一種制備藥用有效成分晶體的方法以及由該方法獲得的晶體和晶體在藥劑制備中的應(yīng)用的制作方法

專利名稱：一種制備藥用有效成分晶體的方法以及由該方法獲得的晶體和晶體在藥劑制備中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備藥用有效成分晶體的方法，所述晶體的平均粒子尺寸在預(yù)定范圍，且其最大粒子尺寸不超過預(yù)定值，本發(fā)明還涉及由所述方法獲得的晶體和晶體在藥劑中的應(yīng)用，尤其在低劑量藥物制劑中的應(yīng)用。
大部分藥用有效成分是從適宜的溶劑中結(jié)晶。具有較寬晶粒分布的大粒子尺寸結(jié)晶通常使用常規(guī)的冷卻結(jié)晶或置換結(jié)晶。適合確定藥劑和劑量的最終粒子尺寸分布是通過將該類型的晶體進(jìn)行分離和干燥來制備。
可按照常規(guī)技術(shù)在噴霧研磨機(jī)中將晶體微粉化，以獲得所需的均勻的有效成分分布(CUT)和溶解動(dòng)力學(xué)，例如對(duì)低劑量制劑。可獲得平均晶粒尺寸為1.5～5μm。通過部分無定形和/或通過晶格結(jié)構(gòu)的較大擾動(dòng)，可使表面積以及表面熱靜力學(xué)活性急劇增加。這種方法有一系列缺點(diǎn)，這些缺點(diǎn)在文獻(xiàn)(Thibert and Tawashhi“Micronization ofPharmaceutical Solids”，MML Series，Volume 1，Ch.11，pp.328～347)；Otsuka et al.‘Effect of grinding on the crystallinity and chemicalstability in the solid state of cephalothin sodium’，Int.J.of Pharmaceutics62(1990)65～73)中有所描述。通過部分非晶化使有效成分極大地脫穩(wěn)。在與藥物組合物中的輔料反應(yīng)時(shí)，化學(xué)分解增加。通過非晶成分的重結(jié)晶可得到不穩(wěn)定的物理結(jié)構(gòu)。這會(huì)損害其溶解性能，且在有效成分以及最終藥物制劑的儲(chǔ)存過程中粒子尺寸會(huì)發(fā)生變化。在微粉化過程中會(huì)發(fā)生的聚集和結(jié)殼，這會(huì)導(dǎo)致微粉化過程中產(chǎn)生所不期望的大粒子尺寸分布。微粉化僅能在有限的程度上影響粒子尺寸。降低過程中的研磨壓力會(huì)使平均粒子尺寸稍微增加，但也會(huì)導(dǎo)致所不期望的粒子鋪展的增加。操作研磨機(jī)時(shí)一定需要某個(gè)最小壓力。
微粉化方法僅在有限的程度上適合那些物理和化學(xué)穩(wěn)定的、粒子尺寸被調(diào)整到適合確定劑量的類固醇有效成分。確實(shí)也有替代的方法，例如從超臨界氣體制備微細(xì)有效成分(Steckel，et al.“Micronizing ofSteroids for Pulmonary Delivery by Supercritical Carbon Dioxide”，Inc.Journal of Pharmaceutics 152，pp.99～110(1997))。這些方法由于其較高的壓力而對(duì)技術(shù)要求較高且非常昂貴。噴霧干燥法(Wendel，et al，“An Overview of Spray-Drying Applications”，Pharmaceutical Technology，October 1997，pp.124～156)也適于制備微細(xì)粒子，但存在著得到不穩(wěn)定非晶結(jié)構(gòu)或部分結(jié)晶結(jié)構(gòu)的危險(xiǎn)。
