小分子進入抑制劑的制作方法

專利名稱：小分子進入抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為HIV等病毒進入抑制劑的小分子、它們的制備方法以及包含它們的藥用組合物、它們作為藥物的用途和包含它們的診斷藥盒。本發明也涉及本發明進入抑制劑與抗逆轉錄病毒藥物的各種組合。本發明還涉及它們在試驗中作為參比化合物或者作為試劑的用途。本發明化合物可用于預防或治療HIV感染以及用于治療AIDS。
截止到2001年12月，全球HIV/AIDS活著的感染者總人數約為4000萬，其中成人感染者超過3700萬，而15歲以下兒童感染者約為270萬。僅在2001年，新增HIV感染者人數就達500萬，而在2001年，就有300萬AIDS患者死亡。對于這些HIV/AIDS感染者，當前的化學療法是使用病毒逆轉錄酶(RT)抑制劑和蛋白酶抑制劑。由于目前各代RT抑制劑和蛋白酶抑制劑的HIV耐藥性株的出現，因此迫切需要開發出具有新作用機制的新型抗病毒藥。
抗逆轉錄病毒藥新領域之一是各種“進入抑制劑”。這些藥物設計為通過干擾HIV和細胞間的吸附和融合的不同時期而阻斷HIV進入人類細胞。所述進入過程可分為三個連續不同的步驟(1)病毒包膜蛋白gp120與宿主細胞上CD4受體的結合，(2)病毒包膜蛋白gp120與宿主細胞上共同受體(CXCR4/CCR5)的結合，和(3)由病毒包膜蛋白gp41介導的病毒和宿主細胞膜的融合。
幾種(共同)受體抑制劑和兩種融合抑制劑T20和T1249(Trimeri，Durham，NC，USA)即基于gp41元件的肽目前正處于臨床開發的最后階段。用T20進行了成功的原理驗證(proof-of-principle)所得出的結論是已確證HIV融合可作為臨床上的相關靶。
然而，當將肽開發作為藥學上可接受的藥物時，肽的應用有許多缺點。因此，需要開發出可以通過干擾HIV和細胞間的吸附和融合的不同時期而阻斷HIV進入人類細胞的小分子藥物。
WO0004903涉及一種抑制HIV-1感染的方法，所述方法包括給予患者特殊的四唑衍生物，所述四唑衍生物的分子量介于200道爾頓和650道爾頓之間并且抑制gp120與CD4的結合。
專利FR1557887公開了薄膜包衣和柔性包衣用聚合物二酰胺-二元酸和衍生物。Ponomarev等(1992)公開了梯型聚喹唑啉酮的合成、結構和性能。WO0164643涉及針對凝血性疾病的因子XA的苯甲酰胺及相關抑制劑。
發明詳述已發現本發明化合物是HIV病毒進入宿主細胞過程的抑制劑。所述化合物具有式(I)，還包括其N-氧化物形式、立體化學異構體、外消旋混合物、鹽、前體藥物、酯和代謝物， 其中A為芳基、雜芳基或雜環烷基；R1代表氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、烷基、烷氧基或式(II)基團， R2代表烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、鹵代烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、R8-O-、R8-S-、R8-S(＝O)2-、R8-C(＝O)-、R8-C(＝S)-、R8-C(＝NH)-、R8-C(＝NCN)-、R8-NH-、(R8)2-N-、HO-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、NH2-C(＝S)-、NH2-C(＝NH)-、NH2-C(＝NCN)-、R8-NR4-C(＝O)-、R8-NR4-S(＝O)2-、R8-O-C(＝O)-、R8-C(＝O)-NR4-、R8-S(＝O)2-NR4-、R8-C(＝O)-O-、R8-S-CH2-或R8-O-CH2-C(＝O)-；R3代表羥基、氨基、烷氧基、環烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以選自烷基和環烷基；R4代表氫、烷基或環烷基；R6為氫、氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、R8-鏈烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、芳基-鏈烯二基-C(＝O)-NH-、雜芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、環烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、雜環烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-或取代的烷基，其中所述取代基可以選自氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、R8-鏈烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、雜芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、環烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-和雜環烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-；R7代表羥基、氨基、烷氧基、環烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以選自烷基和環烷基；R8代表烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基；Y代表鏈烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-CH2-O-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CH2)p-、-C(＝O)-NH-或-鏈烯二基-C(＝O)-；X為化學鍵、-O-、-S-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-S(＝O)2-O-、-NH-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-或鏈烷二基；
m和n各自獨立地為0、1或2；p為1-4的整數。
