專利名稱：甾族化合物的c－17螺甾內酯化和6,7氧化的制作方法
相關申請的交叉引用本申請要求了2002年11月12日申請的美國臨時申請序列號No.60/425,596，2002年9月19日申請的美國臨時申請序列號No.60/411,874和2002年3月22日申請的美國臨時申請序列號No.60/366,784的優先權。因此，美國臨時申請序列號No.60/425,596、美國臨時申請序列號No.60/411,874和美國臨時申請序列號No.60/366,784的文本的全部內容被引入這里供參考。
本發明的背景本發明一般涉及制備甾族化合物的方法，和更具體地說，涉及甾族化合物的C-17螺甾內酯化和6，7氧化的方法。最具體地說，本發明涉及甾族化合物的C-17螺甾內酯化和6，7氧化方法，該化合物可用于制備9，11α-環氧基-17α-羥基-3-氧代孕甾-4-烯-7α，21-二羧酸氫甲基酯，γ-內酯(另外稱為依普利酮(eplerenone)或依普斯米酮(epoxymexrenone)的制備。
制備9，11環氧化甾族化合物和尤其依普利酮的方法描述在國際專利申請出版物WO98/25948和美國專利No.6,331,622，美國專利No.6,180,780和美國專利No.5,981,744中，這些文獻的全部內容被引入這里供參考。制備9，11環氧化甾族化合物和尤其依普利酮的其它方法描述在標題為“制備依普利酮的方法”的、與此同一日期申請的共同轉讓的美國專利申請序列號No.中，它的文本全部被引入這里供參考。
本發明概述本發明部分地提供了甾族化合物的C-17螺甾內酯化和6，7氧化的改進方法。本發明的某些優選實施方案的目標是提供以高產率制備高純度螺甾內酯甾族化合物的方法；提供其中可以使用寬范圍底物的方法；和提供能夠以合理的資本費用實施并在合理的轉化成本下操作的方法。
因此，在本發明的第一種實施方案中，本發明涉及制備對應于式II的甾族化合物的方法 其中Ra是烷基；R12是選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；A-A表示基團-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-，其中R1和R2獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；B-B表示基團-CHR15-CHR16-或α-取向的或β-取向的環狀基團 其中R15和R16獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；G-J表示基團
或 其中R9和R11獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；D-D表示基團 或 其中R4是選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；E-E表示基團 或 其中R6選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；和L-M表示基團 或 其中R7選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜環基，呋喃基和取代的呋喃基。
該方法包括讓甾族底物與堿和含有锍鹽的溶劑介質接觸以生產包含上式II化合物的產物混合物，其中該甾族底物包括對應于式I的化合物 其中取代基Ra，R12，A-A，B-B，D-D，E-E，G-J和L-M與以上式II中定義相同。
在另一個實施方案中，本發明涉及對應于式III的甾族化合物的制備方法 其中Ra和Rx獨立地選自烷基；R12是選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；A-A表示基團-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-，其中R1和R2獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；B-B表示基團-CHR15-CHR16-或α-取向的或β-取向的環狀基團
其中R15和R16獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；G-J表示基團 或 其中R9和R11獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；D-D表示基團 或 其中R4是選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；E-E表示基團 或 其中R6選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；和
L-M表示基團 或 其中R7選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜環基，呋喃基和取代的呋喃基。
該方法包括讓甾族底物與丙二酸二酯和堿在溶劑存在下接觸以制備包含式III化合物的產物混合物，其中該甾族底物包括對應于以上結構式II的化合物。該方法進一步體現特征于該產物混合物經過處理以除去或分離堿。
在另一個實施方案中，本發明涉及制備結構式III甾族化合物的方法，如剛才所述那樣。該方法包括讓如上所述的結構式II的甾族底物與丙二酸二乙酯和乙醇鈉接觸以制備包含對應于結構式III的甾族化合物的產物混合物。
在又另一個實施方案中，本發明進一步涉及制備對應于式VI的甾族化合物的方法 其中R4和R12獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；
R17和R18獨立地選自氫，烷基，羥基，鏈烯基和炔基；或R17和R18一起形成酮縮醇或酮基團；或R17和R18與它們所連接到的C17碳一起形成α-取向的或β-取向的環狀結構 或 或 其中Rx是烷基；A-A表示基團-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-，其中R1和R2獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；B-B表示基團-CHR15-CHR16-或α-取向的或β-取向的環狀基團 其中R15和R16獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；G-J表示基團 或 其中R9和R11獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；E-L表示基團-CHR5-CHR7-或-CR6＝CR7-，其中R6和R7是獨立的，R6選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；和R7選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜環基，呋喃基和取代的呋喃基；和M-G表示基團 或 其中R9選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基。
該方法包括氧化對應于式V的烯醇醚甾族底物以生產包含式VI的甾族化合物的產物混合物，其中烯醇醚甾族底物對應于式V的化合物 其中Ra是烷基；E-E表示基團 或 其中R6選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；
L-M表示基團 或 其中R7選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜環基，呋喃基和取代的呋喃基；和取代基R4，R12，R17，R18，A-A，B-B和G-J與以上對于式VI的定義相同。
在另一個實施方案中，本發明涉及如上所述的對應于式VI的甾族化合物的制備方法。該方法包括讓如上所述的對應于式V的甾族底物與氧化劑在水存在下接觸以生產包含對應于式VI的甾族化合物的產物混合物。然后通過讓該產物混合物與堿接觸來從產物混合物中回收對應于式VI的甾族化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及對應于式VI-A的甾族化合物的制備方法 其中R12是選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；
A-A表示基團-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-，其中R1和R2獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；B-B表示基團-CHR15-CHR16-或α-取向的或β-取向的環狀基團 其中R15和R16獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；G-J表示基團 或 其中R9和R11獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；E-L表示基團-CHR6-CHR7-或-CR6＝CR7-，其中R6和R7是獨立的，R6選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；和R7選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜環基，呋喃基和取代的呋喃基；和M-G表示基團 或 其中R9選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基。
該方法包括讓對應于式I的化合物的甾族底物 其中Ra是烷基；D-D表示基團 或 其中R4是選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；E-E表示基團 或 其中R6選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；L-M表示基團
或 其中R7選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜環基，呋喃基和取代的呋喃基；和該取代基R12，A-A，B-B和G-J與式VI-A中定義相同，與堿和含有锍鹽的溶劑介質接觸以制備結構式II的環氧乙烷中間體甾族化合物 其中取代基Ra，R12，A-A，B-B，G-J，D-D，E-E和L-M與結構式I中定義相同。結構式II的環氧乙烷中間化合物然后與丙二酸二酯和堿在溶劑存在下接觸以生產對應于結構式III的二羧酸酯中間體甾族化合物 其中Rx是烷基，取代基Ra，R12，A-A，B-B，G-J，D-D，E-E和L-M與結構式I中定義相同。該方法進一步包括將結構式III的二羧酸酯中間化合物進行脫羧基以制備結構式V-A的烯醇醚甾族化合物 其中取代基Ra，R12，A-A，B-B，G-J，E-E和L-M與結構式I中定義相同，和氧化該結構式V-A的烯醇醚甾族化合物而制備結構式VI-A的甾族化合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及制備對應于結構式VI-C的甾族化合物的方法 該方法包括讓對應于結構式I-A的甾族底物
與堿和含有锍鹽的溶劑介質接觸而生產結構式II-C的環氧乙烷中間化合物 結構式II-C的環氧乙烷中間化合物然后與丙二酸二酯和堿在溶劑存在下接觸而制備對應于結構式III-C的二羧酸酯中間體甾族化合物 該方法進一步包括將結構式III-C的二羧酸酯中間化合物進行脫羧基而制備結構式IV-C的烯醇醚甾族化合物
和將結構式IV-C的烯醇醚甾族化合物氧化而制備結構式VI-C的甾族化合物。
在另一個實施方案中，本發明進一步涉及制備對應于結構式X的甾族底物的方法 該方法包括讓結構式I-A的甾族底物與堿和包含锍鹽的溶劑介質接觸而生產結構式II-C的環氧乙烷中間體甾族化合物 結構式I-A的甾族底物對應于以下化合物 該方法進一步包括讓結構式II-C的環氧乙烷中間體甾族化合物與丙二酸二酯和堿在溶劑存在下接觸而制備結構式III-C的二羧酸酯中間體甾族化合物
結構式III-C的二羧酸酯中間化合物與堿金屬鹵化物和水在溶劑存在下接觸而制備結構式IV-C的烯醇醚甾族化合物 結構式IV-C的烯醇醚甾族化合物然后被氧化而形成對應于結構式VI-C的二烯酮甾族化合物
結構式VI-C的二烯酮甾族化合物然后與烷基呋喃和路易斯酸接觸而制備結構式VII的7α-呋喃基中間化合物 結構式VII的7α-呋喃基中間化合物隨后被轉化成結構式IX的7α-甲氧基羰基中間化合物 和結構式IX的7α-甲氧基羰基中間化合物被轉化成結構式X的甾族產物。