從文獻(xiàn)中可知細(xì)粒晶體可從高度過飽和溶液或用高速攪拌來制備(B.Yu.Shekunov，et al.“Crystallization Process in PharmaceuticalTechnology and Drug Delivery Design”，Journal of Crystal Growth 211，pp.122～136(2000)；Halasz-Peterfi，et al，“Formation of Microparticles ofPharmaceuticals by Homogeneous Nucleation”，IndustrialCrystallization，1999，pp.1～11；Affonso，et al，“MicrocrystallizationMethods for Aspirin”Journal of Pharmaceutical Sciences，October 1971，pp.1572～1574)。
美國專利No.3,226,389公開了一種用快速冷卻法和充分混合法制備微晶的合適方法。但是這些晶體通常具有較大的散射，且含有大粒子尺寸聚集體。所期望的具有確定粒子尺寸分布的產(chǎn)品因?yàn)檫^飽和、一級(jí)與二級(jí)晶核的形成和晶體生長和/或形成聚集的復(fù)雜相互作用而僅具有可能性，且有困難。
在WO A 92/08730中公開了另一種制備具有確定粒子尺寸分布的微細(xì)類固醇晶體的可能方法(活性藥物成分)，該方法不取決于機(jī)械過程。從含親水性和憎水性溶劑及表面活性劑的三元混合物中通過在過程中冷卻可制備晶體。其確實(shí)比起始物質(zhì)要細(xì)，但對(duì)許多低劑量制劑來說它仍然是太粗糙，并且也存在著上述同樣的不足，這些不足存在于從高度過飽和溶液中制備的晶體。也會(huì)發(fā)生有效成分的表面污染。
在EP 0 522 700中公開了用現(xiàn)有結(jié)晶學(xué)的部分可能性，通過進(jìn)一步確切地冷卻和加熱返回到結(jié)晶過程中的部分流料來提供晶體生長的種子晶體。為改善過濾和洗滌方法以獲得更高的純度，用這種方法在第一區(qū)域可使粒子尺寸增加到100μm以上。
M.C.R.Johnson，“Particle Size Distribution of Active ingredient forSolid Dosage Forms of Low Dosage”，Pharmaceutics Acta Helvetiae，47，pp.546～669(1972)，及考慮其它形式的P.Guitard，et al的“MaximumParticle Size Distribution of Effective Ingredients for Solid Drugs in lowdosage”，Pharm.Ind.36，Nr，4(1974)中公開了粒子尺寸和形態(tài)對(duì)固態(tài)藥物中球形顆粒的CUT-值的影響。與各自劑量相關(guān)的最大粒子尺寸可從其中描述的關(guān)系中計(jì)算出。
溶解動(dòng)力學(xué)是評(píng)價(jià)微晶的另一個(gè)重要參數(shù)。
藥理穩(wěn)定性也必須通過適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)連續(xù)測(cè)試。微晶的穩(wěn)定性與藥物和藥物制劑的穩(wěn)定性相同。
在所有公開的用于在懸浮液中制備微晶的方法中，對(duì)低劑量制劑而言，分離和干燥過程都存在問題。在不損害晶粒尺寸分布的條件下，干燥潮濕的微細(xì)晶粒是非常困難的。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種制備藥用有效成分晶體的方法，該方法沒有現(xiàn)有領(lǐng)域的方法的不足，且通過該方法獲得的晶體可滿足低劑量制劑的需要。
根據(jù)本發(fā)明，該目的可通過制備藥用有效成分晶體的方法來實(shí)現(xiàn)，其中所述晶體平均粒子尺寸在預(yù)定范圍內(nèi)，且其最大粒子尺寸不超過預(yù)定值。該方法包括在結(jié)晶的同時(shí)用濕法磨碎設(shè)備濕法磨碎含有藥用有效成分的過飽和溶液，以得到初級(jí)粒子懸浮液。
