用作組蛋白脫乙酰基酶抑制劑的苯甲酰胺衍生物的制作方法

專利名稱：用作組蛋白脫乙酰基酶抑制劑的苯甲酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及苯甲酰胺衍生物或其可藥用鹽或體內可水解酯或酰胺。這些苯甲酰胺衍生物具有組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)抑制劑活性，因此在治療與癌癥(Marks等，Nature Reviews，1，194-202，(2001))，囊腫性纖維化(Li，S.等，J.Biol.Chem.，274，7803-7815，(1999))，亨廷頓舞蹈病(Steffan，J.S.等，Nature，413，739-743，(2001))和鐮狀細胞貧血(Gabbianelli，m.et al.，Blood，95，3555-3561，(2000))有關的疾病癥狀中是有價值的，因此用于治療溫血動物，例如人的方法中。本發明還涉及所述苯甲酰胺衍生物的制備，涉及含有它們的藥物組合物和它們在生產用于在溫血動物，例如人中抑制HDAC藥物的方法。
在真核細胞中，DNA是緊湊的以避免轉錄因子的輔助性。當細胞被活化時，該緊湊的DNA變成有用的DNA結合蛋白質，從而，允許基因轉錄的誘導(Beato，m.，J.Med.Chem.，74，711-724(1996)；Wolffe，A.P.，Nature，387，16-17(1997))。核DNA結合組蛋白形成稱為染色質的配合物。該核組蛋白，稱為H2A、H2B、H3和H4，被DNA的146個堿基對環繞，形成染色質的基礎單元，核小體。核組蛋白的N-端尾部含有賴氨酸，它們是進行轉錄后乙酰基化的位置。乙酰基化中和支鏈的電勢以在賴氨酸支鏈上形成正電荷，這被認為影響了染色質的結構。
組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)是含鋅酶，它催化由聚簇在核小體組蛋白氨基端附近的賴氨酸殘基的ε-氨基末端除去乙酰基。HDAC可分成兩類，由酵母Rpd3類蛋白質代表的第一類(HDAC 1，2，3和8)和由酵母Hdal類蛋白質代表的第二類(HDAC 4，5，6，7，9和10)。乙酰基的可逆過程在轉錄調節和細胞周期進行中是重要的。HDAC反常與若干癌癥有關，HDAC抑制劑，例如曲古抑菌素A(由吸水鏈霉菌分離的天然產物)已顯示明顯的抗腫瘤效果和細胞生長的抑制(Meinke，P.T.，Currentmedicinal Chemistry，8，211-235(2001))。Yoshida等，Exper.Cell Res.，177，122-131(1988)教導了曲古抑菌素A引起小鼠纖維原細胞在細胞周期的G1和G2相的抑制，從而HDAC參與細胞周期調節。此外，曲古抑菌素A還顯示誘導末端區分，抑制細胞生長，避免腫瘤中大鼠中的形成(Finnin等，Nature，401，188-193(1999))。
至今，在現有技術中僅已知少數的HDAC抑制劑，因此人們需要鑒別其它的HDAC抑制劑。
因此，本發明提供式(I)化合物 其中環A是雜環基，其中，如果所述雜環基包含-NH-部分，氮可任選被選自K的基團取代；R1是在碳上的取代基，其選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、雜環基、(雜環基)C1-6烷基或基團(B-E-)；其中R1，包括基團(B-E-)，可在碳上被一個或多個W任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被J取代；W是鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基或基團(B’-E’-)；其中W，包括基團(B’-E’-)，可在碳上被一個或多個Y任選取代；Y和Z分別選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；G、J和K分別選自C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鏈烷酰基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-8烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-8烷基)2氨基甲酰基、芐氧基羰基、苯甲酰基、苯基磺酰基、芳基、芳基C1-6烷基或(雜環基)C1-6烷基；其中G，J和K可任選在碳上被一個或多個Q取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被氫或C1-6烷基取代；Q是鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、雜環基、(雜環基)C1-6烷基、(雜環基)C1-6烷氧基或基團(B”-E”-)；其中Q，包括基團(B”-E”-)，可在碳上被一個或多個Z任選取代；B、B’和B”分別選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環基、(雜環基)C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基；其中B、B’和B”可在碳上被一個或多個D任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被選自G的基團取代；E、E’和E”分別選自-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Rb)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-；其中Ra和Rb分別選自氫或任選被一個或多個F取代的C1-6烷基和r是0-2；D和F分別選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；m是0，1，2，3或4；其中R1可以是相同或不同；R2是鹵素；n是0，1或2；其中R2可以是相同或不同的；R3是氨基或羰基；R4是鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3鏈烷酰基、C1-3鏈烷酰基氧基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3鏈烷酰氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基、C1-3烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-3烷氧基羰基、N-(C1-3烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基；p是0，1或2；其中R4可以是相同或不同的；或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺；其前提是所述化合物不是N-(2-氨基-6-羥基苯基)-4-(1-甲基高哌嗪-4-基)苯甲酰胺；N-(2-氨基-6-甲基苯基)-4-(1-甲基高哌嗪-4-基)苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-4-(1-叔丁氧基羰基高哌嗪-4-基)苯甲酰胺；或N-(2-氨基苯基)-4-(1-甲基高哌嗪-4-基)苯甲酰胺。
根據本發明的另一方面，其提供式(I)化合物，其中環A是雜環基；R1是鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基或基團(B-E-)；其中，B選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、苯基、雜環基、苯基C1-6烷基或雜環基C1-6烷基；其中B可在碳上被一個或多個D任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被選自G的基團取代；E是-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-；其中Ra是氫或任選被一個或多個D取代的C1-6烷基和r是0-2；D分別選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；G選自C1-4烷基、C1-4鏈烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；m是0，1，2，3或4；其中R1可以是相同或不同；R2是鹵素；n是0，1或2；其中R2可以是相同或不同的；R3是氨基或羰基；R4是鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3鏈烷酰基、C1-3鏈烷酰基氧基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3鏈烷酰氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基、C1-3烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-3烷氧基羰基、N-(C1-3烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基；p是0，1或2；其中R4可以是相同或不同的；或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺；其前提是所述化合物不是N-(2-氨基-6-羥基苯基)-4-(1-甲基高哌嗪-4-基)苯甲酰胺；N-(2-氨基-6-甲基苯基)-4-(1-甲基高哌嗪-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(1-叔丁氧基羰基高哌嗪-4-基)苯甲酰胺；或N-(2-氨基苯基)-4-(1-甲基高哌嗪-4-基)苯甲酰胺。
在說明書中，術語“烷基”包括直鏈或支鏈烷基，例如“C1-8烷基”和“C1-6烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基、戊基、己基、庚基和叔丁基。然而，涉及單個的烷基，例如‘丙基’僅具體地指直鏈情況，涉及單個的支鏈烷基，例如‘異丙基’僅具體地指支鏈情況。術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
當任選的取代基選自“一個或多個”基團時，它應理解為該定義包括包括可以是選自特定組中的一個的所有取代基，或選自特定組的兩個或多個的取代基。
“雜環基”是含有3-12個原子的飽和的，部分飽和或不飽和的，單或雙環，其中至少一個原子選自N、S或O，除非另有說明，它們可以是碳或氮連接的，其中環硫原子可任選氧化以形成S-氧化物。“雜環基”優選是含有5或6個原子的飽和，部分飽和或不飽和單環，其中至少一個原子選自N，S或O，或是8-10元雙環，除非另有說明，它們可以是碳或氮連接的，其中環硫原子可任選氧化以形成S-氧化物。術語“雜環基”的實例和合適的基團是噻唑烷基、吡咯烷基、1，3-苯并二氧戊環基、1，2，4-噁二唑基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、嗎啉基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基、1，3-二氧戊環基、高哌嗪基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、四唑基、噁唑基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、噻吩并[3，2d]嘧啶基、1，3，5-三嗪基、嘌呤基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、喹唑啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、苯并三唑基、吡咯并噻吩基、咪唑并噻吩基、異噁唑基、咪唑基、噻二唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、喹啉基、喹唑啉基和1-異喹啉基。