在又另一個實施方案中，本發明進一步涉及對應于結構式X的甾族化合物 該甾族化合物的特征在于它是通過一種方法制備的，該方法包括讓以上所示的結構式I-A的甾族底物與堿和包含锍鹽的溶劑介質接觸而制備以上所示結構式II-C的環氧乙烷中間體甾族化合物。該方法進一步包括讓結構式II-C的環氧乙烷中間體甾族化合物與丙二酸二酯和堿在溶劑存在下接觸而生產以上所示的結構式III-C的二羧酸酯中間體甾族化合物。結構式III-C的二羧酸酯中間化合物然后與堿金屬鹵化物和水在溶劑存在下接觸而生產以上所示結構式IV-C的烯醇醚甾族化合物。該方法進一步包括將結構式IV-C的烯醇醚甾族化合物氧化而形成對應于以上所示結構式VI-C的二烯酮甾族化合物。結構式VI-C的二烯酮甾族化合物然后與烷基呋喃和路易斯酸接觸以制備上式VII的7α-呋喃基中間化合物。結構式VII的7α-呋喃基中間化合物然后被轉化成以上所示結構式IX的7α-甲氧基羰基中間化合物，它最終轉化成結構式X的甾族化合物。
本發明的其它目的將部分地變得更清楚和下面部分地指出。
優選實施方案的詳細說明根據本發明，申請人已經發現了在17-位上具有螺甾內酯結構部分的環氧化甾族的制備方法。本發明的方法一般性包括四個階段，它們包括環氧化物的形成，丙二酸酯縮合，脫羧和氧化。尤其，如下面所描述，本發明的實施方案提供了依普利酮(9，11α-環氧基-17α-羥基-3-氧代孕甾-4-烯-7α，21-二羧酸氫甲基酯，γ-內酯，和有時另外稱為依普斯米酮)的新型制備方法。
甾族底物本發明的方法的起始底物一般包括對應于結構式I的甾族化合物 其中Ra是烷基；R12是選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；A-A表示基團-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-，其中R1和R2獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；B-B表示基團-CHR15-CHR16-或α-取向的或β-取向的環狀基團 其中R15和R16獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；G-J表示基團 或 其中R9和R11獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；D-D表示基團 或 其中R4是選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；E-E表示基團 或 其中R6選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；和L-M表示基團 或 其中R7選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜環基，呋喃基和取代的呋喃基，其中該呋喃基或取代的呋喃基取代基是選自結構式(-A1)的分子片段 或結構式(-A2)的分子片段 其中X1是-S-，-O-或-NX1-1-和其中X1-1是-H，C1-C4烷基，-CO-OX1-2，其中X1-2是C1-C4烷基或-CH2-φ，-CO-X1-2，其中X1-2如以上所定義，-CO-φ，其中-φ是在鄰位上被-CO-O-(C1-C4烷基)、-SO2-(C1-C3烷基)取代，-SO2-φ，其中φ任選被1或2個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代；Rb是選自-H，C1-C4烷基和任選被1或2個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的苯基；Rc是選自-H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-O-Si(R)3(其中各R獨立地選自-H，C1-C4烷基，-φ，C1-C4烷氧基和-OH，-F，-Cl，-Br，-I，-CO-OCH3)和-CO-Rb-1(其中Rb-1是C1-C4烷基或-φ)；Rd選自-H，-C≡N，C1-C10烷基，C1-C4烷氧基，-CH2-ORd-1(其中Rd-1是-H或C1-C4烷基)，-CH2-N(Rd-6)2(其中兩個Rd-6獨立地選自C1-C4烷基和-φ)，-CO-Rd-6a(其中Rd-6a是C1-C4烷基或-φ)，-CH2-O-CO-Rd-1(其中Rd-1是如以上所定義)，-CH(ORd-1)2(其中Rd-1是如以上所定義和其中兩個Rd-1連在一起是-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-CH2-C(CH3-)2-CH2-)，-CH(-O-CO-Rd-1)2(其中Rd-1如以上所定義)，-Si(R)3(其中R是如以上所定義)，-O-Si(R)3(其中R如以上所定義)，-Sn(Rb1)3(其中Rb1如以上所定義)，-S-Rd-5(其中Rd-5是C1-C4烷基或-φ)，和-N(Rd-6)2(其中Rd-6如以上所定義)；Re和Rd與它們所連接的碳原子一起形成 其中Rb2是相同的或不同的和如以上所定義，-CRb2＝M (-B)其中Rb2是選自-H，C1-C4烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-ORb2-1其中Rb2-1是-H，C1-C4烷基，-φ或-SiRb2-2Rb2-3Rb2-4，其中Rb2-2，Rb2-3和Rb2-4是相同的或不同的并且是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；-S-Rb2-5，其中Rb2-5是C1-C4烷基或-φ；-S-(O)1-2-Rb2-5，其中Rb2-5是如以上所定義；-N(Rd6)2，其中兩個Rd6是相同或不同的和如以上所定義；-P(O)(O-Rb2-1)2，其中Rb2-1如以上所定義；-Si(R)3，其中R如以上所定義；其中M是(1)＝O；(2)＝N-Rc2，其中Rc2選自-H，C1-C4烷基，含有1或2個雙鍵的C1-C4鏈烯基，含有一個叁鍵的C1-C4炔基，-CO-ORc2-6，其中Rc2-6是-H或C1-C4烷基，-C(Rc2-6)2-ORc2-1，其中Rc2-6是相同的或不同的并如以上所定義，和其中Rc2-1是C1-C4烷基，-φ或-Si(R)3，其中三個R是相同的或不同的并如以上所定義，-ORc2-1，其中Rc2-1如以上所定義，-S-Rc2-5，其中Rc2-5是C1-C4烷基或-φ，-S-(O)1-2-Rc2-5，其中Rc2-5如以上所定義，-N(Rd6)2，其中兩個Rd6是相同的或不同的和如以上所定義，和-Si(R)3，其中三個R如以上所定義；(3)＝C(Rc2)2，其中Rc2是相同的或不同的和如以上所定義；其中Rb2和Rc2與它們所連接到的碳原子一起形成5至7員的環，任選地含有3-5個-O-，-S-，-N＝，-NX1-1-，其中X1-1如以上所定義，-CRb2＝，其中Rb2如以上所定義，-C(Rb)2-，其中Rb是如以上所定義，和任選地含有1或2個附加的雙鍵；-C＝C-Rc2(-C)其中Rc2如以上所定義；-CH2-CH＝CH2(-D1)-CH＝C＝CH2(-D2)-CH2-C≡C-H (-D3)在特別優選的實施方案中，起始甾族底物是對應于式I-A的化合物 步驟1環氧乙烷形成在第一個實施方案中，本發明的方法涉及在與以上所定義的結構式I的化合物對應的甾族底物的C-17位置上形成環氧乙烷取代基。該環氧乙烷形成反應一般包括讓甾族底物與堿和包含锍鹽的溶劑介質接觸而形成包括與結構式II化合物對應的環氧乙烷中間產物的產物混合物
其中取代基Ra，R12，A-A，B-B，G-J，D-D，E-E，和L-M與上式I中相同定義。環氧乙烷形成反應概括性地示于下列反應路線A中 式I式II在特別優選的實施方案中，該環氧乙烷形成反應包括讓與如上所述結構式I-A化合物對應的甾族底物與堿和含有锍鹽的溶劑介質接觸來制備包含結構式II-A化合物的環氧乙烷中間產物，如下面的反應路線A1所示 根據本發明的方法，申請人已經發現，環氧乙烷形成反應可有效地用于制備環氧乙烷中間產物混合物，其中結構式II的β取向的環氧乙烷化合物優先于結構式II的α-取向的環氧乙烷化合物而形成。正如這里所使用的，結構式II的β-取向的環氧乙烷化合物對應于結構式II-B的化合物
其中取代基Ra，R12，A-A，B-B，G-J，D-D，E-E和L-M與以上結構式I中相同定義。例如，已經發現該反應條件、堿和含有锍鹽的溶劑介質能夠按這里所述進行選擇而獲得環氧乙烷中間產物，該產物具有至少約70∶30的β-取向環氧乙烷化合物與α-取向環氧乙烷化合物的比率(β-環氧乙烷/α-環氧乙烷)，更優選至少約90∶10的(β-環氧乙烷/α-環氧乙烷)比率，和甚至更優選至少約95∶5的(β-環氧乙烷/α-環氧乙烷)比率。
因此，在以上反應路線A1中所示的某些優選實施方案中，環氧乙烷形成反應的反應條件和反應物優選進行選擇，以使得產物混合物包括對應于結構式II-C的環氧乙烷中間體甾族化合物 用于環氧乙烷形成反應中的合適的锍鹽包括三烷基锍鹽，尤其三甲基锍鹽，其中三甲基锍甲基硫酸鹽是特別優選的。用作锍鹽的溶劑介質的合適溶劑包括二甲亞砜，二乙醚，二惡烷，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二甲基乙酰胺，乙腈和它們的混合物。優選地，锍鹽的溶劑介質包括二甲亞砜，四氫呋喃或它們的混合物。
加入到反應中的锍鹽與堿的摩爾比率是約0.75∶1到約1.5∶1(锍鹽/堿)，更優選約0.9∶1到約1.1∶1(锍鹽/堿)。用于環氧乙烷形成反應中的合適的堿包括堿金屬氫氧化物，堿金屬氫化物，叔丁基堿金屬醇鹽和堿土金屬氫氧化物。優選的堿金屬氫氧化物堿包括氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫氧化鋰和它們的混合物，特別是固體顆粒物形式。優選的堿金屬氫化物堿包括氫化鉀，氫化鈉，氫化鋰和它們的混合物。優選的叔丁基堿金屬醇鹽堿包括叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鋰和它們的混合物。例如，在如下所述的某些優選實施方案中，堿包括氫氧化鉀或叔丁醇鉀。
雖然該環氧乙烷形成反應一般通過甾族底物與堿和锍鹽按任何順序接觸來進行，但是本發明的某些優選實施方案涉及讓甾族底物與含有锍鹽的溶劑介質接觸。不希望受具體理論的束縛，可以相信，讓甾族底物與含有锍鹽的溶劑介質接觸對于獲得就產物收率和/或如上所述的β-環氧乙烷/α-環氧乙烷比率而言的有利效果是重要的。此外，锍鹽在溶劑介質中的使用在本發明的工業實踐中是有利的，因為微粒狀固體锍鹽具有吸濕性質和一般難以處置。
因此，在一個優選的實施方案中，本發明的方法包括在溶劑介質中制備包含甾族底物和堿的底物預混物和讓該底物預混物與含有锍鹽的溶劑介質接觸。用作底物預混物的溶劑介質的合適溶劑包括如上所述的用于锍鹽的溶劑介質的那些，如選自二甲亞砜，二乙基醚，二惡烷，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二甲基乙酰胺，乙腈和它們的混合物中的溶劑。重要的是應該指出，選擇作為底物預混物的溶劑介質的那些溶劑和選擇作為含有锍鹽的溶劑介質的那些溶劑可以是相同的溶劑或可以包括不同的溶劑。例如，在進一步如下所述的優選實施方案中，本發明使用四氫呋喃作為底物預混物的溶劑和選擇二甲亞砜作為含有锍鹽的溶劑介質。另外地，這里所述的其它優選實施方案使用四氫呋喃同時作為底物預混物的溶劑介質和含有锍鹽的溶劑介質。
當該方法包括在與含有锍鹽的溶劑介質接觸之前形成包含甾族底物和堿的底物預混物時，已經發現在與含有锍鹽的溶劑介質接觸之前控制甾族預混物的溫度對于防止底物降解是有益的。因此，在優選的實施方案中，希望在添加含有锍鹽的溶劑介質之前維持底物預混物的溫度等于或低于約15℃，更優選等于或低于約10℃的溫度，和甚至更優選約5℃。在含有锍鹽的溶劑介質與底物預混物接觸之后，反應的溫度可以提升到回流狀態，這典型地在約75到約85℃下進行，其中約65℃的反應溫度是優選的。
在第一個優選實施方案中，該環氧乙烷形成反應包含將甾族底物和作為堿的固體顆粒狀氫氧化鉀在作為溶劑的四氫呋喃中混合來制備底物預混物。底物預混物然后與包括含有三甲基锍甲基硫酸鹽作為锍鹽的二甲亞砜的溶劑介質進行接觸。本發明的此類實施方案的一個例子描述在下面的實施例3中。
