專利名稱：2－乙氧基－3－[4－(2－{甲磺酰氧苯基}乙氧基)苯基]丙酸的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及以下式I所示化合物2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其(R)或(S)對映體或其醫藥上可接受鹽及其溶劑合物的一種改善制備工藝 以上化合物意在用于包括2型糖尿病在內的胰島素抗性綜合征(IRS)的治療用途，該綜合征系指一群表現，包括有伴隨高胰島素血的胰島素抗性，可能的2型糖尿病，動脈高血壓，中央(內臟)肥胖，作為以VLDL(甚低密度脂蛋白)偏高、稠密LDL微粒小和HDL(高密度脂蛋白)濃度降低的典型特征的脂蛋白水平紊亂觀察到的血脂異常，和血纖維蛋白溶解減少。
最近的流行病學研究已經表明，有胰島素抗性的個體有大大增加心血管發病率和死亡率的風險，尤其會發生心肌梗塞和中風。在2型糖尿病中，與動脈粥樣硬化相關的病癥引起所有死亡數的可高達80％。
在臨床醫學中，人們認識到需要提供高IRS患者的胰島素敏感性，從而矯正被視為造成加速動脈粥樣硬化進展的血脂異常。然而，目前，這并不是一種普遍十分明確的疾病。
式I化合物公開于PCT公報No.WO 99/62872。該申請的實施例1和2中公開了式I化合物的兩種替代制備工藝。我們已經發現了與所公開的工藝之一有關的改進。
具體地說，我們已經找到了前末端酯化中間體合成的一種改進方法，該反應的最終步驟是酯基轉化成最終產物的酸。
因此，本發明提供一種式I化合物制備工藝
式中R代表H或一種酸保護基，該工藝包含使一種式II化合物 式中R同以上定義，與一種式III化合物 式中X是一種適用離去基團，在一種堿的存在下反應并使用水作為稀釋劑。
適當地，該反應是在0℃～250℃范圍內、較好在50℃～150℃范圍內的溫度進行的。更好該工藝是在80℃～130℃范圍內、最好在90℃～110℃范圍內的溫度進行的。
“酸保護基”這一術語系指該酸通過生成一種適當酸衍生物例如酯或酰胺或者用業內已知的其它羧酸基保護手段進行保護而免于反應。適用保護手段和酸衍生物(以及生成手段和最終脫保護手段)的實例可以參閱T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，Third Edition，John Wiley & Sons，New York，1999。在該工藝的執行中酯的性質并不重要，因為它的功能是充當保護基。這些改進涉及相轉移催化對該工藝的應用。較好，R是H、芐基或C1-C4烷基例如甲基、乙基或丙基。更好，R是一個C1-C4烷基。最好，R是乙基。
適用地，X是鹵素例如溴、氯或碘，任選地有取代的苯磺酰氧基、尤其(4-甲基苯基)磺酰氧基或2，4，6-三異丙基苯基磺酰氧基，或烷磺酰氧基例如甲磺酰氧基。較好，X是一個甲磺酰氧基。
適用的堿包括尤其堿金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物。較好，該堿是碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。
適用地，式III化合物與式II化合物的摩爾比是在0.5～10的范圍內、較好在0.8～4的范圍內、更好在1.0～3的范圍內、最好在1.2～1.8、例如1.2～1.6的范圍內。
適用地，該堿與式II化合物的摩爾比是在0.5～10的范圍內、較好在0.8～7例如0.8～4的范圍內、更好在1.0～5的范圍內，最好在1.2～4.2的范圍內。
本發明的工藝有以下優點。反應時間比先有技術上已知的反應更快，因而該工藝運行費用不太昂貴。此外，與以前公開的式I化合物制備工藝相比，本工藝給出更高的產率且產品有更高的純度。而且，就廢物處置、環境理由和用水代替有機液體作為稀釋劑的費用而言，它也有可觀的優點。進而，該工藝始終是可再現的和穩健的。
該酸酯衍生物的轉化只需通過酯變成酸的水解(酸性的或堿性的或酶促的)就可以實現，這樣一個步驟是業內人士已知的，例如以下實施例中和WO 99/62872的實施例2i)中所述。
