喹諾酮羧酸衍生物的制備方法

專利名稱：喹諾酮羧酸衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及抗菌活性和安全性高的喹諾酮羧酸衍生物的制備中間體的制法和其制法中重要的制備中間體。
背景技術：
喹諾酮羧酸的各種衍生物作為合成抗菌藥，在醫藥領域中廣泛使用，但耐性菌和副作用成為治療上的大問題。以解決這樣的問題為目的，合成了多種喹諾酮羧酸衍生物，進行了其抗菌活性和安全性方面的研究。
通式(I)所示的下述化合物具有很強的抗菌活性(專利第2714597號)。
[式中，R10表示氨基、甲胺基、羥基、硫醇基、或氫原子，R11為以下的取代基 (式中，R12和R13共同形成亞甲基鏈，形成3～6元環)，或表示環丙烷螺旋結合于4位碳原子上的3-羥基吡咯烷基。A表示C-X3(式中，X3表示鹵素原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、三氟甲基或氫原子)或氮原子。X1和X2各自獨立地表示鹵素原子，Z表示氫原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧烷基、C1～6的烷基鏈的苯基烷基、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧甲基、乙氧基羰氧基、膽堿基、二甲胺基乙基、5-茚滿基、2-苯并[c]呋喃酮基、5-取代-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基甲基、或3-乙酰氧基-2-氧代丁基。]在該通式(I)所示的化合物中，特別是下述化合物(1) [式中，R14表示甲氧基或氯原子。]不僅具有很強的抗菌活性，而且一般毒性低，安全性好，是能夠解決耐性菌和安全性問題的化合物。
在化合物(1)中，以R14為甲氧基時為例，該化合物采用以往技術的制法如下式所示。
在該制法中，使吡咯烷化合物與1位引入了氟代環丙胺基的喹諾酮母核化合物的7位進行取代反應，引入吡咯烷基。
此外，在該制法中，為了1位取代基的引入，在制備的初期階段使下述化合物(7)引入母核。
但是，化合物(7)的制備成本極高，由于在以往的制法中用于制備的初期階段，因此存在使化合物(1)的制備成本負擔增大的問題，一直在尋求在制備的后半段引入化合物(7)從而使制備成本負擔減輕的解決對策。
因此，本發明的目的在于提供化合物(2a) [式中，R15表示甲氧基、或氫原子。]的工業上有利的制法，以及其制法中重要的制備中間體，其中化合物(2a)為具有優異抗菌活性和高安全性的上述喹諾酮羧酸衍生物(1)的制備中間體。

發明內容
本發明者們對于高效制備喹諾酮羧酸衍生物(1)的制備中間體(2a)的方法進行了深入研究，其結果發現使吡咯烷化合物與式(3)的化合物反應引入吡咯烷取代基，如果在用于形成喹諾酮環的閉環反應前使上述化合物(7)反應，可以在工業上有利地制備含有化合物(2a)的中間體，從而完成了本發明。
即，本發明提供式(2)所示化合物的制備方法， [式中，R1、R2和R3與下面的定義相同。]其特征在于使式(3) [式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自獨立地表示氫原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基或C1～6的烷氧基。]所示化合物與式(4) [式中，R3表示氫原子或氨基的保護基。]所示的化合物反應，得到式(5) 所示的化合物，使其與原甲酸烷基酯反應，得到式(6) [式中，R’表示C1～6的烷基，R、R1、R2和R3與前面的定義相同。]所示的化合物，使其與式(7) 所示的化合物反應，得到式(8) [式中，R、R1、R2和R3與前面的定義相同。]所示的化合物，使其閉環，接著對制備的閉環化合物進行酯水解；式(2)所示化合物的制備方法， 其特征在于使式(8) [式中，R、R1、R2和R3與前面的定義相同。]所示的化合物閉環，接著對制備的閉環化合物進行酯水解；式(5)所示化合物、其鹽、或它們的水合物， [式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自獨立地表示氫原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基、或C1～6的烷氧基，R3表示氫原子或氨基的保護基。]；式(6)所示的化合物、其鹽、或它們的水合物， ；式(8)所示的化合物、其鹽、或它們的水合物， [式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自獨立地表示氫原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基、或C1～6的烷氧基，R3表示氫原子或氨基的保護基。]。
具體實施例方式
化合物(2)可以由化合物(3)采用下述工序制備。
在化合物(3)中，R1和R2表示氫原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基、或C1～6的烷氧基，但只要這些取代基不阻礙化合物(3)和胺化合物(4)的反應，并無特別限定。其中，R1優選氟原子，R2優選甲氧基或氫原子。
在胺化合物(4)中，R3表示氫原子、或氨基的保護基。作為氨基的保護基，可以從烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、芳烷基、烷氧烷基、和取代甲硅烷基中選取。只要這些氨基的保護基不阻礙化合物(3)和胺化合物(4)的反應，并且是在化合物(1)的制備中能夠有效脫保護的基團，并無特別限定。作為R3，其中優選烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、烷氧烷基、或取代甲硅烷基，更優選烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基。
