的方式，制備其它式(If)的化合物。實施例5式(Ila)和式(III)的化合物A.根據Hoffmann，M.，Synthesis(1986)，557A報道的方法，用干冰/甲醇浴將在8mLDMF中的(R)-1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基膦酸(691.0mg，2.41mmol)的溶液冷卻至-20℃。向該溶液中加入亞硫酰氯(0.21mL，2.88mmol)，并在-5℃下攪拌25分鐘。加入在2mLDMF中的外消旋2-羥基-2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯基)乙酸甲酯(683.4mg，2.43mmol)的溶液，并將反應物暖至室溫。攪拌4天(總反應時間87小時)后，反應已經幾乎完成(95％)。向該反應混合物中加入5mL飽和NaHCO3。用乙醚(2×)洗滌溶液，用濃HCl酸化至pH2，用乙酸乙酯(3×)萃取。用MgSO4干燥合并的乙酸乙酯萃取物，過濾并真空濃縮，得到產物和原料的混合物。用硅膠閃蒸柱色譜法(CH2Cl2，然后甲醇)純化，得到1.1966g(90％)2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸甲酯；為非對映異構體的混合物。B.向在11mLCH2Cl2中的2-(3-(叔丁氧羰基氨基)苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸甲酯(1.01g，1.84mmol)的溶液中加入5mLTFA。在室溫下攪拌2小時后，真空濃縮溶液，并與CH2Cl2和甲醇共沸，得到產物，為黃色油狀物，其在與乙醚接觸是固化。所得的米色固體，2-(3-氨基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸甲酯不經進一步純化使用。C.向在12mLCH3CN中的2-(3-氨基苯基)-2-((1-芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸甲酯的溶液中加入DIEA(1.0mL，5.74mmol)和N，N′-二(叔丁氧羰基)-1-脒基吡唑(642.1mg，2.07mmol)。在56℃下加熱22小時后，將反應物冷卻至室溫。真空濃縮溶液，將其再溶于乙酸乙酯中，用1NHCl和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到黃色油狀物，2-(3-(N，N′-二(叔丁氧羰基)-胍基)苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸甲酯，將其不經進一步純化使用。D.向在10mLMeOH和5mLH2O中的2-(3-(N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸甲酯的漿液中加入LiOH(411.9mg，9.82mmol)。將混濁的黃色溶液攪拌2小時后，用1MNaHSO4將反應物酸化至pH2，并用CH2Cl2(3×)萃取。用MgSO4干燥合并的有機層，過濾并真空濃縮，得到2-(3-(N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，為黃色油狀物，將其不經進一步純化使用。E.向在10mLCH2Cl2中的2-(3-(N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸的溶液中加入5mLTFA。在室溫下攪拌2小時后，真空濃縮溶液，并與CH2Cl2和MeOH共沸。用制備HPLC純化分離兩種非對映異構體，得到72.9mg(8％)一種非對映異構體和90.1mg(10％)2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.85(m，6)，2.05(m，1)，3.70(m，1)，4.80(ABq，2雙重峰在4.70，4.90)，5.65(d，1)，7.20(d，1)，7.25-7.50(m，14)，9.85(s，1)ppm.。F.以與上述類似的方式，制備以下式(IIa)的化合物2-(3-氨基苯基)-2-((苯基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)5.68(d，1)，7.30-7.34(m，1)，7.40-7.46(m，5)，7.46-7.54(m，1)ppm；2-(3-胍基苯基)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)1.00(m，6)，2.08(m，1)，2.86(dd，1)，3.93(brs，3)，5.62(d，1)，7.16(d，1)，7.28(s，1)，7.33(d，1)，7.40(t，1)，7.47(m，2)，783(brs，2)，9.89(s，1)ppm；和NMR(DMSO-d6)1.00(m，6)，2.08(m，1)，2.87(dd，1)，3.68(brs，3)，5.64(d，1)，7.17(d，1)，7.28(s，1)，7.31(d，1)，7.39(t，1)，7.47(m，2)，7.83(brs，2)，9.89(s，1)ppm；和2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，(DMSO-d6)0.92(m，6)，2.22(m，1)，2.38-2.56(m，1)，2.82-2.98(m，1)，3.10-3.30(1m)，3.20(1，dd)，3.36-3.46(m，2)，5.62(d，1)，7.18-7.20(m，9)，7.50(m，2)，9.90(s，1)ppm。G.將(1-芐氧羰基氨基-2-甲基丙基)膦酸(600mg，2.1mmol)溶于20mLDMF中，用干冰/丙酮浴冷卻至-30℃，然后將磺酰氯(0.17ml，2.3mmol)滴加入反應混合物中。將所得反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后滴加在5mLDMF中的5-(3-N，N’-二(叔丁氧羰基)胍基苯基)(羥基)甲基四唑(900mg，2.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用200mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，用3×100mL水、鹽水洗滌。用硅膠閃蒸柱純化粗混合物，得到2-甲基-1-[1-(3-N，N′-二(叔丁氧羰基)胍基苯基)-1-四唑基甲氧基](羥基)膦酰基丙基氨基甲酸芐酯(100mg，0.14mmol)，將其用于下一步。H.在0℃下，向在3mL二氯甲烷中的2-甲基-1-[1-(3-N，N’-二(叔丁氧羰基)胍基苯基)-1-四唑基甲氧基](羥基)膦酰基-丙基氨基甲酸芐酯(100mg，0.14mmol)的溶液中加入TFA(0.4mL)。然后將反應混合物在5℃下攪拌3小時。用制備HPLC純化粗產物，得到2-甲基-1-[1-(3-胍基苯基)-1-四唑基甲氧基](羥基)膦酰基-丙基氨基甲酸芐酯，為TFA鹽(50mg)NMR，DMSO-d60.84(m，6)，2.01(m，1)，3.72(m，1)，4.70(m，1)，4.94(m，1)，6.76(d，1)，7.20-7.50(m，9)ppm。實施例6式(Ig)的化合物A.向在150mlCH2Cl2中的1-(芐氧羰基氨基)-2-甲基丙基-亞膦酸乙酯(6.2g，20.7mmol)的溶液中加入DIEA(6.5mL，47.5mmol)。用冰水浴將混合物溶液冷卻至0℃。在N2氣氛下滴加TMSCl(5.5mL，42.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后再次冷卻至0℃。將在15mLCH2Cl2中的2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)丙酸甲酯(6.7g，23.0mmol)的溶液加入反應混合物中。將所得反應混合物在室溫下攪拌18小時。用10mLMeOH終止反應，然后真空濃縮，將殘余物回收于300mL乙酸乙酯中。用2NNaHSO4、水和鹽水洗滌有機相。真空蒸餾溶劑，并用硅膠閃蒸色譜法純化粗產物，得到2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸甲酯(10.7g，18.1mmol，81％)，為白色固體。B.以類似的方式，制備以下本發明的化合物2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸叔丁酯，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.00-1.15(m，3)，1.29(s，9)，1.35(s，9)，1.80-2.05(m，2)，2.60(m，1)，3.60-3.95(m，4)，4.08(d，2)，5.00(m，2)，7.10(m，3)，7.20-7.40(m，7)，7.46-7.75(d，1)ppm。C.以類似的方式，但在標準水解條件下處理之后，制備以下本發明的化合物2-苯基-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，1.80(m，1)，2.08(m，1)，3.55(m，1)，3.80(m，1)，4.97(ABq，2雙重峰在5.02，4.95)，7.15-7.30(m，10)，9.85(s，1)ppm；2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸叔丁酯，NMR(DMSO-d6)0.88(d，6)，1.33(s，9)，1.39(s，9)，1.75(m，1)，2.10(m，1)，2.40(m，1)，3.52(m，1)，3.67(m，1)，4.08(d，2)，5.02(q，2)，7.00-7.18(m，3)，7.20-7.40(m，7)ppm；和2-四氫異喹啉基-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，1.78(m，1)，2.07(m，1)，2.48(m，1)，2.92(m，2)，3.34(m，2)，2.94(m，1)，3.54(m，1)，3.76(m，1)，4.21(q，2)，5.01(m，2)，702-7.17(m，3)，731(m，4)，7.40(q，1)，9.02(s，2)ppm。實施例7式(Ih)的化合物A.向在200mL甲醇中的2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸甲酯(10.6g，18.0mmol)的溶液中加入Pd/C(10％)(2.1g)。將反應混合物在H2氣氛(50psi)下氫化2-3小時。用C鹽濾墊過濾催化劑。真空除去溶劑，得到2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸甲酯(7.1g，15.6mmol，87％)，為白色固體，NMR(DMSO-d6)0.80-0.91(m，6)，1.05-1.18(m，3)，1.37(s，9)，1.46(m，1)，1.90(m，1)，2.00-2.20(m，1)，2.56-2.64(m，1)，3.56(s，3)，3.70-3.95(m，3)，4.08(d，2)，7.10-7.20(3，m)，7.24(m，1)，7.38(t，1)ppm。B.以類似的方式，制備以下本發明的化合物2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸叔丁酯，NMR(CD3OD)0.89(m，6)，1.3-1.5(d，18)，3.9(m，1)，4.2(s，2)，7.0-7.4(m，4)ppm，NMR(DMSO-d6)0.96(dd，6)，1.30(s，9)，1.38(s，9)，1.92(m，1)，2.10(m，1)，2.50(m，1)，2.78(m，1)，3.78(m，1)，4.08(d，2)，7.10(m，3)，7.28(t，1)，7.38(t，1)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.96(dd，6)，1.30(s，9)，1.38(s，9)，1.92(m，1)，2.13(m，1)，2.58(m，1)，3.05(m，1)，3.80(m，1)，4.10(d，2)，7.10(m，3)，7.28(t，1)，7.38(t，1)ppm；和2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸叔丁酯，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.10-1.18(m，3)，1.29(s，9)，1.38(s，9)，1.95-2.05(m，2)，2.55-2.80(m，2)，3.76-4.0(m，3)，4.08(d，2)，7.10(m，3)，7.25(t，1)，7.36(t，1)ppm。C.以類似的方式，制備其它式(Ih)的化合物。實施例8式(Ii)和式(Ij)的化合物A.向在二氯甲烷(10mL)中的2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸甲酯(344mg，0.75mmol)的溶液中加入DIEA(394μL，2.25mmol)，然后加入DMAP(3.4mg(計算量))。將反應混合物冷卻至0℃，并在15分鐘內滴加在二氯甲烷中的苯磺酰氯(200mg，1.13mmol)溶液。在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘，將暖至室溫過夜。用二氯甲烷稀釋反應物，并用2NNaHSO4水溶液、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發，得到粗殘余物(425mg)，將其溶于2.5mL二氯甲烷中，并在N2氣氛下冷卻至0℃。滴加TMSBr(1mL)，并將反應物在室溫下攪拌過夜，用MeOH終止反應并蒸發。