另外地，本發明的另一個優選實施方案包括讓甾族底物與包含四氫呋喃和進一步含有三甲基锍甲基硫酸鹽作為锍鹽的溶劑介質接觸來制備底物預混物。底物預混物然后與作為堿的叔丁醇鉀接觸以完成環氧乙烷形成反應。其中甾族底物包括3-甲氧基-雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮的此類實施方案的一個實例描述在這里的實施例2中。
重要的是應該指出，根據本發明，申請人有利地發現，如上所述的本發明方法的每一個實施方案可以進一步包括就地制備锍鹽。尤其，已經發現該锍鹽可以通過二甲硫醚與烷基化劑在溶劑介質存在下接觸來制備。典型地，該烷基化劑包括硫酸二甲酯或甲基碘，其中硫酸二甲酯是特別優選的。例如，讓甲基硫酸鹽與硫酸二甲酯在溶劑介質存在下接觸而得到了含有包括三甲基锍甲基硫酸鹽的三甲基锍鹽的溶劑介質，它然后可以直接用于本發明的環氧乙烷形成反應。
在環氧乙烷形成反應完成之后，產物混合物優選被冷卻，之后回收和分離環氧乙烷中間體甾族產物。在其中锍鹽包括三甲基锍鹽的本發明實施方案中，迄今為止的經驗表明，環氧乙烷形成反應的產物混合物可以進一步包括副產物二甲基硫醚。因此，在某些優選實施方案中，希望進一步處理產物混合物以便在回收該環氧乙烷中間體甾族產物之前除去副產物二甲硫醚。例如，在一個實施方案中，已經發現副產物二甲硫醚能夠通過蒸餾除去產物混合物的約三分之一到約一半的初始溶劑體積而從產物混合物中除去。一般發現蒸餾足以從產物混合物中除去較大部分的二甲硫醚副產物。
在蒸餾后，該環氧乙烷中間體甾族產物可以從產物混合物中回收，優選通過沉淀。例如，在一個實施方案中，該產物混合物與水接觸以沉淀包含該環氧乙烷中間化合物的固體產物。優選地，該沉淀包括讓產物混合物與大約1倍到大約5倍體積的水在低于約30分鐘的時間內接觸以回收固體甾族產物。
在另一個實施方案中，本發明的方法包括洗滌含有環氧乙烷中間化合物的回收固體產物。優選，固體產物通過產物與水接觸來進行洗滌。更優選，該固體產物通過固體產物與水在至少約25℃的溫度下，優選在約25-60℃的溫度下，和更優選在至少約40℃的溫度下接觸來進行洗滌。
在另一個優選實施方案中，回收的固體產物可以通過該產物與水，隨后與醇接觸來進一步洗滌。用于洗滌回收固體產物的合適的醇類包括甲醇，乙醇，異丙醇和叔丁醇，其中甲醇是優選的。其中水洗滌優選在如上所述的溫度下進行的，醇洗滌優選在約15-30℃的溫度下，優選在約20℃的溫度下進行。
在回收的固體產物已經洗滌之后，該產物優選通過固體產物與空氣或氮氣接觸來干燥。在特別優選的實施方案中，回收的固體產物是通過該產物與氮氣在約20-80℃的溫度下，更優選在約60-75℃的溫度下，甚至更優選在約70℃的溫度下接觸來干燥。
步驟2丙二酸酯縮合本發明方法的第二步驟包括環氧乙烷甾族化合物，尤其如上所述的并在其中取代基Ra、R12、A-A、B-B、G-J、D-D、E-E和L-M與以上結構式I中定義相同的結構式II中所示的環氧乙烷中間體甾族化合物的丙二酸酯縮合反應。該丙二酸酯縮合反應一般包括結構式II的環氧乙烷中間化合物與丙二酸二酯、堿和溶劑反應，形成包括與結構式III對應的二羧酸酯中間體的產物混合物
其中Rx是烷基；取代基Ra，R12，A-A，B-B，G-J，D-D，E-E和L-M與結構式I中定義相同。該方法生產出了包括結構式III的二羧酸酯中間體甾族化合物的產物混合物。在特別優選的實施方案中，該方法進一步包括處理該產物混合物以除去或分離堿。
該丙二酸酯縮合反應概括性地示于下列反應路線B 優選地，選擇上述丙二酸酯縮合反應的條件，使得以上在反應路線B中概括的方法可以生產出包括對應于結構式III-B的二羧酸酯中間體甾族化合物的產物混合物
在優選的實施方案中，該丙二酸酯縮合反應包括讓與步驟1中相同定義的結構式II-A的環氧乙烷中間化合物與丙二酸二酯和堿在溶劑存在下反應，生產出包括對應于其中Rx是烷基的結構式III-A的二羧酸酯中間化合物的產物混合物。這一優選實施方案示于反應路線B1中 示于反應路線B1中的上述丙二酸酯縮合方法的甚至更優選實施方案可以生產出包括結構式III-A的β-取向二羧酸酯中間體甾族化合物的產物混合物。如這里所述，結構式III-A的β-取向二羧酸酯中間體甾族化合物對應于結構式III-C 用于本發明方法中的優選丙二酸二酯包括烷基丙二酸酯，特別是丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。用于本發明方法中的優選的堿包括堿金屬醇鹽，優選甲醇鈉或乙醇鈉。在特別優選的實施方案中，丙二酸二酯包括丙二酸二乙酯，堿包括乙醇鈉。
重要的是應該指出，丙二酸酯縮合反應應該在無水環境中進行。因此，該反應優選是在無水溶劑存在下進行，優選溶劑選自無水的醇、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二甲基乙酰胺和它們的混合物。在特別優選的實施方案中，溶劑包括無水醇，最優選無水乙醇。
雖然該丙二酸酯縮合反應一般讓反應物按任何順序接觸來進行，但是申請人已經發現，某些添加順序在本發明的一些應用中是優選的。例如，根據本發明，申請人已經發現，將反應物添加到丙二酸酯縮合反應中的某些順序可以導致二羧酸酯中間體甾族產物的產率增加和/或產物雜質較少。因此，在某些優選實施方案中，本發明的方法包括制備甾族底物預混物，后者包含甾族底物、丙二酸二酯和溶劑。該丙二酸酯縮合反應然后通過甾族底物預混物與堿接觸來進行，制備包含二羧酸酯中間體甾族產物的產物混合物。在另一個實施方案中，該方法可以包括制備包含堿、丙二酸二酯和溶劑的丙二酸酯預混物。該丙二酸酯預混物然后與甾族底物接觸以生產包含二羧酸酯中間體甾族化合物的產物混合物。
在其它的優選實施方案中，該產物混合物在縮合反應完成之后經過處理以除去或分離堿。例如，不受具體理論的束縛，申請人發現處理過該產物混合物以除去或分離堿可以避免在產物混合物內的甾族產物在堿性條件下的不必要的降解，因此增加了產物收率。盡管對于本發明不是必要的或關鍵的，但是，該產物混合物另外地可以在經過處理以除去或分離堿之前加以冷卻。例如，已經發現在堿被除去或分離之前該產物混合物可以冷卻到約40℃的溫度。優選，該產物混合物在約40-75℃的溫度下進行處理。
該產物混合物可以利用適合于在液體介質中除去或分離堿的現有技術一般已知的任何方法來處理。例如，在優選的實施方案中，該產物混合物通過中和方法從產物混合物中除去堿而得到處理。典型地，該產物混合物可以通過產物混合物與酸或酸源，優選與可溶于反應介質中并由本領域中技術人員確認具有較低水含量的酸或酸源進行接觸而得到處理。重要的是應該指出，酸源的水含量應該限制到避免在產物混合物的處理過程中對于甾族產物的水解破壞。優選用于處理產物混合物的酸的例子包括選自乙酸，甲酸，丙酸，硫酸，磷酸，氫氯酸和它們的混合物中的酸類。在特別優選的實施方案中，該產物混合物通過與乙酸接觸而得到處理。適合于處理該產物混合物的其它酸包括例如甲酸，丙酸，濃硫酸，85％磷酸和氫氯酸。
與產物混合物接觸的酸的比例典型地是約0.75摩爾當量到約1.5摩爾當量的酸。例如，已經發現低于約0.75摩爾當量的酸的比例是不夠的，而大于約1.5摩爾當量的比率是不利的。在優選的實施方案中，約0.85-約1.05摩爾當量的酸與產物混合物接觸，作為除去或分離堿的處理。
在本發明的其它優選實施方案中，在處理產物混合物以除去或分離堿之后，對應于結構式III的二羧酸酯中間體甾族產物從產物混合物中回收。優選該二羧酸酯中間體甾族產物是作為固體從產物混合物中回收，最優選利用沉淀進行。
在沉淀之后，回收的甾族產物優選加以洗滌。回收的甾族產物可以通過產物與水或醇接觸來洗滌。優選地，該回收產物通過產物與水和醇的混合物，更優選包含約25-50重量％醇的醇/水混合物接觸來洗滌，其中包含約30重量％醇的醇/水混合物是最優選的。
回收的甾族產物可以通過該產物與空氣或氮氣接觸來進一步干燥。在優選的實施方案中，回收的甾族產物通過讓產物與氮氣在低于約100℃的溫度下，優選在約20-70℃的溫度下，更優選在約60℃下接觸來干燥。
步驟3脫羧基反應本發明方法的第三步驟一般包括將結構式III的二羧酸酯甾族化合物、優選二羧酸酯中間體甾族化合物例如由上述步驟2生產的化合物，實施脫羧基。一般，該方法包括讓對應于上式III的甾族底物與堿金屬鹵化物在溶劑存在下反應以形成與結構式IV對應的烯醇醚甾族產物
其中取代基Ra，R12，A-A，B-B，G-J，D-D，E-E和L-M與結構式I中定義相同。
該脫羧反應概括在反應路線C中。
優選選擇所述脫羧反應的條件，使得以上在反應路線C中總結的方法可以生產出包含與結構式IV-B對應的烯醇醚甾族化合物的產物混合物 在特別優選的實施方案中，該二羧酸酯中間體包括對應于以上結構式III-A的化合物，和該烯醇醚甾族產物包括對應于結構式IV-A的化合物，如反應路線C1中所示 示于反應路線C1中的上述脫羧反應的甚至更優選的實施方案生產出包含結構式IV-A的β-取向烯醇醚甾族化合物的產物混合物。正如這里所述，結構式IV-A的β-取向烯醇醚甾族化合物對應于結構式IV-C 一般，該脫羧反應基本上對應于在美國專利No 3,897,417，3,413,288和3,300,489中描述的那些，這些文獻被引入這里供參考。盡管本發明的底物與在’417，’288和’489專利中描述的那些不同，但是有關用于引入17-螺甾內酯結構部分的試劑、機理和條件是基本上相同的。在本發明的特別優選實施方案中，堿金屬鹵化物包括氯化鈉，溶劑包括二甲基甲酰胺。
典型地，該反應被加熱以提高反應速率。能達到反應體系回流狀態的反應溫度一般是可接受的，這取決于在反應中所用的溶劑。例如，在其中二甲基甲酰胺被選擇為反應溶劑的優選實施方案中，該反應可以被加熱至約115-150℃的溫度，其中約130-145℃的反應溫度是優選的。
步驟4氧化根據本發明的方法，申請人已經發現了用于一般對應于結構式V的甾族底物的氧化的改進方法
其中R4選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；R17和R18獨立地選自氫，烷基，羥基，鏈烯基和炔基；或R17和R18一起形成酮縮醇或酮基團；或R17和R18與它們所連接到的C17碳一起，形成α-取向的或β-取向的環狀結構 或 或 其中Rx是烷基；和取代基Ra，R12，A-A，B-B，G-J，D-D，E-E和L-M與以上結構式I中定義相同。
該氧化反應生產出包含與結構式VI化合物對應的甾族產物的產物混合物 其中R17，R18和Rx與以上結構式V中定義相同；E-L表示基團-CHR6-CHR7-或-CR6＝CR7-，其中R6和R7是獨立的，R6選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；和R7選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基，雜芳基，雜環基，芳氧基，呋喃基和取代的呋喃基；和M-G表示基團 或 其中R9選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；和取代基R4，R12，A-A，B-B和G-J與在結構式I中定義相同。
該氧化反應概括在反應路線D中 在優選的實施方案中，該氧化過程包括將與結構式V-A化合物對應的烯醇醚底物氧化以制備包含與結構式VI-A化合物對應的二烯酮甾族化合物的產物混合物。這里使用的結構式VI-A化合物對應于結構式VI的化合物，其中取代基R17和R18與它們所連接到的C17碳一起形成螺甾內酯基團，如反應路線D1中所示 優選地，這里所述的氧化反應的條件和反應物經過選擇，使得以上在反應路線D1中顯示的方法生產出包含對應于結構式VI-B的β取向二烯酮甾族化合物的產物混合物 在優選實施方案中，氧化反應的甾族底物包括選自如下的甾族化合物其中該甾族底物選自以下
其中Rx是烷基。
在進一步優選的實施方案中，氧化反應的甾族底物選自如下的化合物
和 其中Rx是烷基。
優選，該氧化反應生產出包含選自以下這些中的甾族化合物的產物混合物
和
其中Rx是烷基。
更優選，氧化反應的條件和反應物經過選擇，使得該反應可有效地生產包含選自如下這些中的化合物的甾族產物
和
申請人已經發現該氧化可以使用兩種方法中的任何一種來完成1.鹵化/脫氫鹵用于氧化結構式V烯醇醚底物的第一種方法包括讓烯醇醚底物與鹵素的源物質和水接觸以制備在C6位置上鹵代的中間體。優選，鹵素的源物質是吸電子的，如氯或溴的吸電子性源物質。鹵代中間體然后通過中間體與堿接觸來脫氫鹵，因此形成了結構式VI的甾族產物。
2.氫負離子轉移用于氧化烯醇醚底物的第二種方法包括讓對應于結構式V的烯醇醚底物與氧化劑在水存在下接觸，以生產對應于結構式VI的甾族化合物。優選，該烯醇醚底物與一定用量的氧化劑接觸，該用量超過為了氧化烯醇醚底物所需的氧化劑的化學計量用量。尤其，優選的是讓烯醇醚底物與約1.01-1.50摩爾當量的氧化劑，更優選與約1.01-1.25摩爾當量的氧化劑，和最優選與約1.01-1.05摩爾當量的氧化劑接觸。