另一方面，本發明提供一種式中R代表H的式I化合物的制備工藝 該工藝包含使式中R代表一種酸保護基團的式II化合物
與式中X是一種適用離去基團的式III化合物 在一種堿的存在下反應并使用水作為稀釋劑，給出式中R是一種酸保護基的式I化合物，然后脫除該保護基，給出一種式中R是H的式I化合物。
在一個較好的方面，該保護基是一種酯且該保護基脫除步驟包含一個水解步驟。該水解步驟可以是酸催化的或堿催化的。較好該堿是氫氧化鋰。優選地，在該水解步驟可以存在一種有機液體，例如丙酮、2-丁酮、甲醇、乙醇、四氫呋喃或二噁烷。
在一個較好的方面，該工藝通過使用式中R代表H或一種酸保護基的式II化合物的S-對映體、隨后當R是一種酸保護基時水解，提供式中R是H的式I化合物的S-對映體。
式中R是H的式I化合物可以通過重結晶精制。適用的重結晶溶劑包括乙醇、水、乙酸異丙酯、異丙醇、異辛烷和甲苯中一種或多種。
以下用非限定性實施例說明本發明。
縮略語EtOAc＝乙酸乙酯HPLC＝高壓液體色譜法i-PrOAc＝乙酸異丙酯EtOH＝乙醇起始原料的制備如WO 99/62872中所述那樣制備甲磺酸2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙酯。
實施例1(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸甲磺酸2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙酯(9.88g/33.57mmol)、(S)-2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(5.0g/20.98mmol)、Na2CO3(2.96g/27.9mmoleq)和水(10ml)的混合物在劇烈攪拌下回流沸騰4.5h。使混合物冷卻到2℃，添加丙酮(13.5ml)。讓含有(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯的混合物回升到常溫。使丙酮溶液在反應器中保持在Ti＝25℃。在25±5℃，在劇烈攪拌下，用30分鐘時間連續加入溶解于水(20ml)中的LiOH×H2O粉末(1.144g/27.27mmol)。該反應繼續進行7小時。在Ti＝25±5℃添加EtOAc(1.5ml)使反應猝滅。在相分離之后向水混合物中添加乙酸，再用硫酸水溶液將pH調整到1～3。接種晶種使粗標題化合物結晶。采用HPLC證實該產品的同一性，給出76％的相對面積。
權利要求
1.式中R代表H或一種酸保護基的式I化合物的制備工藝 該工藝包含使一種式中R同以上定義的式II化合物 與一種式中X是一種適用離去基團的式III化合物 在一種堿的存在下反應并使用水作為稀釋劑。
2.式中R代表H的式I化合物的制備工藝 該工藝包含使一種式中R代表一種酸保護基的式II化合物 與一種式中X是一種適用離去基團的式III化合物 在一種堿的存在下反應并使用水作為稀釋劑，給出一種式中R是一種酸保護基的式I化合物，然后脫除該保護基，給出一種式中R是H的式I化合物。
3.按照權利要求2的工藝，其中，該酸保護基是通過水解脫除的。
4.按照以上任何一項權利要求的工藝，其中，R是H、芐基或C1-C4烷基。
5.按照以上任何一項權利要求的工藝，其中，X是鹵素、任選取代的苯磺酰氧基或烷磺酰氧基。
6.按照以上任何一項權利要求的工藝，其中，該堿選自堿金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物。
7.按照以上任何一項權利要求的工藝，其中，式I化合物是S對映體。
全文摘要
式(I)化合物的制備工藝，式中R代表H或一種酸保護基團，該工藝包含使一種式中R同以上定義的式(II)化合物與一種式中X是一種適用離去基團的式(III)化合物在一種堿的存在下反應和使用水作為稀釋劑。
文檔編號C07C303/22GK1646487SQ03807685
公開日2005年7月27日 申請日期2003年3月28日 優先權日2002年4月2日
發明者M·拉松 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司