將所得殘余物溶于5mLMeOH/H2O(1∶1)，用0.25MLiOH水溶液和300mgLiOH與10mLH2O中和。將反應混合物于室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，并用制備HPLC純化，得到150mg2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.5-0.8(m，6)，1.8(m，1)，1.92(m，1)，2.35(m，1)，3.25(m，1)，3.82(m，1)，4.0(s，2)，7.2(dd，1)，7.25-7.4(m，3)，7.4-7.6(m，3)，7.8(m，3)，8.18(s，3)ppm。B.以類似的方式，制備以下本發明的化合物2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸叔丁酯，NMR(DMSO-d6)0.90(d，6)，1.15(t，3)，1.29(s，9)，1.35(s，9)，1.90-2.10(m，4)，2.65(m，3)，3.04(m，2)，3.38(m，1)，3.75(m，1)，3.90(q，2)，4.08(d，2)，7.10-7.30(m，9)，7.35(t，)，7.50(d，1)ppm。C.以類似的方式，將2-(芐氧羰基)氨基-3-苯基丙基磺酰氯(160mg，0.46mmol)懸浮在已用冰水浴冷卻至0℃的10mL二氯甲烷中。將在3mL二氯甲烷中的2-(3-(叔丁氧羰基氨基)-甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸叔丁酯(200mg，0.42mmol)的溶液滴加入懸浮液中。將所得混合物于室溫下攪拌過夜。用2NNaHSO4、水和鹽水洗滌混合物。真空濃縮有機相。用硅膠色譜法純化，得到黃色固體，2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基-2-(芐氧羰基)氨基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸叔丁酯，70mg。D.向在二氯甲烷(0.5mL)中的2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基-2-(芐氧羰基)氨基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸叔丁酯(70mg)的溶液中加入2mLTFA，并將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物真空濃縮。用HPLC純化殘余油狀物，得到白色固體，2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基-2-(芐氧羰基)氨基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，20mg，NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，1.88-2.10(m，2)，2.58(m，1)，2.70(m，1)，2.90(m，1)，3.20-3.40(m，3)，3.85(m，1)，3.95(s，2)，4.13(m，1)，4.90(m，2)，7.10-7.40(m，14)ppm。E.以類似的方式，制備其它本發明的化合物2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸甲酯，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.91-2.10(m，4)，2.63(m，3)，2.93-3.15(m，2)，3.26(m，1)，3.55(s，3)，3.92-4.00(m，3)，7.10-7.40(m，9)ppm；和NMR(DMSO-d6)0.90(dd，6)，1.90-2.10(m，4)，2.64(m，3)，2.96-3.14(m，2)，3.26(m，1)，3.54(s，3)，3.65-4.00(m，3)，7.15-7.40(m，9)ppm；2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，1.27(s，9)，1.91-2.10(m，4)，2.60(m，3)，2.95-3.13(m，2)，3.25(m，1)，3.80(m，1)，4.08(m，2)，7.10-7.30(m，9)，7.36(q，1)ppm；2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸甲酯，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.28(s，9)，1.91-2.10(m，4)，2.60(m，3)，2.95-3.12(m，2)，3.25(m，1)，3.53(s，3)，3.90(m，1)，4.06(m，2)，7.10-7.40(m，9)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；(2R)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，[α]D＝-26°(c＝9mg/mL，1∶1甲醇/水)，NMR(DMSO-d6)0.92(d，6)，1.94(m，3)，2.06(m，1)，2.61(m，3)，2.93-3.10(m，2)，3.25(m，1)，3.85(m，1)，3.98(q，2)，7.15-7.40(m，9)ppm；(2S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，[a]D＝+27°(c＝9mg/mL，1∶1甲醇/水)，NMR(DMS0-d6)0.90(dd，6)，1.90-2.10(m，4)，2.65(m，3)，2.96-3.12(m，2)，3.26(m，1)，3.90(m，1)，3.98(q，2)，7.15-7.40(m，9)ppm；(2R/S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.87(m，6)，1.90-2.10(m，4)，2.58-2.70(m，3)，2.93-3.15(m，2)，3.25(m，1)，3.88(m，1)，3.99(m，2)，7.15-7.40(m，9)ppm；(2R/S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，1.91-2.10(m，4)，2.63(m，3)，2.93-3.12(m，2)，3.25(m，1)，3.86(m，1)，3.98(m，2)，7.15-7.40(m，9)ppm；(2R)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，[α]D＝-23°(c＝9mg/mL，1∶1甲醇/水)，NMR(DMSO-d6)0.89-0.95(dd，6)，1.92-2.07(m，4)，2.58-2.72(m，3)，2.98-3.15(m，2)，3.24-3.31(m，1)，3.87-3.93(m，1)，4.00-4.02(dd，2)，7.16-7.41(m，10)，8.17(s，3)ppm；(2S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，[α]D＝+22°(c＝9mg/mL，1∶1甲醇/水)，NMR(DMSO-d6)0.96(m，6)，1.80-1.90(m，3)，2.02-2.10(m，1)，2.52-2.64(m，3)，2.96-3.08(m，2)，3.90(t，1)，4.02(s，2)，7.14(m，3)，7.24(m，3)，7.36(m，3)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.85(m，6)，1.84-2.10(m，3)，2.58(m，1)，2.80-2.96(m，2)，3.11-3.40(m，2)，3.78-3.90(m，3)，7.10-7.30(m，9)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(芐基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.88-0.94(m，6)，1.90-2.10(m，2)，2.50-2.70(m，1)，3.30(m，1)，3.90(m，1)，4.00(d，2)，4.40(m，2)，7.20-7.40(m，5)，8.15(m，4)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-(萘-1-基)乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.80-1.00(m，6)，2.00(m，2)，2.65(m，1)，3.20-3.52(m，5)，3.82-4.00(m，3)，7.20-7.40(m，6)，7.52-7.60(m，2)，7.80-8.20(m，3)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-苯基丁基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.96(m，6)，1.46-1.58(m，4)，1.92-2.16(m，2)，2.52-2.64(m，3)，3.12-3.18(m，2)，3.20-3.28(m，1)，3.90(m，1)，4.02(m，2)，7.14(m，3)，7.24(m，3)，7.36(m，3)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙烯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.88-1.96(m，6)，2.58-2.70(m，1)，3.21-3.50(m，3)，3.82-3.92(m，1)，3.94-4.02(m，2)，7.16-7.42(m，6)，7.58-7.62(m，3)，8.12-8.20(m，2)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(萘-1-基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.32(d，3)，0.38(d，3)，1.89(m，2)，2.50(m，1)，3.20-3.37(m，1)，3.83-3.86(m，1)，4.02-4.03(m，2)，7.30-7.41(m，3)，7.52-7.66(m，3)，7.70(m，1)，8.14(m，5)，8.81(d，1)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-三氟甲基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.55-0.70(m，3)，0.70-0.78(m，3)，1.80-2.00(m，2)，2.50(m，1)，3.30-3.48(m，1)，3.78-3.92(m，1)，4.00(m，2)，7.10-7.45(m，3)，7.70(m，1)，7.90(m，1)，8.00-8.40(m，3)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-苯基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.60-0.90(m，6)，1.70-2.10(m，2)，2.50(m，1)，3.40(m，1)，3.80-3.90(m，1)，4.00(s，2)，7.00-7.60(m，6)，7.60-8.00(m，6)，8.10(s，1)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基-2-(芐氧羰基)氨基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.87(m，6)，1.91-2.10(m，2)，2.57(m，1)，2.71(m，1)，2.94(m，1)，3.18-3.40(m，3)，3.84(m，1)，3.94(m，2)，4.16(m，1)，4.88(q，2)，7.10-7.40(m，14)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-戊基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.58-0.80(m，9)，1.20(m，4)，1.50(m，2)，1.90(m，2)，2.30(m，1)，2.60(m，1)，3.10-3.40(m，2)，3.80-4.00(m，2)，7.10-7.40(m，4)，7.50-7.70(m，2)，8.18(m，2)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-(4-甲氧基苯基)丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.89-0.95(m，6)，1.83-2.10(m，4)，2.52-2.66(m，3)，2.92-3.11(m，2)，3.21-3.31(s，1)，3.71(d，3)，3.81-3.92(m，1)，4.00-4.02(d，2)，6.79-6.82(m，2)，7.02-7.10(m，2)，7.22-7.40(m，5)，8.16(s，3)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.93-1.00(m，6)，1.92-2.07(m，2)，2.56-2.69(m，1)，2.83-3.03(m，3)，3.11-3.60(s，33)，3.71(d，3)，3.87