優選地，該烯醇醚底物和該氧化劑在水和溶劑存在下接觸。合適的溶劑包括二甲基甲酰胺，乙腈，甲醇，丙酮，二氯甲烷和它們的混合物。尤其優選的溶劑包括二氯甲烷以及二氯甲烷和甲醇的混合物。例如，在優選的實施方案中，該烯醇醚底物和該氧化劑在水以及二氯甲烷和甲醇的混合物存在下接觸。
用于氧化反應中的合適的氧化劑包括例如二氯二氰基苯醌(DDQ)，鄰-四氯苯醌(3，4，5，6-四氯-鄰-苯醌)，對-四氯苯醌(2，3，5，6-四氯-對苯醌)和它們的混合物。典型地，在用于甾族底物的氧化中的現有技術方法中，DDQ比鄰-四氯苯醌或對-四氯苯醌更優選作為氧化劑，因為DDQ一般已知是更強的氧化劑，使得在甾族底物的氧化過程中有較少的副反應發生。例如，雖然四氯苯醌氧化劑比DDQ廉價得多，但是四氯苯醌氧化劑常常產生氧化副產物如取代的二氫醌化合物，對于從產物混合物中除去后者而言是有問題的和/或繁瑣的，尤其在工業裝置中。然而，作為本發明的一部分，申請人已經發現了如下所述的從氧化反應產物混合物中除去取代的二氫醌副產物和分離出甾族產物的更有效方法，從而提供了用于氧化烯醇醚甾族底物的更有效和成本效率的方法。
雖然對于本發明不是必需或關鍵的，但是申請人已經發現添加的優選順序包括在引入水和/或溶劑之前將甾族底物和氧化劑作為固體引入到反應中。不希望受特殊理論的束縛，已經發現在添加水或溶劑之前加入固體反應物導致了反應速率提高和/或產物雜質較少，這預示著這一添加順序是優選的，尤其對于該方法的工業應用來說。此外，當該氧化反應包括水和溶劑兩者的使用時，另外更優選在烯醇醚底物和氧化劑接觸之前將水和溶劑進行預混合以制備水/溶劑混合物。
因此在特定實施方案中，反應物添加的優選順序可以描述如下。在第一種實施方案中，該氧化過程包括將甾族底物和氧化劑引入到反應區中，然后讓甾族底物和氧化劑與溶劑和水在反應區中接觸以制備包含式VI甾族化合物的產物混合物。在另一個實施方案中，該方法包括制備包含甾族底物和氧化劑的底物預混物。底物預混物然后與溶劑和水接觸以制備包含式VI甾族化合物的產物混合物。最后，在第三實施方案中，該氧化過程包括使甾族底物和氧化劑與包含溶劑和水的預混合反應介質接觸。
迄今對于四氯苯醌用作氧化劑的烯醇醚氧化反應而言的經驗已表明，未反應的四氯苯醌是在產物混合物中雜質的來源。因此，在本發明方法的一些實施方案中，優選的是讓產物混合物與還原劑接觸以驟冷該反應，因此除去未反應的四氯苯醌。用于接觸該氧化反應產物混合物的合適的還原劑包括亞硫酸鹽，偏亞硫酸氫鹽和它們的混合物，其中偏亞硫酸氫鹽是優選的。例如，在特別優選的實施方案中，在從產物混合物中回收甾族產物之前，產物混合物與新鮮的偏亞硫酸氫鹽溶液接觸。
此外，如上所述，迄今為止的經驗表明，取代的二氫醌副產物是與使用四氯苯醌作為氧化劑的烯醇醚氧化反應有關的主要雜質。例如，在優選的實施方案中，本發明的方法包括通過讓結構式V的甾族底物與對-四氯苯醌在水和溶劑存在下，優選在包括二氯甲烷和甲醇的混合物的溶劑存在下，進行接觸來氧化該甾族底物。該方法生產出包含結構式VI甾族產物和典型的取代二氫醌副產物的反應混合物。因此，在本發明的某些優選實施方案中，希望在回收甾族產物之前進一步從產物混合物中除去二氫醌副產物。
因此，在優選的實施方案中，本發明的方法進一步包括通過沉淀，優選通過讓產物混合物與水接觸，從產物混合物中除去二氫醌副產物。在其中二氯甲烷和甲醇用作氧化反應溶劑體系的優選實施方案中，讓該產物混合物與水接觸常會生產出兩相體系，其中甲醇基本上分配到水相中，該二氫醌副產物沉淀在有機相中，因此通過過濾有機相或者過濾整個雙相，從產物混合物中除去二氫醌副產物。
迄今為止的經驗進一步表明，產物混合物甚至在如上所述那樣從產物混合物中沉淀二氫醌副產物之后仍然含有殘留的二氫醌副產物。因此，本發明的附加優選實施方案可以進一步包括從產物混合物中除去殘留的二氫醌副產物。優選，殘留的二氫醌副產物能夠通過沉淀，例如讓該產物混合物與堿接觸，和優選讓該產物混合物與堿在無水條件下或基本上在沒有較大量的水相存在下接觸，而從產物混合物中除去。例如，不希望受特殊理論的束縛，迄今為止的經驗提示讓產物混合物與堿在基本上無水條件下或在沒有較大量的水相存在下接觸能夠有效地沉淀在該產物混合物中的二氫醌副產物鹽。與用水或含水的酸或堿從產物混合物中沉淀二氫醌副產物的先前經驗(其中二氫醌副產物用含水堿的沉淀會產生凝膠狀的固體，后者對于工業規模的實踐是麻煩的或效率低的)相反，申請人意外地發現讓產物混合物與堿在基本上無水條件下或在沒有較大量的水相存在下接觸會引起二氫醌副產物鹽的有效沉淀，使得副產物更容易從產物中除去，例如通過快速過濾。此外，根據本發明，申請人也已經發現，讓產物混合物與堿在無水條件下接觸將具有附加的優點它提供了沉淀二氫醌副產物的一般方法，即使當所需的產物化合物含有在其它條件下一般容易與堿反應的官能團時也是如此。因此，在某些優選實施方案中，本發明提供方便和有效地除去二氫醌副產物的更有效方法。
用于從產物混合物中除去二氫醌副產物的合適的堿包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫氧化鋰和它們的混合物。優選，該堿包括氫氧化鉀，更優選固體顆粒氫氧化鉀。例如，如上所述，迄今為止的經驗提示氫氧化鉀，特別是固體顆粒氫氧化鉀，與在產物混合物中的二氫醌在非均相條件下和在沒有較大量的水相存在下進行反應而形成不溶性的二氫醌鹽，它們因此容易地通過過濾被除去。在二氫醌鹽的最終除去后，該甾族產物可以通過沉淀從產物混合物中回收。
在優選的實施方案中，在如上所述除去二氫醌副產物之后和在從產物混合物中回收甾族產物之前，該方法進一步包括用水洗滌產物混合物以除去任何殘留的堿或二氫醌。優選，該甾族產物然后從產物混合物中回收，最優選通過沉淀進行。重要的是應該指出，甾族產物極易溶于二氯甲烷中。因此，當產物混合物包括二氯甲烷作為溶劑時，常常優選的是用合適的溶劑如甲醇或水置換二氯甲烷溶劑以沉淀該甾族產物。例如，在優選的實施方案中，甲醇被添加到產物混合物中，和二氯甲烷通過蒸餾從產物混合物中除去。在除去二氯甲烷后，該甾族產物通過沉淀，優選通過該產物混合物與水接觸，來回收。在某些優選實施方案中，回收的甾族產物可以進一步用水、甲醇或它們的混合物，優選水和甲醇的混合物洗滌。最后，本發明的方法仍然進一步包括利用現有技術中一般已知的任何方法來干燥所回收的甾族產物。
總體過程在特別優選的實施方案中，以上步驟可以合并在結構式VI-A二烯酮甾族化合物的制備方法中。總反應概括在下面的反應路線E中。
在特別優選的實施方案中，本發明涉及(17α)-17-羥基-3-氧代-孕甾-4，6，9(11)三烯-21-羧酸γ-內酯(即，Δ9(11)-坎利酮(canrenone))的制備方法。該方法示于下面的反應路線F中。
反應路線E
反應路線F
該方法一般包括讓含有3-甲氧基-雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮的甾族底物與堿和含有锍鹽的溶劑介質接觸以生產環氧乙烷中間化合物，(17β)-3-甲氧基-螺[雄甾-3，5，9(11)-17，2’-環氧乙烷]。該環氧乙烷中間化合物隨后與丙二酸二酯和堿在溶劑存在下接觸以形成二羧酸酯甾族中間體，(17α)-17-羥基-3-甲氧基-孕甾-3，5，9(11)三烯-21，21-二羧酸乙酯γ-內酯。該二羧酸酯甾族中間體然后通過與堿金屬鹵化物接觸被脫除羧基而形成烯醇醚甾族化合物，(17α)-孕甾-3，5，9(11)三烯-21-羧酸γ-內酯。該烯醇醚甾族化合物然后被氧化，優選通過與氧化劑在水存在下接觸，以生產Δ9，11坎利酮產物。
進一步，如上所述和在反應路線G中所示，本發明的另一個實施方案涉及9，11α-環氧基-17α-羥基-3-氧代孕甾-4-烯-7α，21-二羧酸氫甲基酯，γ-內酯(即，依普利酮或依普斯米酮)。
反應路線G
該方法包括按照以上在反應路線F中所示來制備(17α)-17-羥基-3-氧代-孕甾-4，6，9(11)三烯-21-羧酸γ-內酯(即，Δ9(11)-坎利酮)(如在反應路線G中的步驟1-4中所示)。該Δ9(11)-坎利酮然后與烷基呋喃和路易斯酸接觸以生產結構式VII的7α-呋喃基中間化合物。結構式VII的7α-呋喃基中間化合物轉化成結構式IX的7α-甲氧基羰基中間化合物，優選通過氧化結構式VII的7α-呋喃基中間化合物，它然后轉化成依普斯米酮甾族產物。一般制備依普利酮的方法，和尤其將(17α)-17-羥基-3-氧代-孕甾-4，6，9(11)三烯-21-羧酸γ-內酯(即，Δ9(11)-坎利酮)轉化成依普利酮的方法，已更加完全地描述在標題為“Processes To Prepare依普利酮”的美國專利申請序列號No.，中，它與本申請同一日期申請并因此以其全部內容被引入這里供參考。
實施例下列實施例簡單地用于進一步說明和解釋本發明。因此，本發明不應該限于在這些實施例中的任何細節。
正如在該實施例中所使用，縮寫為“2DM”的甾族底物是指甾族化合物3-甲氧基-雄甾-3，5，9(11)-三烯-17-酮。
實施例1(17β)-3-甲氧基-螺[雄甾-3，5，9(11)-17，2’-環氧乙烷]的制備通過將DMSO(300mL)和硫酸二甲酯(69.7g)加入到裝有磁力攪拌器和加料漏斗的500mL圓底燒瓶中來制備三甲基锍甲基硫酸鹽在DMSO中的溶液(TMSMS/DMSO溶液)。二甲硫醚(37.5g)然后在攪拌下經過15分鐘的時間被添加到反應器中。混合物在50℃下攪拌另外4小時。在1L反應器中添加2DM(100g)、粉狀的KOH(32.4g)和THF(400mL)以制備淤漿，它在合適的攪拌下維持在5-20℃之間的溫度下。以上制備的TMSMS/DMSO溶液然后被加入到淤漿中，并將混合物加熱至65℃。在兩小時的加熱之后，混合物被取樣分析反應是否完成。當2DM的面積百分比是0.5％或0.5％以下時，反應被認為是完全的。在反應完成之后，反應混合物進行真空蒸餾(45毫米汞柱，40℃)以除去副產物二甲硫醚。蒸餾繼續進行，直到300mL的溶劑被除去為止。在蒸餾后，將稀釋水(500mL)在40℃下經過30分鐘加入到DMSO/產物淤漿中。該DMSO/產物淤漿和水混合物被保持30分鐘和進行過濾。過濾的產物然后在40℃的水(500mL)中重新制成淤漿。這種用水再制淤漿洗滌操作重復另外兩次。濕產物然后在60℃和真空下干燥，獲得102.6g的產物，它包括94.5％按重量的(17β)-3-甲氧基-螺[雄甾-3，5，9(11)-17，2’-環氧乙烷]。
實施例2(17β)-3-甲氧基-螺[雄甾-3，5，9(11)-17，2’-環氧乙烷]的制備在3-5℃下和在氮氣氣氛中在1L反應器中加入2DM(25.0g)、THF(120g)、三甲基锍甲基硫酸鹽在DMSO中的22％濃度溶液(TMSMS在DMSO中，132g)。在3-15℃下在一個小時內添加1M KOt-Bu/THF溶液(138g)，并在3-15℃下攪拌1小時。該反應在一個小時內完成(＜0.5％面積2DM)。添加水(10g)和所形成的混合物進行真空蒸餾(45毫米汞柱，40℃)以除去副產物二甲硫醚。蒸餾繼續進行，直到200g的溶劑被除去為止。在蒸餾后，40℃經過30分鐘將200g的稀釋水加入到DMSO/產物淤漿中。該DMSO/產物淤漿和水混合物被保持30分鐘和進行過濾。過濾的產物然后在40℃的水(125mL)兩次再制成淤漿。濾餅用3-5倍體積的甲醇在室溫下洗滌而進一步提純。濕產物然后在真空和60℃下干燥，所得產物的分析調節后wt產率為88％，產物純度＞99％。
實施例3(17β)-3-甲氧基-螺[雄甾-3，5，9(11)-17，2’-環氧乙烷]的制備通過將DMSO(300mL)和硫酸二乙酯(37.5g)加入到裝有磁力攪拌器和加料漏斗的500mL圓底燒瓶中來制備三甲基锍甲基硫酸鹽在DMSO中的溶液(TMSMS/DMSO溶液)。然后在攪拌下經過15分鐘的時間將硫酸二甲酯(69.7g)加入到反應器中。混合物在50℃下攪拌另外4小時。在1L反應器中添加2DM(100g)，粉狀的KOH(32.4g)和THF(400mL)以制備淤漿，它在合適的攪拌下維持在5-20℃的溫度下。以上制備的TMSMS/DMSO溶液然后被加入到淤漿中，混合物被加熱至65℃。
在兩小時的加熱之后，混合物被取樣分析反應是否完成。當2DM的面積百分比是0.5％或0.5％以下時，反應被認為是完全的。在反應完成之后，反應混合物進行真空蒸餾(45毫米汞柱，40℃)以除去副產物二甲硫醚。蒸餾繼續進行，直到300mL的溶劑被除去為止。在蒸餾后，將稀釋水(500mL)在40℃下經過30分鐘加入到DMSO/產物淤漿中。該DMSO/產物淤漿和水混合物被保持30分鐘和進行過濾。過濾的產物然后在40℃的水(500mL)中重新制成淤漿。這種用水再制淤漿洗滌操作重復另外兩次。該濕產物然后在真空和60℃下干燥一夜，以分離102.6g的包含94.5％(按重量)環氧乙烷中間體的產物。