作為烷氧羰基，可以列舉可以被1～3個鹵素原子取代的C1～6烷氧羰基，具體地說，可以列舉叔丁氧羰基(Boc基)、2，2，2-三氯乙氧羰基等，優選叔丁氧羰基。
作為芳烷氧羰基，可以列舉可以被C1～6烷氧基或硝基取代的C7～20芳烷氧羰基，具體地說，可以列舉芐氧羰基(Cbz基)、對甲氧芐氧羰基、對硝基芐氧羰基等，優選芐氧羰基(Cbz基)。
作為酰基，可以列舉可以被C1～6烷氧基、鹵素原子等取代的C2～6烷酰基、甲酰基、苯甲酰基等，具體地說，可以列舉乙酰基、甲氧乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三甲基乙酰基、甲酰基、苯甲酰基，優選乙酰基。
作為芳烷基，可以列舉可以被C1～6烷氧基、硝基等取代的C7～20芳烷基，具體地說，可以列舉1-苯基乙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、三苯基甲基等。
作為烷氧烷基，可以列舉可以被鹵素原子取代的C1～6烷氧-C1～6烷基、C3-5環狀醚基等，具體地說，可以列舉甲氧甲基、叔丁氧甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、四氫呋喃基等。
作為取代甲硅烷基，可以列舉三-C1～6烷基甲硅烷基、三-C7～20芳烷基甲硅烷基、C1～6烷基二苯基甲硅烷基等，具體地說，可以列舉三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。
作為R，只要是能形成羧酸酯的基團，并無特別限制。作為該R，可以列舉芳氧基、芳烷氧基、或C1～6烷氧基。作為這些的具體例，可以列舉苯氧基、芐氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基等。此外，這些基團也可以具有鹵素原子或烷基等作為取代基。作為R，由于使用C1～6的烷基簡便因此優選，其中優選甲基和乙基。
對制備化合物(5)的工序進行說明。該工序通過使化合物(3)和胺化合物(4)反應而實現。使用的胺化合物(4)可以為游離堿，也可以為與無機酸或有機酸的鹽。胺化合物優選使用1當量以上。
本工序優選在堿存在下實施。即，在該工序中伴隨著反應的進行生成HF，因此要預料到該HF例如使必要的保護基脫保護，與胺化合物形成鹽從而阻礙與化合物(3)的反應，使反應釜腐蝕，以及HF引起公害方面的問題等。為了預防這些問題，優選本工序在堿存在下實施。堿的使用量優選使用1當量以上。此外，當使用化合物(4)的酸加成鹽實施本工序時，為了使該鹽成為游離堿，需要堿。
作為胺化合物(4)的鹽，可以列舉鹽酸、硫酸、硝酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、馬來酸、富馬酸等無機酸或有機酸的鹽。此外，這些鹽可以成為水合物或溶劑合物。
作為在本工序中使用的堿，可以列舉三甲胺、三乙胺、4-(二甲胺基)吡啶等有機堿，或氨、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機堿，優選叔胺，特別優選三乙胺。
作為反應溶劑，只要不阻礙反應并無特別限定，可以列舉例如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮等，優選乙腈、N，N-二甲基乙酰胺。
反應溫度可以在反應液的凝固點到沸點之間任意選擇，優選從室溫到反應液的沸點之間。此外，反應時間為直到確認原料消失為止，通常為1小時～100小時，優選1小時～24小時。
對于制備化合物(6)的工序進行說明。該反應可以在醋酸酐中使化合物(5)與原甲酸烷基酯反應。化合物(5)未必使用分離精制的物質，但優選使用分離精制的物質。原甲酸烷基酯和醋酸酐優選使用1當量以上。
作為原甲酸烷基酯可以具有C1～6的烷基，優選原甲酸乙酯或原甲酸甲酯。該原甲酸烷基酯的烷基部分成為化合物(6)中的R’。即，作為R’，優選乙基或甲基。
此外，為了促進反應，可以添加硫酸等無機酸、醋酸等有機酸、氯化鋅等路易斯酸作為催化劑。
作為反應溶劑，只要不阻礙反應，并無特別限定，優選原甲酸烷基酯兼作溶劑。
反應溫度可以在反應液的凝固點到沸點之間任意選擇，優選從室溫到溶劑的沸點之間。此外，反應時間為直到確認原料消失為止，通常為1小時～100小時，優選1小時～6小時。
對于制備化合物(8)的工序進行說明。反應可以在堿存在下、在溶劑中使化合物(6)和胺化合物(7)反應。化合物(6)未必使用分離精制的物質，但優選使用分離精制的物質。
作為堿，可以列舉三甲胺、三乙胺、4-(二甲胺基)吡啶等有機堿，或氨、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機堿，優選叔胺，特別優選三乙胺。堿的量，當胺化合物(7)為酸加成鹽時，除了用于使其成為游離堿所必需的當量外，可以使用捕捉反應生成的氟化氫所必需的當量以上的堿。
化合物(7)可以成為酸加成鹽。形成該酸加成鹽的酸可以為無機酸，也可以為有機酸，例如，作為無機酸，可以列舉鹽酸、硫酸、硝酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸等，此外作為有機酸，可以列舉對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸(磺酸類、它們可以還具有鹵素原子、烷基等取代基)、三氟乙酸、乙酸、甲酸、馬來酸、或富馬酸(羧酸類)。
作為反應溶劑，只要不阻礙反應并無特別限定，可以列舉例如甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮等，優選甲苯。