-3.95(m，2)，3.99(s，2)，6.82-6.85(m，2)，7.12-7.18(m，2)，7.28-7.39(m，4)，8.14(s，3)ppm；2-(3-(肼基羰基)苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.86(m，1)，2.06(m，1)，2.57(m，1)，3.54(m，1)，3.90(m，1)，5.00(q，2)，7.26(m，5)，7.43(m，3)，7.77(m，2)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(甲基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.96(m，6)，1.80-2.20(m，2)，2.60(m，1)，2.95(m，3)，3.43(m，1)，3.85(m，1)，4.00(m，2)，7.18-8.30(m，5)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(甲基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.83-0.91(m，6)，1.70-1.85(m，5)，2.10(m，1)，3.48(m，1)，3.85(m，1)，3.99(m，2)，7.20-8.20(m，4)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(噻吩-2-基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.6-0.9(m，6)，1.21(m，1)，1.7(m，1)，1.98(m，1)，2.2(m，1)，3.9(m，1)，3.98(s，2)，7.0(q，1)，7.06(q，1)，7.15(t，1)，7.3(m，1)，7.58(dd，1)，7.78(dd，1)，8.18(s，2)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-乙酰氨基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.5-0.8(m，6)，1.9(m，1)，2.05(s，3)，3.82(m，1)，4.0(s，2)，7.1-7.4(m，4)，7.6-7.82(m，4)，8.15(s，2)，10.25(s，1)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-芐氧基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.84(m，6)，1.86-1.2.16(m，2)，2.55-2.70(m，1)，3.23-3.34(m，1)，3.36-3.46(m，2)3.70-3.80(m，2)，3.80-3.92(m，1)，4.02(s，2)，4.46(m，2)，7.24-7.40(m，9)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-羥基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.84(m，6)，1.86-1.2.16(m，2)，3.18-3.28(m，2)，3.72-3.78(m，2)，3.60-3.82(m，1)，4.02(m，2)，7.24(d，1)，7.26-7.42(m，3)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苯并噻二唑基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-氨基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.77-0.81(m，6)，1.80-2.00(m，4)，2.42-2.58(m，3)，2.80-3.00(m，2)，3.20-3.28(m，1)，3.72-3.90(m，1)，6.95-7.35(m，10)ppm；和2-(3-胍基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.82-0.95(m，6)，1.85-2.10(m，4)，2.58-2.70(m，3)，2.90-3.18(m，2)，3.40(m，1)，3.84-3.95(m，1)，7.08-7.50(m，10)ppm。F.以類似的方式，制備其它式(Ii)和(Ij)的化合物。G.以類似的方式，制備以下本發明的化合物和式(III)的化合物2-(3-胍基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-3-甲基丁基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.76-0.91(m，6)，1.37(m，1)，1.52(m，1)，1.95(m，1)，2.45(m，1)，3.72(m，2)，5.01(m，2)，7.14(m，2)，7.36(m，5)，7.44(m，2)ppm；2-(3-胍基苯基)-3-(((芐氧羰基)氨基甲基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)2.02(m，1)，2.46(m，1)，3.24(m，2)，3.88(m，1)，5.01(s，2)，7.11-7.45(m，9)ppm；2-(3-胍基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基乙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)1.17(m，3)，1.94(m，1)，2.42(m，1)，3.67(m，1)，3.88(m，1)，4.98(m，2)，7.14(m，3)，7.33(m，6)ppm；2-(3-胍基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.92(m，6)，2.02(m，2)，2.38(m，1)，3.56(m，1)，3.85(m，1)，5.03(m，2)，7.11-7.40(m，9)ppm，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.93(m，1)，2.04(m，1)，2.42(m，1)，3.53(m，1)，3.83(m，1)，5.02(m，2)，7.12(m，3)，7.28-7.38(m，8)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.92(m，1)，2.03(m，1)，2.40(m，1)，3.55(m，1)，3.86(m，1)，5.02(m，2)，7.13(m，3)，7.24-7.38(m，6)ppm；2-(2-氯-5-胍基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.91(m，6)，2.10(m，2)，2.46(m，1)，3.56(m，1)，4.26(m，1)，5.02(m，2)，7.11(d，1)，7.24-7.52(m，7)ppm，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，2.01-2.18(m，2)，2.43(m，1)，3.58(m，1)，4.24(m，1)，5.03(m，2)，7.11(d，1)，7.24-7.52(m，7)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，2.01-2.18(m，2)，2.43(m，1)，3.58(m，1)，4.25(m，1)，5.02(m，2)，7.12(d，1)，7.24-7.52(m，7)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，非對映異構體的混合物，NMR(DMSO-d6)0.93(m，6)，1.81(m，1)，2.05(m，1)，2.53(m，1)，3.96(s，2)，5.00(s，2)，7.18-7.40(m，10)ppm；2-(3-胍基苯基)-3-(((1-芐氧羰基氨基-2-苯基乙基)羰基氨基甲基)(羥基)膦酰基)丙酸，非對映異構體的混合物，NMR(DMSO-d6)0.95(m，6)，1.71-2.30(m，2)，2.60-2.2.73(m，2)，2.90-3.00(m，2)，3.70-3.85(m，2)，4.90(m，2)，7.00-7.60(m，14)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)0.76-0.86(m，6)，1.72(m，1)，2.07(m，1)，2.38-2.56(m，3)，2.74(m，2)，3.85(m，2)，4.01(m，2)，7.11-7.46(m，9)，7.93(d，1)ppm；和2-(3-胍基苯基)-3-(((1-芐氧羰基氨基-2-苯基乙基)羰基氨基甲基)(羥基)膦酰基)丙酸，NMR(DMSO-d6)1.97(m，1)，2.38(m，1)，2.64(m，1)，2.88(m，1)，3.33(m，2)，3.84(m，1)，4.23(m，1)，4.82(m，2)，7.03-7.46(m，14)ppm，和NMR(DMSO-d6)1.97(m，1)，2.38(m，1)，2.64(m，1)，2.85(m，1)，3.31(m，2)，3.83(m，1)，4.24(m，1)，4.82(m，2)，7.01-7.48(m，14)ppm。實施例9式(IIb)和式(IIc)的化合物A.用干冰/甲醇浴將在50mLDMF中的(1R)-(+)-(1-芐氧羰基氨基-2-甲基丙基)膦酸(4.27g，14.9mmol)的溶液冷卻至-20℃。向該溶液中加入亞硫酰氯(1.20mL，16.5mmol)，并將反應混合物于-5℃下攪拌40分鐘。將2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-羥基乙酸甲酯(5.60g，13.2mmol)加入在15mLDMF中的反應混合物的溶液中，并將反應物暖至室溫。攪拌3天后，加入20mL飽和NaHCO3。用乙醚(2×)洗滌溶液，合并并真空濃縮，得到產物和原料的混合物。用閃蒸柱色譜法(10％-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化產物，然后用甲醇純化，得到5.07g(55％)2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1R)-(1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸甲酯。B.以類似的方式，制備其它式(IIb)的化合物。C.向在13mLCH2Cl2中的乙酸鈀(II)(184mg，0.82mmol)的溶液中加入三乙胺(0.24mL，1.72mmol)和三乙基硅烷(1.80mL，11.3mmol)。將所得黑色漿液攪拌25分鐘后，加入在二氯甲烷(3mL)中的2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1R)-(1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸甲酯(2.93g，4.23mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5.5小時，此時將反應物真空濃縮，溶于甲醇中并過濾。將濾液真空濃縮，并在真空下放置過夜，得到2.7143g(116％)2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1R)-(1-氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸甲酯，為不純的白色泡沫。D.以類似的方式，制備其它式(IIc)的化合物。實施例10式(IId)的化合物A.向在8mL二氯甲烷中的2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸甲酯(300mg，0.53mmol)的溶液中加入DIEA(0.44mL，1.06mmol)，用冰水浴將其冷卻至0℃。然后滴加在1mL二氯甲烷中的2-苯基乙烯基磺酰氯(120mg，0.59mmol)的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。用水、2NNaHSO4和鹽水洗滌混合物。用硫酸鈉干燥有機相并濃縮，得到黃色固體。用硅膠色譜法純化，得到黃色固體，2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1-(2-苯基乙烯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸甲酯，(220mg)。B.向在5mL二氯甲烷中的2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1-(2-苯基乙烯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸甲酯(220mg)的溶液中加入1mLTFA。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然后真空濃縮，得到油狀物。將油狀物溶于2.5mLMeOH中，然后加入在3mL水中的LiOH(100mg)的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。