專利名稱：N－(反式－4－異丙基環己基羰基)－d－苯丙氨酸的晶形的制作方法
技術領域：
本發明涉及制備N-(反式-4-異丙基環己基羰基)-D-苯丙氨酸(又稱為那格列奈)的不同晶形的方法。具體而言，本發明涉及形成在此稱為那格列奈的R’-型晶體或晶形的那格列奈晶體。
式(I)的那格列奈是一種對降低血糖水平具有治療效用的已知物質。
那格列奈在美國專利No.4,816,484中公開，在此將其全部內容明確引入作為參考。
已知那格列奈有數種晶形。所述晶形的例子包括稱為B-型和H-型晶體的形式。B-型和H-型晶體及其制備方法在美國專利No.5,463,116中有描述，在此將其全部內容引入作為參考。
根據本發明的一個方面，在此提供了制備那格列奈的不同晶形的方法，該方法包括以下步驟將包括溶劑合物如水合物、甲醇合物、乙醇合物和丙酮合物在內的任何形式的那格列奈溶解在包括混合溶劑在內的溶劑中、形成那格列奈晶體、分離并干燥沉淀出的那格列奈晶形。
在本發明的一項實施方案中，那格列奈的R’-型晶形可通過包括以下步驟的方法制備將那格列奈溶解在那格列奈在環境溫度下易溶于其中的溶劑中以形成溶液、用可與第一種溶劑混溶且那格列奈僅微溶于其中的另一種溶劑處理該溶液以誘導那格列奈的R’-型晶體沉淀、分離并干燥沉淀出的那格列奈晶形，包括溶劑合物如水合物、甲醇合物、乙醇合物和丙酮合物。
對本領域技術人員而言，通過以下的描述、所附的權利要求和附圖，本發明的其它目的、特點、優勢及各方面將變得顯而易見。但應當理解以下的描述、所附的權利要求、圖和具體實施例雖然指出了本發明的優選實施方案，但僅以舉例說明的方式給出。對本領域技術人員而言，通過閱讀以下內容，在本公開的發明的精神實質及范圍內的各種變化和改進將變得非常顯而易見。
圖1給出了N-(反式-4-異丙基-環己基羰基)-D-苯丙氨酸的B-型晶體的X-射線粉末衍射圖譜；圖2給出了N-(反式-4-異丙基-環己基羰基)-D-苯丙氨酸的B-型晶體的紅外吸收光譜；如所述的那樣，本發明的一項實施方案提供了R’-型晶形的那格列奈。那格列奈的B-型和R’-型晶形的物理性質的舉例如下用DSC方法測定了B-型那格列奈晶體的熔點(mp)，為128至131℃。
已發現用DSC方法測定的那格列奈的R’-型晶形的熔點的實例為約108℃。
那格列奈的B-型晶形的X-射線粉末衍射圖譜的實例如圖1所示。那格列奈的B-型晶形的衍射圖譜顯示在2θ值為3.9、5.0、5.2和14.1時有最大值。
用KBr方法獲得的那格列奈的B-型晶形的紅外吸收光譜的實例如圖2所示。那格列奈的B-型晶形的紅外吸收光譜的特征是在3291、2955、1737、1642和1210cm-1左右有吸收。
如以上所簡述的那樣，本發明的一個方面提供了制備那格列奈的不同晶形的方法，該方法包括以下步驟將包括溶劑合物如水合物、甲醇合物、乙醇合物和丙酮合物在內的任何形式的那格列奈溶解在包括混合溶劑在內的溶劑中、形成那格列奈晶體、分離并干燥沉淀出的那格列奈晶形。
在一項實施方案中，那格列奈的R’-型晶形可通過包括以下步驟的方法制備將那格列奈溶解在在此稱為第一種溶劑的、那格列奈在環境溫度下易溶于其中的溶劑中以形成溶液；用在此稱為第二種溶劑的、可與第一種溶劑混溶且那格列奈僅微溶于其中的另一種溶劑處理該溶液，以誘導那格列奈的R’-型晶體沉淀；分離并干燥沉淀出的那格列奈晶形，包括溶劑合物如水合物、甲醇合物、乙醇合物和丙酮合物。
那格列奈在環境溫度下易溶于其中、即溶解量為以重量計至少1％的第一種溶劑包括低級醇，如甲醇、乙醇和異丙醇。將極性溶劑如丙酮、四氫呋喃、二噁烷和二氯甲烷用作第一種溶劑也可能是有效的。那格列奈僅微溶于其中、即溶解量為以重量計0.01％或更少的第二種溶劑包括水、己烷、庚烷和乙醚。當使用混合溶劑作為第一種溶劑時，乙醇和甲苯的混合物或甲醇和乙酸乙酯的混合物是有效的，其優選的組合是用水作為第二種溶劑，且更優選的組合是用含有以重量計約0.5至約3％的羥丙基甲基纖維素的水作為第二種溶劑。那格列奈在溶劑中的量優選為所形成混合物重量的1至50％。如果那格列奈的量大于以重量計50％，則初始混懸液的漿液性質差，且難以攪動混合物和溶解固體。另一方面，使用的所需溶劑的體積以重量計小于那格列奈的1％時無效。環境溫度、即那格列奈溶于第一種溶劑的溫度優選為室溫至約溶劑的沸點，且更優選為室溫至約70℃。溶解在第一種溶劑中的那格列奈的量優選為所形成溶液重量的5至40％。可將那格列奈在第一種溶劑中的溶液加入第二種溶劑中，或者也可以將第二種溶劑加入那格列奈在第一種溶劑中的溶液中。在所形成的混合物中，第一種溶劑與第二種溶劑的比例優選為以體積計約1∶3至約1∶9。在混合物中加入晶種、優選B-型那格列奈晶種以幫助所需的那格列奈晶形沉淀可能是有利的。可將所形成的含有那格列奈的混合物攪拌或冷卻至更低溫度達足夠長時間以確保所需的那格列奈晶體完全沉淀。