術(shù)語“藥用有效成分”指藥物制劑中有效成分的任何類型的物質(zhì)或混合物。這些活性或有效成分可治療、減輕、防止或檢測(cè)疾病、身體損傷或體內(nèi)疾病。這類有效成分包括，例如化學(xué)元素或化學(xué)化合物，如類固醇，例如11β-{4-[(乙氨基羰基)肟甲基]苯基}-17β-甲氧基-17α-甲氧基甲基-甾-4，9-二烯-3-酮(下文稱作J956)。
根據(jù)本發(fā)明的方法可出人意料地獲得足夠穩(wěn)定的晶體，并且可調(diào)節(jié)其粒子尺寸參數(shù)，從而滿足有效成分分布(CUT)的均勻度和低劑量配方溶解動(dòng)力學(xué)的藥學(xué)需要。另外可高精度和高產(chǎn)量制備確定劑量的粒子尺寸分布。另外根據(jù)本發(fā)明的方法可簡(jiǎn)單、快速和經(jīng)濟(jì)地完成。晶體可在不損害晶粒尺寸分布的情況下較好地從懸浮液中分離和干燥。
參考以下附圖對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的描述，其中

圖1和圖2表示在根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶過程中粒子尺寸特征。
平均粒子尺寸優(yōu)選為1～25μm，特別優(yōu)選為7～15μm。最大粒子尺寸優(yōu)選不超過100μm，更優(yōu)選不超過80μm?！白畲罅Ｗ映叽纭敝笡]有粒子其尺寸超過設(shè)定值。在該范圍內(nèi)的平均粒子尺寸和最大粒子尺寸，粒子尺寸分布可選擇一種有益的方式，以使其就CUT和溶解動(dòng)力學(xué)而言能夠滿足藥用需要。
根據(jù)本發(fā)明的方法使用藥用有效成分的過飽和溶液。所述溶液含有在溶劑中作為溶質(zhì)的藥用有效成分。術(shù)語“溶劑”可被理解為不同溶劑的交叉組合物。本發(fā)明的方法所用的和例如通過冷卻法制備的過飽和溶液比溶液處于熱靜態(tài)平衡時(shí)含有更多的溶解的物質(zhì)。其中同時(shí)形成晶核的過飽和溶液可用在本發(fā)明的方法中。
在根據(jù)本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選方式中，過飽和溶液中含有占過飽和溶液1～50wt.％，優(yōu)選為5～35wt.％的藥用有效成分。本發(fā)明方法的上述優(yōu)點(diǎn)可用這些過飽和溶液以特別有益的方式來實(shí)現(xiàn)。
過飽和溶液的制備可用常規(guī)方式進(jìn)行。過飽和溶液優(yōu)選通過將藥用有效成分溶解在低于沸點(diǎn)溫度的溶劑中，隨后在高于溶液凝固點(diǎn)的溫度時(shí)冷卻。使用乙酸乙酯作為本發(fā)明方法的過飽和溶液的溶劑時(shí)，如果使用J956，就可進(jìn)行加熱，例如在約70℃時(shí)，直至J956溶解在乙酸乙酯中，并得到清澈的溶液?？稍诩s35℃下在10min～1h，優(yōu)選在15min～30min時(shí)間段內(nèi)冷卻。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在用非乙酸乙酯的另一種溶劑和非J956的另一種類固醇制備過飽和溶液時(shí)，可通過簡(jiǎn)單的試驗(yàn)很容易地確定這些參數(shù)。
結(jié)晶是在安裝有攪拌器的器皿中較好地進(jìn)行。其例子包括本領(lǐng)域所公知的結(jié)晶容器。
在本發(fā)明的方法中，濕法磨碎可在結(jié)晶過程中用濕法磨碎設(shè)備來實(shí)現(xiàn)。在濕法磨碎開始后，晶體可從過飽和溶液中產(chǎn)生。適合用于濕法磨碎步驟的設(shè)備是分散設(shè)備和均化器，例如轉(zhuǎn)子-定子設(shè)備、攪拌磨和碾磨和膠體磨。