實施例4(17β)-3-甲氧基-螺[雄甾-3，5，9(11)-17，2’-環氧乙烷]的制備通過將DMSO(300mL)和硫酸二乙酯(37.5g)加入到裝有磁力攪拌器和加料漏斗的500mL圓底燒瓶中來制備三甲基锍甲基硫酸鹽在DMSO中的溶液(TMSMS/DMSO溶液)。然后在攪拌下經過15分鐘的時間將硫酸二甲酯(69.7g)加入到反應器中。混合物在50℃下攪拌另外4小時。在1L反應器中添加2DM(100g)、粉狀的KOH(32.4g)和THF(400mL)以制備淤漿，它在合適的攪拌下維持在5-20℃的溫度下。以上制備的TMSMS/DMSO溶液然后被加入到淤漿中，混合物被加熱至65℃。在兩小時的加熱之后，混合物被取樣分析反應是否完成。當2DM的面積百分比是0.5％或0.5％以下時，反應被認為是完全的。在反應完成之后，反應混合物進行真空蒸餾(45毫米汞柱，在40℃下)以除去副產物二甲硫醚。蒸餾繼續進行，直到300mL的溶劑被除去為止。在蒸餾后，將稀釋水(500mL)在40℃下經過30分鐘加入到DMSO/產物淤漿中。該DMSO/產物淤漿和水混合物被保持30分鐘和進行過濾。過濾的產物然后在40℃的水(500mL)中兩次再制成淤漿。最后該產物通過在20℃下再制成淤漿達2小時來用甲醇(300mL)洗滌。該濕產物然后在真空和60℃下干燥一夜，以分離93.5g的包含98.5％(按重量)環氧乙烷中間體的產物。
實施例5(17β)-3-甲氧基-螺[雄甾-3，5，9(11)-17，2’-環氧乙烷]的制備在1L反應器中加入2DM(100g)，粉狀的KOH(32.4g)，TMSMS(104g)，THF(400mL)和DMSO(300mL)。混合物在適當攪拌下加熱至65℃。
在兩小時的加熱之后，混合物被取樣分析反應是否完成。當2DM的面積百分比是0.5％或0.5％以下時，反應被認為是完全的。在反應完成之后，反應混合物進行真空蒸餾(45毫米汞柱，40℃)以除去副產物二甲硫醚。蒸餾繼續進行，直到300mL的溶劑被除去為止。在蒸餾后，將稀釋水(500mL)在40℃下經過30分鐘加入到DMSO/產物淤漿中。該DMSO/產物淤漿和水混合物被保持30分鐘和進行過濾。過濾的產物然后在40℃的水(500mL)中兩次再制成淤漿。最后該產物通過在20℃下再制成淤漿達2小時來用甲醇(300mL)洗滌。該濕產物然后在真空和60℃下干燥一夜，以分離93.5g的包含98.5％(按重量)環氧乙烷中間體的產物。
實施例6(17α)-17-羥基-3-甲氧基-孕甾-3，5，9(11)三烯-21，21-二羧酸乙酯γ-內酯的制備1L反應器用氮氣吹掃和將環氧乙烷中間體(50g)加入到反應器中，隨后添加無水乙醇(138g)，丙二酸二乙酯(46g)和21％濃度乙醇鈉(88g)的溶液。混合物被加熱至回流(大約79-81℃)保持四小時并取樣分析反應是否完成。當反應混合物含有低于1.0％環氧乙烷中間體(由歸一化面積百分比測定)時，反應被認為已完成。在反應完成后，反應混合物冷卻到40-70℃的溫度，然后通過將冰醋酸(15.5g)經過30分鐘的時間加入到反應混合物中來中和反應混合物，隨后添加水(25g)。該溶液冷卻到15℃，然后將另外的水(225g)在60-90分鐘內加入。該淤漿在15℃下保持另外30分鐘和該產物通過過濾被分離并用30％MeOH/水(v/v)(500mL)再制成淤漿來進行洗滌，獲得濕產物濾餅。該產物在真空和60℃下干燥一夜。該反應獲得65.5g的產物，表示96％(按重量)產率(對于分析未作調節)。
實施例7(17α)-17-羥基-3-甲氧基-孕甾-3，5，9(11)三烯-21，21-二羧酸乙酯γ-內酯的制備1L反應器用氮氣吹掃和將環氧乙烷中間體(50g)加入到反應器中，隨后添加DMF(88g)，丙二酸二乙酯(46g)和21％濃度乙醇鈉(88g)的溶液。混合物被加熱至80-95℃保持6小時并取樣分析反應是否完成。當反應混合物含有低于1.0％環氧乙烷中間體(由歸一化面積百分比測定)時，反應被認為已完成。在反應完成后，該溫度降低至40℃。反應混合物在25分鐘中添加冰醋酸(15.5g)來中和，隨后在30分鐘內添加水(920mL)。該產物通過過濾被分離和通過在水(400mL)中再制成淤漿來進行洗滌。該濾餅在真空和60℃下干燥一夜，得到61.6g的產物，表示90％(按重量)產率(對于分析未作調節)。
實施例8(17α)-孕甾-3，5，9(11)三烯-21-羧酸γ-內酯的制備1L反應器用氮氣吹掃，然后將二羧酸酯中間體(64.0g)，氯化鈉(13.29g)，二甲基甲酰胺(192.0mL)和水(4.1mL)加入到反應器中。混合物被加熱至回流(135-142℃)和保持8小時，之后取樣分析反應是否完成。當保留在反應混合物中的二羧酸酯中間體的量是0.5％或0.5％以下(通過歸一化面積％來計算)時，該反應被認為已完成。在完成后，該反應溫度降低至40℃和經過30分鐘的時間添加稀釋水(256mL)。該產物淤漿然后冷卻到20℃和保持另外30分鐘，之后分離。該產物通過過濾被分離，然后通過用水(256mL)再制成淤漿來進行洗滌，隨后用154g的甲醇置換洗滌。該產物在真空和60℃下干燥一夜而獲得53.0g的灰白色的固體。
實施例9(17α)-17-羥基-3-氧代-孕甾-4，6，9(11)三烯-21-羧酸γ-內酯(即，Δ9(11)-坎利酮)的制備將烯醇醚底物(100.0g)和四氯苯醌(72.2g)加入到1L反應器中，隨后在攪拌下添加二氯甲烷(200mL)、甲醇(120mL)和水(40mL)的預混合溶液。該懸浮液被加熱至回流(42℃)保持2小時，經過這一段時間混合物從黃色懸浮液變成紅棕色均勻溶液。該反應使用LC檢查是否完成。在反應完成之后，溶液被冷卻至室溫，和添加20％偏亞硫酸鈉(30mL)的溶液。所形成的混合物攪拌30分鐘。添加水(490mL)和所形成的雙相攪拌30分鐘。二氫醌副產物沉淀在有機相中。整個雙相進行過濾以分離沉淀的二氫醌副產物，濾餅用二氯甲烷洗滌兩次(70mL各次洗滌)。殘留水相從濾液中分出，有機相轉移回反應器中以除去剩余的二氫醌副產物。通過在攪拌下讓殘留有機相與懸浮在二氯甲烷(70mL)中的粉狀KOH(6.6g)接觸，來除去剩余副產物。該懸浮液攪拌1小時和經過過濾以除去二氫醌鹽副產物。該副產物濾餅用二氯甲烷洗滌兩次(66mL各次洗滌)。存在于濾液中的甾族產物然后通過結晶來分離。在結晶前，從以上獲得的有機相用水洗滌(300mL各次洗滌)。混合物在大氣壓力下蒸餾以除去二氯甲烷。然后添加甲醇(379mL)，蒸餾繼續進行，直到罐溫度達到65-75℃為止。
添加另外的甲醇(35mL)，混合物冷卻到40℃。經1小時添加水(500mL)。該懸浮液然后冷卻到3-15℃之間和保持30分鐘。固體被過濾和用甲醇/水(1∶1v/v，250mL)的溶液洗滌。固體在70℃下在真空烘箱中用氮氣流干燥，直至獲得恒重為止。分離出88.0g產物(92.1％摩爾產率，對于分析未作調節)。
實施例10(17β)-17-羥基-3-氧代-孕甾-4，6，9(11)三烯-21-羧酸γ-內酯(即，17-epi-Δ9(11)-坎利酮)的制備將烯醇醚底物(61.3g)和四氯苯醌(44.2g)加入到1L反應器中，隨后在攪拌下添加二氯甲烷(123mL)、甲醇(74mL)和水(25mL)的預混合溶液。該懸浮液被加熱至回流(42℃)保持1小時，經過這一段時間混合物從黃色懸浮液變成紅棕色均勻溶液。該反應使用LC檢查是否完成。在反應完成之后，該溶液被冷卻至室溫和添加20％偏亞硫酸鈉(19mL)的溶液，所形成的混合物被攪拌10分鐘。添加水(300mL)，所形成的雙相攪拌30分鐘。二氫醌副產物沉淀在有機相中。整個雙相經過過濾以分離沉淀的二氫醌副產物，濾餅用二氯甲烷洗滌兩次(37mL各次洗滌)。殘留水相從濾液中分出，有機相轉移回反應器中以除去剩余的二氫醌副產物。通過在攪拌下讓殘留有機相與懸浮在二氯甲烷(45mL)中的粉狀KOH(4.2g)接觸，來除去剩余副產物。該懸浮液攪拌1小時和經過過濾以除去二氫醌鹽副產物。該副產物濾餅用二氯甲烷洗滌兩次(37mL各次洗滌)。存在于濾液中的甾族產物然后通過結晶來分離。在結晶前，從以上獲得的有機相用水洗滌(185mL各次洗滌)。混合物在大氣壓力下蒸餾以除去二氯甲烷。然后添加甲醇(232mL)，蒸餾繼續進行，直到罐溫度達到65-75℃為止。添加另外的甲醇(74mL)，混合物冷卻到58℃。水(307mL)經過1小時添加，同時冷卻至室溫。該懸浮液然后冷卻到3-15℃之間和保持30分鐘。固體被過濾出來和用甲醇/水(1∶1v/v，150mL)的溶液洗滌。固體在70℃下在真空烘箱中用氮氣流干燥，直至獲得恒重為止。分離出51.2g產物(87.5％摩爾產率，對于分析未作調節)。
實施例11雄甾-4，6，9(11)三烯-3，17-二酮的制備將烯醇醚底物(4.2g)和四氯苯醌(3.7g)加入到100mL反應器中，隨后在攪拌下添加丙酮(45mL)和水(2.5mL)的預混合溶液。該懸浮液在室溫下攪拌1小時，經過這一段時間混合物從黃色懸浮液變成紅棕色均勻溶液。該反應使用LC檢查是否完成。在反應完成之后，該溶液被冷卻至室溫和添加20％偏亞硫酸鈉(5mL)的溶液，所形成的混合物被攪拌10分鐘。丙酮在減壓下除去和添加二氯甲烷(25mL)。整個雙相經過過濾以分離沉淀的二氫醌副產物，濾餅用二氯甲烷洗滌兩次(5mL各次洗滌)。殘留水相從濾液中分出，有機相轉移回反應器中以除去剩余的二氫醌副產物。通過在攪拌下讓殘留有機相與懸浮在二氯甲烷(10mL)中的粉狀KOH(0.5g)接觸，來除去剩余副產物。懸浮液被攪拌30分鐘，和進行過濾。過濾的固體用二氯甲烷洗滌兩次(5mL各次洗滌)。存在于濾液中的甾族產物然后通過結晶來分離。在結晶前，從以上獲得的有機相用水洗滌(15mL各次洗滌)。混合物在大氣壓力下蒸餾以除去二氯甲烷。然后添加甲醇(20mL)，蒸餾繼續進行，直到罐溫度達到65-75℃為止。添加另外的甲醇(1.5mL)，混合物冷卻到40℃。經過30分鐘添加水(21mL)，同時冷卻至室溫。該懸浮液然后冷卻到3-15℃之間和保持30分鐘。固體被過濾和用水(10mL)洗滌。固體在空氣中在過濾器中干燥，直至獲得恒重為止。分離出3.3g產物(82.7％摩爾產率，對于分析未作調節)。
實施例12(17β)-3-甲氧基-螺[雄甾-4，6，9(11)-17，2’-環氧乙烷]的制備將烯醇醚底物(50.6g)和四氯苯醌(40.0g)加入到100mL反應器中，隨后在攪拌下添加二氯甲烷(100mL)、甲醇(60mL)和水(20mL)的預混合溶液。該懸浮液被加熱至35℃保持1小時，經過這一段時間混合物從黃色懸浮液變成紅棕色均勻溶液。該反應使用LC檢查是否完成。在反應完成之后，該溶液被冷卻至室溫和添加20％偏亞硫酸鈉(15mL)的溶液，所形成的混合物被攪拌10分鐘。添加水(250mL)，所形成的雙相攪拌30分鐘。二氫醌副產物沉淀在有機相中。整個雙相經過過濾以分離沉淀的二氫醌副產物，濾餅用二氯甲烷洗滌兩次(30mL各次洗滌)。殘留水相從濾液中分出，有機相轉移回反應器中以除去剩余的二氫醌副產物。通過在攪拌下讓殘留有機相與懸浮在二氯甲烷(10mL)中的粉狀KOH(3g)接觸，來除去剩余副產物。該懸浮液攪拌20分鐘和經過過濾以除去二氫醌鹽副產物。該副產物濾餅用二氯甲烷洗滌兩次(30mL各次洗滌)。存在于濾液中的甾族產物然后通過結晶來分離。二氯甲烷在減壓下除去。然后添加甲醇(100mL)，接著在減壓下除去。產物作為結晶物質被分離并在空氣中在過濾器中干燥，直至獲得恒重為止。分離出43.9g產物(92.6％摩爾產率，對于分析未作調節)。
實施例13(17α)-17-羥基-3-氧代-孕甾-4，6，9(11)三烯-21，21-二羧酸乙酯γ-內酯的制備將烯醇醚底物(20.0g)和四氯苯醌(18.0g)加入到1L反應器中，隨后在攪拌下添加二氯甲烷(70mL)、甲醇(23mL)和水(10mL)的預混合溶液。該懸浮液被加熱至回流(42℃)保持2小時，經過這一段時間混合物從黃色懸浮液變成紅棕色均勻溶液。該反應使用LC檢查是否完成。在反應完成之后，溶液被冷卻至室溫，和添加20％Na2S2O5(10g)的水溶液，混合物被攪拌30分鐘。添加水(160mL)，所形成的雙相攪拌30分鐘。二氫醌副產物沉淀在有機相中。整個雙相經過過濾以分離沉淀的二氫醌副產物，濾餅用二氯甲烷洗滌兩次(50mL各次洗滌)。殘留水相從濾液中分出，有機相轉移回反應器中以除去剩余的二氫醌副產物。通過在攪拌下讓殘留有機相與粉狀KOH(3.6g)接觸，來除去剩余副產物。該懸浮液攪拌30分鐘和經過過濾以除去二氫醌鹽副產物。副產物濾餅用二氯甲烷洗滌兩次(50mL各次洗滌)，所形成的濾液用水洗滌兩次(50mL各次洗滌)。有機相經過濃縮而獲得灰白色固體形式的產物。