不回收，直接用HPLC純化粗產物，得到2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙烯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，為白色固體(55mg)NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，2.10(m，1)，3.40(m，1)，5.63(m，1)，7.10-7.60(m，11)，9.80(d，1)ppm。C.以類似于以上段落A和B所述的方式，制備其它式(IId)的化合物。D.或者，向在4mL二氯甲烷中的芐基磺酰氯(101.4mg，0.53mmol)和2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1R)-(1-氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸甲酯(301.4mg，0.54mmol)的溶液中加入三乙胺(0.13mL，0.93mmol)。在室溫下攪拌1.5小時后，將反應混合物真空濃縮，得到黃色油狀物，2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1R)-(1-(芐基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸甲酯，將其不經進一步純化用于下一步。E.向在6mL甲醇和3mLH2O中的2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1R)-(1-(芐基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸甲酯(0.53mmol)的漿液中加入LiOH(124.3mg，5.3mmol)。攪拌6小時后，用濃HCl將溶液酸化至pH2，并用二氯甲烷(3×)萃取。用MgSO4干燥合并的有機層，過濾并真空濃縮，得到2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1R)-(1-(芐基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，為黃色油狀物，將其不經進一步純化用于以下步驟。F.向在3mL二氯甲烷中的2-(3-(N′，N″-二(叔丁氧羰基)胍基)苯基)-2-((1R)-(1-(芐基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸(0.53mmol)的溶液中加入TFA(3mL，39mmol)。在室溫下攪拌1.5小時后，濃縮溶液。用HPLC純化，得到33.0mg(12％，4步)2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，為白色松散固體；NMR(DMSO-d6)0.92(m，6)，2.01(m，1)，3.5(m，2)，4.54-4.26(重疊ABq，2)，5.74(重疊雙重峰，1)，7.22(m，1)，7.29-7.46(m，14)，9.78(m，1)。F.以類似的方式，制備以下化合物2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐基氨基硫代羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.91(m，6)，2.11(m，1)，4.50-4.70(m，2)，4.94(m，1)，5.60(m，1)，7.20-7.40(m，9)，8.00(s，1)，9.78(d，1)ppm。G.以類似的方式，制備以下本發明的化合物2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基乙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)1.20(m，3)，3.85(m，1)，4.90(ABq，2)，5.60(d，1)，7.20(d，1)，7.25-7.50(m，14)，9.85(s，1)ppm；和NMR(DMSO-d6)1.20(m，3)，3.85(m，1)，4.90(ABq，2)，5.60(d，1)，7.20(d，1)，7.25-7.50(m，14)，9.85(s，1)ppm；2-(3-胍基苯基)-2-(((芐氧羰基)氨基甲基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；NMR(DMSO-d6)3.40(m，2)，4.95(s，2)，5.65(d，1)，7.20(d，1)，7.25-7.50(m，14)，9.80(s，1)ppm；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；NMR(DMSO-d6)0.85(m，6)，2.05(m，1)，3.70(m，1)，4.80(ABq，2雙重峰在4.70，4.90)，5.65(d，1)，7.20(d，1)，7.25-7.50(m，14)，9.85(s，1)ppm；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基己基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；非對映異構體的混合物，NMR(DMSO-d6)0.90(m，3)，1.20(m，5)，1.30(m，1)，1.45(m，1)，1.65(m，1)，3.60(m，1)，4.70-5.00(m，2，2AB四重峰重疊)，5.55(d，0.5)，5.60(d，0.5)，6.95(d，0.5)，7.00(d，0.5)，7.15(d，1)，7.30(m，10)，7.50(m，3)，10.10(s，0.5)，10.15(s，0.5)ppm；2-(3-氨基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，非對映異構體的混合物，NMR(DMSO-d6)0.87(m，6)，2.03(m，1)，3.75(m，1)，4.83-5.02(m，2，2AB四重峰重疊)，5.46(d，0.5)，5.48(d，0.5)，6.75(m，1)，6.86(m，2)，7.12(m，1)，7.25(m，7)ppm；2-(2-氯-3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.85(m，6)，2.02(m，1)，3.61(m，1)，4.80-5.00(m，2)，5.81(m，1)，7.10-7.43(m，8)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.80(m，6)，2.00(m，1)，3.51(m，1)，4.50-4.80(m，2)，5.81(m，1)，6.95-743(m，8)ppm；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-1-苯基甲基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，為非對映異構體的混合物，NMR(DMSO-d6)0.90(m，3)，1.20(m，5)，1.30(m，1)，1.45(m，1)，1.65(m，1)，3.60(m，1)，4.70-5.00(m，2，2AB四重峰重疊)，5.55(d，0.5)，5.60(d，0.5)，6.95(d，0.5)，7.00(d，0.5)，7.15(d，1)，7.30(m，10)，7.50(m，3)，10.10(s，0.5)，10.15(s，0.5)ppm；和NMR(DMSO-d6)，4.78-4.99(m，3ABq與m重疊)，5.07(d，1)，7.13-7.39(m，18)，7.92(d，2)，9.82(s，1)ppm；2-(2-氟-3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，2.03(m，1)，3.64(m，1)，4.80-4.97(q，2)，5.77(d，1)，7.20-7.42(m，8)ppm，和NMR(DMSO-d6/D2O)0.88(m，6)，2.02(m，1)，3.46(m，1)，4.55-4.83(q，2)，5.78(d，1)，7.17-7.37(m，8)ppm；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-1-環己基甲基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.96-1.09(m，5)，1.51(d，1)，1.57(m，2)，1.68(m，2)，1.80(d，1)，3.55(m，1)，4.86(ABq，2雙重峰在4.78，4.93)，5.52(d，1)，6.60(d，1)，7.06(d，1)，7.19-7.33(m，8)，7.51(m，3)，10.32(s，1)ppm；2-(2-甲基-3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.80(m，6)，2.04(m，1)，2.16(s，3)，3.55(m，1)，4.63-5.05(m，2)，5.78(m，1)，7.12-7.38(m，8)ppm；NMR(DMSO-d6)0.80(m，6)，2.04(m，1)，2.16(s，3)，3.55(m，1)，4.93-5.00(m，2)，5.78(m，1)，7.12-7.38(m，8)ppm；NMR(DMSDMSO-d6)0.88(m，6)，2.04(m，1)，2.16(s，3)，3.64(m，1)，4.84(dd，2)，5.60(d，1)，7.26(m，8)，9.42(t，1)ppm；和NMR(DMSO-d6)0.88(d，6)，2.06(m，1)，2.18(s，3)，3.64(m，1)，4.90(dd，2)，5.56(d，1)，7.38(m，8)，9.36(s，1)ppm；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-3-甲基丁基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；NMR(DMSO-d6)0.74(d，3)，0.82(d，3)，1.37(m，1)，1.51(m，2)，3.73(m，1)，4.85(ABq，2雙重峰在4.76，4.95)，5.60(d，1)，7.15(d，1)，7.25-7.43(m，14)，9.86(s，1)ppm；2-(3-(氨基)甲基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.86(m，6)，2.06(m，1)，3.64(m，2)，3.92(s，2)，4.90(m，2)，5.60(q，1)，7.34(m，8)，7.50(s，1)，8.46(bs，2)ppm；2-(3-(胍基甲基)苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，2.06(m，1)，3.70(m，1)，4.36(d，2)，4.96(dd，2)，5.60(d，1)，7.30(m，9)，7.94(t，1)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.92(m，6)，2.12(m，1)，3.85(m，1)，4.46(d，2)，5.06(dd，2)，5.68(d，1)，7.40(m，9)，8.06(t，1)ppm；2-(3-(1-亞氨基乙基氨基苯基))-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.83(m，6)，2.02(m，1)，2.30(s，3)，3.58(m，1)，4.78-4.90(m，2)，5.60(m，1)，7.20-7.43(m，9)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.80(m，6)，2.00(m，1)，2.30(s，3)，3.60(m，1)，4.80-4.90(m，2)，5.60(m，1)，7.20-7.45(m，9)ppm；2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，1.36(s，9)，2.04(m，1)，3.72(m，1)，4.08(m，2)，4.88(m，1)，5.00(m，1)，5.56(m，1)，5.68(d，1)，7.30(m，11)ppm；2-(3-(乙氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.92(m，6)，1.20(t，3)，2.04(m，1)，3.76(m，1)，4.08(q，2)，4.20(s，2)，4.90(m，1)，5.08(m，1)，5.62(t，1)，7.30(m，11)ppm；2-(3-(異丙氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.88(m，6)，1.14(d，6)，2.04(m，1)，3.72(m，1)，4.22(s，2)，4.749m，1)，4.86(m，1)，4.96(m，1)，5.52(t，1)，7.30(m，11)ppm；2-(3-(2，2-二甲基丙基羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.92(m，6)，0.96(s，9)，2.02(s，2)，2.08(m，1)，3.73(m，2)，4.26(m，2)，4.91(m，1)，5.04(m，1)，5.58(dd，1)，7.23-7.37(m，10)，8.27(m，1)ppm；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，NMR(DMSO-d6)0.85(m，6)，2.00(m，1)，2.40(m，2)，2.80(m，2)，5.00(m，1)，5.40(m，1)，7.25-7.50(m，11)，7.60(d，1)，8.40(s，3)，9.75(s，1)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.85(m，6