本發明的化合物還包括式(III)，并且包括其N-氧化物形式、立體化學異構體、外消旋混合物、鹽、前體藥物、酯和代謝物， 其中R1代表氫、鹵素或式(II)基團， R2代表烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、鹵代烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、R8-O-、R8-S-、R8-S(＝O)2-、R8-C(＝O)-、R8-C(＝S)-、R8-C(＝NH)-、R8-C(＝NCN)-、R8-NH-、(R8)2-N-、HO-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、NH2-C(＝S)-、NH2-C(＝NH)-、NH2-C(＝NCN)-、R8-NR4-C(＝O)-、R8-NR4-S(＝O)2-、R8-O-C(＝O)-、R8-C(＝O)-NR4-、R8-S(＝O)2-NR4-或R8-C(＝O)-O-；R3代表羥基、氨基、烷氧基、環烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以選自烷基和環烷基；R4代表氫、烷基或環烷基；R6為氫、氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、R8-鏈烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、雜芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、環烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、雜環烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-或取代的烷基，其中所述取代基可以選自氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、R8-鏈烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、雜芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、環烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-和雜環烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-；R7代表羥基、氨基、烷氧基、環烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以選自烷基和環烷基；R8代表烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基；Y代表鏈烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-CH2-O-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CH2)p-；X為化學鍵、-O-、-S-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-S(＝O)2-O-、-NH-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-或鏈烷二基；m和n各自獨立地為0、1或2；p為1-4的整數。
本發明也涉及本發明化合物中氮原子的季銨化。堿性氮可以用本領域普通技術人員已知的任何試劑季銨化，所述試劑包括例如低級烷基鹵、硫酸二烷基酯、長鏈鹵化物和芳烷基鹵化物。
本文所用的作為基團或基團組成部分的術語“鹵代基”或“鹵素”一般是指氟、氯、溴或碘。
單獨使用或者聯用的術語“烷基”是指含有1-10個碳原子、優選1-8個碳原子、更優選1-6個碳原子、甚至更優選1-4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基。所述烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、戊基、異戊基、己基、3-甲基戊基、辛基等。
單獨使用或者聯用的術語“鏈烷二基”是指含有1-10個碳原子、優選1-8個碳原子、更優選1-6個碳原子、甚至更優選1-4個碳原子的二價直鏈和支鏈飽和烴基，例如亞甲基、乙-1，2-二基、丙-1，3-二基、丙-1，2-二基、丁-1，4-二基、戊-1，5-二基、己-1，6-二基、2-甲基丁-1，4-二基、3-甲基戊-1，5-二基等。
單獨使用或者聯用的術語“鏈烯二基”是指含有2-10個碳原子、優選2-8個碳原子、更優選2-6個碳原子、甚至更優選2-4個碳原子并且含有至少一個雙鍵的二價直鏈和支鏈烴基，例如乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、丙烯-1，2-二基、丁烯-1，4-二基、戊烯-1，5-二基、己烯-1，6-二基、2-甲基丁烯-1，4-二基、3-甲基戊烯-1，5-二基等。
單獨使用或者聯用的術語“鏈烯基”是指含有2-18個碳原子、優選2-8個碳原子、更優選2-6個碳原子、甚至更優選2-4個碳原子并且含有至少一個雙鍵的直鏈和支鏈烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
單獨使用或者聯用的術語“鏈炔基”是指含有2-10個碳原子、更優選2-6個碳原子、甚至更優選2-4個碳原子并且含有至少一個三鍵的直鏈和支鏈烴基。鏈炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
單獨使用或者聯用的術語“環烷基”是指飽和或部分不飽和單環、雙環或多環烷基，其中每個環部分含有約3個至約8個碳原子、更優選約3個至約7個碳原子、甚至更優選約5個至約7個碳原子。單環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。多環烷基的實例包括十氫萘基、雙環[5.4.0]十一烷基、金剛烷基等。
單獨使用或者聯用的術語“芳基”意指包括單環、雙環和三環芳族碳環，例如苯基、萘基，所述碳環可以任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、環烷基、鹵代烷基、雜芳基、雜環烷基、R9-O-、R9-S-、R9-S(＝O)2-、R9C(＝O)-、R9-C(＝S)-、R9-C(＝NH)-、R9-C(＝NCN)-、R9-NH-、(R9)2-N-、HO-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、NH2-C(＝S)-、NH2-C(＝NH)-、NH2-C(＝NCN)-、R9-NR4-C(＝O)-、R9-NR4-S(＝O)2-、R9-O-C(＝O)-、R9-C(＝O)-NR4-、R9-S(＝O)2-NR4-、R9-C(＝O)-O-和任選被一個或多個選自以下的取代基取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、羥基、任選一取代或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、環烷基、雜環烷基、任選一取代或二取代的氨基羰基、烷硫基和烷基磺酰基；其中任何氨基官能上的任選取代基獨立地選自烷基、烷氧基、雜環烷基、雜環烷基-鏈烷二基、雜環烷氧基、雜環烷氧基-鏈烷二基、苯基、苯氧基、苯氧基-鏈烷二基、苯基-鏈烷二基、烷氧基羰基氨基、氨基和氨基-鏈烷二基，其中每個末尾的氨基可以任選被烷基一取代或者可行的話任選被烷基二取代。