反應溫度可以在反應液的凝固點到沸點之間任意選擇，優選室溫。此外，反應時間為直到確認原料消失為止，通常為30分鐘～24小時，優選30分鐘～6小時。
對于制備化合物(2)的工序進行說明。反應可以在堿存在下、在溶劑中使化合物(8)反應。此外，可以使相間轉移催化劑共存。化合物(8)未必使用分離精制的物質，但優選使用分離精制的物質。
作為堿，可以列舉三甲胺、三乙胺、4-(二甲胺基)吡啶等有機堿，或氨、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機堿，優選氫氧化鉀。堿的量，可以使用捕捉閉環反應時生成的氟化氫和酯的水解所必需的當量以上的堿。堿的添加方法可以列舉直接添加到反應體系中的方法、或溶解于水等溶劑中添加的方法，以作為水溶液添加較好。此外，堿或其溶液不必與反應溶劑混合。
作為反應溶劑，只要不阻礙反應并無特別限定，可以列舉例如甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮等，優選甲苯。
作為相間移動催化劑，只要使反應進行并無特別限定，優選季丁基溴化銨(TBAB)。
反應溫度可以在反應液的凝固點到沸點之間任意選擇，優選從室溫到反應液的沸點之間。此外，反應時間為直到確認原料消失為止，通常為1小時～100小時，優選1小時～24小時。
在本發明的制法中，化合物(2)可以采用通常的操作進行分離、精制。即，可以利用例如在反應液中添加適當的酸對pH進行調整后，在冷卻下進行攪拌，濾取析出的化合物(2)的結晶的方法；或在反應液中添加適當的酸對pH進行調整后，加入適當的萃取溶劑將化合物(2)萃取，將萃取液濃縮后，用適當的萃取溶劑進行重結晶的方法等。
在上述的制備方法中，化合物(2)可以作為游離體制備，也可以作為鹽制備。作為鹽的例子，可以列舉鹽酸、硫酸、硝酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、甲酸、馬來酸、富馬酸等無機酸或有機酸的鹽，或鈉、鉀、鈣、鋰等堿金屬或堿土類金屬的鹽等。此外，不論化合物(2)是游離體或是鹽，可以作為溶劑合物制備，作為溶劑合物，除了水、乙醇、丙醇、乙腈、丙酮等的溶劑合物外，可以列舉吸收空氣中的水分形成的水合物等。
實施例以下列舉參考例和實施例對本發明進行詳細的說明。
參考例12，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯 在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸(10.00g，48.52mmol)、甲苯(50mL)、二甲基甲酰胺(0.1mL)的溶液中添加亞硫酰二氯(5.6mL，1.5eq)，在加熱回流下攪拌1小時。放冷后，減壓餾去溶劑，在殘留物中加入甲苯(10mL)，進行共沸(3次)。在共沸后的殘留物中加入甲苯(50mL)，添加丙二酸二乙酯(7.77g，1.0eq)、乙醇鎂(11.10g，2.0eq)，在25℃下攪拌1小時。冷卻后，用硫酸(19.0g，4.0eq)/水(50mL)對有機層進行洗滌，再用飽和食鹽水(50mL)進行洗滌。用硫酸鈉將有機層干燥后，將溶劑減壓餾去。在殘留物中添加水(50mL)、對甲苯磺酸(120mg)，在加熱回流下攪拌16小時。放冷后，用甲苯(30mL)將有機層萃取(2次)，用碳酸氫鈉(2.0g)/水(30mL)、和飽和食鹽水(30mL)洗滌有機層。用硫酸鈉對有機層進行干燥后，將溶劑減壓餾去，得到標題化合物11.87g(89％)，為微黃色油。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝6.0Hz)，4.02(3H，s)，4.09(2H，s)，4.12(2H，q，J＝6.0Hz，8.0Hz)，7.65(1H，m)MASSm/e＝276(EIMS)實施例14-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯 在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(5.00g，18.10mmol)、乙腈(50mL)、三乙胺(5.1mL，2.0eq)的溶液中添加7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(3.84g，1.0eq)，在25℃下攪拌3天，再在50℃下攪拌4小時。放冷后，將溶劑減壓餾去，在殘留物中添加甲苯(50mL)溶解后，用水(30mL)、飽和食鹽水(30mL)對有機層進行洗滌。用硫酸鈉將有機層干燥后，將溶劑減壓餾去。將殘留物送入二氧化硅凝膠柱色譜儀(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝3/1)，將餾分合并后將溶劑減壓餾去，得到標題化合物6.30g(74％)，為黃綠色油。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.64-0.90(4H，m)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.35(9H，s)，3.28-4.25(5H，m)，3.81(3H，s)，3.89(2H，d，J＝3.5Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz，14.3Hz)，7.34(1H，m)MASSm/e＝469(EIMS)實施例23-乙氧基-2-[4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰基-3-甲氧基]丙烯酸乙酯