)，2.00(m，1)，2.40(m，2)，2.80(m，2)，5.00(m，1)，5.40(m，1)，7.25-7.50(m，12)，8.40(s，3)，9.75(s，1)ppm；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙烯基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸，非對映異構體的混合物，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，2.10(m，1)，4.10(m，1)，5.00(m，2)，5.65(m，1)，6.60(m，1)，7.05-7.60(m，14)，9.70(s，0.5)，9.75(s，0.5)ppm；2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-芐氧羰基氨基-2-(4-羥基苯基)乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸，NMR(DMSO-d6)0.83(d，3)，0.90(d，3)，2.05(m，1)，4.00(m，1)，4.15(m，1)，4.89(s，2)，5.57(d，1)，6.62(d，2)，7.04(d，2)，7.19-7.45(m，13)，7.65(m，1)，9.14(s，1)，9.67(s，1)ppm；2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-芐氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸，NMR(DMSO-d6)0.86(d，3)，0.92(d，3)，2.01(m，1)，2.83(ABq，2)，4.05(m，1)，4.28(m，1)，4.89(s，2)，5.57(d，1)，7.14(m，5)，7.25(m，10)，7.37(m，5)，7.83(d，1)，9.70(s，1)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.86(d，3)，0.92(d，3)，2.01(m，1)，2.83(ABq，2)，3.94(m，1)，4.20(m，1)，4.88(s，2)，5.56(d，1)，6.52(m，1)，7.14(m，4)，7.25(m，10)，7.37(m，4)，7.51(d，1)，7.60(d，1)，9.69(s，1)ppm；2-(2-氟-3-胍基苯基)-2-[(1-(1-芐氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸，NMR(DMSO-d6)0.77-0.88(m，6)，2.05(m，1)，2.52(m，1)，2.79(m，1)，3.94(m，1)，4.23(m，1)，4.83(m，2)，5.71(m，1)，7.09-7.48(m，13)ppm；2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苯基羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸，非對映異構體的混合物，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.05(t，3)，2.05(m，1)，2.80(d，2)，3.80(m，2)，3.95(m，1)，4.20(m，1)，4.85(dd，2)，5.55(m，1)，7.10-7.45(m，13)，7.60(m，1)，9.85(m，1)ppm；2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-乙氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸，非對映異構體的混合物，NMR(DMSO-d6)0.90(m，6)，1.05(t，3)，2.05(m，1)，2.80(d，2)，3.80(m，2)，3.95(m，1)，4.20(m，1)，4.85(dd，2)，5.55(m，1)，7.10-7.45(m，13)，7.60(m，1)，9.85(m，1)ppm；2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-芐氧羰基氨基-3-苯基丙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸，NMR(DMSO-d6)0.87(m，6)，1.51(m，1)，1.65(m，1)，2.03(m，1)，3.85(m，2)，4.05(m，1)，4.20(m，1)，5.00(m，2)，5.46(d，1)，7.00(m，1)，7.07(m，1)，7.15-7.46(m，21)，9.64(s，1)ppm，和NMR(DMSO-d6)0.87(m，6)，1.51(m，1)，1.65(m，1)，2.03(m，1)，3.85(m，2)，4.05(m，1)，4.20(m，1)，5.00(m，2)，5.46(d，1)，7.00(m，1)，7.07(m，1)，7.15-7.46(m，21)，9.64(s，1)ppm；和2-(3-(氨基)甲基苯基)-2-[(1-(1-芐氧羰基氨基-3-苯基丙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸，非對映異構體的混合物，NMR(CD3OD)0.98(m，6)，1.75(m，1)，1.92(m，1)，2.18(m，1)，2.63(m，2)，4.04(m，3)，4.15(m，1)，5.13(m，2)，5.73(dd，1)，7.11-7.36(m，12)，7.45(m，1)，7.53(s，1)ppm。實施例11本實施例例示含有本發明的化合物或其藥學可接受的鹽的用于口服給藥的代表性藥物組合物的制備。A.成分％wt./wt.本發明的化合物20.0％乳糖79.5％硬脂酸鎂0.5％將以上成分混合并分配到各含100mg的硬殼明膠膠囊中，一個膠囊約一個日劑量。B.成分％wt./wt.本發明的化合物20.0％硬脂酸鎂0.9％淀粉8.6％乳糖69.6％PVP(聚乙烯吡咯烷酮)0.9％將除硬脂酸鎂以外的以上成分合并，并用水作為制粒液體進行制粒。然后將配方干燥，與硬脂酸鎂混合，并用適宜的壓片機形成片劑。C.成分本發明的化合物0.1g丙二醇20.0g聚乙二醇40020.0g聚山梨醇酯801.0g水加至100mL將本發明的化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯80中。然后攪拌下加入足量水以提供100mL溶液，并將其過濾和裝瓶。D.成分％wt./wt.本發明的化合物20.0％花生油78.0％司盤602.0％將以上成分熔解，混合并填充到軟彈性膠囊中。E.成分％wt./wt.本發明的化合物1.0％甲基或羧甲基纖維素2.0％0.9％鹽水加至100mL將本發明的化合物溶于纖維素/鹽水溶液中，過濾并裝瓶使用。實施例12本實施例例示含有本發明的化合物或其藥學可接受的鹽的用于腸胃外給藥的代表性藥物組合物的制備成分本發明的化合物0.02g丙二醇20.0g聚乙二醇40020.0g聚山梨醇酯801.0g0.9％鹽水溶液加至100mL將本發明的化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和聚山梨醇酯80中。然后攪拌下加入足量0.9％鹽水溶液以提供100mLI.V.溶液，用0.2m膜濾器過濾，并在無菌條件下包裝。實施例13本實施例例示含有本發明的化合物或其藥學可接受的鹽的栓劑形式的代表性藥物組合物的制備成分％wt./wt.本發明的化合物1.0％聚乙二醇100074.5％聚乙二醇400024.5％用蒸汽浴將成分一起熔解并混合，傾入含有2.5g總重的模子中。實施例14本實施例例示含有本發明的化合物或其藥學可接受的鹽的用于吹入的代表性藥物配方的制備成分％wt./wt.微粉化的本發明的化合物1.0％微粉化的乳糖99.0％將成分研磨，混合并包裝在配有計量泵的吹入器中。實施例15本實施例例示含有本發明的化合物或其藥學可接受的鹽的噴霧形式的代表性藥物配方的制備成分％wt./wt.本發明的化合物0.005％水89.995％乙醇10.000％將本發明的化合物溶于乙醇中并與水混合。然后將配方包裝于配有計量泵的噴霧器中。實施例16本實施例例示含有本發明的化合物或其藥學可接受的鹽的氣霧劑形式的代表性藥物配方的制備成分％wt./wt.本發明的化合物0.10％拋射劑11/1298.90％油酸1.00％將本發明的化合物分散在油酸和拋射劑中。然后將所得混合物傾入配有計量閥的氣霧劑容器中。實施例17(體外測定)根據Hendriks等人，“ColorimetricassayforcarboxypeptidaseNinserum”，ClinicaChimicaActa(1986)，Vol.157，pp.103-108和Zhao等人，“Identificationandcharacterizationoftwothrombin-activatablefibrinolysisinhibitorisoforms”，Thromb.Haemost(1998)，Vol.80，pp.949-955中所述的方法，在體外測定中測試本發明的化合物。血漿羧肽酶B的活化將以下試劑混合在一起，總體積為200μL20μL血漿羧肽酶B(1mg/mL或16.67μM)最終1.67μM10μL人凝血酶(0.2μM)最終10nM5.3μL人凝血調節蛋白(1.89μM)最終50nM165μL活化緩沖液(20mMHEPES，pH7.8/150mMNaCl/5mMCaCl2)將以上混合物于室溫下溫育15分鐘。通過加入2μlPPACK、D-Phe-Pro-Arg氯甲基酮(100μM，最終1.0μM)終止活化過程。然后用含有0.1％BSA的活化緩沖液將混合物稀釋1∶36。將所得稀釋的混合物保持在冰上。活化血漿羧肽酶活性測定混合以下物質36μL本發明的化合物(1.67×10μM，在33mMHEPES中，pH7.8)12μL以上制備的活化血漿羧肽酶B混合物(最終33ng/測定或15.7nM)[35μM(IC50)GEMSA用作陽性標準品][DMSO/緩沖液(最終1％)用作空白]將所得樣品混合物在室溫下溫育2分鐘。向樣品混合物中加入12μL5mM馬尿酰-Arg(最終1mM(＝Km))。將所得樣品混合物在室溫下溫育30分鐘。在反應結束時，通過將以下物質加入混合物中而將樣品混合物中的產物，馬尿酸轉化成色原80μL0.2M磷酸鈉緩沖液，pH8.360μL在二噁烷(w/v)中的3％氰尿酰氯。將樣品良好混合，然后將150μL等分試樣轉入新的孔中。在383nm處測量樣品的光密度。在該測定中測試時，本發明的化合物表現出抑制活化的血漿羧肽酶B的活性的能力。實施例18(體外測定)根據類似于Nagashima等人，“Aninhibitorofactivatedthrombin-activatablefibrinolysisinhibitorpotentiatestissue-typeplasminogenactivator-inducedthrombolysisinarabbitjugularveinthrombolysismodel”，ThrombosisResearch(2000)，Vol.98，pp.333-342中所述的方法進行以下體外血漿凝塊溶解測定。通過在室溫和1500g下將含檸檬酸鹽的血液(9∶1，含3.8％檸檬酸鈉，v/v)離心15分鐘而獲得人或兔缺血小板的血漿。在96孔微滴板中，將30μL含檸檬酸鹽的血漿與50nM凝血調節蛋白和不同濃度的在含75mMNaCl和0.005％吐溫80的20mMHEPES，pH7.0中的抑制劑混合。立即將混合物以單獨的等分試樣加入另一含有凝血酶(最終2.5NIH單位/mL)、CaCl2(最終17mM)和組織型血纖蛋白溶解酶原活化劑(最終范圍為0.03-0.07μg/mL)的孔中。混合物的總體積為120μL。在37℃下1小時內每一分鐘用SpectraMAX250微板分光光度計(MolecularDeviceCorporation，Sunnyvale，CA)測量405nm處的吸光度。將溶解時間定義為吸光度為凝固后達到坪值和在完全溶解得到的基線值之間的差的一半時的時間。為了測試抑制劑在血漿中的穩定性，在一些測定中用血漿預溫育抑制劑不同的數次，然后在測定中進行測試。在該測定中測試時，本發明的化合物在用或不用血漿預溫育的情況下均表現出增強由組織型血纖蛋白溶解酶原活化劑誘導的凝塊溶解。實施例19(體內測定)根據類似于Nagashima等人，“Aninhibitorofactivatedthrombin-activatablefibrinolysisinhibitorpotentiatestisse-typeplasminogenactivator-inducedthrombolysisinarabbitjugularveinthrombolysismodel”，ThrombosisResearch(2000)，Vol.98，pp.333-342中所述的方法進行以下體內測定。如Nagashima等人所述建立兔頸靜脈溶栓模型。用在氧中的5-8％異熒烷的混合物麻醉新西蘭白兔(～2.5kg體重)，并將其保持于在氧中的0.5-2.5％異熒烷下。在面靜脈、右和左耳緣靜脈中插入套管以分別遞送含檸檬酸鹽的全血、靜脈內輸注本發明的化合物并收集血樣。通過面靜脈中的套管將300μL自體含檸檬酸鹽的全血(9∶1，含3.8％檸檬酸鈉)和80μl含Ca2+的凝血激酶的混合物注射至2-cm分離的頸靜脈部分來引入血栓形成閉塞。10分鐘后，將棉線插入通過血栓以將其固定。使血栓充分發展30分鐘，然后再形成血流，并開始輸注本發明的化合物。在血栓形成(指時間0樣品)之前和在開始給予化合物之后1、10、30、60和90分鐘將血樣收集在3.8％檸檬酸鹽(9∶1，v/v)和PPACK(1μM)中，測量化合物的血漿水平。將化合物和載體快速推注給藥，然后恒量輸注90分鐘。在90分鐘結束時，移出血栓以進行濕重測量。將動物分成4組。第1組動物僅接受鹽水。