“雜環基團”是含有3-12個原子的飽和的，部分飽和或不飽和的，單或雙環，其中至少一個原子選自N、S或O，除非另有說明，它們可以是碳或氮連接的，其中CH2基團可任選被C(O)替代，和其中環硫原子可任選氧化以形成S-氧化物。“雜環基團”優選是含有5或6個原子的飽和，部分飽和或不飽和單環，其中至少一個原子選自N，S或O，或是9或10元雙環，除非另有說明，它們可以是碳或氮連接的，其中CH2基團可任選被C(O)替代，和其中環硫原子可任選氧化以形成S-氧化物。術語“雜環基”的實例和合適的基團是吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-三唑啉基、噁唑烷基、2-噁唑酮基、5，6-二氫-尿嘧啶基、1，3-苯并二氧戊環基、1，2，4-噁二唑基、2-氮雜二環[2.2.1]庚基、嗎啉基、2-氧代四氫呋喃基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、1，3-二氧戊環基、高哌嗪基、硫代苯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并[3，2d]嘧啶基、1，3，5-三嗪基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、四氫異喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并硫代苯基、苯并呋喃基、吲唑基、喹唑啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、四唑基、噻二唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、吲哚基、異吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、3-吡咯啉基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶酮基和1-異喹啉基。
“芳基”是例如苯基、茚基、二氫化茚基、萘基、四氫萘基或芴基，優選苯基。
“C1-6鏈烷酰氧基”的實例是乙酰氧基。“C1-8烷氧基羰基”、“C1-6烷氧基羰基”和“C1-4烷氧基羰基”的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正和叔丁氧基羰基。C2-6炔基的實例是2-丙炔基。“C1-6烷氧基”的實例是甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6鏈烷酰氨基”和“C1-3鏈烷酰氨基”的實例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2”的實例包括C1-4烷基磺酰基、C1-3烷基S(O)a、甲硫基、乙硫基、甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-8鏈烷酰基”、“C1-6鏈烷酰基”和C1-4鏈烷酰基的實例包括C1-3鏈烷酰基、丙酰基和乙酰基。“N-C1-6烷基氨基”和N-(C1-3烷基)氨基”的實例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”和N，N-(C1-2烷基)2氨基的實例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基、二-(N-丁基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-8烯基”的實例是C2-6烯基和C2-3烯基，包括乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“N-(C1-8烷基)氨磺酰基”和“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的實例是N-(C1-3烷基)氨磺酰基、N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的實例是N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基，N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-8烷基)氨基甲酰基”和“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的實例是N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、甲基氨基乙基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-8烷基)2氨基甲酰基”和“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的實例是N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N，N-(C1-2烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“(雜環基)C1-6烷基”的實例包括哌啶-1-基甲基、哌啶-1-基乙基、哌啶-1-基丙基、吡啶基甲基、3-嗎啉代丙基、2-嗎啉代乙基和2-嘧啶-2-基乙基。“(雜環基)C1-6烷氧基”的實例包括(雜環基)甲氧基、(雜環基)乙氧基和(雜環基)丙氧基。“芳基C1-6烷基”的實例包括芐基、2-苯基乙基、2-苯基丙基和3-苯基丙基。“芳氧基”的實例包括苯氧基和萘氧基。“C3-8環烷基”的實例包括環丙基和環己基。“C3-8環烷基C1-6烷基”的實例包括環丙基甲基和2-環己基丙基。“C1-6烷氧基羰基氨基”的實例包括甲氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
在說明書中，復合術語用于描述包含超過一個官能團的基團，例如芳基C1-6烷基。該術語被認為是本領域技術人員可理解的。例如芳基C1-6烷基包括被芳基取代的C1-6烷基，例如包括芐基、2-苯基乙基、2-苯基丙基和3-苯基丙基。
本發明化合物的合適的可藥用鹽是，例如本發明的充分堿性的化合物的酸加成鹽，例如與無機或有機酸，例如乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸的酸加成鹽。
此外，充分酸性的本發明的化合物的合適可藥用鹽是堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽、堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽、銨鹽或與提供生物可接受的陽離子的有機堿形成的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
式(I)化合物可以式(I)化合物的體內可水解酯或體內可水解酰胺的形式給藥。
含有羧基或羥基的式(I)化合物的可水解酯是，例如可藥用的酯，它在人體或動物體內水解以產生母體到或醇。用于羧基的合適可藥用酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基；C1-6鏈烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基、鄰苯二甲酰基酯；C3-8環烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-環己基羰基氧基；1，3-二氧戊環烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊環烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基，可在本發明的化合物中的任何羧基上形成。
含有羥基的式(I)化合物的體內可水解酯包括無機酯，例如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚和相關的化合物，由于酯的體內水解斷裂得到母體羥基。α-酰氧基烷基醚的實例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。羥基體內可水解酯形成基團的選擇包括鏈烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(N，N-二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、N，N-二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。在苯甲酰基上的取代基的實例包括由環氮原子經亞甲基連接于苯甲酰基環的3-或4-位的嗎啉代和哌嗪子基。
含有羧基的式(I)化合物的體內可水解酰胺的合適實例是，例如N-C1-6烷基或N，N-二-C1-6烷基酰胺，例如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
式(I)的某些化合物可帶有手性中心和/或幾何異構體中心(E-和Z-異構體)，應理解本發明包含所有具有HDAC抑制活性的該旋光、非對映異構體和幾何異構體。
本發明涉及具有HDAC抑制活性的式(I)化合物的任何和所有互變異構體形式。
環A、R1、R2、R3、R4、m、n和p的其它數值如下。如果需要，該數值可與任何上文或下文定義的任何定義、權利要求或實施方案結合使用。
環A是吡啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、噻唑基、噻吩基、噻吩并嘧啶基、嘌呤基、三嗪基、噁唑基、吡唑基或呋喃基；其中如果環A含有-NH-部分，氮可任選被選自K的基團取代。
環A是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、喹啉-8-基、嘧啶-6-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、嗎啉-4-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-4-基、噠嗪-5-基、吡嗪-6-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、噻吩并[3，2d]嘧啶基、噻吩并[3，2b]嘧啶基、噻吩并[3，2b]吡啶基、嘌呤-6-基或三嗪-6-基；其中如果環A含有-NH-部分，氮可任選被選自K的基團取代。
環A是吡啶基、喹啉基、嘧啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡嗪基、噻唑基或呋喃基。
環A是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、喹啉-8-基、噠嗪-2-基、呋喃-3-基、嗎啉基、噻唑-2-基、嘧啶-6-基、哌啶-4-基或哌嗪-4-基。
環A是吡啶-4-基、吡啶-3-基、喹啉-8-基、哌啶-4-基或哌嗪-4-基。