實施例14(17α)-17-羥基-3-氧代-孕甾-4，6，9(11)三烯-21-羧酸γ-內酯(即，Δ9(11)-坎利酮)的制備將烯醇醚底物(50.1g)，丙酮(200mL)和水(50mL)加入到裝有磁力攪拌器的1升三頸圓底燒瓶中拌。所形成的混合物被冷卻到-4℃和在單次投料中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙內酰脲(22.1g)，同時維持溫度低于10℃。該反應使用LC檢查是否完成。在反應完成后，該反應用乙基乙烯基醚(2.5mL)淬滅。將反應產物傾倒在NaHCO3(100mL的1/2飽和水溶液)中和添加乙酸乙酯(150mL)。雙相被分離，水相層用乙酸乙酯(100mL)萃取。有機物相被合并，并用水洗滌兩次(200mL各次洗滌)。溶液濃縮到大約100g。添加DMF(25mL)，所形成的溶液被加入到500mL三頸圓底燒瓶中，后者已含有加熱至70℃的溶于DMF(50mL)中的DABCO(19.4g)。在添加之后，殘留物質用另外的DMF(75mL)漂洗到反應燒瓶中。該反應被加熱至70℃保持2小時，然后冷卻到室溫和傾倒在水(200mL)中。添加二氯甲烷(200mL)，雙相被分離。該水相用CH2Cl2萃取(100mL)。合并的有機層用5％H2SO4(200mL)和然后水(200mL)洗滌。有機層進行干燥(MgSO4)，過濾和濃縮而獲得橙色油。將甲醇(15mL)加入到該油中，混合物被加熱以溶解全部的固體和油。該產物結晶和在5℃下過濾分離，獲得37.2g黃色固體(75％分析調節的摩爾產率)。
實施例15(17α)-17-羥基-3-氧代-孕甾-4，6，9(11)三烯-21-羧酸γ-內酯(即，Δ9(11)-坎利酮)的制備將烯醇醚底物(5.0g)、丙酮(20mL)和水(5mL)加入到裝有磁力攪拌器的50mL三頸圓底燒瓶中。所形成的混合物被冷卻到-4℃和在單次投料中添加1，3-二溴-5，5-二甲基乙內酰脲(2.2g)，同時維持溫度低于10℃。該反應使用LC監測是否完成。在反應完成后，該反應用乙基乙烯基醚(0.25mL)淬滅。將反應產物傾倒在NaHCO3(10mL的1/2飽和水溶液)中和添加乙酸乙酯(15mL)。雙相被分離，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取。有機相被合并，并用水洗滌兩次(20mL各次洗滌)。溶液濃縮到大約10g。添加DMF(2mL)，所形成的溶液被加入到50mL三頸圓底燒瓶中，后者已含有加熱至70℃的溶于DMF(5mL)中的Li2CO3/LiBr(各1.3g)。在添加之后，殘留物質用另外的DMF(8mL)漂洗到反應燒瓶中。該反應被加熱至70℃保持2小時，然后冷卻到室溫和傾倒在水(25mL)中。添加二氯甲烷(25mL)，雙相被分離。水相用CH2Cl2萃取(10mL)。合并的有機層用水洗滌三次(25mL各次洗滌)。有機層被干燥(MgSO4)，過濾和濃縮而獲得黃色油。將甲醇(75mL)加入到該油中，混合物被加熱以溶解全部的固體和油。該產物結晶和在5℃下過濾分離，獲得4.0g黃色固體(83％的摩爾產率，對于分析未作調節)。
鑒于上述情況，可以看出，本發明的幾個目標已經實現，并達到了其它的有利效果。由于在不脫離本發明的范圍前提下能夠在上述方法和組成中作各種變化，所以認為在以上敘述中包含的全部要素應該解釋為舉例說明性的和沒有限制意義。
權利要求
1.一種制備式II的甾族化合物的方法 其中Ra是烷基；R12是選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；A-A表示基團-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-，其中R1和R2獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；B-B表示基團-CHR15-CHR16-或α-取向的或β-取向的環狀基團 其中R15和R16獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；G-J表示基團 或 其中R9和R11獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；D-D表示基團 或 其中R4是選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；E-E表示基團 或 其中R6選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；和L-M表示基團 或 其中R7選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜環基，呋喃基和取代的呋喃基，該方法包括讓式I的甾族底物 其中取代基Ra，R12，A-A，B-B，D-D，E-E，G-J和L-M與式II中定義相同，與堿和含有锍鹽的溶劑介質接觸以生產包含式II化合物的產物混合物。
2.根據權利要求1所要求的方法，其中該產物混合物包含式II的β取向環氧乙烷化合物優先于式II的α取向環氧乙烷化合物，所述式II的β取向環氧乙烷化合物對應于式II-B的化合物 其中取代基Ra，R12，A-A，B-B，D-D，E-E，G-J和L-M與在式II中定義相同。
3.根據權利要求2的方法，其中溶劑介質、堿和反應條件經過選擇，以相對于相應α取向環氧乙烷化合物而言的至少約70∶30的比率獲得β取向環氧乙烷化合物。
4.根據權利要求2的方法，其中溶劑介質、堿和反應條件經過選擇，以相對于相應α取向環氧乙烷化合物而言的至少約90∶10的比率獲得β取向環氧乙烷化合物。
5.根據權利要求2的方法，其中溶劑介質、堿和反應條件經過選擇，以相對于相應α取向環氧乙烷化合物而言的至少約95∶5的比率獲得β取向環氧乙烷化合物。
6.根據權利要求1的方法，其中該方法進一步包括制備在溶劑介質中包含甾族底物和堿的底物預混物；和讓底物預混物與含有锍鹽的溶劑介質接觸。
7.根據權利要求6的方法，其中底物預混物在與含有锍鹽的溶劑介質接觸之前被維持在低于約15℃的溫度下。
8.根據權利要求6的方法，其中底物預混物在與含有锍鹽的溶劑介質接觸之前被維持在低于約10℃的溫度下。
9.根據權利要求6的方法，其中底物預混物在與含有锍鹽的溶劑介質接觸之前被維持在低于約5℃的溫度下。
10.根據權利要求6的方法，其中底物預混物的溶劑介質包括選自以下的溶劑二甲亞砜，二乙醚，二惡烷，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二甲基乙酰胺，乙腈和它們的混合物。
11.根據權利要求6的方法，其中含有锍鹽的溶劑介質包括選自以下的溶劑二甲亞砜，二乙醚，二惡烷，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二甲基乙酰胺，乙腈和它們的混合物。
12.根據權利要求6的方法，其中含有锍鹽的溶劑介質和底物預混物的溶劑介質獨立地選自二甲亞砜，二乙醚，二惡烷，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二甲基乙酰胺，乙腈和它們的混合物。
13.根據權利要求12的方法，其中锍鹽包括三甲基锍鹽。
14.根據權利要求13的方法，其中锍鹽包括三甲基锍甲基硫酸鹽。
15.根據權利要求13的方法，其中含有锍鹽的溶劑介質包括二甲亞砜。
16.根據權利要求15的方法，其中底物預混物的溶劑介質包括四氫呋喃。
17.根據權利要求6的方法，其中該方法進一步包括制備含有锍鹽的溶劑介質。
18.根據權利要求17的方法，其中含有锍鹽的溶劑介質是通過二甲硫醚與鏈烷化試劑在溶劑介質存在下接觸來制備的。
19.根據權利要求18的方法，其中該鏈烷化試劑是選自硫酸二甲酯或二甲基碘。
20.根據權利要求19的方法，其中該鏈烷化試劑包括硫酸二甲酯。
21.根據權利要求18的方法，其中溶劑介質選自二甲亞砜，二乙醚，二惡烷，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和它們的混合物。
22.根據權利要求21的方法，其中溶劑介質包括二甲亞砜。
23.根據權利要求21的方法，其中含有锍鹽的溶劑介質包括在二甲亞砜中的三甲基锍甲基硫酸鹽。
24.根據權利要求21的方法，其中選擇作為含有锍鹽的溶劑介質的溶劑和選擇作為底物預混物的溶劑介質的溶劑是獨立的，甾族底物預混物的溶劑介質是選自二甲亞砜，二乙醚，二惡烷，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二甲基乙酰胺，乙腈和它們的混合物。
25.根據權利要求24的方法，其中底物預混物的溶劑介質包括四氫呋喃。
26.根據權利要求6的方法，其中堿是選自堿金屬氫氧化物，堿金屬氫化物，叔丁基堿金屬醇鹽和堿土金屬氫氧化物。
27.根據權利要求26的方法，其中堿是選自KOH，NaOH，LiOH，KH，NaH，LiH和它們的混合物。
28.根據權利要求27的方法，其中堿包括固體顆粒物。
29.根據權利要求28的方法，其中堿包括氫氧化鉀。
30.根據權利要求6的方法，其中堿與锍鹽的摩爾比率是約0.75∶1到約1.5∶1。
31.根據權利要求6的方法，其中堿與锍鹽的摩爾比率是約0.9∶1到約1.1∶1。
32.根據權利要求6的方法，其中該方法進一步包括通過蒸餾從產物混合物中除去溶劑。
33.根據權利要求6的方法，其中該方法進一步包括通過沉淀從產物混合物中回收甾族產物，所回收的甾族產物包括式II的化合物。
34.根據權利要求33的方法，其中沉淀包括讓產物混合物與水接觸。
35.根據權利要求33的方法，其中該方法進一步包括洗滌所回收的甾族產物。
36.根據權利要求35的方法，其中回收的甾族產物通過甾族產物與水接觸來洗滌。
37.根據權利要求36的方法，其中回收的甾族產物通過甾族產物與水在至少約25℃的溫度下接觸來洗滌。
38.根據權利要求36的方法，其中回收的甾族產物通過甾族產物與水在至少約40℃的溫度下接觸來洗滌。
39.根據權利要求36的方法，其中回收的甾族產物通過該甾族產物與醇接觸來進一步洗滌。
40.根據權利要求39的方法，其中回收的甾族產物通過讓甾族產物與醇在約15-30℃的溫度下接觸來洗滌。
41.根據權利要求39的方法，其中回收的甾族產物通過甾族產物與醇在約20℃的溫度下接觸來洗滌。
42.根據權利要求39的方法，其中醇選自甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇和它們的混合物。
43.根據權利要求39的方法，其中醇包括甲醇。
44.根據權利要求33的方法，其中該方法進一步包括干燥所回收的甾族產物。
45.根據權利要求44的方法，其中干燥該回收甾族產物的步驟包括該甾族產物與空氣或氮氣接觸。
46.根據權利要求45的方法，其中該甾族產物與氮氣在約20-80℃的溫度下接觸。
47.根據權利要求45的方法，其中該甾族產物與氮氣在約60-75℃的溫度下接觸。
48.根據權利要求45的方法，其中該甾族產物與氮氣在約70℃的溫度下接觸。
49.根據權利要求1的方法，其中該方法包括制備包含甾族底物和含有锍鹽的溶劑介質的甾族底物預混物；和讓堿與甾族底物預混物接觸。
50.根據權利要求49的方法，其中甾族底物預混物是通過使甾族底物、锍鹽和溶劑介質接觸來制備的。
51.根據權利要求50的方法，其中溶劑介質選自二甲亞砜，二乙醚，二惡烷，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二甲基乙酰胺，乙腈和它們的混合物。
52.根據權利要求49的方法，其中堿選自堿金屬氫氧化物，堿金屬氫化物，叔丁基堿金屬醇鹽和堿土金屬氫氧化物。
53.根據權利要求52的方法，其中堿包括叔丁基堿金屬醇鹽，后者選自叔丁醇鉀，叔丁醇鈉，叔丁醇鋰和它們的混合物。
54.根據權利要求53的方法，其中堿包括叔丁醇鉀。
55.根據權利要求54的方法，其中锍鹽包括三甲基锍鹽。
56.根據權利要求55的方法，其中锍鹽包括三甲基锍甲基硫酸鹽。
57.根據權利要求54的方法，其中溶劑介質選自二甲亞砜，二乙醚，二惡烷，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二甲基乙酰胺，乙腈和它們的混合物。
58.根據權利要求57的方法，其中溶劑介質包括四氫呋喃。
59.根據權利要求57的方法，其中溶劑介質包括二甲亞砜。
60.根據權利要求49的方法，其中堿與锍鹽的摩爾比率是約0.75∶1到約1.5∶1。
61.根據權利要求49的方法，其中堿與锍鹽的摩爾比率是約0.9∶1到約1.1∶1。