第2組動物僅接受組織型血纖蛋白溶解酶原活化劑(t-PA)。第3組動物接受t-PA和本發明的化合物。第4組動物接受t-PA和陽性對照(羧肽酶的小蛋白抑制劑)。用非參數Kruskal-Wallis單因子方差分析，然后作Mann-WhitneyU檢驗來對結果進行統計學分析。在該測定中測試時，本發明的化合物表現出溶解血栓的能力。*****雖然已參照具體實施方案描述了本發明，但本領域技術人員應該理解，可以在不背離本發明的真實構思和范圍的情況下進行多種修改和等同替換。此外，可以進行多種修改以使特定的情況、材料、物質組成、方法、方法步驟適于本發明的目的、構思和范圍。所有這些修改被認為在所附的權利要求的范圍之內。權利要求1.式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽其中R1為氫、烷基、鏈烯基、芳烷基或芳烯基；R2為-SH、-S-C(O)-R8、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；R3為四唑、-C(O)OR6、-C(O)O-R7-OC(O)R5、-S(O)OR5、-S(O)2OR5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-B(OR5)2；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、巰基、烷硫基、苯基、環烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為亞環烷基(任選被烷基取代)、直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為-R7N(R6)C(O)OR8、鹵代烷基、烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-雜環基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)；條件是當R3為-C(O)OH或當R4為取代的芳基或取代的N-雜環基時，R2不能為-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物。2.權利要求1的化合物，其中R1為氫；R2為-SH或-S-C(O)-R8；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；且各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。3.權利要求2的化合物，其中R1為氫；R2為-SH或-S-C(O)-R8；R3為-C(O)OR6；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基鹵素、硝基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R7為直鏈或支鏈亞烷基鏈；且R8為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。4.權利要求3的化合物，所述化合物選自以下2-(4-胍基苯基)-3-巰基丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-巰基丙酸；2-(3-氨基苯基)-3-巰基丙酸；和2-(2-氯-5-胍基苯基)-3-巰基丙酸。5.權利要求2的化合物，其中R1為氫；R2為-SH或-S-C(O)-R8；R3為-C(O)OR6；R4為3(4)-哌啶基，其中哌啶基中的氮原子任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；R7為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；且R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。6.權利要求5的化合物，所述化合物選自以下2-(哌啶-4-基)-3-巰基丙酸；2-(1-脒基哌啶-4-基)-3-巰基丙酸；2-(1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基)-3-巰基丙酸；2-(1-(氨基甲基羰基)哌啶-4-基)-3-巰基丙酸；2-(哌啶-3-基)-3-巰基丙酸；和2-(1-脒基哌啶-3-基)-3-巰基丙酸。7.權利要求1的化合物，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；且各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。8.權利要求7的化合物，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8；R3為-C(O)OR6；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基鹵素、硝基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；各個R7獨立地為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈芳基、-N(R6)2或-C(O)OR6；且R8為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。9.權利要求8的化合物，所述化合物選自以下2-(3-胍基苯基)-3-膦酰基丙酸；2-(3-氨基苯基)-3-((苯基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-氨基苯基)-3-((4-苯基丁基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-氨基苯基)-3-((戊基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((苯基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((4-苯基丁基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((戊基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((4-甲基苯基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((3-苯基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((3-苯基丙-2-烯基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((苯基甲基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((戊基)(羥基)膦酰基)丙酸甲酯；2-(3-胍基苯基)-3-((乙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((2-苯基乙基)(羥基)膦酰基)丙酸；和2-(3-胍基苯基)-3-((2-(甲基羰基)乙基)(羥基)膦酰基)丙酸。10.權利要求1的化合物，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8；R3為-C(O)OR6(其中R6為烷基、芳基或芳烷基)；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，其中各個R6獨立地為氫、烷基、芳基或芳烷基；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R7為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈芳基、-N(R6)2或-C(O)OR6；且各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。11.權利要求10的化合物，所述化合物選自以下2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸叔丁酯；和2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸叔丁酯。12.權利要求1的化合物，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；且各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。13.權利要求12的化合物，所述化合物選自以下2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸叔丁酯；和2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸叔丁酯。14.權利要求1的化合物，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為亞環烷基(任選被烷基取代)、直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為-R7N(R6)C(O)OR8、鹵代烷基、烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-雜環基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。15.權利要求14的化合物，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為-R7N(R8)C(O)OR8、鹵代烷基、烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-雜環基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。16.權利要求15的化合物，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。17.權利要求16的化合物，所述化合物選自以下2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸甲酯；2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸甲酯；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；(2R)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；(2S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；(2R/S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；(2R/S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1R)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；(2R)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；(2S)-2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-(((1S)-1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(乙氧基)膦酰基)丙酸，叔丁酯；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(芐基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-(萘-1-基)乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-(4-甲氧基苯基)丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(甲基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-芐氧基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-羥基乙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-氨基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((1-(3-苯基丙基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-苯基丁基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；和2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙烯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸。18.權利要求15的化合物，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為芳基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。19.