芳基的實例包括苯基、對甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-乙酰氨基苯基、2-甲基-3-氨基苯基、3-甲基-4-氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2，4-二甲基-3-氨基苯基、4-羥基苯基、3-甲基-4-羥基苯基、1-萘基、2-萘基、3-氨基-1-萘基、2-甲基-3-氨基-1-萘基、6-氨基-2-萘基、4，6-二甲氧基-2-萘基等。
除非另有說明，否則凡是所用之處，可變基團R9代表烷基、鹵代烷基、環烷基、雜芳基、雜環烷基或任選被一個或多個選自以下的取代基取代的苯基烷基、烷氧基、鹵素、羥基、任選一取代或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、環烷基、雜環烷基、任選一取代或二取代的氨基羰基、烷硫基和烷基磺酰基；其中任何氨基官能上的任選取代基獨立地選自烷基、烷氧基、雜環烷基、雜環烷基-鏈烷二基、雜環烷氧基、雜環烷氧基-鏈烷二基、苯基、苯氧基、苯氧基-鏈烷二基、苯基-鏈烷二基、烷氧基羰基氨基、氨基和氨基-鏈烷二基，其中每個末尾的氨基可以任選被烷基一取代或者可行的話任選被烷基二取代。
單獨使用或者聯用的術語“鹵代烷基”是指具有其含義如上定義的烷基，其中一個或多個氫原子被鹵素取代，優選被氯原子或氟原子取代，更優選被氟原子取代。所述鹵代烷基的實例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。
單獨使用或者聯用的術語“雜芳基”是指具有5-14個環成員、優選5-10個環成員、更優選5-6個環成員并且含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子環成員的芳族單環、雙環或三環雜環，所述雜環任選在一個或多個碳原子上被以下基團取代鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氨基-鏈烷二基、任選一取代或二取代的氨基、羧基、烷氧基羰基、環烷基、任選一取代或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、雜環烷基；以及具有5-12個環成員的芳族單環、雙環或三環雜環；其中任何氨基官能上的任選取代基獨立地選自烷基、烷氧基、雜環烷基、雜環烷基-鏈烷二基、雜環烷氧基、雜環烷氧基-鏈烷二基、芳基、芳氧基、芳氧基鏈烷二基、芳基鏈烷二基、烷氧基羰基氨基、氨基和氨基鏈烷二基；其中每個末尾的氨基可以任選被烷基一取代或者可行的話任選被烷基二取代。
單獨使用或者聯用的術語“雜環烷基”是指具有3-14個環成員、優選5-10個環成員、更優選5-6個環成員并且含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子環成員的飽和或部分不飽和單環、雙環或三環雜環，所述雜環任選在一個或多個碳原子上被以下基團取代烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氧代、任選一取代或二取代的氨基、任選一取代或二取代的氨基-鏈烷二基、硝基、氰基、鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、環烷基、任選一取代或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基；以及具有3-14個環成員的飽和或部分不飽和單環、雙環或三環雜環；其中任何氨基官能上的任選取代基獨立地選自烷基、烷氧基、雜芳基、雜芳基-鏈烷二基、雜芳氧基、雜芳氧基-鏈烷二基、芳基、芳氧基、芳氧基-鏈烷二基、芳基-鏈烷二基、烷氧基羰基氨基、氨基和氨基-鏈烷二基；其中每個末尾的氨基可以任選被烷基一取代或者可行的話任選被烷基二取代。
單獨使用或者聯用的術語“烷氧基”被定義為與氧原子連接的烷基，其中所述烷基是具有1-10個碳原子、更優選2-6個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基等。
單獨使用或者聯用的術語“環烷氧基”被定義為與氧原子連接的環烷基，其中所述環烷基是飽和或部分不飽和單環、雙環或多環烷基，其中每個環部分含有約3個至約8個碳原子、更優選約3個至約7個碳原子。單環環烷氧基的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基等。
本文所用的術語C(＝O)是指羰基部分，術語C(＝S)是指硫代羰基部分，術語S(＝O)是指亞磺酰基部分，術語S(＝O)2是指磺酰基部分，術語C(＝NH)是指亞氨基部分，術語C(＝NCN)是指氰基亞氨基部分。
本文所用的術語羥基是指-OH，術語硝基是指-NO2，術語氰基是指-CN，術語硫代是指-S，術語氧代是指＝O。
無論是術語“一個或多個取代基”還是術語“取代的”都是用來限定式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物，意指在表達方式中利用“一個或多個取代基”或“取代的”是指原子上的一個或多個氫被所選指定基團取代，條件是不超過指定原子的正常價，并且所述取代導致化學上穩定的化合物即有足夠強度以便能從反應混合物中分離出有效純度的化合物并配制成治療藥物的化合物。
當任何可變基團(例如鹵素或C1-6烷基)在任何組分中不止出現一次時，每次定義都是獨立的。
在本發明正文中所用的術語“前體藥物”是指藥學上可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸酯，使得結果是，所述衍生物的體內生物轉化產物是本發明化合物中定義的活性藥物。Goodman和Gilman的參考文獻(The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″Biotransformation of Drugs″，第13-15頁)全面介紹了前體藥物，所述文獻通過引用結合到本文中。通過修飾本發明化合物中存在的官能團可以制備本發明化合物的前體藥物，其修飾方式使得所述修飾或者在常規操作中或者在體內可被切割而形成母體化合物。前體藥物包括其中羥基或氨基與任何基團鍵合的本發明化合物，因此，當將所述前體藥物給予患者后，被切割而分別形成游離羥基或游離氨基。
前體藥物的特征為具有良好的水溶性、增加的生物利用度以及容易在體內代謝成活性抑制劑。
對于治療用途，本發明化合物的鹽是其中相反離子是藥學上或生理上可接受的那些鹽。然而，含有藥學上不可接受的相反離子的鹽也可以用于例如制備或純化藥學上可接受的本發明化合物。無論是藥學上可接受還是藥學上不可接受的所有鹽都包括在本發明的范圍內。