將4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(1.00g，2.14mmol)溶解于乙酸酐(1.21mL，6eq)、原甲酸乙酯(2.13mL，6eq)后，在130℃下攪拌14小時。放冷后，將溶劑減壓餾去，在殘留物中加入甲苯(10mL)，進行共沸(2次)。將共沸后的殘留物送入二氧化硅凝膠柱色譜儀(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝3.5/1)，將餾分合并后，用固體碳酸氫鈉中和乙酸，濾去無機物。將濾液減壓餾去，得到標題化合物790mg(71％)，為黃橙色固體。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.61-0.90(4H，m)，1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.39(9H，s)，3.26-4.29(5H，m)，3.78(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz，14.2Hz)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz，14.2Hz)，7.26(1H，q，J＝6.9Hz，14.7Hz)，7.59(1H，s)MASSm/e＝525(FABMS)實施例33-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙胺基]-2-[4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰-3-甲氧基]丙烯酸乙酯 在3-乙氧基-2-[4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰-3-甲氧基]丙烯酸乙酯(760mg，1.45mmol)、甲苯(15.2mL)、三乙胺(0.22mL，1.1eq)的溶液中添加(1R，2S)-2-氟代環丙胺·對甲苯磺酸鹽(359mg，1.0eq)，在25℃下攪拌10分鐘。用水(10mL，2次)、飽和食鹽水(10mL)對有機層進行洗滌。用硫酸鈉將有機層干燥后，將溶劑減壓餾去，得到標題化合物790mg(99％)，為黃橙色固體。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.61-1.31(6H，m)，1.12(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39(9H，s)，3.18-4.13(6H，m)，3.83(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz，10.3Hz)，4.81(1H，m)，7.25(1H，m)，8.13(1H，d，J＝13.8Hz)MASSm/e＝554(FABMS)實施例47-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸 在3-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙胺基]-2-[4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰-3-甲氧基]丙烯酸乙酯(740mg，1.34mmol)、甲苯(14.8mL)、3N-氫氧化鉀(2.23mL，5eq)的溶液中添加四丁基溴化銨(TBAB，8mg)，在50℃下攪拌4小時。再添加3N-氫氧化鉀(2.23mL，5eq)，在50℃下攪拌2小時。冰冷后，用3N鹽酸水調成弱酸性后，在懸濁狀態的液體中添加水(15mL)、飽和食鹽水(5mL)，進行分液。用甲苯(20mL×2次)對水層進行再回收后，將有機層全部合并，用硫酸鈉干燥后，將溶劑減壓餾去。將殘留物送入二氧化硅凝膠柱色譜儀(洗脫溶劑氯仿/甲醇＝95/5)，將餾分合并后減壓餾去。將殘留物溶解于甲苯(1.5mL)后，添加己烷(15mL)，在25℃下攪拌3小時。濾取析出物，干燥后得到標題化合物410mg(61％)，為黃橙色結晶。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)與用以往方法合成的標題化合物的1H-NMR波譜一致。
MASS與用以往方法合成的標題化合物一致(m/e＝506；FABMS)。
實施例54-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰乙酸乙酯 在2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯(3.00g，12.19mmol)、乙腈(60mL)、三乙胺(3.4mL，2.0eq)的溶液中添加7-(S)-[叔丁氧羰胺基]-5-氮雜螺[2，4]庚烷(3.11g，1.2eq)，在40℃下攪拌23小時。放冷后，將溶劑減壓餾去，在殘留物中加入乙酸乙酯(90mL)，在40℃下加熱溶解后，用水(30mL×2次)對有機層進行洗滌。用硫酸鈉干燥有機層后，將溶劑減壓餾去。在殘留物中添加己烷(60mL)，在25℃下攪拌1小時。濾取析出物，干燥后得到標題化合物5.10g(95％)，為微黃色結晶。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.64-0.94(4H，m)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，3.24-3.91(5H，m)，3.85(3H，s)，3.88(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz，14.3Hz)，6.27(1H，dd，J＝7.0Hz，14.0Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.0Hz，14.0Hz)MASSm/e＝439(EIMS)實施例63-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙胺基]-2-[4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰基]丙烯酸乙酯