權利要求18的化合物，所述化合物選自以下2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(萘-1-基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-三氟甲基苯基磺酰)氨基-2-甲基-丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-戊基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-乙酰氨基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(4-苯基苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；和2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸。20.權利要求15的化合物，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為-R7-N(R6)-C(O)OR8。21.權利要求20的化合物，即2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(3-苯基-2-(芐氧羰基)氨基丙基磺酰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸。22.權利要求15的化合物，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6和-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為N-雜環基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。23.權利要求22的化合物，所述化合物選自以下2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(噻吩-2-基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；和2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(苯并噻二唑基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸。24.權利要求1的化合物，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8；R3為-C(O)OR6；R4為未取代的苯基或未取代的N-雜環基；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7為任選被以下基團取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈芳基、-N(R6)2或-C(O)OR6；且R8為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。25.權利要求24的化合物，所述化合物選自以下2-苯基-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-四氫異喹啉基-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸。26.式(II)的化合物或其藥學可接受的鹽其中R1為氫、烷基、鏈烯基、芳基或芳烯基；R2為-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；R3為四唑、-C(O)OR6、-C(O)O-R7-OC(O)R5、-S(O)OR5、-S(O)2OR5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-B(OR5)2；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、巰基、烷硫基、苯基、環烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為亞環烷基(任選被烷基取代)、直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為-R7N(R6)C(O)OR8、鹵代烷基、烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-雜環基(任選被烷基取代、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6)；條件是當R3為-C(O)OH或當R4為取代的芳基或取代的N-雜環基時，R2不能為-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物。27.權利要求26的化合物，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7為直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；且各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基。28.權利要求27的化合物，所述化合物選自以下2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-氨基苯基)-2-((苯基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-((1-氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；和2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐基氨基硫代羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸。29.權利要求26的化合物，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9；R3為四唑、-C(O)OR6或-C(O)O-R7-OC(O)R5；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7為直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被以下基團取代羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。30.權利要求29的化合物，所述化合物選自以下2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；和2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙烯基磺酰)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸。31.權利要求26的化合物，其中R1為氫；R2為-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；R3為四唑；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為亞環烷基(任選被烷基取代)、直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為-R7N(R6)C(O)OR8、鹵代烷基、烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-雜環基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)。32.權利要求31的化合物，即2-甲基-1-[1-(3-胍基苯基)-1-四唑基甲氧基](羥基)膦酰基-丙基氨基甲酸芐酯。33.式(III)的化合物或其藥學可接受的鹽其中X為-CH2-或-O-；R1為氫、烷基、鏈烯基、芳基或芳烯基；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；R3為-C(O)OH；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、巰基、烷硫基、苯基、環烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為亞環烷基(任選被烷基取代)、直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；且各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物。34.權利要求33的化合物，其中X為-O-；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8；且R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-N(R6)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)。35.權利要求34的化合物，所述化合物選自以下2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基乙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-(((芐氧羰基)氨基甲基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基己基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-氨基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-3-甲基丁基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(2-氯-3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-1-苯基甲基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(2-氟-3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-1-環己基甲基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(2-甲基-3-胍基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基甲基)苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-(1-亞氨基乙基氨基苯基))-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-(叔丁氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-(乙氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-(異丙氧羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-(2，2-二甲基丙基羰基氨基)甲基苯基)-2-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸；和2-(3-胍基苯基)-2-((1-(2-苯基乙烯基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基)乙酸。36.權利要求33的化合物，其中X為-O-；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；且R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-N(R6)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)。37.權利要求36的化合物，所述化合物選自以下2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-芐氧羰基氨基-2-(4-羥基苯基)乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-芐氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸；2-(2-氟-3-胍基苯基)-2-[(1-(1-芐氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-苯基羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-乙氧羰基氨基-2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸；2-(3-胍基苯基)-2-[(1-(1-芐氧羰基氨基-3-苯基丙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸；和2-(3-(氨基)甲基苯基)-2-[(1-(1-芐氧羰基氨基-3-苯基丙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰氧基]乙酸。38.權利要求33的化合物，其中X為-CH2-；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8；且R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-N(R6)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)。