本發明化合物可以形成的藥學上可接受或生理上可耐受的加成鹽形式可以采用合適的酸方便地制備，所述酸例如無機酸或有機酸，所述無機酸例如氫鹵酸如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，而所述有機酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥萘酸等。
反過來說，所述酸加成鹽形式可以通過用合適的堿進行處理而轉化成游離堿形式。
含有酸性質子的本發明化合物通過用合適的有機堿和無機堿進行處理，也可以轉化成它們的無毒金屬或胺加成鹽形式。合適的堿鹽形式包括例如銨鹽、季銨鹽、堿金屬鹽和堿土金屬鹽例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等，與有機堿所生成的鹽(例如苯乍生、N-甲基、-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)鹽等)以及與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等所生成的鹽。
反過來說，所述堿加成鹽形式可以通過用合適的酸進行處理而轉化成游離酸形式。
術語“鹽”也包括本發明化合物可以形成的水合物和溶劑加成形式。所述形式的實例是例如水合物、醇化物等。
本發明化合物的N-氧化物形式是指包括其中一個或幾個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的化合物。
本發明化合物也可以以其互變異構體形式存在。這種形式雖然在上式中沒有明確指出，但是也計劃包括在本發明的范圍內。
術語本發明化合物的立體化學異構體形式在本文中使用時，定義為通過相同順序的鍵連接相同原子但是有無法互變的不同三維空間結構的本發明化合物可形成的所有可能的化合物。除非另外提到或指出，否則化合物的化學名稱包括所述化合物可能具有的所有可能的立體化學異構體形式的混合物。所述混合物可以含所述化合物的基本分子結構的所有的非對映異構體和/或對映異構體。本發明化合物的所有立體化學異構體形式，不論是純的形式或彼此的混合物，都包括在本發明的范圍內。
本文提到的化合物和中間體的純的立體異構體形式定義為其中實質上不含所述化合物或中間體的相同基本分子結構的其它對映異構體或非對映異構體形式的異構體。尤其是，術語“立體異構體純的”是指具有立體異構過量至少80％(也就是最少80％的一種異構體及最多20％的其它可能的異構體)至高達立體異構過量100％(也就是100％的一種異構體而沒有其它異構體)的化合物或中間體，更尤其是指具有立體異構過量90％至高達100％，甚至更尤其是指具有立體異構過量94％至高達100％，最尤其是指具有立體異構過量97％至高達100％的化合物或中間體。術語“對映異構體純的”和“非對映異構體純的”應該在相同方式下理解，但是兩者分別為所指的混合物的對映異構體過量及非對映異構體過量。
本發明化合物和中間體的純的立體異構體形式可通過應用本領域中已知的方法獲得。例如，對映異構體可用旋光酸將其非對映異構體鹽通過選擇性結晶法而使其彼此分離。或者是，通過使用手性固定相的色譜技術而分離出對映異構體，所述純的立體化學異構體形式也可衍生自適當的原料的對應的純立體化學異構體形式，條件是反應是在立體有擇下進行。優選如果需要特異性立體異構體時，所述化合物將會是通過立體有擇制備方法合成的。這些方法將適宜使用對映異構體純的原料。
本發明化合物的非對映外消旋體可以通過常規方法分別獲得。可以便利地使用的合適物理分離方法是例如選擇性結晶法和色譜法例如柱色譜法。
所述化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因而可以作為不同立體異構體形式存在。在化合物中可能存在的每個不對稱中心的絕對構型可以用立體化學描述符號R和S表示，該R和S符號對應于Pure Appl.Chem.1976，45，11-30中說明的規則。
本發明也包括本發明化合物中存在的各原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數但具有不同質量數的那些原子。作為一般實例但并不限于此，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
一組化合物是其中受到下列一個或多個限制的那些化合物·Y為-C(＝O)-或-S(＝O)2-；·R1為式(II)，·R2為鹵素、溴、氯、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鏈烯基或鏈炔基，其中所述R2基團在式(III)化合物中分別在部分Y的間位、對位、以及間位和對位。
·n為1；·X為-CH2-、-NH-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；·R6為R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、或R8-C(＝O)-NH-，其中所述R6基團在式(II)化合物中彼此相鄰，即分別在部分X的間位和對位、或者在鄰位和間位；·m為2；·R7為羥基或烷氧基；·R8為被以下基團取代的芳基鹵素、溴、氯、烷基、烷氧基鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基，其中芳基上的所述取代基分別在所述芳基的連接點的間位或對位。
在另一個實施方案中，本發明化合物是例如但不限于以下的單體 或者是例如但不限于以下的二聚體 制備本發明化合物的具體反應流程示于以下流程1-4并在實施例(流程5和流程6)中有描述。在所有下述制備方法中，都可以從介質中分離出反應產物，必要時，按照本領域公知的方法例如萃取法、結晶法、研磨法和色譜法等，可以對其進行進一步純化。
流程1將1-A型化合物例如鄰氨基苯甲酸與THF等溶劑和溶解于水中的K2CO3或Na2CO3等堿混合，然后向上述混合物中加入化合物1-B。在室溫下攪拌數小時后，形成化合物1-C。為了從溶液中得到純的化合物1-C，將所得混合物酸化并用乙酸乙酯等溶劑萃取。然后使化合物1-C在乙醇或甲醇等溶劑中被例如Pd/C和氫氣還原。然后在室溫下進行混合并在過濾后除去溶劑，因此得到化合物1-D。例如在第一步中，加入化合物1-E并使用THF、K2CO3或Na2CO3和水，我們最終獲得了化合物1-F。
下面的流程2和流程3按照與流程1中同樣的實施策略進行。
流程2
流程3
流程4 將4-A型化合物例如鄰氨基苯甲酸與THF等溶劑和溶解于水中的K2CO3或Na2CO3等堿混合，然后向上述混合物中加入化合物4-B。在室溫下攪拌數小時后，形成化合物4-C。為了從溶液中得到純的化合物4-C，將所得混合物酸化并用乙酸乙酯等溶劑萃取。然后使化合物4-C在亞硫酰氯中回流數小時。在除去過量的亞硫酰氯后，加入水，化合物4-D用二氯甲烷萃取。然后除去溶劑，將化合物4-D與化合物4-E在溶劑例如THF、堿(例如K2CO3或Na2CO3)和水中混合，從而最終獲得了化合物4-F。