將4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰乙酸乙酯(1.00g，2.29mmol)溶解于乙酸酐(2.16mL，10eq)、原甲酸乙酯(3.79mL，10eq)后，在130℃下攪拌3小時。放冷后，將溶劑減壓餾去，在殘留物中加入甲苯(10mL)，進行共沸(2次)。在共沸后的殘留物中添加甲苯(30mL)、三乙胺(0.38mL，1.2eq)、(1R，2S)-2-氟環丙胺·對甲苯磺酸鹽(564mg，1.0eq)，在25℃下攪拌30分鐘。用水(20mL)、碳酸氫鈉水(10mL，NaHCO3，1.0g)對有機層進行洗滌。用硫酸鈉干燥有機層后，將溶劑減壓餾去。將殘留物送入二氧化硅凝膠柱色譜儀(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝2/1)，將餾分合并后減壓餾去溶劑，得到標題化合物870mg(73％)，為淡黃色固體。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.69-1.50(6H，m)，1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39(9H，s)，3.16-4.00(6H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz，14.0Hz)，4.82(1H，m)，6.14(1H，dd，J＝7.0Hz，14.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0Hz，14.0Hz)，8.10(1H，d，J＝13.5Hz)MASSm/e＝524(FABMS)實施例77-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
在3-[(1R，2S)-2-氟-1-環丙胺基]-2-[4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰基]丙烯酸乙酯(16)(524mg，1.00mmol)、甲苯(10.0mL)、3N-氫氧化鉀(2.0mL，6eq)的混合物中添加四丁基溴化銨(TBAB，8mg)，在50℃下攪拌15小時。冰冷后，用3N鹽酸水調成弱酸性后，在懸濁狀態的液體中添加水(15mL)、飽和食鹽水(5mL)，進行分液(分液性不良)。用甲苯(10mL)對水層進行再回收后，將有機層全部合并，將溶劑減壓餾去。將殘留物在60℃加熱溶解到乙酸乙酯(50mL)后，添加水(20mL)進行分液。用硫酸鈉對有機層進行干燥后，將溶劑減壓餾去。在殘留物中添加甲苯(3mL)、己烷(30mL)，在25℃下攪拌1小時。濾取析出物，干燥后得到標題化合物460mg(97％)，為褐色固體。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.64-1.78(6H，m)，1.39(9H，s)，3.13-3.98(6H，m)，5.32(1H，m)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，7.82(1H，d，J＝14.0Hz)，8.6 6(1H，s)MASSm/e＝476(FABMS)參考例27-{7-(S)-氨基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 在7-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(230mg，0.48mmol)的異丙醇(1.1mL)懸濁液中添加3N-鹽酸(0.48mL，3eq)，在70℃下攪拌1.5小時。冷卻到25℃后，滴入三乙胺(0.20mL，3eq)，進行中和。將溶劑減壓餾去后，在殘留物中加入乙腈(11.5mL)、水(0.23mL)，在25℃下攪拌1小時。濾取析出物，干燥后得到標題化合物102mg(56％)，為淡褐色結晶。
1H-NMR(270MHz，D2O-NaOD)與用以往方法合成的標題化合物的1H-NMR波譜一致。
MASS與用以往方法合成的標題化合物一致(m/e＝375；EIMS)。
實施例84-{7-(S)-乙酰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯 在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(1.71g，6.17mmol)、乙腈(30mL)、三乙胺(1.3mL，2.0eq)的溶液中添加7-(S)-乙酰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚烷(1.00g，1.05eq)，在70℃下攪拌7小時。放冷后，將溶劑減壓餾去，在殘留物中添加乙酸乙酯(68mL)，溶解后用水(34mL)對有機層進行洗滌。用硫酸鈉將有機層干燥后，在殘留物中添加己烷(30mL)，在25℃下攪拌1小時。濾取析出物，干燥后得到標題化合物1.93g(76％)，為微黃色結晶。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.56-0.86(4H，m)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.83(3H，s)，3.45-4.04(5H，m)，3.74(3H，s)，3.94(2H，d，J＝2.7Hz)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz，14.4Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.2Hz，15.4Hz)MASSm/e＝411(FABMS)參考例32，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯
在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸(30.00g，145.5mmol)的乙醇(240mL)溶液中添加硫酸(3mL)，在加熱回流下攪拌20小時。放冷后，減壓餾去溶劑，在殘留物中加入乙酸乙酯(10mL)，進行共沸。將共沸后的殘留物溶解于乙酸乙酯(150mL)后，加入水(90mL)，對有機層進行洗滌(水層∶酸性)。用碳酸氫鈉(1g)/水(100mL)對有機層進行洗滌(水層∶弱堿性)，再用飽和食鹽水(50mL)進行洗滌。用硫酸鈉將有機層干燥后，將溶劑減壓餾去，得到標題化合物31.01g(91％)，為微黃色油。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，4.02(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz，14.1Hz)，7.58(1H，m)參考例44-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯 在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(4.00g，17.00mmol)的乙腈(40mL)溶液中添加碳酸鉀(4.70g，2.0eq)、7-(S)-[叔丁氧羰胺基]-5-氮雜螺[2，4]庚烷(4.34g，1.2eq)，在加熱回流下攪拌6小時。放冷后，濾去無機物，將濾液的溶劑減壓餾去。在殘留物中添加乙酸乙酯(80mL)溶解后，用水(20mL)對有機層進行洗滌。用硫酸鈉將有機層干燥后，將溶劑減壓餾去，用己烷進行共沸。在殘留物中添加己烷(80mL)，在25℃下攪拌1小時。濾取析出物，干燥后得到標題化合物5.32g(73％)，為無色結晶。將晶析母液的溶劑減壓餾去，添加異丙醇(20mL)、水(10mL)，在冰冷下攪拌1小時。濾取析出物，干燥后得到標題化合物0.55g(8％，合計81％)。為無色結晶。將晶析母液的溶劑減壓餾去，送入二氧化硅凝膠柱色鋪儀(洗脫溶劑己烷/乙酸乙酯＝5/1)，將餾分合并后減壓餾去溶劑，得到標題化合物0.40g(5％，合計86％)，為無色結晶。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.43-0.91(4H，m)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38(9H，s)，3.38-4.06(5H，m)，3.73(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz，14.3Hz)，7.20(1H，m)，7.25(1H，q，J＝7.0Hz，15.0Hz)MASSm/e＝427(FABMS)參考例54-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟-3-甲氧基苯甲酸 在4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(4.75g，11.14mmol)的乙醇(47.5mL)溶液中添加3N-氫氧化鉀(4.0mL，1.08eq)，在80℃下攪拌2小時。冰冷后，加入3N鹽酸水成為中性后，將溶劑減壓餾去。在殘留物中添加甲醇(95mL)，濾去無機物。用硫酸鈉將濾液干燥后，將溶劑減壓餾去，得到標題化合物5.19 g，為白色固體。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.47-0.91(4H，m)，1.38(9H，s)，3.31-3.85(5H，m)，3.75(3H，s)，7.25(1H，q，J＝7.0Hz，14.6Hz)MASSm/e＝398(EIMS)
參考例62，5-二氟-3-甲氧基-4-{7-(S)-[1-(S)-苯基乙基]氨基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}苯甲酸乙酯 在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(4.00g，17.00mmol)的乙腈(60mL)溶液中添加碳酸鉀(9.40g，4.0eq)、7-(S)-[1-(S)-苯基乙基]氨基-5-氮雜螺[2，4]庚烷·草酸鹽(6.26g，1.2eq)，在加熱回流下攪拌6小時。放冷后，濾去無機物，將濾液的溶劑減壓餾去。在殘留物中添加乙酸乙酯(80mL)溶解后，用水(40mL)、飽和食鹽水(20mL)對有機層進行洗滌。用硫酸鈉將有機層干燥后，將溶劑減壓餾去，得到標題化合物7.99g，為微黃色油。