根據(jù)本發(fā)明制備晶體，如前所述可從溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，例如可從冷卻法得到的過飽和乙酸乙酯溶液。在結(jié)晶過程中，可通過濕法磨碎設(shè)備(特別是轉(zhuǎn)子-定子設(shè)備或膠體磨)進(jìn)行濕法磨碎。濕法磨碎可在結(jié)晶開始后立即進(jìn)行，也可在結(jié)晶開始前進(jìn)行。濕磨碎法所用的設(shè)備可直接用作結(jié)晶器皿中或環(huán)繞結(jié)晶器皿的旁路環(huán)中的附加攪拌設(shè)備。分散旋轉(zhuǎn)(轉(zhuǎn)子-定子)設(shè)備同時(shí)用作供應(yīng)單元。若使用轉(zhuǎn)子-定子設(shè)備，外圍的旋轉(zhuǎn)速度可為10m/s～50m/s，優(yōu)選為20m/s～40m/s。因濕法磨碎機(jī)，特別是旋轉(zhuǎn)定子設(shè)備產(chǎn)生的附加能量的輸入而獲得非常高的二次成核速度，從而極大地降低了單個(gè)晶體的生長。形成的任何聚集也在狹窄的縫隙中破碎。從而得到了微細(xì)起始顆粒，其平均粒子尺寸為3～25μm，且其最大粒子尺寸不超過25μm～80μm，這取決于過飽和程度、所用設(shè)備及外圍旋轉(zhuǎn)速度。這些粒子參數(shù)對(duì)低劑量制劑來說已經(jīng)足夠了。
根據(jù)本發(fā)明的方法，通過對(duì)設(shè)備和過程參數(shù)適當(dāng)?shù)倪x擇將兩種方法結(jié)合起來可得到非常精細(xì)的顆粒尺寸分布，因?yàn)橥ㄟ^磨碎法獲得的常規(guī)的高精細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)因重復(fù)結(jié)晶而被降低。最大顆粒尺寸可被保持非常小，因?yàn)榭稍诤艽蟪潭壬媳苊饩奂男纬伞?br> 為了能夠準(zhǔn)確地以更高產(chǎn)率制備具有確定粒子尺寸分布的滿足藥用需要的晶體，甚至具有更大粒子尺寸的晶體，起始懸浮液優(yōu)選經(jīng)過變溫處理。為此加熱制備的精細(xì)顆粒懸浮液至Tmax，其低于懸浮液中初級(jí)粒子的溶解極限，然后慢慢冷卻到溫度Tmin，其高于懸浮液的凝固點(diǎn)。一經(jīng)加熱初級(jí)粒子懸浮液的細(xì)小晶粒部分溶解，并在冷卻過程中沉淀在已存在的粒子尺寸部分上。因此粒子尺寸分布在很大程度上發(fā)生了確定的轉(zhuǎn)變。選擇的Tmax最好使得初級(jí)粒子重量的10～95wt.％，優(yōu)選20～50wt.％，更優(yōu)選約30wt.％在加熱過程中溶解在溶劑中。溶解的初級(jí)粒子的分?jǐn)?shù)根據(jù)預(yù)定的晶粒尺寸選擇，該晶粒又由低劑量制劑的類型來確定。原始粒子溶解的比例越高，得到的粒子尺寸越大。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選方式中，選擇Tmin使得溶解的初級(jí)粒子可充分再次重結(jié)晶。如果特別希望降低有效成分的損失，幾乎所有溶解的初級(jí)粒子應(yīng)在仍保持為初級(jí)粒子的粒子上重結(jié)晶。
從Tmax冷卻到Tmin優(yōu)選發(fā)生在1min～10h內(nèi)，特別優(yōu)選在0.5h～2h內(nèi)。