R1是在碳上的取代基，其選自鹵素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、雜環基、(雜環基)C1-6烷基或基團(B-E-)；其中R1，包括基團(B-E-)，可在碳上被一個或多個W任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被J取代；W是羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或基團(B’-E’-)；其中W，包括基團(B’-E’-)，可在碳上被一個或多個Y任選取代；Y和Z分別選自鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或C1-6鏈烷酰氨基；G、J和K分別選自C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鏈烷酰基、芳基、芳基C1-6烷基或(雜環基)C1-6烷基；其中G，J和K可任選在碳上被一個或多個Q取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被氫或C1-6烷基取代；Q是氰基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、芳基、芳氧基或基團(B”-E”-)；其中Q，包括基團(B”-E”-)，可在碳上被一個或多個Z任選取代；B、B’和B”分別選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環基、(雜環基)C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基；其中B、B’和B”可在碳上被一個或多個D任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被選自G的基團取代；
E、E’和E”分別選自-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Rb)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-；其中Ra和Rb分別選自氫或任選被一個或多個F取代的C1-6烷基和r是0-2；D和F分別選自鹵素、C1-6烷氧基或N，N-(C1-6烷基)2氨基。
R1是在碳上的取代基，其選自氟、氯、氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-丁基氨基、苯基、萘基乙基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、2-(硫代甲基)-嘧啶-4-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫吡喃-2-基甲基、1，2，5-噻二唑-3-基乙基、哌啶-1-基甲基、吡啶-2-基甲基，或基團(B-E-)；其中R1，包括基團(B-E-)，可在碳上被一個或多個W任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被J取代；W是羥基、甲基、乙基、乙氧基、N，N-(二乙基)氨基、N，N-(二丁基)氨基，或基團(B’-E’-)；其中W，包括基團(B’-E’-)，可在碳上被一個或多個Y任選取代；Y和Z分別選自氟、氯、溴、硝基、氰基、羥基、甲氧基、N，N-(二甲基)氨基或甲基羰基氨基；G、J和K分別選自甲基、乙基、丙基、戊基、2-甲基丁基、丁基、乙酰基、苯甲酰基、3-(吡咯-1-基)丙基或吡咯烷-2-酮-(5S)-甲基；其中G，J和K可任選在碳上被一個或多個Q取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被氫或甲基取代；Q是氰基、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基羰基氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基氨基、苯基或基團(B”-E”-)；其中Q，包括基團(B”-E”-)，可在碳上被一個或多個Z任選取代；B、B’和B”分別選自甲基、乙基、丙基、環己基、苯基、芐基、1，2，3，4-四氫喹啉基、3-嗎啉代丙基、2-嗎啉代乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-嗎啉代丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-哌啶-1-基乙基、3-哌啶-1-基丙基、吡啶-3-基甲基或咪唑-1-基丙基；其中B、B’和B”可在碳上被一個或多個D任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被選自G的基團取代；E、E’和E”分別選自-N(Ra)-、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-N(Ra)C(O)O-；其中Ra是氫或任選被一個或多個F取代的甲基；
D和F分別選自氟、甲氧基或乙氧基。
R1是氟、氯、氨基、甲基、甲氧基、3-嗎啉-4-基丙基氨基、(3-嗎啉-4-基)乙基氨基、乙酰基、芐基、甲氧基羰基甲基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、N-(2-氟苯基)丙酰胺、4-(二乙基氨基)苯基羰基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基、2-哌啶-1-基乙基氨基、2-[N，N-(二乙基)氨基]乙基氨基、吡啶-3-基甲基氨基、3-哌啶-1-基丙基氨基、咪唑-1-基丙基氨基、3-甲氧基丙基氨基、3-嗎啉代丙基氨基、哌嗪-1-基、N-乙基氨基、4-甲基哌嗪-1-基、1-(3-苯氧基)丙基、1-(3-氰基苯基)甲基、1-(4-氰基苯基)甲基、四氫呋喃-2-基甲基、1-(3-芐基氧基)丙基、3-甲氧基芐基、2，3-二羥基丙基、2-(甲基羰基氧基)乙基、3-(吡咯-1-基)丙基、1-[3-(2-甲氧基乙氧基)]丙基、2-(4-乙酰氨基苯基氧基)乙基、2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基、2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基、2-[(2-甲氧基苯基)氧基]乙基、(1，2，3，4-四氫喹啉-1-基)乙酰基、2-[N-(2-氟苯基)乙酰胺]乙基、甲氧基羰基甲基、2-(乙氧基)乙基、4-甲基戊-3-烯基、四氫吡喃-2-基甲基、1-(2S)-2-甲基丁基、4-(芐氧基)丁基、2-[4-(硝基)苯氧基]乙基、2-[N，N-(二丁基)氨基]乙基氨基、3-[(N-甲基-N-苯基)氨基]丙基氨基、N-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]丙基氨基、2-[4-(乙酰氨基)苯氧基]乙基、2-[4-(羥基苯氧基)]乙基、1，2，5-噻二唑-3-基乙基、哌啶-1-基甲基、2-[4-(氯)苯氧基]乙基、吡咯烷-2-酮-(5S)-甲基、苯基氨基羰基氧基甲基、環己基氨基羰基氧基甲基、2-(硫代甲基)-嘧啶-4-基或吡啶-2-基甲基。
R1是鹵素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3鏈烷酰基氧基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3鏈烷酰基氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基。
R1是鹵素、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
R1是鹵素、氨基、甲基或甲氧基。
m是0，1，2，3或4；其中R1可以是相同或不同的。
m是0，1或2；其中R1可以是相同或不同的。
m是0或1。
m是0。
m是1。
R2是鹵素。
R2是氟或氯。
R2是氯。
n是0，1或2，其中R2可以是相同或不同的。
n是0或1。
n是0。
n是1。
R3是氨基或羥基。
R3是氨基。
R3是羥基。
R4是鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基或氨基甲酰基。
R4是鹵素、氰基、三氟甲基可三氟甲氧基。
R4是鹵素。
p是0，1或2，其中R4可以是相同或不同的。
p是0或1。
p是0。
p是1。
因此，在本發明的其它方面，其提供了式(I)化合物(如上所述)，其中環A是吡啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、三嗪基、噁唑基、吡唑基或呋喃基；其中如果環A含有-NH-部分，氮可任選被選自K的基團取代；R1是在碳上的取代基，其選自鹵素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、雜環基、(雜環基)C1-6烷基或基團(B-E-)；其中R1，包括基團(B-E-)，可在碳上被一個或多個W任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被J取代；W是羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或基團(B’-E’-)；其中W，包括基團(B’-E’-)，可在碳上被一個或多個Y任選取代；
Y和Z分別選自鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或C1-6鏈烷酰氨基；G、J和K分別選自C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鏈烷酰基、芳基、芳基C1-6烷基或(雜環基)C1-6烷基；其中G，J和K可任選在碳上被一個或多個Q取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被氫或C1-6烷基取代；Q是氰基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、芳基、芳氧基或基團(B”-E”-)；其中Q，包括基團(B”-E”-)，可在碳上被一個或多個Z任選取代；B、B’和B”分別選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環基、(雜環基)C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基；其中B、B’和B”可在碳上被一個或多個D任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被選自G的基團取代；E、E’和E”分別選自-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-；其中Ra和Rb分別選自氫或任選被一個或多個F取代的C1-6烷基和r是0-2；D和F分別選自鹵素、C1-6烷氧基或N，N-(C1-6烷基)2氨基；m是0，1，2，3或4；其中R1可以是相同或不同的；R2是氟或氯；n是0，1或2，其中R2可以是相同或不同的；R3是氨基或羥基；R4是鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基或氨基甲酰基；p是0，1或2，其中R4可以是相同或不同的；或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺。