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.39-1.24(4H，m)，1.24-1.55(6H，m)，2.65(1H，m)，3.37-4.02(5H，m)，3.80(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz，14.4Hz)，6.90-7.45(6H，m)MASSm/e＝431(FABMS)參考例72，5-二氟-3-甲氧基-4-{7-(S)-[1-(S)-苯基乙基]氨基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}苯甲酸 在2，5-二氟-3-甲氧基-4-{7-(S)-[1-(S)-苯基乙基]氨基-5-氮雜螺[2，4]庚-5-基}苯甲酸乙酯(6.22g，14.45mmol)的乙醇(93mL)溶液中添加3N-氫氧化鉀(5.3mL，1.1eq)，在80℃下攪拌1.5小時。冰冷后，加入1N鹽酸(乙醇性)成為中性后，將溶劑減壓餾去。在殘留物中添加乙酸乙酯(50mL)溶解后，用水(50mL×2次)對有機層進行洗滌。將溶劑減壓餾去，在殘留物中添加己烷(50mL)，在25℃下攪拌1小時。濾取析出物干燥后，得到標題化合物4.11g(71％)，為無色結晶。將晶析母液減壓餾去，將殘留物溶解于乙酸乙酯(1mL)后，添加己烷(30mL)，在25℃下攪拌1小時。濾取析出物干燥后，得到標題化合物0.83g(14％，合計85％)，為無色結晶。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.45-0.91(4H，m)，1.23-1.35(6H，m)，2.59(1H，m)，3.37-3.93(5H，m)，3.80(3H，s)，7.12-7.32(6H，m)MASSm/e＝403(FABMS)根據本發明，可以低成本且高收率地制備作為抗菌劑有用的化合物(2)。
權利要求
1.式(2)所示化合物的制備方法， 式中，R1、R2和R3與下面的定義相同，其特征在于使式(3) 式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自獨立地表示氫原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基、或C1-6的烷氧基，所示化合物與式(4) 式中，R3表示氫原子或氨基的保護基，所示的化合物反應，得到式(5) 式中，R、R1、R2和R3與前面的定義相同，所示的化合物，使其與原甲酸烷基酯反應，得到式(6) 式中，R’表示C1～6的烷基，R、R1、R2和R3與前面的定義相同，所示的化合物，使其與式(7) 所示的化合物反應，得到式(8) 式中，R、R1、R2和R3與前面的定義相同，所示的化合物，使其閉環，接著對制備的閉環化合物進行酯水解。
2.權利要求1所述的制備方法，其中使式(4)所示化合物反應的工序為在堿存在下實施反應的工序。
3.權利要求2所述的制備方法，其中堿為三甲胺、三乙胺、4-(二甲胺基)吡啶、氨、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、或氫氧化鉀。
4.權利要求2所述的制備方法，其中堿為三乙胺。
5.權利要求1～4的任一項所述的制備方法，其中使式(7)所示化合物反應的工序為使用式(7)的化合物的酸加成鹽，并且在堿存在下實施反應的工序。
6.權利要求5所述的制備方法，其中式(7)所示的化合物的鹽為鹽酸、硫酸、硝酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、馬來酸、或富馬酸的鹽。
7.權利要求5或6所述的制備方法，其中堿為三甲胺、三乙胺、4-(二甲胺基)吡啶、氨、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、或氫氧化鉀。
8.權利要求5所述的制備方法，其中式(7)所示的化合物的鹽為對甲苯磺酸鹽，堿為三乙胺。
9.權利要求1～8的任一項所述的制備方法，其中R1為氟原子
10.權利要求1～9的任一項所述的制備方法，其中R2為氫原子。
11.權利要求1～9的任一項所述的制備方法，其中R2為甲氧基。
12.權利要求1～11的任一項所述的制備方法，其中R3中的氨基的保護基為選自烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、芳烷基、烷氧烷基和取代甲硅烷基的基團。
13.權利要求12所述的制備方法，其中R3中的氨基的保護基為選自芳烷氧羰基和酰基的基團。
14.權利要求13所述的制備方法，其中R3為叔丁氧羰基或乙酰基。
15.權利要求1～14的任一項所述的制備方法，其中R為乙氧基或甲氧基。
16.權利要求1～15的任一項所述的制備方法，其中R′為乙基或甲基。
17.式(2)所示化合物的制備方法， 式中，R1、R2和R3與前面的定義相同，其特征在于使式(8) 式中，R、R1、R2和R3與前面的定義相同，所示的化合物閉環，接著對制備的閉環化合物進行酯水解。
18.權利要求17所述的制備方法，其中R1為氟原子。
19.權利要求17或18所述的制備方法，其中R2為氫原子。
20.權利要求17或18所述的制備方法，其中R2為甲氧基。
21.權利要求17～20的任一項所述的制備方法，其中R3中的氨基的保護基為選自烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、芳烷基、烷氧烷基和取代甲硅烷基的基團。
22.權利要求21所述的制備方法，其中R3中的氨基的保護基為選自芳烷氧羰基和酰基的基團。
23.權利要求22所述的制備方法，其中R3為叔丁氧羰基或乙酰基。
24.權利要求17～23的任一項所述的制備方法，其中R為乙氧基或甲氧基。
25.式(5)所示化合物、其鹽、或它們的水合物， 式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自獨立地表示氫原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基、或C1～6的烷氧基，R3表示氫原子或氨基的保護基。