39.權利要求38的化合物，所述化合物選自以下2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(甲基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(肼基羰基)苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基乙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-3-甲基丁基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-(((芐氧羰基)氨基甲基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-胍基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(2-氯-5-胍基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(芐氧羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸；和2-(3-(氨基)甲基苯基)-3-((1-(2-苯基乙基羰基)氨基-2-甲基丙基)(羥基)膦酰基)丙酸。40.權利要求33的化合物，其中X為-CH2-；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；且R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-N(R6)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)。41.權利要求40的化合物，所述化合物選自以下2-(3-胍基苯基)-3-(((1-芐氧羰基氨基-2-苯基乙基)羰基氨基甲基)(羥基)膦酰基)丙酸；和2-(3-胍基苯基)-3-(((1-芐氧羰基氨基-2-苯基乙基)羰基氨基甲基)(羥基)膦酰基)丙酸。42.一種用于治療患有以血栓形成活性為特征的病癥的哺乳動物的藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學可接受的賦形劑和式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽其中R1為氫、烷基、鏈烯基、芳烷基或芳烯基；R2為-SH、-S-C(O)-R8、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；R3為四唑、-C(O)OR6、-C(O)O-R7-OC(O)R5、-S(O)OR5、-S(O)2OR5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-B(OR5)2；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、巰基、烷硫基、苯基、環烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為亞環烷基(任選被烷基取代)、直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為-R7N(R6)C(O)OR8、鹵代烷基、烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-雜環基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)；條件是當R3為-C(O)OH或當R4為取代的芳基或取代的N-雜環基時，R2不能為-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物。43.一種用于治療患有以血栓形成活性為特征的病癥的哺乳動物的藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學可接受的賦形劑和式(II)的化合物或其藥學可接受的鹽其中R1為氫、烷基、鏈烯基、芳基或芳烯基；R2為-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；R3為四唑、-C(O)OR6、-C(O)O-R7-OC(O)R5、-S(O)OR5、-S(O)2OR5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-B(OR5)2；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、巰基、烷硫基、苯基、環烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為亞環烷基(任選被烷基取代)、直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為-R7N(R6)C(O)OR8、鹵代烷基、烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-雜環基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)；條件是當R3為-C(O)OH或當R4為取代的芳基或取代的N-雜環基時，R2不能為-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物。44.一種用于治療患有以血栓形成活性為特征的病癥的哺乳動物的藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學可接受的賦形劑和式(III)的化合物或其藥學可接受的鹽其中X為-CH2-或-O-；R1為氫、烷基、鏈烯基、芳基或芳烯基；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；R3為-C(O)OH；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、巰基、烷硫基、苯基、環烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為亞環烷基(任選被烷基取代)、直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；且各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物。45.一種治療以血栓形成活性為特征的病癥的方法，所述方法包括給予患有以血栓形成活性為特征的病癥的哺乳動物治療有效量的式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽其中R1為氫、烷基、鏈烯基、芳烷基或芳烯基；R2為-SH、-S-C(O)-R8、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；R3為四唑、-C(O)OR6、-C(O)O-R7-OC(O)R5、-S(O)OR5、-S(O)2OR5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-B(OR5)2；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、巰基、烷硫基、苯基、環烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為亞環烷基(任選被烷基取代)、直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為-R7N(R6)C(O)OR8、鹵代烷基、烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-雜環基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)；條件是當R3為-C(O)OH或當R4為取代的芳基或取代的N-雜環基時，R2不能為-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物。46.一種治療以血栓形成活性為特征的病癥的方法，所述方法包括給予患有以血栓形成活性為特征的病癥的哺乳動物治療有效量的式(II)的化合物或其藥學可接受的鹽其中R1為氫、烷基、鏈烯基、芳基或芳烯基；R2為-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R6)2、-P(O)(OR5)-R7-C(O)-R8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-S(O)2-R9或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R6)2；R3為四唑、-C(O)OR6、-C(O)O-R7-OC(O)R5、-S(O)OR5、-S(O)2OR5、-P(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)R6或-B(OR5)2；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、巰基、烷硫基、苯基、環烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為亞環烷基(任選被烷基取代)、直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；且R9為-R7N(R6)C(O)OR8、鹵代烷基、烷基(任選被羥基、烷氧基、芳烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、鏈烯基(任選被羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烷基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)、芳烯基(其中芳基任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)或N-雜環基(任選被烷基、芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、氰基、硝基、鹵素、鹵代烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2或-N(R6)C(O)R6取代)；條件是當R3為-C(O)OH或當R4為取代的芳基或取代的N-雜環基時，R2不能為-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(H)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物。47.一種治療以血栓形成活性為特征的病癥的方法，所述方法包括給予患有以血栓形成活性為特征的病癥的哺乳動物治療有效量的式(III)的化合物或其藥學可接受的鹽其中X為-CH2-或-O-；R1為氫、烷基、鏈烯基、芳基或芳烯基；R2為-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)R6、-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)OR8或-P(O)(OR5)-R7-N(R5)-C(O)-R7-N(R5)-C(O)OR8；R3為-C(O)OH；R4為任選被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、巰基、烷硫基、苯基、環烷基、硝基、氰基、-OR6、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2和-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)；或者R4為N-雜環基，其中N-雜環基中的碳原子可以任選被以下基團取代烷基、鹵素、硝基、氰基、-N(R6)2、-R7-N(R6)2、-N(R6)-C(O)OR8、-R7-N(R6)-C(O)OR8、-N(R6)-C(O)-R6、-R7-N(R6)-C(O)-R6、-C(O)-N(R6)2、-C(O)-R7-N(R6)2、-N(R5)-C(NR5)-N(R5)2、-N(R5)-C(O)-N(R6)2或-N(R5)-C(O)-R7-N(R62)，或者其中N-雜環基中的氮原子可以任選被以下基團取代-C(NR5)-N(R5)2、-C(NR5)-R6、-C(O)-N(R6)2或-C(O)-R7-N(R6)2；各個R5獨立地為氫、烷基或芳烷基；各個R6獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基或芳烯基；各個R7獨立地為亞環烷基(任選被烷基取代)、直鏈或支鏈亞烷基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)或直鏈或支鏈亞鏈烯基鏈(任選被羥基、巰基、烷硫基、芳基、環烷基、-N(R6)2、-C(O)OR6或-C(O)N(R6)2取代)；且各個R8獨立地為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或芳烯基；所述化合物為單一立體異構體、立體異構體的混合物，或者為立體異構體的外消旋混合物。全文摘要下式(I)的化合物，例如其中R文檔編號C07C323/58GK1656107SQ03811446公開日2005年8月17日申請日期2003年3月21日優先權日2002年3月21日發明者布拉德·O.·巴克曼,庫馬爾·埃瑪延,伊瑪杜·伊斯蘭,卡倫·邁,朱迪·布賴恩特,拉朱·莫漢,克里斯托弗·韋斯特,袁沈東申請人:舍林股份公司