應(yīng)控制變溫過程中的冷卻階段，以使新形成的晶核保持盡可能地小。這種粗化的尺寸取決于熱循環(huán)中溶解的晶體量，該量又取決于與溶解極限和懸浮液固體濃度相關(guān)的溫度Tmax和Tmin的位置。該加熱-冷卻循環(huán)可重復(fù)多次，優(yōu)選1～20次，直到獲得所期望的粒子尺寸分布。應(yīng)當(dāng)控制的參數(shù)有Tmax、Tmin和循環(huán)次數(shù)。所期望的粗化度越低，Tmax就應(yīng)越低。從而可用較少的步驟便可獲得所期望的最終粒子尺寸。在加熱階段確定晶體溶解部分的發(fā)展尺寸，以使最大顆粒直徑僅增加非常小的程度，并且粗化發(fā)生在精細(xì)顆粒帶中。例如，在從20wt.％的乙酸乙酯中沉淀出的J956的40wt.％溶解和重結(jié)晶過程中，平均粒子直徑(X50)從4.9μm增加到7.8μm，而最大粒子尺寸(X100)的增加幾乎測(cè)量不到的。這種效果對(duì)藥物應(yīng)用特別有益，特別是為獲得適當(dāng)?shù)腃UT值和溶解性能。
經(jīng)過變溫處理后，得到的晶體懸浮液可用溶劑過濾和沖洗，其中有效成分僅在較小程度上溶解，例如低于1wt.％。例如這些溶劑可以是甲基-叔-丁基醚、己烷、庚烷、水或這些溶劑的兩種或多種混合物。從而在后續(xù)的干燥過程中避免了形成橋鍵和聚集，其中這些干燥過程優(yōu)選用干燥氣體或在過濾單元中直接在真空內(nèi)進(jìn)行。
干燥可通過對(duì)流或真空干燥在攪拌床或流動(dòng)床中進(jìn)行。
而常規(guī)過濾和干燥比較困難，且在結(jié)晶過程中會(huì)損害得到的粒子尺寸分布(例如在非常精細(xì)的粒子尺寸的情況下)，可選擇地用懸浮液進(jìn)行懸浮被過濾和被沖洗的濾餅。該懸浮液應(yīng)當(dāng)為液體，優(yōu)選為水，其中類固醇僅微溶，例如低于1wt.％。得到的懸浮液可用噴霧干燥法轉(zhuǎn)變成類固醇的干燥固體。
本發(fā)明的主題還包括藥用有效成分的晶體，該晶體是根據(jù)本發(fā)明的方法獲得。為了以上述方式進(jìn)行該方法，此處對(duì)該方法作詳細(xì)描述。
本發(fā)明還涉及藥用配方，其包括用本發(fā)明的方法獲得的藥用有效成分的晶體。作為藥用活性、藥用有效成分，例如帶有或不帶涂層的硬明膠膠囊或片劑用于口服治療。用所述的藥用有效成分制備的藥物不損害其微晶的化學(xué)和結(jié)晶穩(wěn)定性。這一點(diǎn)可通過如下方法實(shí)現(xiàn)-包括對(duì)藥用有效成分進(jìn)行光保護(hù)，例如著色的膠囊衣，或使用著色涂層；-不包括增加表面的輔料，例如高度分散的二氧化硅；-不用水或僅用水作為溶劑或輔劑，和/或-通過充分干燥保持藥用有效成分中較低的水分含量。
適當(dāng)?shù)哪z囊處方或配方的例子如表1所示。
表1含有1mg J956的組合物的適當(dāng)?shù)哪z囊處方
表2提供了一個(gè)適當(dāng)?shù)钠瑒┨幏降膶?shí)施例。
表2含有1mg J956的組合物的適當(dāng)?shù)钠瑒┨幏?
本發(fā)明的一個(gè)主要結(jié)果是獲得了藥用有效成分的微晶，該晶體在化學(xué)上比已知的微晶穩(wěn)定得多，因?yàn)槭紫人鼈兙哂薪档偷谋缺砻娣e，再者它們具有未受擾亂的結(jié)晶表面且結(jié)晶度較高。
另一個(gè)結(jié)果是根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的微晶，就其離子尺寸分布和溶解性能而言，滿足藥學(xué)上對(duì)其CUT值和溶解性的需要。
本發(fā)明表明就1mg膠囊和1mg片劑的實(shí)施例(見上)而言，具體例J956得到的值并不比那些使用微粉化固體得到物質(zhì)差(見表3和表4)。
表3，J956比較其用微粉化有效成分形成的1mg膠囊與用微晶固體形成的1mg膠囊的釋放值
表4，J956比較其用微粉化有效成分形成的1mg膠囊與用微晶固體形成的1mg膠囊的CUT值鋪展粒子直徑(μm)
表5，J956，比較其用微粉化有效成分形成的1mg片劑與用微晶固體形成的1mg片劑的釋放值試驗(yàn)介質(zhì)0.3％SDS的水溶液，葉片式，100rpm粒子直徑(μm) 釋放(％)
表6，J956比較其用微粉化有效成分形成的1mg片劑與用微晶固體形成的1mg片劑的CUT值擴(kuò)展粒子直徑(μm)