62.根據權利要求49的方法，其中該方法進一步包括通過蒸餾從產物混合物中除去溶劑。
63.根據權利要求49的方法，其中該方法進一步包括通過沉淀從產物混合物中回收甾族產物，所回收的甾族產物包括式II的化合物。
64.根據權利要求63的方法，其中沉淀包括讓產物混合物與水接觸。
65.根據權利要求63的方法，其中該方法進一步包括洗滌所回收的甾族產物。
66.根據權利要求65的方法，其中回收的甾族產物通過甾族產物與水接觸來洗滌。
67.根據權利要求66的方法，其中回收的甾族產物通過甾族產物與水在至少約25℃的溫度下接觸來洗滌。
68.根據權利要求66的方法，其中回收的甾族產物通過甾族產物與水在至少約40℃的溫度下接觸來洗滌。
69.根據權利要求66的方法，其中回收的甾族產物可通過該甾族產物與醇接觸來進一步洗滌。
70.根據權利要求69的方法，其中回收的甾族產物通過讓甾族產物與醇在約15-30℃的溫度下接觸來洗滌。
71.根據權利要求69的方法，其中回收的甾族產物通過甾族產物與醇在約20℃的溫度下接觸來洗滌。
72.根據權利要求69的方法，其中醇選自甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇和它們的混合物。
73.根據權利要求69的方法，其中醇包括甲醇。
74.根據權利要求63的方法，其中該方法進一步包括干燥所回收的甾族產物。
75.根據權利要求74的方法，其中干燥該回收甾族產物的過程包括使甾族產物與空氣或氮氣接觸。
76.根據權利要求74的方法，其中該甾族產物與氮氣在約20-80℃的溫度下接觸。
77.根據權利要求74的方法，其中該甾族產物與氮氣在約60℃-75℃的溫度下接觸。
78.根據權利要求74的方法，其中該甾族產物與氮氣在約70℃的溫度下接觸。
79.根據權利要求1的方法，其中該甾族底物是式I-A的化合物
80.根據權利要求79的方法，其中該產物混合物包括式II-A的化合物
81.根據權利要求80所要求的方法，其中該產物混合物包含式II-A的β取向環氧乙烷化合物優先于式II-A的α取向環氧乙烷化合物，所述式II-A的β取向環氧乙烷化合物對應于式II-C的化合物
82.一種制備式III的甾族化合物的方法 其中Ra和Rx獨立地選自烷基；R12是選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；A-A表示基團-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-，其中R1和R2獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；B-B表示基團-CHR15-CHR16-或α-取向的或β-取向的環狀基團 其中R15和R16獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；G-J表示基團 或 其中R9和R11獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；D-D表示基團 或 其中R4是選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；E-E表示基團 或 其中R6選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；和L-M表示基團 或 其中R7選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜環基，呋喃基和取代的呋喃基，該方法包括讓式II的甾族底物 其中甾族底物的取代基Ra，Rx，R12，A-A，B-B，D-D，E-E，G-J和L-M與式III中定義相同，與丙二酸二酯和堿在溶劑中接觸，以生產包含式III化合物的產物混合物；和處理該產物混合物以除去或分離堿。
83.根據權利要求82的方法，其中該產物混合物包含式III-B的化合物 其中Ra，Rx，R12，A-A，B-B，D-D，E-E，G-J和L-M與在式III中定義相同。
84.根據權利要求82的方法，其中產物混合物的處理包括從產物混合物中除去堿。
85.根據權利要求84的方法，其中產物混合物的處理包括中和該產物混合物中的堿。
86.根據權利要求85的方法，其中該產物混合物通過該產物混合物與酸接觸來處理。
87.根據權利要求82的方法，其中該方法包括制備包含甾族底物、溶劑和丙二酸二酯的甾族底物預混物；和讓堿和甾族底物預混物接觸。
88.根據權利要求82的方法，其中該丙二酸二酯包括烷基丙二酸酯。
89.根據權利要求88的方法，其中丙二酸二酯包括丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。
90.根據權利要求88的方法，其中丙二酸二酯包括丙二酸二乙酯。
91.根據權利要求82的方法，其中堿包括堿金屬醇鹽。
92.根據權利要求91的方法，其中堿包括甲醇鈉或乙醇鈉。
93.根據權利要求82的方法，其中丙二酸二酯包括丙二酸二乙酯，堿包括乙醇鈉。
94.根據權利要求82的方法，其中溶劑選自無水醇，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，二甲基乙酰胺和它們的混合物。
95.根據權利要求94的方法，其中溶劑包括無水醇。
96.根據權利要求95的方法，其中溶劑包括無水乙醇。
97.根據權利要求82的方法，其中該產物混合物通過與酸接觸來進行處理，該酸選擇為可溶于產物混合物的介質中。
98.根據權利要求82的方法，其中該產物混合物通過與選自乙酸，甲酸，丙酸，硫酸，磷酸和氫氯酸中的酸接觸來處理。
99.根據權利要求98的方法，其中該酸包括乙酸。
100.根據權利要求98的方法，其中該產物混合物與約0.75-1.5摩爾當量的酸接觸。
101.根據權利要求98的方法，其中該產物混合物與約0.85-1.05摩爾當量的酸接觸。
102.根據權利要求82的方法，其中該方法進一步包括在除去或分離產物混合物中的堿之前冷卻該產物混合物。
103.根據權利要求102的方法，其中在除去或分離產物混合物中的堿之前，產物混合物被冷卻到約40-75℃的溫度。
104.根據權利要求82的方法，其中該方法進一步包括從產物混合物中回收甾族產物，所回收的甾族產物包括式III的化合物。
105.根據權利要求104的方法，其中甾族產物通過沉淀從產物混合物中回收。
106.根據權利要求104的方法，其中該方法進一步包括洗滌所回收的甾族產物。
107.根據權利要求106的方法，其中回收的甾族產物通過甾族產物與水接觸來洗滌。
108.根據權利要求106的方法，其中回收的甾族產物通過甾族產物與醇接觸來洗滌。
109.根據權利要求106的方法，其中回收的甾族產物通過甾族產物與水和醇的混合物接觸來洗滌。
110.根據權利要求109的方法，其中水和醇的混合物包含約10-50％重量的醇。
111.根據權利要求109的方法，其中水和醇的混合物包含約25-35％重量的醇。
112.根據權利要求109的方法，其中醇和水的混合物包含約30％重量的醇。
113.根據權利要求104的方法，其中該方法進一步包括干燥所回收的甾族產物。
114.根據權利要求113的方法，其中所回收的甾族產物的干燥過程包括該甾族產物與空氣或氮氣接觸。
115.根據權利要求113的方法，其中該甾族產物與氮氣在約20-70℃的溫度下接觸。
116.根據權利要求113的方法，其中該甾族產物與氮氣在約60℃的溫度下接觸。
117.根據權利要求82的方法，其中該方法包括制備包含堿、丙二酸二酯和溶劑的預混物；和讓甾族底物與所述預混物接觸以制備產物混合物。
118.根據權利要求82的方法，其中甾族底物是式II-A的化合物
119.根據權利要求118的方法，其中該產物混合物包含式III-A的化合物 其中Rx是烷基。
120.根據權利要求118的方法，其中該產物混合物包括對應于式III-C的化合物 其中Rx是烷基。
121.一種制備式VI的甾族化合物的方法 其中R4和R12獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；R17和R18獨立地選自氫，烷基，羥基，鏈烯基和炔基；或R17和R18一起形成酮縮醇或酮基團；或R17和R18與它們所連接到的C17碳一起形成α-取向的或β-取向的環狀結構 或 或 其中Rx是烷基；A-A表示基團-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-，其中R1和R2獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；B-B表示基團-CHR15-CHR16-或α-取向的或β-取向的環狀基團 其中R15和R16獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；G-J表示基團 或 其中R9和R11獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；E-L表示基團-CHR6-CHR7-或-CR6＝CR7-，其中R6和R7是獨立的，R6選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；和R7選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜環基，呋喃基和取代的呋喃基；和M-G表示基團 或 其中R9選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基，該方法包括將與式V化合物對應的甾族底物氧化 其中Ra是烷基；E-E表示基團 或 其中R6選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；L-M表示基團 或 其中R7選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜環基，呋喃基和取代的呋喃基，和該取代基R4，R12，R17，R18，A-A，B-B，和G-J與式VI中的定義相同。
122.根據權利要求121的方法，其中該甾族底物對應于式V-A的化合物 其中取代基Ra，E-E和L-M與在式V中定義相同，取代基R4，R12，A-A，B-B和G-J與在式VI中定義相同。
123.根據權利要求122的方法，其中該產物混合物包括與式VI-A化合物對應的甾族化合物 其中取代基R4，R12，A-A，B-B，G-J，E-L和M-G與式VI中定義相同。
124.根據權利要求122的方法，其中該產物混合物包括與式VI-B化合物對應的甾族化合物 其中取代基R4，R12，A-A，B-B，G-J，E-L和M-G與式VI中定義相同。
125.根據權利要求121的方法，其中該方法包括讓式V的甾族底物與氧化劑在水存在下接觸以生產包含式VI甾族化合物的產物混合物。
126.根據權利要求125的方法，其中該氧化劑是選自鄰-四氯苯醌，對-四氯苯醌，二氯二氰基苯醌和它們的混合物。
127.根據權利要求125的方法，其中該氧化劑包括對-四氯苯醌。
128.根據權利要求125的方法，其中甾族底物與一定用量的氧化劑接觸，該用量超過為了氧化甾族底物所需要的氧化劑的化學計量用量。
129.根據權利要求128的方法，其中該甾族底物與約1.01-1.50摩爾當量的氧化劑接觸。
130.根據權利要求128的方法，其中該甾族底物與約1.01-1.25摩爾當量的氧化劑接觸。
131.根據權利要求128的方法，其中該甾族底物與約1.01-1.05摩爾當量的氧化劑接觸。
132.根據權利要求125的方法，其中該甾族底物和該氧化劑在溶劑存在下接觸。
133.根據權利要求132的方法，其中該方法包括將甾族底物和氧化劑加入到反應區中；和然后讓甾族底物和氧化劑在反應區中與所述溶劑和水接觸。
134.根據權利要求132的方法，其中該方法包括制備包含該甾族底物和該氧化劑的底物預混物；和讓底物預混物與該溶劑和水接觸。
135.根據權利要求132的方法，其中該方法包括讓該甾族底物和該氧化劑與包含所述溶劑和水的預混合的反應介質接觸。
136.根據權利要求132的方法，其中溶劑選自二甲基甲酰胺，乙腈，甲醇，丙酮，二氯甲烷和它們的混合物。
137.根據權利要求132的方法，其中溶劑包括二氯甲烷。
138.根據權利要求132的方法，其中溶劑包括二氯甲烷和甲醇的混合物。
139.根據權利要求132的方法，其中在甾族底物和氧化劑接觸之前將溶劑和水混合。
140.根據權利要求125的方法，其中該方法進一步包括從產物混合物中分離出式VI的甾族化合物。