因此，在本發明的其它方面，其提供了式(I)化合物(如上所述)，其中環A是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、喹啉-8-基、嘧啶-6-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、嗎啉-4-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-4-基、噠嗪-5-基、吡嗪-6-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、噻吩并[3，2d]嘧啶基、噻吩并[3，2b]嘧啶基、噻吩并[3，2b]吡啶基、嘌呤-6-基或三嗪-6-基；其中如果環A含有-NH-部分，氮可任選被選自K的基團取代；R1是在碳上的取代基，其選自氟、氯、氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-丁基氨基、苯基、萘基乙基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、2-(硫代甲基)-嘧啶-4-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫吡喃-2-基甲基、1，2，5-噻二唑-3-基乙基、哌啶-1-基甲基、吡啶-2-基甲基，或基團(B-E-)；其中R1，包括基團(B-E-)，可在碳上被一個或多個W任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被J取代；W是羥基、甲基、乙基、乙氧基、N，N-(二乙基)氨基、N，N-(二丁基)氨基，或基團(B’-E’-)；其中W，包括基團(B’-E’-)，可在碳上被一個或多個Y任選取代；Y和Z分別選自氟、氯、溴、硝基、氰基、羥基、甲氧基、N，N-(二甲基)氨基或甲基羰基氨基；G、J和K分別選自甲基、乙基、丙基、戊基、2-甲基丁基、丁基、乙酰基、苯甲酰基、3-(吡咯-1-基)丙基或吡咯烷-2-酮-(5S)-甲基；其中G，J和K可任選在碳上被一個或多個Q取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被氫或甲基取代；Q是氰基、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基羰基氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基氨基、苯基或基團(B”-E”-)；其中Q，包括基團(B”-E”-)，可在碳上被一個或多個Z任選取代；B、B’和B”分別選自甲基、乙基、丙基、環己基、苯基、芐基、1，2，3，4-四氫喹啉基、3-嗎啉代丙基、2-嗎啉代乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-嗎啉代丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-哌啶-1-基乙基、3-哌啶-1-基丙基、吡啶-3-基甲基或咪唑-1-基丙基；其中B、B’和B”可在碳上被一個或多個D任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被選自G的基團取代；E、E’和E”分別選自-N(Ra)-、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-N(Ra)C(O)O-；其中Ra是氫或任選被一個或多個F取代的甲基；D和F分別選自氟、甲氧基或乙氧基；m是0，1，2，3或4；其中R1可以是相同或不同的；
R2是氟；n是0或1；R3是氨基；R4是鹵素；p是0，1或2，其中R4可以是相同或不同的；或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺。
在另一方面，本發明的優選化合物是實施例的任何之一或其可藥用鹽或可水解酯或酰胺。
在本發明的另一方面，其提供式(I)化合物或其可藥用鹽。
本發明的另一方面提供制備式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯的方法，該方法(其中環A、R1、R2、R3、R4、m、n和p是如式(I)中所定義，除非另有說明)包括(a)式(II)化合物 其中X是反應基團，與式(III)化合物反應 其中L1和L2是配體；(b)式(IV)化合物
其中L1和L2是配體，與式(V)化合物反應 其中X是反應基團；或(c)在4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物存在下，式(VI)化合物 與式(VII)化合物反應
隨后，如果需要i)轉化式(I)化合物為式(I)的另一化合物；和/或ii)除去任何保護基團。
用于方法(a)，(b)或(c)的合適堿是，例如有機胺堿，例如吡啶、1，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或例如堿金屬氫化物，例如氫化鈉，或金屬醇鹽，例如乙醇鈉。
合適的反應基團X是，例如鹵素、烷氧基、芳氧基或磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。反應便利地在合適惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，惰性溶劑或稀釋劑是例如醇或酯，例如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯；鹵代溶劑，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳或醚，例如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二噁烷；芳香溶劑，例如甲苯或偶極非質子傳遞溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。反應便利地在例如10-250℃溫度范圍，優選在40-80℃的范圍內進行。
存在于硼原子上的合適配體L1和L2包括，例如羥基、(1-4C)烷氧基或(1-6C)烷基配體，例如羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基配體。此外，配體L1和L2可連接，使得它們和與它們相連的硼原子一起形成環。例如L1和L2一起可定義氧基-(2-4C)亞烷基氧基，例如氧基亞乙基氧基或氧基三亞甲基-氧基，從而和與它們相連的硼原子一起形成環硼酸酯基；用于方法(a)或(b)的合適催化劑包括，例如金屬催化劑，例如鈀(O)、鈀(II)、鎳(O)或鎳(II)，例如四(三苯基膦)鈀(O)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鎳(O)、氯化鎳(II)、溴化鎳(II)或雙(三苯基膦)氯化鎳(II)。此外，可便利地加入游離基引發劑，例如偶氮化合物，例如偶氮(雙異丁基腈)；顯然，在本發明的化合物中的某些環取代基可用標準芳香取代反應引入或通過在上述方法之前或隨后的常規官能團改性產物，同樣包括在本發明的方法中。該反應和改性包括，例如通過芳香取代反應、取代基還原、取代基烷基化和取代基氧化引入取代基。用于該方法的試劑和反應條件是化學領域中已知的。芳香取代反應的具體實例包括使用濃硝酸引入硝基、使用例如酰氯或路易斯酸(例如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入酰基、使用烷基鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入烷基。改性的具體實例包括硝基通過例如用鎳催化劑催化氫化或在鹽酸和加熱下用鐵處理還原成氨基；烷基硫基氧化為烷基亞硫酰基或烷基磺酰基。
還顯然，在本文上述的某些反應中，必需/需要保護在化合物中的任何敏感基團。保護是必需或需要的情況和用于保護的合適方法是本領域技術人員已知的。根據標準實踐可使用常規保護基團(例如參見T.W.Green，Protectivegroups in Organic Synthesis，John Wileyand Sons，1991)。因此，如果反應物包括基團，例如氨基、羧基或羥基，它會需要在某些上述反應中保護基團。
用于氨基或烷基氨基的合適保護基團是，例如酰基，例如鏈烷酰基，如乙酰基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如芐氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。用于上述保護基團的脫保護條件需要根據保護基團的選擇而變化。因此，例如酰基，例如鏈烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可通過用合適的堿，例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉水解除去。此外，酰基，例如叔丁氧基羰基可例如通過用合適的酸，例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理除去，芳基甲氧基羰基，例如芐氧基羰基可例如通過在催化劑，例如鈀/碳存在下氫化，或通過用路易斯酸，例如三(三氟乙酸酸)硼處理除去。用于伯氨基的合適的其它保護基團是鄰苯二甲酰基，它可通過用烷基胺，例如二甲基氨基丙基胺或用肼處理除去。
用于羥基的合適保護基團是，例如酰基，例如鏈烷酰基，例如乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基；或芳基甲基，例如芐基。用于上述保護基團的脫保護條件需要根據保護基團的選擇而變化。因此，例如酰基，例如鏈烷酰基或芳酰基可例如通過用合適的堿，例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉水解除去。此外，芳基甲基，例如芐基可例如通過在催化劑，例如鈀/碳存在下氫化除去。
用于羧基的合適保護基團是，例如酯化基團，例如甲基或乙基，它們可，例如通過用堿，例如氫氧化鋰水解除去，或例如叔丁基，它可，例如通過用酸，例如有機酸，例如三氟乙酸處理除去，或對于芐基，它可例如通過在催化劑，例如鈀/碳存在下氫化除去。
保護基團可在合成中在任何方便的階段使用化學領域已知的常規技術除去。
生物試驗如下試驗可用于測量本發明的化合物作為HDAC抑制劑、作為由人體子宮頸癌細胞系HeLa制備的核提取物的混合組蛋白脫乙酰基酶體外抑制劑、作為在Hi5插入細胞中產生的重組人體HDAC1體外抑制劑、和作為在全細胞中組蛋白H3乙酰基化的體外誘導物的效果。
(a)混合組蛋白脫乙酰基酶的體外酶試驗HDAC抑制劑用由人體子宮頸癌細胞系HeLa制備的核提取物的混合組蛋白脫乙酰基酶篩選。
脫乙酰基酶試驗在40μl反應中進行。在15μl反應緩沖液(25mMTrisHCl(pH 8)，137mMNaCl，2.7mMKCl，1mMMgCl2)中稀釋的2.5μg核提取物單獨地與緩沖液(5μl)或與含有化合物(5μl)的緩沖液在室溫下混合30分鐘，隨后向反應物中加入在20μl緩沖液中稀釋的25μMfluor-de-lys酶作用物(Biomol)，在室溫下培養1小時。反應通過加入等體積(40μl)的含有2μM Trichostatin A的fluor de lys顯影劑(Biomol)停止。使反應物在室溫下顯影30分鐘，隨后在360nM激發波長和465nM發射波長下測量熒光。HDAC酶抑制劑的IC50值通過確定單個化合物的劑量響應曲線和測定產生最大信號(無抑制劑對照)50％下降的抑制劑濃度而確定。
(b)重組HDAC1的體外酶試驗HDAC抑制劑用在Hi5插入細胞中產生的重組人體HDAC1篩選，酶用FLAG標簽在基因的C-末端克隆和用SIGMA(A2220)的Anti-FLAGm2瓊脂糖親和純化。
脫乙酰基酶試驗在50μl反應中進行。在15μl反應緩沖液(25mMTrisHCl(pH 8)，137mMNaCl，2.7mMKCl，1mMMgCl2)中稀釋的75ng核提取物單獨地與緩沖液(5μl)或與含有化合物(10μl)的緩沖液在室溫下混合30分鐘，隨后向反應物中加入在25μl緩沖液中稀釋的25μMfluor-de-lys酶作用物(Biomol)，在室溫下培養1小時。反應通過加入等體積(50μl)的含有2μM Trichostatin A的fluor de lys顯影劑(Biomol)停止。使反應物在室溫下顯影30分鐘，隨后在360nM激發波長和465nM發射波長下測量熒光。HDAC酶抑制劑的IC50值通過確定單個化合物的劑量響應曲線和測定產生最大信號(無抑制劑對照)50％下降的抑制劑濃度而確定。