另一個(gè)重要的結(jié)果是根據(jù)本發(fā)明方法制備藥用有效成分的藥理上所需要的粒子尺寸分布具有高重復(fù)性和高精度。圖1和2表明了結(jié)晶過程中晶粒尺寸或粒子尺寸的發(fā)展。其優(yōu)點(diǎn)在于，粒子尺寸分布的分散度明顯降低，并且盡管平均粒子尺寸成倍增加但最大晶粒尺寸僅稍微增加。這有助于獲得較好的CUT值，且在低劑量配方中仍然適用。
另外懸浮液中制備的晶粒尺寸分布也可保持為干燥的固體形式。
表7干燥前后粒子尺寸分布
*J956在乙酸乙酯中懸浮液，按重量計(jì)J956微晶為14wt.％**J956在水/乙醇(90/10w/w)中的懸浮液，按重量計(jì)J956微晶為10wt.％為獲得試驗(yàn)數(shù)據(jù)使用以下測(cè)量方法粒子尺寸分布Sympatec HELOS(H0445)，干燥懸浮體系(RODOS)，壓力2巴內(nèi)容物均勻度試驗(yàn)根據(jù)USP/Ph.Eur.的內(nèi)容物測(cè)定法，通過外部校準(zhǔn)的HPLC測(cè)量洗脫后的單個(gè)膠囊柱LiChrosphere 5μPR-18 encapped，150×3mm洗脫液乙腈/水＝45/55流速1ml/min檢測(cè)UV(272nm)
釋放有效成分在含0.3％硫酸十二烷基鈉的1000mL水中測(cè)量有效成分的釋放，100rpm用外部校準(zhǔn)的HPLC測(cè)定內(nèi)容物柱LiChrosphere 5μPR-18 encapped，150×3mm洗脫液乙腈/水＝45/55流速1ml/min檢測(cè)UV(272nm)下面的實(shí)施例為了闡述本發(fā)明，而不是將本發(fā)明限定在該范圍內(nèi)實(shí)施例1在帶有葉片式攪拌器和加熱/冷卻浴的硫化瓶中，70℃下將50gJ956溶解在200g的乙酸乙酯中。溶液在35℃時(shí)冷卻15分鐘。使用轉(zhuǎn)子-定子分散設(shè)備(Ultra Turrax，T25basic，with S25N-25F)以12000～18000rpm的旋轉(zhuǎn)速度來制備溶液。2分鐘后結(jié)晶開始。另外再運(yùn)行Ultra Turrax 10分鐘，然后關(guān)閉。
獲得的起始懸浮液被加熱至50℃，隨后在20℃冷卻1小時(shí)。該過程重復(fù)兩次以上。
隨后將懸浮液用(玻璃)過濾器板過濾并用100ml MtBE沖洗。濾餅用1000ml水徹底沖洗，隨后用300g水懸浮。懸浮液體用實(shí)驗(yàn)室用帶兩個(gè)噴嘴(2mm)的噴霧干燥器(QVF/Yamato)在下列條件下噴霧干燥。
干燥氣體流入溫度170℃干燥氣體流出溫度60℃干燥氣體流量0.23m3/min噴嘴(d＝2mm)2.5bar
進(jìn)料8～10ml/min在噴霧干燥器的分離過濾器中得到的微晶粒子尺寸分布如下粒子尺寸(μm)X101.75X506.04X100 36實(shí)施例2在帶有錨式攪拌器和雙壁加熱/冷卻套的玻璃反應(yīng)器中，75℃下將270g J956溶解在1200ml的乙酸乙酯中。溶液在30分鐘內(nèi)冷卻至38℃。溶液從結(jié)晶容器瓶子出口循環(huán)，然后通過外部轉(zhuǎn)子-定子分散設(shè)備(IKA laboratory Pilot 2000/4 with DR module)返回到結(jié)晶容器中。分散設(shè)備以9000rpm的旋轉(zhuǎn)速度進(jìn)行操作。2～5分鐘后結(jié)晶開始。另外再運(yùn)行分散設(shè)備10分鐘，然后關(guān)閉。
獲得的起始懸浮液在50℃下加熱兩次，隨后在1小時(shí)20分鐘的間隔內(nèi)冷卻到20℃。該過程重復(fù)兩次以上。隨后將濾餅用(玻璃)過濾器板過濾并用500ml的冷MTEB沖洗。濾餅用空氣進(jìn)行吸氣式于燥。