141.根據權利要求125的方法，其中該方法進一步包括讓產物混合物與還原劑接觸。
142.根據權利要求141的方法，其中該還原劑選自亞硫酸鹽，偏亞硫酸氫鹽，和它們的混合物。
143.根據權利要求125的方法，其中該產物混合物進一步包括取代的二氫醌副產物。
144.根據權利要求143的方法，其中該方法進一步包括從產物混合物中除去取代的二氫醌副產物和回收式VI的甾族化合物。
145.根據權利要求144的方法，其中從產物混合物中除去所述取代的二氫醌副產物的操作包括讓該產物混合物與堿接觸。
146.根據權利要求145的方法，其中該產物混合物與堿在基本上無水的條件下接觸。
147.根據權利要求145的方法，其中堿包括選自NaOH、LiOH、KOH和它們的混合物中的堿金屬氫氧化物。
148.根據權利要求147的方法，其中堿包括固體顆粒物。
149.根據權利要求148的方法，其中堿包括氫氧化鉀。
150.根據權利要求121的方法，其中該氧化過程包括讓甾族底物與鹵素的源物質在水存在下接觸以生產鹵代甾族中間體；和用堿將該鹵代甾族中間體脫除鹵素，得到包含式VI甾族產物的產物混合物。
151.根據權利要求121的方法，其中該甾族底物選自 和 其中Rx是烷基。
152.根據權利要求121的方法，其中該甾族底物選自 和 其中Rx是烷基。
153.根據權利要求121的方法，其中式VI的甾族產物選自 和 其中Rx是烷基。
154.根據權利要求121的方法，其中式VI的甾族產物選自 和 其中Rx是烷基。
155.一種制備式VI的甾族化合物的方法 其中R4和R12獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；R17和R18獨立地選自氫，烷基，羥基，鏈烯基和炔基；或R17和R18一起形成酮縮醇或酮基團；或R17和R18與它們所連接到的C17碳一起形成α-取向的或β-取向的環狀結構 或 或 其中Rx是烷基；A-A表示基團-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-，其中R1和R2獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；B-B表示基團-CHR15-CHR16-或α-取向的或β-取向的環狀基團 其中R15和R16獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；G-J表示基團 或 其中R9和R11獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；E-L表示基團-CHR6-CHR7-或-CR6＝CR7-，其中R6和R7是獨立的，R6選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；和R7選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜環基，呋喃基和取代的呋喃基；和M-G表示基團 或 其中R9選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基，該方法包括讓與式V化合物對應的甾族底物基； 其中Ra是烷E-E表示基團 或 其中R6選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；L-M表示基團 或 其中R7選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜環基，呋喃基和取代的呋喃基，和取代基R4，R12，R17，R18，A-A，B-B和G-J與式VI中的定義相同，與氧化劑在水存在下接觸，以生產包含式VI甾族化合物的產物混合物；和讓該產物混合物與堿接觸。
156.根據權利要求155的方法，其中該產物混合物與堿在基本上無水的條件下接觸。
157.根據權利要求155的方法，其中堿包括選自NaOH、LiOH、KOH和它們的混合物中的堿金屬氫氧化物。
158.根據權利要求157的方法，其中堿包括固體顆粒物。
159.根據權利要求158的方法，其中堿包括氫氧化鉀。
160.根據權利要求155的方法，其中該方法進一步包括讓產物混合物與堿接觸之前將產物混合物與還原劑接觸。
161.根據權利要求160的方法，其中還原劑選自亞硫酸鹽，偏亞硫酸氫鹽和它們的混合物。
162.根據權利要求155的方法，其中該方法進一步包括從產物混合物中回收結構式VI的甾族化合物。
163.根據權利要求162的方法，其中結構式VI的甾族化合物通過沉淀從產物混合物中回收。
164.根據權利要求155的方法，其中氧化劑是選自鄰-四氯苯醌，對-四氯苯醌，二氯二氰基苯醌和它們的混合物。
165.根據權利要求155的方法，其中氧化劑包括對-四氯苯醌。
166.根據權利要求155的方法，其中甾族底物與一定用量的氧化劑接觸，該用量超過為了氧化甾族底物所需要的氧化劑的化學計量用量。
167.根據權利要求166的方法，其中該甾族底物與約1.01-1.50摩爾當量的氧化劑接觸。
168.根據權利要求166的方法，其中該甾族底物與約1.01-1.25摩爾當量的氧化劑接觸。
169.根據權利要求166的方法，其中該甾族底物與約1.01-1.05摩爾當量的氧化劑接觸。
170.根據權利要求155的方法，其中該甾族底物和該氧化劑在溶劑存在下接觸。
171.根據權利要求170的方法，其中該方法包括將甾族底物和氧化劑加入到反應區中；和然后讓甾族底物和氧化劑在反應區中與所述溶劑和水接觸。
172.根據權利要求170的方法，其中該方法包括制備包含該甾族底物和該氧化劑的底物預混物；和讓底物預混物與所述溶劑和水接觸。
173.根據權利要求170的方法，其中該方法包括讓甾族底物和氧化劑與包含溶劑和水的預混合反應介質接觸。
174.根據權利要求170的方法，其中溶劑選自二甲基甲酰胺，乙腈，甲醇，丙酮，二氯甲烷和它們的混合物。
175.根據權利要求170的方法，其中溶劑包括二氯甲烷。
176.根據權利要求170的方法，其中溶劑包括二氯甲烷和甲醇的混合物。
177.根據權利要求170的方法，在甾族底物和氧化劑接觸之前將溶劑和水混合。
178.根據權利要求155的方法，其中該甾族底物對應于結構式V-A的化合物 其中取代基Ra，E-E和L-M與在式V中定義相同，取代基R4，R12，A-A，B-B和G-J與在式VI中定義相同。
179.根據權利要求178的方法，其中該產物混合物包含與式VI-A化合物對應的甾族化合物 其中取代基R4，R12，A-A，B-B，G-J，E-L和M-G與式VI中定義相同。
180.根據權利要求178的方法，其中該產物混合物包含與式VI-B化合物對應的甾族化合物 其中取代基R4，R12，A-A，B-B，G-J，E-L和M-G與式VI中定義相同。
181.根據權利要求155的方法，其中該甾族底物選自 其中Rx是烷基。
182.根據權利要求155的方法，其中該甾族底物選自 和 其中Rx是烷基。
183.根據權利要求155的方法，其中式VI的甾族產物選自 和 其中Rx是烷基。
184.根據權利要求155的方法，其中式VI的甾族產物選自 和 其中Rx是烷基。
185.一種制備式VI-A的甾族化合物的方法 其中R12是選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；A-A表示基團-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-，其中R1和R2獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；B-B表示基團-CHR15-CHR16-或α-取向的或β-取向的環狀基團 其中R15和R16獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；G-J表示基團 或 其中R9和R11獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；E-L表示基團-CHR6-CHR7-或-CR6＝CR7-，其中R6和R7是獨立的，R6選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；和R7選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜環基，呋喃基和取代的呋喃基；和M-G表示基團 或 其中R9選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基，該方法包括讓與式I化合物對應的甾族底物 其中Ra是烷基；D-D表示基團 或 其中R4是選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；E-E表示基團 或 其中R6選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基和芳氧基；L-M表示基團 或 其中R7選自氫，鹵素，羥基，烷基，烷氧基，酰基，羥烷基，烷氧基烷基，羥基羰基，烷氧基羰基，酰氧基烷基，氰基，硝基，硫烷基，芳基，芳氧基，雜芳基，雜環基，呋喃基和取代的呋喃基；和取代基R12，A-A，B-B和G-J與結構式VI-A中定義相同，與堿和含有锍鹽的溶劑介質接觸而制備式II的環氧乙烷中間體甾族化合物 其中取代基Ra，R12，A-A，B-B，G-J，D-D，E-E和L-M與式I中定義相同；讓式II的環氧乙烷中間化合物與丙二酸二酯和堿在溶劑存在下接觸以生產對應于式III的二羧酸酯中間體甾族化合物 其中Rx是烷基，取代基Ra，R12，A-A，B-B，G-J，D-D，E-E和L-M與式I中定義相同；將式III的二羧酸酯中間化合物脫羧基而生產式V-A的烯醇醚甾族化合物 其中取代基Ra，R12，A-A，B-B，G-J，D-D，E-E和L-M與式I中定義相同；和將式V-A的烯醇醚甾族化合物氧化得到式VI-A的甾族化合物。
186.一種制備式VI-C的甾族化合物的方法 該方法包括讓式I-A的甾族底物 與堿和含有锍鹽的溶劑介質接觸以生產式II-C的環氧乙烷中間化合物 使式II-C的環氧乙烷中間化合物與丙二酸二酯和堿在溶劑存在下接觸而制備式III-C的二羧酸酯中間體甾族化合物 將式III-C的二羧酸酯中間化合物脫羧基而生產式IV-C的烯醇醚甾族化合物 和將式IV-C的烯醇醚甾族化合物氧化而制備式VI-C的甾族化合物。
187.一種制備式X的化合物的方法 該方法包括讓式I-A的甾族底物 與堿和含有锍鹽的溶劑介質接觸而生產式II-C的環氧乙烷中間體甾族化合物 使式II-C的環氧乙烷中間化合物與丙二酸二酯和堿在溶劑存在下接觸而制備式III-C的二羧酸酯中間體甾族化合物 其中Rx是烷基；將式III-C的二羧酸酯中間體甾族化合物脫羧基而生產式IV-C的烯醇醚甾族化合物 將式IV-C的烯醇醚甾族化合物氧化來生產式VI-C的二烯酮甾族化合物 讓式VI-C的二烯酮甾族化合物與烷基呋喃和路易斯酸接觸來生產式VII的7α-呋喃基中間體甾族化合物 從式VII的7α-呋喃基中間體甾族化合物制備7α-甲氧基羰基中間體甾族化合物，所述式IX的化合物包括 和；將式IX的7α-甲氧基羰基中間體甾族化合物轉化成式X的甾族化合物。
188.結構式X的甾族化合物 它由包括以下步驟的方法制得讓式I-A的甾族底物 與堿和含有锍鹽的溶劑介質接觸而生產式II-C的環氧乙烷中間體甾族化合物 使式II-C的環氧乙烷中間化合物與丙二酸二酯和堿在溶劑存在下接觸而制備式III-C的二羧酸酯中間體甾族化合物 其中Rx是烷基；將式III-C的二羧酸酯甾族化合物脫羧基而生產式IV-C的烯醇醚甾族化合物 將式IV-C的烯醇醚甾族化合物氧化來生產式VI-C的二烯酮甾族化合物 讓式VI-A的二烯酮甾族化合物與烷基呋喃和路易斯酸接觸來生產式VII的7α-呋喃基中間體甾族化合物 從式VII的7α-呋喃基中間體甾族化合物制備7 α-甲氧基羰基中間體甾族化合物，所述式IX的化合物包括 和；將式IX的7α-甲氧基羰基中間體甾族化合物轉化成式X的甾族化合物。
全文摘要
本發明提供了甾族化合物的C－17螺甾內酯化和6，7氧化的新型方法。在某些優選的實施方案中，本發明提供了甾族化合物的制備方法，它用于制備9，11α－環氧基－17α－羥基－3－氧代孕甾－4－烯－7α，21－二羧酸氫甲基酯，γ－內酯(另外稱為依普利酮或依普斯米酮)。
文檔編號C07J21/00GK1653081SQ03811343
公開日2005年8月10日 申請日期2003年3月21日 優先權日2002年3月22日
發明者P·C·米勒, M·J·波佐, S·K·周 申請人:法瑪西雅公司