(c)在全細胞中組蛋白脫乙酰基酶活性的體外酶試驗在全細胞中使用免疫組織化學進行組蛋白H3乙酰基化，使用Cellomics arrayscan分析。A549細胞以1×104細胞/孔在96孔板中接種，使之粘附過夜。它們用抑制劑處理24小時，隨后在tris緩沖鹽水(TBS)中在1.8％甲醛中固定1小時。細胞用冰冷卻的甲醇通透5分鐘，在TBS中漂洗，隨后在TBS3％低脂干牛奶中阻斷90分鐘。細胞隨后用在TBS3％奶中以1比500稀釋的專用于乙酰基化組蛋白H3的多克隆抗體(Upstate #06-599)培養1小時。細胞用TBS漂洗3次，隨后用在TBS1％胎牛血清(Sigma #B6917)中的熒光素共軛的第二抗體(Molecular Probes#A11008)& Hoechst 333542(1μg/ml)(MolecularProbes#H3570)培養1小時。通過用TBS漂洗3次除去未結合的抗體，在最終漂洗后，向細胞中加入100μl TBS，板密封，使用Cellomicsarrayscan分析。
HDAC酶抑制劑的EC50值通過確定單個化合物的劑量響應曲線和測定產生最大信號(參考化合物對照-Trichostatin A(Sigma))的50％的抑制劑濃度而確定。
盡管根據預計，式(I)化合物的藥理學性質隨結構改變變化，但通常式I化合物所具有的活性可在上述試驗(a)和(b)的一項或多項以如下濃度或劑量說明-試驗(a)-IC50在例如，＜50.0μM范圍；
試驗(b)-IC50在例如，＜2.5μM范圍；試驗(c)-EC50在例如，＜9.0μM范圍；根據本發明的另一方面，其提供了藥物組合物，其含有如上定義式(I)化合物或其可藥用鹽或體內可溶解酯或酰胺，和可藥用的稀釋劑或載體。
組合物可以適用于口服給藥，例如片劑或膠囊形式，適用于作為無菌溶液、懸浮液或乳液的腸胃外注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或灌輸)形式、作為軟膏或乳油的適用于局部給藥的形式或作為栓劑適用直腸給藥形式。
通常上述組合物可以常規方法使用常規賦形劑制備。
式(I)化合物通常向溫血動物以每平方米動物體表面積5-5000mg，即約0.1-100mg/kg范圍的單元劑量，通常提供治療有效劑量。單元劑量形式，例如片劑或膠囊通常將含有，例如1-250mg活性成分，優選采用1-50mg/kg范圍的日劑量。然而，日劑量將需要根據所治療的宿主、特定的給藥途徑和所治療疾病的嚴重程度變化。因此，最佳劑量可由治療任何具體患者的從業者確定。
我們發現，本發明定義的化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺是有效的細胞周期抑制劑(抗細胞繁殖劑)，該性質被認為是由它們的HDAC抑制性質產生的。我們還相信本發明的化合物可包含在血管生成抑制、細胞凋亡和分化活化。因此，本發明的化合物被預期用于治療單獨地或部分地由HDAC酶傳遞的疾病或臨床癥狀，即化合物可用于在需要該治療的溫血動物中產生HDAC抑制效果。因此本發明的化合物提供了以抑制HDAC酶為特征的治療惡性細胞繁殖的方法，即化合物可用于對單獨或部分地由HDAC抑制傳遞的抗繁殖效果。
根據本發明的一個方面，其提供了通過治療用于治療人體或動物體的方法的如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺。
因此，根據本發明的另一個方面，其提供了用作藥物的如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺。
因此，根據本發明的另一個方面，其提供了如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺在生產用于在溫血動物，例如人體中產生HDAC抑制效果的藥物中的應用。
根據本發明該方面的其它特性，其提供了在所需該治療的溫血動物，例如人體中產生HDAC抑制效果的方法，其包括向所述動物給藥治療有效量的如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺。
因此，根據本發明的另一個方面，其提供了如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺在生產用于在溫血動物，例如人體中產生細胞周期抑制(抗細胞繁殖)效果的藥物中的應用。
根據本發明該方面的其它特性，其提供了在所需該治療的溫血動物，例如人體中產生細胞周期抑制(抗細胞繁殖)效果的方法，其包括向所述動物給藥治療有效量的如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺。
根據本發明該方面的另一特性，其提供了在所需該治療的溫血動物，例如人體中治療癌癥的方法，其包括向所述動物給藥治療有效量的如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺。
因此，根據本發明的另一個特性，其提供了如上定義的式(I)的74a化合物或其可藥用鹽或體內可水解酯或酰胺在生產用于治療癌癥的藥物中的應用。
根據本發明該方面的另一特性，其提供了用于治療癌癥的如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺。
在本發明的另一個方面，其提供了如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺在生產用于肺癌、結腸直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤和白血病的藥物中的應用。
在本發明的其它方面，其提供了在所需該治療的溫血動物，例如人體中治療肺癌、結腸直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤和白血病的方法，其包括向所述動物給藥治療有效量的如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺。
可用本發明的治療的癌癥包括食管癌、骨髓瘤、肝細胞、胰腺和子宮頸癌、尤因瘤、成神經細胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳胰癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌[包括非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)]、胃癌、頭和頸癌、腦癌、淋巴瘤和白血病。
還提供如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺，它用于治療炎性疾病、自免疫疾病和過敏性/遺傳性過敏疾病方法中。
尤其提供如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺，其用于治療關節炎癥(尤其是風濕性關節炎、骨關節炎和痛風)、腸胃道炎癥(尤其是炎性腸炎、潰瘍性結腸炎和胃炎)、皮膚炎癥(尤其是牛皮癬、濕疹、皮炎)、多發性硬化、動脈硬化、脊椎關節病(僵硬脊椎炎、牛皮癬關節炎、與潰瘍性結腸炎相關聯的關節炎)、AIDS相關的神經病、系統性紅斑狼瘡、哮喘、慢性阻塞性肺病、支氣管炎、胸膜炎、成份呼吸窘迫綜合癥、膿血癥、急性和慢性肝炎(病毒性、細菌性或毒性)的方法中。
其它提供如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺，它在溫血動物，例如人體中治療炎性疾病、自免疫疾病和過敏性/遺傳性過敏疾病中用作藥物。
尤其提供如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺，其在治療關節炎癥(尤其是風濕性關節炎、骨關節炎和痛風)、腸胃道炎癥(尤其是炎性腸炎、潰瘍性結腸炎和胃炎)、皮膚炎癥(尤其是牛皮癬、濕疹、皮炎)、多發性硬化、動脈硬化、脊椎關節病(僵硬脊椎炎、牛皮癬關節炎、與潰瘍性結腸炎相關聯的關節炎)、AIDS相關的神經病、系統性紅斑狼瘡、哮喘、慢性障礙性肺病、支氣管炎、胸膜炎、成份呼吸窘迫綜合癥、膿血癥、急性和慢性肝炎(病毒性、細菌性或毒性)中用作藥物。
還提供如上定義的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺在生產用于在溫血動物，例如人體中治療炎性疾病、自免疫疾病和過敏性/遺傳性過敏疾病中的藥物中的用途。
如上所述，用于治療或預防處理特定細胞繁殖疾病所需的劑量大小將需要根據所治療的宿主、給藥途徑和所治療的疾病嚴重程度變化。預計單元劑量范圍是例如1-100mg/kg，優選1-50mg/kg。
如上定義的HDAC抑制活性可作為單一的治療施用，或者除本發明的化合物外，可包含一種或多種其它物質和/或治療。該共同治療可通過同時、依次或分別給藥治療的單個組分而實現。在臨床腫瘤學領域，通常的實踐是使用不同治療形式的結合以治療患有癌癥的每個患者。在臨床腫瘤學中，除如上定義的細胞周期抑制治療外，這種共同治療的其它組分可以是手術、放射治療或化學治療。該化學治療可包括一種或多種如下各類的抗腫瘤藥(i)以如上定義的相同或不同機理工作的其他細胞周期抑制劑，例如細胞周期蛋白依賴激酶(CDK)抑制劑，尤其是CDK2抑制劑；(ii)細胞繁殖抑制劑，例如細胞增殖抑制劑，如抗雌激素藥(例如它莫西芬、托米芬、雷洛昔芬，屈洛昔芬，iodoxyfene)、孕激素(例如甲地孕酮乙酸鹽)，芳香酶抑制劑(例如ahastrozole，letrazole，伏羅唑、依西馬丁)，抗孕激素藥、抗雄激素藥(例如氟利坦、尼魯米特、bicalutamide，去乙酰環氯地孕酮乙到鹽)，LHRH激動劑和拮抗劑(例如醋酸性瑞林、亮丙瑞林(luprolide))、睪丸激素5α-二氫還原酶抑制劑(例如非那甾胺)，抗侵襲素(例如，金屬蛋白酶抑制劑，如marimastat和尿激酶血漿酶原活化受體功能抑制劑)和生長因子功能抑制劑，(該生長因子包括例如血管內皮生長因子、上皮生長因子、血小板產生的生長因子和肝細胞生長因子，該抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；(iii)用于臨床腫瘤學的抗繁殖/抗腫瘤藥物和其組合，例如抗代謝物(例如antifolates，如甲氨蝶呤、氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷類似物，胞核嘧啶阿拉伯糖苷)、抗腫瘤抗生素(例如蒽環類抗生素，如阿霉素、道諾霉素、表阿霉素和去甲氧柔紅霉素、絲裂霉素-C、更生霉素、光神霉素)、鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)、烷基化試劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環磷酰胺、異環磷酰胺、亞硝基脲、噻替派)、細胞分裂阻止劑(例如長春花生物堿，如長春新堿和taxoid，如太平洋紫杉素、taxotere)、拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼脂素，如依托泊甙和替尼泊甙，安吖啶，托泊替堪)；(iv)通過如上定義的不同機理工作的抗血管生成劑(例如受體酪氨酸激酶，如Tie-2，整合素αVβ3功能抑制劑、血管緊張素(angiostatin)、丙亞胺、酞胺哌啶酮)，和包括血管目標藥；和(v)辨別藥(例如視黃酸和維生素D)。
根據本發明的該方面，其提供了用于共同治療癌癥的藥物產物，其含有如上定義的式(I)化合物和如上定義的附加抗腫瘤藥。
除了它們在治療醫學中的用作，式(I)化合物和其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺還在體外和體內測試體系的開發和標準化中用作藥理學工具，作為研究新治療藥物的部分，用于評價在實驗動物，例如貓、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中細胞周期活性抑制劑的效果。