也可以按照本領域使三價氮轉變成其N-氧化物形式的已知方法，將本發明化合物轉變成相應的N-氧化物形式。一般而言，通過使原料化合物與合適的有機過氧化物或無機過氧化物反應，可以進行所述N-氧化反應。合適的無機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀；合適的有機過氧化物可以包括過氧酸例如過氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或鹵取代的過氧苯甲酸例如3-氯-過氧苯甲酸、過氧鏈烷酸例如過氧乙酸、過氧化氫烷基例如過氧化氫叔丁基。合適的溶劑是例如水、低級鏈烷醇例如乙醇等、烴例如甲苯、酮例如2-丁酮、鹵代烴例如二氯甲烷和所述溶劑的混合物。
在以下表1中，列出了一系列本發明化合物。在左邊一欄中，是指本發明中描述的合成流程，所述流程使得可以進行本發明化合物的制備。不用說本發明并不限于所提出的制備模型。此外，按照本領域技術人員已知的方法，測量本發明化合物對模擬感染細胞的毒性。所獲得的CC50值大于25μM。然后根據這些化合物在細胞測定中所獲得的毒性值(CC50值)和EC50值(病毒群體的50％被抑制時的有效藥物濃度)的比值，計算出選擇性指數。
表1
























因此，本發明化合物可以以其本身作為藥物或者作為與其它藥物的混合物或者以藥用制劑形式用于動物、優選哺乳動物、特別是人。
此外，本發明涉及含有有效劑量的至少一種作為活性成分的本發明化合物以及常用的藥用無毒賦形劑和輔料的藥用制劑。所述藥用制劑一般含有0.1-90％(重量)的所述化合物。所述藥用制劑本身可以按照本領域技術人員已知的方法來制備。為此，將至少一種本發明化合物與一種或多種固體或液體藥用賦形劑和/或輔料配制在一起，如有需要再加上其它藥用活性化合物，從而得到合適的給藥形式或劑型，然后將其用作人用或獸用藥物。
含有本發明化合物的藥物可以經口服、胃腸外例如靜脈內、直腸、經吸入法或局部給藥，優選的給藥取決于個體的一般狀況例如待治療疾病的具體病程。優選口服給藥。
本領域技術人員根據其專業知識熟悉適合于所需藥用制劑的輔料。除溶劑之外，還可使用膠凝劑、栓劑基質、片劑輔料和其它活性化合物載體、抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、達到貯庫效應的試劑、緩沖物質或著色劑。
本發明化合物可用于治療HIV感染個體以及用于預防這些個體。一般而言，本發明化合物可用于治療感染病毒的溫血動物，所述病毒的存在由整合酶介導或者依賴于整合酶。可以用本發明化合物預防或治療的病癥、尤其是與HIV和其它致病逆轉錄病毒相關的病癥包括AID、AIDS相關綜合征(ARC)、進行性全身性淋巴結病(PGL)以及由逆轉錄病毒引起的慢性CNS疾病，例如HIV介導的癡呆和多發性硬化等。
因此，本發明化合物或其任何亞組可用作抵抗上述病癥的藥物。所述作為藥物的用途或治療方法包括系統性給予HIV感染者有效量的本發明化合物或其任何亞組，以抵抗與HIV和其它致病逆轉錄病毒如HIV-1相關的病癥。因此，本發明化合物可以用來制備用于治療與HIV和其它致病逆轉錄病毒相關病癥的藥物。
在一個優選的實施方案中，本發明涉及本發明化合物或其任何亞組在制備用于治療或抵抗哺乳動物的與逆轉錄病毒感染(如HIV-1感染)相關的感染或疾病的藥物中的用途。因此，本發明也涉及治療逆轉錄病毒感染或與逆轉錄病毒相關感染的疾病的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物有效量的本發明化合物或其亞組。
在另一個優選的實施方案中，本發明涉及本發明化合物或其任何亞組在制備用于抑制感染所述逆轉錄病毒的哺乳動物的逆轉錄病毒進入、特別HIV-1逆轉錄病毒進入的藥物中的用途。
在另一個優選的實施方案中，本發明涉及本發明化合物或其任何亞組在制備用于抑制逆轉錄病毒進入、特別是融合機制的藥物中的用途。
本發明化合物也可以用于抑制含有HIV或將會接觸HIV的離體樣品。因此，本發明化合物可以用于抑制含有HIV或者懷疑含有HIV或者將會接觸HIV的體液樣品中存在的HIV。
另外，抗逆轉錄病毒化合物和本發明化合物的組合產品可以作為藥物使用。因此，本發明也涉及含有(a)本發明化合物和(b)其它抗逆轉錄病毒化合物的產品，作為同時、獨立或序貫用于治療逆轉錄病毒感染的聯合制劑。因此，為了抵抗或治療HIV感染或與HIV感染相關的感染和疾病例如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或AIDS相關綜合征(ARC)，本發明化合物可以與以下藥物聯合用藥例如結合抑制劑，例如硫酸葡聚糖、蘇拉明、聚陰離子、可溶性CD4等；融合抑制劑，例如T20、T1249、SHC-C等；共同受體結合抑制劑，例如AMD 3100(Bicyclams)、TAK 779等；RT抑制劑，例如膦甲酸和前體藥物等；核苷RTI，例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韋、FTC、DAPD、dOTC等；核苷酸RTI，例如PMEA、PMPA、替諾福韋等；NNRTI，例如奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、8和9-Cl TIBO(替韋拉平)、洛韋胺、TMC-125、TMC-120、MKC-442、UC781、卡普韋林、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、紅厚殼屬植物提取物、SJ-3366、TSAO、4″-去氨化TSAO等；RNA酶H抑制劑，例如SP1093V、PD126338等；TAT抑制劑，例如RO-5-3335、K12、K37等；整合酶E抑制劑，例如L708906、L731988等；蛋白酶抑制劑，例如氨普奈韋、利托那韋、奈非那韋、沙奎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、拉西那韋、BMS232632、BMS186316、DPC681、DPC684、替拉那韋、AG1776、DMP450、L756425、PD178390、PNU140135等；糖基化抑制劑，例如粟精胺、脫氧吉瑞霉素等。
所述聯合用藥可提供協同效應，因而可以預防、基本緩解或完全消除病毒感染性及其相關癥狀。
本發明化合物也可以與免疫調節劑(例如溴匹立明、抗人α干擾素抗體、IL-2、甲硫氨酸腦啡肽、干擾素α和納曲酮)或抗生素(例如依西酸噴他脒)聯合用藥，以緩解、抵抗或消除HIV感染及其癥狀。
對于口服給藥形式，將本發明化合物與合適的添加劑例如賦形劑、穩定劑或惰性稀釋劑混合在一起，并按照常規方法配制成合適的給藥形式，例如片劑、包衣片劑、硬膠囊劑、水性溶液劑、醇性溶液劑或油性溶液劑。合適惰性載體的實例是阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。在這種情況下，可以按照干制粒法或濕制粒法進行制備。合適的油性賦形劑或溶劑是植物油或動物油，例如葵花籽油或鱈魚肝油。用于水性溶液劑或醇性溶液劑的合適溶劑是水、乙醇、糖溶液或它們的混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也可用作其它給藥形式的其它輔料。