得到的微晶粒子尺寸分布如下粒子尺寸(μm)初級(jí)粒子 最終粒子X103 4X509 13X100 61 73實(shí)施例3在帶有錨式攪拌器和雙壁加熱/冷卻套的玻璃反應(yīng)器中，75℃下將270g J956溶解在1200ml的乙酸乙酯中。將清澈的溶液在26℃冷卻30分鐘。溶液從結(jié)晶容器瓶子出口循環(huán)，然后通過外部轉(zhuǎn)子-定子分散設(shè)備(IKA laboratory Pilot 2000/4 with DR module)返回到結(jié)晶容器中。分散設(shè)備以8900rpm的旋轉(zhuǎn)速度進(jìn)行操作。在36℃下30秒后結(jié)晶開始。另外操作膠體磨10分鐘，從懸浮液中提取樣品，然后關(guān)閉設(shè)備。
獲得的起始懸浮液在55℃下加熱，然后在2小時(shí)的間隔內(nèi)冷卻至20℃。
隨后將濾餅用(玻璃)過濾器板過濾并用500ml的冷MTEB沖洗。濾餅用空氣進(jìn)行吸氣式干燥。
得到的微晶粒子尺寸分布如下粒子尺寸(μm)初級(jí)粒子 最終粒子X101.21.4X503.45.4X100 30 30實(shí)施例4在玻璃反應(yīng)器中將63g十一烷酸睪酮溶解在130ml的丙酮中并冷卻至18℃。使用轉(zhuǎn)子-定子分散設(shè)備(Ultra Turrax，T25 basic，withS25N-25F)來制備溶液。其在旋轉(zhuǎn)速度為12000～16000rpm下操作，1分鐘后結(jié)晶開始。另外再運(yùn)行Ultra Turrax 10分鐘，然后關(guān)閉。獲得的起始懸浮液隨后在21℃下加熱，然后在5℃下冷卻30分鐘。過濾懸浮液并用己烷沖洗。
濾餅用空氣進(jìn)行吸氣式干燥。
得到的微晶粒子尺寸分布如下
粒子尺寸(μm)初級(jí)粒子(μm) 第一次循環(huán)后(μm)X106 17X502141X99100 100X100 120 120實(shí)施例5在玻璃反應(yīng)器中將13g避孕劑(gestoden)溶解在130ml的乙酸乙酯/乙醇(2.3％vol)混合物中并冷卻至35℃。使用轉(zhuǎn)子-定子分散設(shè)備(Ultra Turrax，T25 basic，with S25N-25F)來制備該溶液。其在旋轉(zhuǎn)速度為22000rpm下操作，1分鐘后結(jié)晶開始。另外再運(yùn)行Ultra Turrax10分鐘，然后關(guān)閉。獲得的起始懸浮液隨后在45度下加熱，然后在30分鐘的間隔內(nèi)冷卻至15℃。過濾懸浮液并用己烷沖洗。
濾餅用空氣進(jìn)行吸氣式干燥。
到的微晶粒子尺寸分布如下粒子尺寸(μm)初級(jí)粒子(μm) 第一次循環(huán)后(μm)X104 8X501521X995151X100 6161實(shí)施例6在玻璃反應(yīng)器中將28g炔諾酮溶解在140ml的甲醇中并冷卻至29℃。使用轉(zhuǎn)子-定子分散設(shè)備(Ultra Turrax，T25 basic，with S25N-25F)來制備該溶液。其在旋轉(zhuǎn)速度22000rpm下操作，1分鐘后結(jié)晶開始。另外再運(yùn)行Ultra Turrax 10分鐘，從懸浮液中提取樣品，然后關(guān)閉設(shè)備。獲得的起始懸浮液隨后在34℃下加熱，然后在1小時(shí)15分鐘的間隔內(nèi)冷卻至5℃。過濾懸浮液并用己烷沖洗。
濾餅用空氣進(jìn)行吸氣式干燥。
得到的微晶粒子尺寸分布如下粒子尺寸(μm)初級(jí)粒子(μm) 第一次循環(huán)后(μm)X104 8.5X501430.4X995587X100 87100實(shí)施例7在玻璃反應(yīng)器中將50g甲基降睪酮溶解在250g的乙醇中并冷卻至20℃。使用轉(zhuǎn)子-定子分散設(shè)備(Ultra Turrax，T25 basic，with S25N-25F)來制備該溶液。其在旋轉(zhuǎn)速度22000rpm下操作，同時(shí)加入375ml水。結(jié)晶立即開始。另外再運(yùn)行Ultra Turrax 10分鐘，然后關(guān)閉設(shè)備。獲得的起始懸浮液隨后在21℃下冷卻。過濾懸浮液并用水沖洗，在水中形成10wt.％的懸浮液并噴霧干燥。