為有利于讀者，在本文描述含有式(I)化合物的藥物組合物，或式(I)化合物作為藥物的用途，或式(I)化合物在治療方法中的應用，或式(I)化合物在生產藥物中的用途，或式(I)化合物在生產藥物中的用途，或式(I)化合物在治療癌癥中的用途的情況時，應理解式(I)化合物的定義包括化合物N-(2-氨基-6-羥基苯基)-4-(1-甲基高哌嗪-4-基)苯甲酰胺；N-(2-氨基-6-甲基苯基)-4-(1-甲基高哌嗪-4-基)苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-4-(1-叔丁氧基羰基高哌嗪-4-基)苯甲酰胺；和N-(2-氨基苯基)-4-(1-甲基高哌嗪-4-基)苯甲酰胺。
本發明在如下實施例中舉例說明，其中一般(i)操作在室溫下進行，即17-25℃，在惰性氣體氣氛，例如氬氣中進行，除非另有說明；(ii)蒸發過程用真空旋轉蒸發進行，操作過程在通過過濾除去殘余固體后進行；(iii)柱色譜法(用快速方法)和中壓液相色譜(MPLC)用由E.Merck，Darmstadt，Germany獲得的merck Kieselgel硅膠(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)逆相硅膠進行或高壓液相色譜(HPLC)在C18逆相硅膠，例如Dynamax C-1860A制備性逆相柱中進行；(iv)如果存在，收率不必需是最大可獲得的；(v)通常式(I)的最終產物的結構由核磁共振(NMR)和/或質譜技術證實；快速原子轟擊(FAB)質譜數據用Platform分光儀獲得，如果需要，收集陽離子數據或陰離子數據；NMR化學位移數值以δ等級測定[質子磁共振數據用以400MHz的場強度操作的Jeol JNM EX 400分光儀、以300MHz的場強度操作的Variange mini 2000分光儀或以300MHz的場強度操作的Bruker AM300分光儀測定]；使用如下縮寫s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；(vi)中間體通常不完全表征，純度用薄層色譜法、HPLC、紅外(IR)和/或NMR分析測定；(vii)熔點未校正，用Mettler SP62自動熔點裝置或油浴裝置測定；用于式(I)的最終產物的熔點在由常規有機溶劑，例如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷(單獨或其混合物)結晶后測定；(viii)使用如下縮寫DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜THE四氫呋喃實施例11N-(2-氨基苯基)-4-吡啶-4-基苯甲酰胺將N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-吡啶-4-基苯甲酰胺(方法1；100mg，0.26mmol)，1，4-二噁烷(2ml)和鹽酸在二噁烷(2ml)中的4M溶液在室溫下攪拌約20小時。得到的沉淀物用過濾收集，用異己烷和乙醚洗滌，真空干燥得到標題化合物鹽酸鹽(43mg，46％)；NMR譜(DMSO-d6)7.31(m，2H)，7.39(t，1H)，7.54(t，1H)，8.17(d，2H)，8.30(d，2H)，8.40(d，2H)，8.96(d，2H)，10.62(s，1H)；質譜M+H+290。
實施例2使用實施例1中描述的類似方法，使合適的N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-苯甲酰胺原料反應得到表1中所述的化合物。除非另有說明，每個化合物以其鹽酸鹽得到。
表1
實施例3N-(2-氨基苯基)-4-嗎啉代苯甲酰胺將1-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-氨基苯(方法17；104mg，0.5mmol)在DMF(1.6ml)中的溶液加入4-嗎啉代苯甲酸(149mg，0.5mmol)，隨后加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(方法18，138mg，0.5mmol)，反應混合物在室溫下攪拌48小時。真空除去溶劑，得到的殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機相，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾。有機提取物濃縮至一半，加入鹽酸在1，4-二噁烷(1ml)中的4M溶液。反應混合物在室溫下再攪拌64小時，過濾收集生成的沉淀物。固體用制備性質量觸發的HPLC純化，用乙腈在水中的增加梯度洗脫(含有5％(v/v)的1％(v/v)甲酸在甲醇中的溶液)得到標題化合物(17mg，12％)；NMR譜(DMSO-d6)3.25(m，4H)，3.76(m，4H)，4.83(s，2H)，6.60(m，1H)，6.79(dd，1H)，6.96(m，1H)，7.01(d，2H)，7.16(dd，1H)，7.90(d，2H)，9.31(brs，1H)；質譜M+H+298。
實施例4N-(2-氨基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺將N-(2-氨基苯基)-4-哌啶-4-基苯甲酰胺(實施例5，48mg，0.16mmol)在室溫下攪拌并溶解在無水DMF(2ml)中，加入碳酸鉀(23mg，0.16mmol)，隨后加入碘甲烷(0.01ml，0.16mmol)，混合物攪拌3小時。反應混合物用水(20ml)稀釋，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用鹽水洗滌1次，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發溶劑得到標題化合物無色固體(16mg，3 2％)；NMR譜(DMSO-d6)1.70(m，4H)，1.96(m，2H)，2.18(s，3H)，2.85(m，2H)，3.03(m，1H)，4.84(b，2H)，6.57(m，1H)，6.76(d，1H)，6.95(m，1H)，7.16(d，1H)，7.36(d，2H)，7.99(d，2H)，9.54(b，1H)；質譜M+H+310。
實施例5N-(2-氨基苯基)-4-哌啶-4-基苯甲酰胺將鹽酸在二噁烷中的4M溶液(5ml，20mmol)加入N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)苯甲酰胺(方法15，693mg，1.40mmol)在二噁烷(5ml)中的攪拌溶液中，混合物在室溫下攪拌18小時。過濾出生成的沉淀物，用乙醚洗滌。生成的固體溶解在水中，用2M含水氫氧化鈉溶液堿化至pH 12。過濾生成的沉淀物，用水洗滌，真空干燥得到標題化合物(338mg，82％)；NMR譜(DMSO-d6)1.52(m，2H)，1.69(m，2H)，2.60(m，3H)，3.02(m，2H)，4.84(br，2H)，6.58(m，1H)，6.76(d，1H)，6.95(m，1H)，7.16(d，1H)，7.34(d，2H)，7.89(d，2H)，9.53(br，1H)；質譜m+H+296。
實施例6N-(2-氨基苯基)-4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯甲酰胺將N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯甲酰胺(方法16，196mg，0.48mmol)溶解在鹽酸在乙醚中的1M溶液(7.2ml，7.2mmol)中，在室溫下攪拌24小時。過濾收集生成的沉淀物，用乙醚洗滌。向固體中加入含水氫氧化鈉的2M溶液(5ml)，混合物用乙酸乙酯提取。有機提取物用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發得到標題化合物無色固體(16mg，11％)；NMR譜(CDCl3)2.36(s，3H)，2.57(t，4H)，3.33(t，4H)，3.88(br，2H)，6.81(m，2H)，6.91(d，2H)7.06(t，1H)，7.27(d，1H)，7.79(s，1H)，7.80(m，2H)；質譜M+H+311。
實施例7N-(2-氨基苯基)-4-[2-(3-嗎啉代氨基丙基)-嘧啶-6-基]苯甲酰胺將N-(2-氨基苯基)-4-[2-(3-嗎啉代氨基丙基)-嘧啶-6-基]苯甲酰胺三鹽酸鹽(方法19，28mg，0.052mmol)溶解在水(2ml)中，通過加入28％氨水溶液(2滴)堿化至pH 10。過濾收集生成的沉淀物，在40℃下真空干燥過夜得到標題化合物黃色固體(9mg，40％)；NMR(DMSO-d6)1.75(m，2H)，2.37(m，6H)，3.41(brm，2H)，3.59(m，4H)，4.92(s，2H)，6.62(t，1H)，6.80(d，1H)，6.99(t，1H)，7.21(m，2H)，7.28(t，1H)，8.11(d，2H)，8.22(d，2H)，8.39(d，1H)，9.74(s，1H)；質譜M+H+433。
實施例8N-(2-氨基苯基)-4-[2-(3-嗎啉代氨基乙基)-嘧啶-6-基]苯甲酰胺將N-(2-氨基苯基)-4-[2-(3-嗎啉代氨基乙基)-嘧啶-6-基]苯甲酰胺三鹽酸鹽(方法24，22mg，0.042mmol)以類似于實施例7中所述的方法反應得到標題化合物淺黃色固體(12mg，68％)；NMR(DMSO-d6)2.45(m，4H)，2.54(m，2H)，3.51(m，2H)，3.59(m，4H)，4.92(s，2H)，6.62(t，1H)，6.80(d，1H)，6.99(t，1H)，7.07(t，1H)，7.20(d，1H)，7.24(d，1H)，8.11(d，2H)，8.23(d，2H)，8.40(d，1H)，9.74(s，1H)；質譜M+H+419。
實施例9采用實施例1中所述的類似方法，使合適的N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)苯甲酰胺原料反應得到表2中所述的標題化合物。除非另有說明，每個化合物作為其鹽酸鹽獲得。
表2






實施例10采用實施例1中所述的類似方法，使合適的N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)苯甲酰胺反應得到表3中所述的標題化合物。除非另有說明，每個化合物作為其鹽酸鹽得到。
表3
實施例11采用實施例7中所述的類似方法，使合適的N-(2-氨基苯基)-苯甲酰胺鹽酸鹽原料反應得到表4中所述的化合物。除非另有說明，每個化合物作為其游離堿得到。
表4

實施例12N-(2-氨基苯基)-4-[5-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺將N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-[5-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(方法51，271mg，0.54mmol)懸浮在1，4-二噁烷(4ml)中，加入鹽酸在1，4-二噁烷(4ml)中的4M溶液。反應混合物在室溫下攪拌17小時，過濾收集生成的沉淀物，用乙醚洗滌，空氣干燥得到標題化合物鹽酸鹽。粗固體用OasismCX柱純化，用甲醇/二氯甲烷(0-100％)，隨后用在甲醇中的2M氨水/甲醇(0-20％)洗脫得到標題化合物游離堿(119mg，56％)；NMR譜(DMSO-d6)1.40(m，2H)，1.50(m，4H)，2.41(m，4H)，3.74(s，2H)，4.94(s，2H)，6.61(t，1H)，6.80(d，Im，6.99(t，1H)，7.18(d，1H)，7.80(s，1H)，8.06(d，2H)，8.09(d，2H)，9.78(s，1H)；質譜m+H+402。
實施例13N-(2-氨基苯基)-4-[2-({3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]丙基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺向二甲基氨基乙氧基丙胺(2.02mg，12.5μmol)在N，N-二甲基乙酰胺(125μl)中的溶液中加入N-(2-氨基苯基)-4-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺(方法62，2.2mg，5μmol)在N，N-二甲基乙酰胺(100μl)中的溶液。反應混合物加熱到50℃，攪拌16小時，隨后蒸發至干得到標題化合物；質譜M+H+435。