26.權利要求25所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R1為氟原子。
27.權利要求25或26所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R2為氫原子。
28.權利要求25或26所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R2為甲氧基。
29.權利要求25～28的任一項所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R為乙氧基或甲氧基。
30.權利要求25～29的任一項所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R3中的氨基的保護基為選自烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、芳烷基、烷氧烷基和取代甲硅烷基的基團。
31.權利要求30所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R3為選自芳烷氧羰基和酰基的基團。
32.權利要求25～28的任一項所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R3為叔丁氧羰基或乙酰基。
33.式(6)所示的化合物、其鹽、或它們的水合物， 式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自獨立地表示氫原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基、或C1～6的烷氧基，R3表示氫原子或氨基的保護基，R’表示C1～6的烷基。
34.權利要求3 3所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R1為氟原子。
35.權利要求33或34所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R2為氫原子。
36.權利要求33或34所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R2為甲氧基。
37.權利要求33～36的任一項所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R為乙氧基或甲氧基。
38.權利要求33～37的任一項所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R’為乙基或甲基。
39.權利要求33～38的任一項所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R3中的氨基的保護基為選自烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、芳烷基、烷氧烷基和取代甲硅烷基的基團。
40.權利要求39所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R3為選自芳烷氧羰基和酰基的基團。
41.權利要求33～38的任一項所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R3為叔丁氧羰基或乙酰基。
42.式(8)所示的化合物、其鹽、或它們的水合物， 式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自獨立地表示氫原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基、或C1～6的烷氧基，R3表示氫原子或氨基的保護基。
43.權利要求42所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R1為氟原子。
44.權利要求42或43所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R2為氫原子。
45.權利要求42或43所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R2為甲氧基。
46.權利要求42～45的任一項所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R為乙氧基或甲氧基。
47.權利要求42～46的任一項所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R3中的氨基的保護基為選自烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、芳烷基、烷氧烷基和取代甲硅烷基的基團。
48.權利要求47所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R3為選自芳烷氧羰基和酰基的基團。
49.權利要求42～46的任一項所述的化合物、其鹽、或它們的水合物，其中R3為叔丁氧羰基或乙酰基。
全文摘要
采用按照以下反應式的制備方法，可以低成本且高收率地提供作為抗菌劑有用的化合物(2)。
文檔編號C07D401/04GK1653061SQ0381125
公開日2005年8月10日 申請日期2003年5月16日 優先權日2002年5月17日
發明者太田直樹, 秋葉敏文 申請人:第一制藥株式會社