得到的微晶粒子尺寸分布如下粒子尺寸(μm)初級(jí)粒子(μm) 第一次循環(huán)后(μm)X101.32 1.36X503.96 3.94X991414X100 1818
權(quán)利要求
1.一種制備藥用有效成分晶體的方法，所述晶體的平均粒子尺寸在預(yù)定的尺寸范圍內(nèi)，且其最大粒子尺寸不超過預(yù)定值，所述方法包括將含所述藥用有效成分的過飽和溶液在結(jié)晶的同時(shí)用濕法磨碎設(shè)備濕法磨碎，以獲得初級(jí)粒子懸浮液。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中所述的平均粒子尺寸為1μm～25μm。
3.根據(jù)前述任一項(xiàng)的方法，其中所述的最大粒子尺寸不超過100μm。
4.根據(jù)前述任一項(xiàng)的方法，其中所述的過飽和溶液在溶劑中含有占所述過飽和溶液1～60wt.％的所述藥用有效成分。
5.根據(jù)前述任一項(xiàng)的方法，其中所述的過飽和溶液這樣制備的，包括在低于所述溶劑沸點(diǎn)溫度下，將所述藥用有效成分溶解在溶劑中，隨后在高于溶液凝固點(diǎn)的溫度下進(jìn)行冷卻。
6.根據(jù)前述任一項(xiàng)的方法，其中所述的結(jié)晶在帶有攪拌裝置的容器中進(jìn)行。
7.根據(jù)前述任一項(xiàng)的方法，其中所述的濕法磨碎設(shè)備是轉(zhuǎn)子-定子設(shè)備、攪拌磨、碾磨或膠體磨。
8.根據(jù)前述任一項(xiàng)的方法，還包括加熱所述的初級(jí)粒子懸浮液至最大溫度Tmax，其低于懸浮液初級(jí)粒子的溶解極限溫度，隨后降低到高于懸浮液凝固點(diǎn)的溫度Tmin。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中選擇Tmax以使所述初級(jí)粒子的10～95wt.％溶解在所述的溶劑中。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中選擇Tmin使得溶解的初級(jí)粒子可基本上重結(jié)晶。
11.根據(jù)權(quán)利要求8～10任一項(xiàng)的方法，其中所述的從Tmax冷卻到Tmin的時(shí)間為1min～10h。
12.根據(jù)權(quán)利要取8～11任一項(xiàng)的方法，其中所述的從Tmax冷卻到Tmin的時(shí)間為進(jìn)行1～20次。
13.一種藥用有效成分的晶體，由權(quán)利要求1～12任一項(xiàng)的方法制備。
14.一種含有藥用有效成分的藥劑，所述的有效成分由權(quán)利要求1～12任一項(xiàng)的方法制備。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種制備藥用有效成分的方法，所述有效成分具有預(yù)定范圍的平均粒子尺寸，并且其最大粒子尺寸不超過預(yù)定的最大值。該方法包括將含所述藥用有效成分的過飽和溶液在結(jié)晶的同時(shí)用濕法磨碎設(shè)備進(jìn)行濕法磨碎，以獲得初級(jí)粒子懸浮液。本發(fā)明還描述了根據(jù)所述方法得到的晶體以及含所述晶體的藥劑。
文檔編號(hào)C07J75/00GK1812767SQ03809212
公開日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2003年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月23日
發(fā)明者德特勒夫·格拉韋, 哈根·格雷克, 彼得·赫澤爾, 安妮特·賴夏特, 扎比內(nèi)·格利辛, 烏韋·穆勒 申請(qǐng)人:先靈公開股份有限公司