實施例14
采用實施例13中所述的類似方法，使N-(2-氨基苯基)-4-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺(方法62)與合適的胺反應得到表5中所述的化合物。
表5 實施例15采用實施例5中所述的類似方法，使合適的N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽原料反應得到表6中所述的化合物。除非另有說明，每個化合物作為其游離堿得到。
表6
實施例16N-(2-氨基苯基)-4-哌嗪-1-基苯甲酰胺向4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯甲酸(1.0g，3.3mmol)和1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氨基苯(方法17，0.68g，3.3mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入4-(4，6-一甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(1.1g，4.0mmol)(方法18)。混合物在室溫下攪拌20小時，混合物真空濃縮，殘余物在水和乙酸乙酯間分配。分離有機相，水相用乙酸乙酯反提取。合并的有機提取物用硫酸鎂干燥并蒸發。殘余物用快速色譜法(用4∶1-1∶1異己烷/乙酸乙酯)純化。產物溶解在1，4-二噁烷(2.5ml)中，用鹽酸在1，4-二噁烷(2.5ml)中的4M溶液處理。混合物在室溫下攪拌4小時。過濾收集生成的固體，用2M氫氧化鈉水溶液處理，用乙酸乙酯提取。有機提取物用硫酸鎂干燥得到標題化合物無色固體(176mg，92％)；NMR譜(DMSO-d6)2.89(t，4H)，3.25(t，4H)，4.90(s，2H)，6.66(t，1H)，6.84(d，1H)，7.01(m，3H)，7.21(d，1H)，7.92(d，2H)，9.48(s，1H)；質譜M+H+297。
實施例17(RS)-N-(2-氨基苯基)-4-哌啶-3-基苯甲酰胺向N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-吡啶-3-基苯甲酰胺(2.0g，5.1mmol)(方法3)在乙醇(20ml)中的溶液中加入PtO2(200mg)，得到的混合物在80Bar氫氣氣氛下在80℃加熱16小時。使混合物冷卻，過濾并蒸發得到(RS)-N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-哌啶-3-基苯甲酰胺(1.9g，94％)。
向(RS)-N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-哌啶-3-基苯甲酰胺(1.0g，2.5mmol)在1，4-二噁烷(9.5ml)中的溶液中加入鹽酸溶液(4M的1，4-二噁烷溶液，9.5ml，38mmol)，混合物在室溫下攪拌6小時。過濾收集形成的固體，用乙醚洗滌，真空干燥。用2M的氫氧化鈉水溶液處理，用乙酸乙酯提取3次。合并的有機提取物用硫酸鎂干燥，蒸發得到產物無色固體(0.73g，99％)；NMR譜(DMSO-d6)1.71(m，4H)，2.61(m，2H)，2.75(m，1H)，3.03(m，2H)，4.92(s，2H)，6.65(t，1H)，6.83(d，1H)，7.02(t，1H)，7.23(d，1H)，7.42(d，2H)，7.96(d，2H)，9.61(s，1H)；質譜M+H+296。
實施例18N-(2-氨基苯基)-4-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯甲酰胺二鹽酸鹽將4-{4-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}氨基)羰基]苯基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(方法71，62mg，0.13mmol)攪拌，并溶解在1，4-二噁烷(0.4ml)中，加入鹽酸在1，4-二噁烷(0.4ml)中的4M溶液。反應混合物在室溫下攪拌24小時，過濾收集生成的沉淀物，用乙醚洗滌，在60℃下真空干燥得到標題化合物灰白色固體(34mg，89％)；NMR譜(DMSO-d6)2.70(m，2H)，3.30(m，2H)，3.76(m，2H)，6.33(m，1H)，7.23(m，2H)，7.33(m，1H)，7.49(m，1H)，7.61(d，2H)，8.10(d，2H)，9.27(s，1H)；質譜M+H+294。
實施例19N-(2-氨基苯基)-4-(1-{3-[(2-氟苯基)氨基]3-氧代丙基}哌啶-4-基)苯甲酰胺將N-(2-氨基苯基)-4-哌啶-4-基苯甲酰胺(實施例5，162mg，0.55mmol)、碳酸鉀(153mg，1.1mmol)和(2-氟苯基)-3-溴丙酰胺(149mg，0.61mmol)在DMF(5ml)中在室溫下攪拌約20小時。真空濃縮混合物，殘余物在水和乙酸乙酯間分配。分離有機層，用硫酸鎂干燥并蒸發。殘余物用快速色譜法(用0-25％甲醇/二氯甲烷洗脫)純化得到產物無色固體(76mg，30％)；NMR譜(CDCl3)1.92(m，4H)，2.18(m，1H)，2.57(t，2H)，2.64(m，2H)2.72(t，2H)，3.19(d，2H)，3.62(s，2H)，6.80(m，2H)，7.05(m，4H)，7.31(d，1H)，7.34(d，2H)，7.87(d，2H)，8.08(s，1H)，8.44(t，1H)，11.39(s，1H)；質譜M+H+461。
實施例204-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺將N-(2-氨基苯基)-4-哌啶-4-基苯甲酰胺(實施例5，30mg，0.10mmol)攪拌，并溶解在N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中，加入乙酐(0.011ml，0.11mmol)。反應物在室溫下攪拌1小時，隨后在水和乙酸乙酯間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發得到標題化合物無色固體(23mg，68％)；NMR譜(DMSO-d6)1.48(m，1H)，1.64(m，1H)，1.79(m，2H)，2.02(s，3H)，2.59(m，1H)，2.84(m，1H)，3.13(m，1H)，3.92(d，1H)，4.53(d，1H)，4.85(s，2H)，6.58(m，1H)，6.76(d，1H)，6.95(m，1H)，7.15(d，1H)，7.37(d，2H)，7.9 0(d，2H)，9.55(s，1H)；質譜M+H+338。
實施例21采用實施例19中所述的類似方法，使N-(2-氨基苯基)-4-哌啶-4-基苯甲酰胺(實施例5)反應得到表7中所述的化合物。
表7



實施例22N-(2-氨基苯基)-4-[1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基]苯甲酰胺向4-溴苯甲酸(1.0g，3.3mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入苯并三唑基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(99mg，0.19mmol)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入N-(2-氨基苯基)-4-哌啶-4基苯甲酰胺(實施例5，50mg，0.17mmol)，混合物在攪拌24小時。生成的溶液吸收在SCX-2柱上，用甲醇(2倍柱體積)洗滌，用在甲醇中的2M氨溶液(2倍柱體積)洗脫得到產物。產物用快速色譜法(用0-20％甲甲醇/二氯甲烷洗脫)純化得到標題化合物無色固體(29mg，18％)；NMR譜(DMSO-d6)1.70(m，4H)，2.60(m，1H)，2.91(m，2H)，3.31(m，2H)，4.89(s，2H)，6.60(t，1H)，6.78(d，1H)，6.97(t，1H)，7.16(d，1H)，7.43(d，4H)，7.67(d，2H)，7.93(d，2H)，9.60(s，1H)；質譜m+H+478。
實施例23采用實施例19中所述的類似方法，使(RS)-N-(2-氨基苯基)-4-哌啶-3-基苯甲酰胺反應得到表8中所述的化合物。
表8


實施例24采用實施例19中所述的類似方法，使N-(2-氨基苯基)-4-哌嗪-1-基苯甲酰胺(實施例16)反應得到表9中所述的化合物。
表9

原料的制備用于上述實施例的原料是商業可獲得的或容易地通過標準方法由已知物質制備。例如如下反應舉例，但不限制，說明用于上述反應的某些原料的制備方法。
方法1N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-吡啶-4-基苯甲酰胺將N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-溴苯甲酰胺(方法14；136mg，0.33mmol)，吡啶-4-硼酸(48mg，0.39mmol)，四(三苯基膦)鈀(5mg，0.005mmol)，THF(2ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)在氬氣氣氛下在55℃攪拌96小時。冷卻的混合物在乙酸乙酯和水間分配，有機物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發得到標題化合物(103mg，80％)，它無需進一步純化直接使用；質譜M+H+390。
方法2N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-喹啉-8-基苯甲酰胺將N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-溴苯甲酰胺(方法14；200mg，0.5mmol)、8-喹啉硼酸(104mg，0.6mmol)、四(三苯基膦)鈀(8mg，0.007mmol)，1，2-二甲氧基乙烷(3ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(3ml)在氬氣氣氛下在80℃攪拌20小時。使混合物冷卻，隨后在乙酸乙酯和水間分配。有機物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發。生成的殘余物用快速柱色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(0-10％)洗脫，得到標題化合物(201mg，84％)；NMR譜(DMSO-d6)1.47(s，9H)，7.20(m，2H)，7.60(m，4H)，7.73(t，1H)，7.84(t，3H)，8.06(d，2H)，8.47(d，1H)，8.68(s，1H)，8.93(m，1H)，9.91(s，1H)，質譜M+H+440。
方法3N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-吡啶-3-基苯甲酰胺采用方法2的類似方法制備標題化合物，直接使用無需純化；質譜M+H+390。