對于皮下或靜脈內給藥，將所述活性化合物、如果需要與增溶劑、乳化劑或其它輔料等常規物質一起配制成溶液劑、混懸劑或乳劑。所述化合物也可以被凍干，所得凍干粉例如用于配制注射或輸注用制劑。合適的溶劑是例如水、生理鹽水溶液或醇例如乙醇、丙醇、甘油、以及糖溶液例如葡萄糖或甘露醇溶液或所述各種溶劑的混合物。
用于以氣霧劑或噴霧劑形式給藥的合適藥用制劑是例如所述化合物或其生理上可耐受的鹽在藥學上可接受的溶劑(例如乙醇或水或所述溶劑的混合物)中的溶液劑、混懸劑或乳劑。如果需要，所述制劑還可以另外含有其它藥用輔料例如表面活性劑、乳化劑和穩定劑以及拋射劑。所述制劑中所含有的所述活性化合物濃度約為0.1-50％(重量)，準確地講是約0.3-3％(重量)。
為了增加所述化合物在藥用組合物中的溶解度和/或穩定性，使用α-環糊精、β-環糊精或γ-環糊精或其衍生物可能是有利的。另外，助溶劑例如醇也可以改進所述化合物在藥用組合物中的溶解度和/或穩定性。在制備水性組合物時，本發明化合物的加成鹽由于其增加的水溶性顯然是更合適的。
合適的環糊精是α-環糊精(CD)、β-環糊精(CD)或γ-環糊精(CD)或醚及其混合醚，其中所述環糊精的葡糖酐單元上一個或多個羥基被以下基團取代烷基，特別是甲基、乙基或異丙基，例如無規甲基化β-CD；羥基烷基，特別是羥基乙基、羥基丙基或羥基丁基；羧基烷基，特別是羧基甲基或羧基乙基；烷基羰基，特別是乙酰基；烷氧基羰基烷基或羧基烷氧基烷基，特別是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；烷基羰基氧基烷基，特別是2-乙酰氧基丙基。尤其值得注意的是，絡合劑和/或增溶劑是β-CD、無規甲基化β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、2-羥丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，特別是2-羥丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
術語混合醚是指環糊精衍生物，其中至少兩個環糊精羥基被不同的基團例如羥基-丙基和羥基乙基醚化。
本發明化合物與環糊精或其衍生物聯合配制的一個有價值的方法在EP-A-721,331中已有描述。雖然此中所述制劑含有抗真菌活性成分，但是它們同樣也適用于配制本發明的化合物。此中所述制劑特別適合于口服給藥并且包含作為活性成分的抗真菌藥、足量的作為增溶劑的環糊精或其衍生物、作為本體液體載體的含水酸性介質和大大簡化組合物制備的醇性助溶劑。所述制劑也由于加入了藥學上可接受的甜味劑和/或矯味劑而可以提供更好的適口性。
用以增加本發明化合物在藥用組合物中的溶解度的其它常規方法在WO-94/05263、PCT申請號PCT/EP98/01773、EP-A-499299和WO97/44014中有描述，所述文獻通過引用結合到本文中。
更具體地講，本發明化合物可以配制成包含治療有效量的顆粒的藥用組合物，所述顆粒是由包含(a)本發明化合物和(b)一種或多種藥學上可接受的水溶性聚合物的固態分散體組成。
術語“固態分散體”是指含有至少兩種成分的固態(相對于液態或氣態而言)的系統，其中一種成分大致平均分散在另一種或多種成分中。當該成分的所述分散體使得此系統在化學及物理上為一致或均勻分布或組成熱力學定義的一個相時，此固態分散體被稱為“固溶體”，固溶體是優選的物理系統，因為其中的成分通常容易被已給藥的生物體生物利用。
術語“固態分散體”也包括比固溶體均勻分布程度差的分散體。這種分散體在化學上或物理上不是均勻分布或者不止包含一個相。
顆粒中的水溶性聚合物通常是當其在2％水溶液中溶解時，在20℃溶液的表觀粘度為1-100mPa.s的聚合物。
優選的水溶性聚合物為羥丙基甲基纖維素或HPMC。甲氧基取代程度從約0.8至約2.5且羥丙基摩爾取代從約0.05至約3.0的HPMC通常可溶于水。甲氧基取代程度是指纖維素分子中每個葡糖酐單元存在的甲基醚基團的平均數。羥丙基摩爾取代是指與纖維素分子中各葡糖酐單元反應的環氧丙烷的平均摩爾數。
制備上文定義的顆粒可先制備所述成分的固態分散體，且隨后任選地粉碎或研磨所述分散體。有許多技術可用于制備固態分散體，包括熔化-擠壓、噴霧-干燥和溶液-蒸發。
還可方便地將本發明化合物配制成納米粒的形式，在其表面吸附有足夠量的表面改性劑以保持有效平均粒徑小于1000納米。相信有用的表面改性劑包括那些物理性吸附在抗逆轉錄病毒藥物表面而沒有與抗逆轉錄病毒藥物發生化學鍵合的表面改性劑。
合適的表面改性劑可優選選自已知的有機藥用賦形劑和無機藥用賦形劑。所述賦形劑包括各種聚合物、低分子量寡聚物、天然產物和表面活性劑。優選的表面改性劑包括非離子型表面活性劑和陰離子型表面活性劑。
配制本發明化合物的另一個有價值的方法包括藥用組合物，其中將本發明化合物摻混在親水性聚合物中且將此混合物作為包衣薄膜包裹在許多小珠粒上，因而獲得有良好生物利用度的組合物，它可方便地制備且適于制備為供口服給藥用的藥物劑型。
所述珠粒包括(a)中間圓形或球形的核心、(b)親水性聚合物和抗逆轉錄病毒藥物的包衣薄膜、和(c)密封包衣用聚合物層。
在珠粒中適于作為核心的材料有多種，條件是所述材料是藥學上可接受的且有合適的尺寸和硬度。所述材料的實例是聚合物、無機物、有機物和糖類及其衍生物。
本發明另一方面涉及一種包括有效量的本發明化合物的藥盒或容器，本發明化合物可在試驗或分析中用作測定潛在藥物抑制HIV進入、HIV生長或它們兩者的能力的標準品或試劑。本發明的此方面可發現其在藥物研究計劃中的用途。
在產生耐藥性的疾病例如HIV的臨床管理中，本發明化合物可用于表型耐藥性監測試驗，例如已知的重組試驗。特別有用的耐藥性監測系統是稱為AntivirogramTM的重組試驗。AntivirogramTM是一種高度自動化、高通量、第二代重組試驗，它可以測量敏感性，尤其是病毒對本發明化合物的敏感性(Hertogs K，de Bethune MP，MillerV等，Antimicrob Agents Chemother，1998；42(2)；269-276，所述文獻通過引用結合到本文中)。
本發明化合物或其生理上可耐受的鹽的給藥劑量取決于個體病例，并且通常根據個體病例的病情進行調整以得到最佳效果。因此，其當然取決于給藥頻率及選用的化合物在治療或預防各個病例時的作用功效和持續時間，而且也取決于感染和癥狀的性質和嚴重程度以及待治療的人或動物的性別、年齡、體重和個體反應性，以及此治療是急性還是預防性的。通常，本發明化合物在給藥至體重約75kg的患者時，日劑量為1mg至1g，優選3mg至0.5g。此給藥劑量可以按單個劑量形式或者分成幾個例如2個、3個或4個單個劑量給藥。