可使用常規方法如加熱和攪拌溶解那格列奈。可將包括溶劑合物如水合物、甲醇合物、乙醇合物和丙酮合物在內的任何形式的那格列奈加入溶劑中，或者也可以將溶劑加至那格列奈上、攪拌并加熱至環境溫度以形成溶液，所述的環境溫度為室溫至約溶劑的沸點。攪拌、冷卻和加入晶種均可用于進一步誘導所需的那格列奈晶形沉淀。沉淀出的晶體可通過常規方法如真空過濾或離心分離。可以洗滌晶體，優選用由結晶時所用的溶劑組成的溶劑或溶劑混合物洗滌。在分離和洗滌過程中，必要時可進行冷卻，優選將晶體冷卻至約20至約0℃。可將分離出的那格列奈晶體在大氣壓或減壓下、優選在約20至約0.1mmHg的減壓條件下、于室溫至約80℃的溫度下干燥。
另一方面，本發明提供了包含可用以上方法獲得的晶體、特別是R’-型晶體及其可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
再一方面，本發明提供了制備藥物組合物的方法，其包括以下步驟將有效量的可用本發明第一方面的方法獲得的晶體、特別是R’-型晶體及其可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體進行混合。
還有一個方面，本發明提供了用于治療人或另一種哺乳動物以降低其血糖水平的方法，其包括施用有效量的可用本發明的方法獲得的那格列奈晶體，特別是R’-型晶形。
用以下實施例進一步描述了本發明。提供實施例的目的僅僅是根據具體實施方案闡述本發明。雖然該實施例闡述了本發明的某些具體方面，但不應解釋為對本公開的發明范圍的限制或限定。
實施例R’-型那格列奈晶體可如下制備進行攪拌的同時，在室溫下，將H-型那格列奈晶體溶解在乙醇和甲苯的混合物中(以體積計，50％乙醇和50％甲苯；160mg那格列奈/mL)。所有固體均溶解后，加入含1％羥丙基甲基纖維素的水以誘導沉淀(約為所用乙醇-甲苯體積的7倍)。再攪拌2小時后，通過真空過濾收集沉淀出的固體，洗滌并在50℃、減壓下干燥過夜，得到R’-型晶體mp108℃。
盡管已根據其某些優選方案相當詳細地描述了本發明，但不超出此處所包括的優選方案的精神實質及范圍的其它方案也是可能的。據此將在此提及的所有參考文獻和專利(美國專利等)全部引入作為參考，就如同將其在此完整列出一樣。
權利要求
1.熔點約108℃的那格列奈晶形或其溶劑合物。
2.制備那格列奈的R’-型晶形的方法，該方法包括(a)將任何形式的那格列奈溶解在那格列奈在環境溫度下易溶于其中的第一種溶劑中以形成溶液；(b)用可與第一種溶劑混溶且那格列奈僅微溶于其中的第二種溶劑處理該溶液以誘導那格列奈的R’-型晶體沉淀；和(c)分離并干燥沉淀出的那格列奈晶形。
3.權利要求2的方法，其中通過攪拌、冷卻或通過加入那格列奈晶種誘導那格列奈晶形沉淀。
4.權利要求2的方法，其中的環境溫度為室溫至溶劑的沸點。
5.權利要求2的方法，其中的那格列奈晶形在大氣壓或減壓下、于室溫至70℃的溫度下干燥。
6.權利要求2的方法，其中第一種溶劑為乙醇和甲苯的混合物。
7.權利要求6的方法，其中第二種溶劑為含有羥丙基甲基纖維素的水。
8.權利要求7的方法，其中第一種溶劑含有以體積計50％的乙醇；第二種溶劑含有1％的羥丙基甲基纖維素；且第一種溶劑與第二種溶劑的比例為以體積計1∶7。
9.權利要求8的方法，其中的環境溫度為室溫；且那格列奈晶形在減壓下、于室溫至50℃的溫度下干燥。
全文摘要
N－(反式－4－異丙基環己基羰基)－D－苯丙氨酸，又稱為那格列奈，其新晶形可通過以下方法制備將包括溶劑合物在內的任何形式的那格列奈溶解在有機溶劑中以形成溶液，然后由溶液中沉淀那格列奈，分離并干燥沉淀出的那格列奈晶形。可通過冷卻溶液或通過加入可與第一種溶劑混溶但那格列奈僅微溶于其中的另一種溶劑或通過二者并用來誘導那格列奈沉淀。可獲得的具體的那格列奈晶形取決于溶劑，例如，用上述方法制備的那格列奈的R’－型晶形具有與以前公知的那格列奈晶形不同的熔點、紅外光譜和X－射線衍射圖譜。
文檔編號C07C235/70GK1646481SQ03808436
公開日2005年7月27日 申請日期2003年4月14日 優先權日2002年4月15日
發明者P·A·薩頓 申請人:諾瓦提斯公司