實施例實施例1流程5式(III)化合物的制備在室溫下，向溶于25ml THF的0.5g化合物5-A的混合物中加入5ml水和745mg碳酸鈉。將所得混合物攪拌30分鐘，然后滴加2.2當量化合物5-B的THF(5ml)溶液。將反應混合物攪拌3小時，過濾后得到化合物5-C。將化合物5-C溶于水中，所得溶液用濃鹽酸溶液酸化，直到pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取。分離有機層，經MgSO4干燥并蒸發，得到514mg(54％)化合物5-D。
流程5
實施例2流程6式(I)化合物的制備在室溫下，向溶于30ml THF的1g化合物6-A的混合物中加入10ml水和1.57g碳酸鉀。將所得混合物攪拌30分鐘，然后滴加1.1當量化合物6-B溶液。將反應混合物攪拌3小時，用濃鹽酸溶液酸化，直到pH＝3。所得溶液用乙酸乙酯萃取。分離有機層，經MgSO4干燥并蒸發，得到503mg(32％)化合物6-C。
流程6 實施例3流程7式(III)化合物的制備在室溫下，向溶于25ml DMF的1.5g化合物7-A(R1＝-CN)的混合物中加入5.2g(3當量)碳酸鉀。將所得混合物于80℃攪拌30分鐘，然后加入2.33g化合物7-B。將反應混合物于140℃攪拌12小時。通過TLC監測反應情況，當原料耗盡時，讓混合物升溫至室溫，然后加入水。所得溶液通過加入鹽酸溶液而酸化，直到pH＝3。所得產物用乙酸乙酯萃取。分離有機層，經MgSO4干燥并蒸發，得到3g(83％)化合物7-C。
流程7 將6.2g化合物7-C的混合物溶于甲醇中，然后加入催化量的披鈀碳(當R1＝-CN時，需要一定量的噻吩以抑制所述催化劑)。在氫氣氛下，將混合物在室溫下進行攪拌。4小時后，過濾混合物，除去溶劑。分離出5g為白色粉末的化合物7-D(R1＝mCO2H)。
在室溫下，向溶于50ml THF的1.8g化合物7-D的混合物中加入15ml水和3.4g碳酸鈉。將所得混合物攪拌30分鐘，然后加入1.1當量酰基氯或磺酰氯。將反應混合物攪拌12小時。所得反應混合物用濃鹽酸溶液酸化，直到pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取。分離有機層，經MgSO4干燥并蒸發，得到化合物7-E。
實施例4表1中的化合物例證了本發明并在HIV進入試驗中對其進行了測試，其中測量了100μM化合物所引起的結合抑制百分率。通過毛細管區帶電泳測量在不同化合物存在下IQN17和Alexa-C28的結合親和性抑制情況(即化合物置換來自IQN-17上結合位點的Alexa-C28的能力)。毛細管電泳實驗在Beckman Coulter P/ACE System MDQ和Spectrumedix 9610HTS上進行。Beckman Coulter中所使用的毛細管的內徑為75μm，有效長度為50cm，內表面為熔凝硅石。使用30kV電壓進行分離。Spectrumedix 9610HTS中所使用的毛細管的內徑為50μm，有效長度為50cm，內表面為熔凝硅石。使用13kV電壓進行分離。分離緩沖液為20mM硼酸鈉，pH＝8.5。
IQN17是口袋形成殘基gp41和基于高度可溶性GCN4、異亮氨酸卷曲螺旋肽的可溶性非聚集三聚體肽模型。C28是由來源于包括殘基628655的gp41的C端螺旋的區段組成的螺旋多肽。
將化合物溶于結合緩沖液中。在Alexa-C28和IQN-17的溶液中測定結合。將緩沖液、IQN-17、本發明化合物和Alexa-C28按此順序混合在一起。加入DMSO至溶液的終濃度為5％(體積)。在進行CZE測量之前，讓本發明化合物結合至少1小時。對恒定濃度的IQN-17和不同濃度的化合物的Alexa-C28峰面積進行分析，并將其與沒有化合物和IQN-17時的Alexa-C28峰面積進行比較。本發明化合物顯示的結合抑制百分率范圍介于3.5％至175％之間。
權利要求
1.一種具有以下式(I)的化合物，包括其N-氧化物形式、立體化學異構體、外消旋混合物、鹽、前體藥物、酯或代謝物， 其中A為芳基、雜芳基或雜環烷基；R1代表氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、烷基、烷氧基或式(II)基團， R2代表烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、鹵代烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、R8-O-、R8-S-、R8-S(＝O)2-、R8-C(＝O)-、R8-C(＝S)-、R8-C(＝NH)-、R8-C(＝NCN)-、R8-NH-、(R8)2-N-、HO-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、NH2-C(＝S)-、NH2-C(＝NH)-、NH2-C(＝NCN)-、R8-NR4-C(＝O)-、R8-NR4-S(＝O)2-、R8-O-C(＝O)-、R8-C(＝O)-NR4-、R8-S(＝O)2-NR4-、R8-C(＝O)-O-、R8-S-CH2-或R8-O-CH2-C(＝O)-；R3代表羥基、氨基、烷氧基、環烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以選自烷基和環烷基；R4代表氫、烷基或環烷基；R6為氫、氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、Ru-O-C(＝O)-NH-、R8-O-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、R8-鏈烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、芳基-鏈烯二基-C(＝O)-NH-、雜芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、環烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、雜環烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-或取代的烷基，其中所述取代基可以選自氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、R8-鏈烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、雜芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、環烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-和雜環烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-；R7代表羥基、氨基、烷氧基、環烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以選自烷基和環烷基；R8代表烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基；Y代表鏈烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-CH2-O-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CH2)p-、-C(＝O)-NH-或-鏈烯二基-C(＝O)-；X為化學鍵、-O-、-S-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-S(＝O)2-O-、-NH-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-或鏈烷二基；m和n各自獨立地為0、1或2；p為1-4的整數。
2.一種具有以下式(III)的化合物，包括其N-氧化物形式、立體化學異構體、外消旋混合物、鹽、前體藥物、酯或代謝物， 其中R1代表鹵素、氫或式(II)基團， R2代表烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、鹵代烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、R8-O-、R8-S-、R8-S(＝O)2-、R8-C(＝O)-、R8-C(＝S)-、R8-C(＝NH)-、R8-C(＝NCN)-、R8-NH-、(R8)2-N-、HO-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、NH2-C(＝S)-、NH2-C(＝NH)-、NH2-C(＝NCN)-、R8-NR4-C(＝O)-、R8-NR4-S(＝O)2-、R8-O-C(＝O)-、R8-C(＝O)-NR4-、R8-S(＝O)2-NR4-或R8-C(＝O)-O-；R3代表羥基、氨基、烷氧基、環烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以選自烷基和環烷基；R4代表氫、烷基或環烷基；R6為氫、氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、R8-鏈烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、雜芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、環烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、雜環烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-或取代的烷基，其中所述取代基可以選自氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、R8-鏈烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、雜芳基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-、環烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-和雜環烷基-鏈烷二基-C(＝O)-NH-；R7代表羥基、氨基、烷氧基、環烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以選自烷基和環烷基；R8代表烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基；Y代表鏈烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-CH2-O-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CH2)P-；X為化學鍵、-O-、-S-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-S(＝O)2-O-、-NH-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-或鏈烷二基；m和n各自獨立地為0、1或2；p為1-4的整數。
3.權利要求1或2的化合物，其中Y為-C(＝O)-、-S(＝O)2-。
4.權利要求1或2的化合物，其中X為-NH-S(＝O)2、-S(＝O)2-NH-、-NH-C(＝O)、-C(＝O)-NH-。
5.權利要求1或2的化合物，其中R2為鹵素、溴、氯、烷基、烷氧基鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基，所述取代基位于間位或對位；且n為1。
6.權利要求1或2的化合物，其中R1為式(II)， R6為R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-，所述取代基R6位于相鄰位置；位于間位和對位，或者位于鄰位和間位；m為2，R7為羥基、烷氧基；R8為芳基，所述芳基被一個以下基團取代鹵素、溴、氯烷基、烷氧基鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基，所述取代基位于間位或對位。
7.權利要求1-6中任一項的化合物，其中化合物是單體。
8.權利要求1-6中任一項的化合物，其中化合物是二聚體。
9.權利要求1-8中任一項的化合物，所述化合物用作藥物。
10.權利要求1-8中任一項的化合物用于制備能夠抑制HIV病毒進入哺乳動物宿主細胞的過程的藥物中的用途。
11.一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的權利要求1-8中任一項要求保護的活性成分以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
全文摘要
本發明涉及具有式(I)的化合物、其N－氧化物形式、立體化學異構體、外消旋混合物、鹽、前體藥物、酯或代謝物。本發明還涉及它們的制備方法以及包含它們的藥用組合物、它們作為藥物的用途和包含它們的診斷藥盒。本發明也涉及本發明進入抑制劑與抗逆轉錄病毒藥物的各種組合。本發明還涉及它們在試驗中作為參比化合物或者作為試劑的用途。本發明化合物可用于預防或治療HIV感染以及用于治療AIDS。
文檔編號C07C255/57GK1652759SQ03810247
公開日2005年8月10日 申請日期2003年3月11日 優先權日2002年3月11日
發明者M·-P·T·M·M·G·德貝蒂納, S·德邁爾, K·赫爾托斯, 陸榮健, L·E·J·米希爾斯, A·塔里, D·謝, M·埃森斯塔特 申請人:泰博特克藥品有限公司