方法4N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-吡啶-2-基苯甲酰胺N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酰胺(方法13；132mg，0.3mmol)、2-溴吡啶e(40mg，0.25mmol)、四(三苯基膦)鈀(4mg，0.004mmol)，1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5ml)在氬氣氣氛下在80-85℃攪拌24小時。使混合物冷卻，隨后在乙酸乙酯和水間分配。分離出有機物，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發得到標題化合物(86mg，74％)，它用于下一步驟，無需進一步純化；質譜M+H+390。
方法5-12采用方法4中所述的類似方法，使N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酰胺原料與合適的溴化合物反應得到表10中所述的化合物。如果需要，粗殘余物用快速柱色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶10)洗脫。
表10
方法13N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酰胺在氬氣氣氛下，在80℃20小時內，將N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-溴苯甲酰胺(方法14；3.0g，7.7mmol)加入雙頻哪酮二硼(bis-pinacolato diboron)(2.3g，9.2mmol)、1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯合鈀(II)氯化物(157mg，0.19mmol)和乙酸鉀(2.3g，23mmol)在DMF(48ml)中的溶液中。使混合物冷卻，真空除去溶劑。殘余物在乙酸乙酯和水間分配。有機物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發得到標題化合物(3.9g，定量)，它直接使用，無需進一步純化；NMR(DMSO-d6)1.14(s，6H)，1.31(s，9H)，1.43(s，6H)，7.16(m，2H)，7.52(m，2H).7.79(d，2H)，7.95(d，2H)，8.66(s，1H)，9.86(s，1H)；質譜(M+H+-Boc)383。
方法14N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-溴苯甲酰胺將4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(方法18；5.4g，19.4mmol)加入4-溴苯甲酸(3.5g，17.4mmol)和1-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-氨基苯(方法17；4.3g，20.9mmol)在DMF(100ml)中的溶液中，在室溫下攪拌20小時。反應混合物在水和乙酸乙酯間分配，有機物用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、1M含水鹽酸、水和鹽水洗滌，隨后用硫酸鎂干燥。蒸發有機物得到標題化合物(7.1g，定量)，它直接使用，無需進一步純化。NMR譜(DMSO-d6)1.45(s，9H)，7.18(m，2H)，7.54(m，2H)，7.76(d，2H)，7.90(d，2H)，8.63(s，1H)，9.86(s，1H)；質譜(M+H+Boc)291。
方法15N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)苯甲酰胺1-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-氨基苯(方法17，3.1g，14.7mmol)加入4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)苯甲酸(4.1g，13.4mmol)在DMF(50ml)中的攪拌溶液中，混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(方法18，4.45g，16.1mmol)，混合物在室溫下攪拌24小時。蒸發溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用水洗滌。有機物用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發。生成的膠狀物用快速柱色譜法純化，例如1％甲醇/二氯甲烷洗脫得到標題化合物泡沫(5.44g，82％)；NMR譜(DMSO-d6)1.41(s，9H)，1.43(s，9H)，1.54(m，2H)，1.77(m，2H)，2.79(m，3H)，4.08(m，2H)，7.15(m，2H)，7.40(d，2H)，7.52(m，2H)，7.87(d，2H)，8.60(br，1H)，9.74(br，1H)，質譜(M+H+-Boc)396。
方法16N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯甲酰胺將4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯甲酸(250mg，1.13mmol)1-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-氨基苯(方法17，331mg，1.59mmol)溶解在DMF(3ml)中，加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(方法18，313mg，1.13mmol)，生成的溶液在室溫下攪拌20小時。將溶液傾入水中，用乙酸乙酯提取幾次。合并的有機物用硫酸鎂干燥，蒸發。殘余物用快速色譜法(用99∶1→9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脫)純化得到標題化合物無色膠狀物，它以研制結晶(240mg，52％)；質譜M+H+411。
方法171-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-氨基苯標題化合物根據在Seto，C，T.；mathias，J.P.；Whitesides，g.M.；J.Am.Chem.Soc.，1993，115，1321-1329中描述的文獻方法制備。
方法184-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物根據在Kunishima，m.，Kawachi，C.，morita，J.，Terao，K.，Iwasaki，F.，Tani，S.，Tetrahedron，1999，55，13159-13170中描述的文獻方法制備。
方法19N-(2-氨基苯基)-4-[2-(3-嗎啉代氨基丙基)-嘧啶-6-基]苯甲酰胺三鹽酸鹽將N-(2-叔丁氧基氨基苯基)-4-[2-(3-嗎啉代氨基丙基)-嘧啶-6-基]苯甲酰胺(方法20，64mg，0.120mmol)懸浮在1，4-二噁烷(1.5ml)，加入鹽酸在1，4-二噁烷(1ml)中的4M溶液，反應混合物在室溫下攪拌64小時。反應混合物用乙醚稀釋，過濾收集生成的沉淀物，用乙醚洗滌，空氣干燥得到標題化合物(鹽酸)灰白色固體(62mg，95％)；質譜M+H+433。
方法20N-(2-叔丁氧基氨基苯基)-4-[2-(3-嗎啉代氨基丙基)-嘧啶-6-基]苯甲酰胺將N-(2-叔丁氧基氨基苯基)-4-(2-甲基磺酰基-嘧啶-6-基)苯甲酰胺(方法21，62.5mg，0.133mmol)溶解在THF(2ml)和N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中，加入N-(3-氨基丙基)嗎啉(60μl，0.411mmol)。反應混合物加熱到50℃，攪拌2小時。隨后冷卻反應混合物，減壓除去溶劑。生成的油狀物通過硅膠純化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脫，得到標題化合物無色固體(65mg，92％)；NMR譜(DMSO-d6)1.45(s，9H)，1.74(m，2H)，2.37(m，6H)，3.40(br，2H)，3.59(m，4H)，7.20(m，2H)，7.23(d，1H)，7.34(t，1H)，7.5 7(d，1H)，8.08(d，2H)，8.26(d，2H)，8.40(m，1H)，8.72(s，1H)，9.94(s，1H)；質譜M+H+534。
方法21N-(2-叔丁氧基氨基苯基)-4-(2-甲基磺酰基-嘧啶-6-基)苯甲酰胺將N-(2-叔丁氧基氨基苯基)-4-(2-硫代甲基-嘧啶-6-基)苯甲酰胺(方法22，140mg，0.32mmol)溶解在甲醇(8ml)和少量乙酸乙酯中，隨后加入Oxone(630mg，1.02mmol)在水(4ml)中的溶液。生成的懸浮液在室溫下攪拌1小時，隨后在乙酸乙酯和水與飽和碳酸氫鈉的混合物間分配。分離有機相，水相用等分的乙酸乙酯提取。合并的有機提取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發至干得到標題化合物灰白色粉末(126mg，84％)；NMR譜(DMSO-d6)1.45(s，9H)，3.54(s，3H)，7.20(m，2H)，7.57(t，2H)，8.18(d，2H)，8.48(d，2H)，8.54(s，1H)，8.73(s，1H)，9.20(d，1H)，10.02(s，1H)；質譜(M+H+-Boc)369。
方法22N-(2-叔丁氧基氨基苯基)-4-(2-硫代甲基-嘧啶-6-基)苯甲酰胺4-碘-2-甲基硫代嘧啶(方法23，360mg，1.43mmol)與N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酰胺(方法13，631mg，1.44mmol)以方法4中所述的類似方法反應得到粗標題化合物。它通過硅膠純化，用乙酸乙酯在異己烷中的溶液(25％至50％(v/v))洗脫得到純標題化合物淺黃色泡沫(306mg，49％)；NMR譜(DMSO-d6)1.45(s，9H)，2.63(s，3H)，7.20(m，2H)，7.57(t，2H)，7.91(d，1H)，8.13(d，2H)，8.37(d，2H)，8.72(s，1H)，8.77(d，IH)，9.97(s，1H)；質譜(M+H+-tBu)381。
方法234-碘-2-甲基硫代嘧啶將4-氯-2-甲基硫代嘧啶(5g，31.15mmol)滴加到57％含水氫碘酸溶液(0℃)中，在0℃持續攪拌30分鐘，隨后溫熱到室溫，攪拌24小時。隨后仔細加入含水碳酸氫鈉，通過加入碳酸鈉將生成的懸浮液堿化至pH 9。混合物用乙酸乙酯提取，提取物用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。生成的固體溶解在沸騰的異己烷中，通過冷凍冷卻過夜。過濾出生成的固體，干燥得到標題化合物無色針狀物(5.4g，69％)；NMR譜(CDCl3)2.55(s，3H)，7.40(d，1H)，7.98(d，1H)；質譜M+H+253。
方法24N-(2-氨基苯基)-4-[2-(3-嗎啉代氨基乙基)-嘧啶-6-基]苯甲酰胺三鹽酸鹽使N-(2-叔丁氧基氨基苯基)-4-[2-(3-嗎啉代氨基乙基)-嘧啶-6-基]苯甲酰胺(方法25，59mg，0.113mmol)以方法19中所述的類似方法反應得到標題化合物(其鹽酸鹽)米色固體(56mg，94％)；質譜M+H+419。
方法25N-(2-叔丁氧基氨基苯基)-4-[2-(3-嗎啉代氨基乙基)-嘧啶-6-基]苯甲酰胺N-(2-叔丁氧基氨基苯基)-4-(2-甲基磺酰基-嘧啶-6-基)苯甲酰胺(方法21，62.5mg，0.133mmol)與N-(2-氨基乙基)嗎啉(601，0.457mmol)以實施例20中所述的類似方法反應得到標題化合物淺黃色固體(66mg，96％)；NMR譜(DMSO-d6)1.46(s，9H)，2.45(brm，4H)，3.30(m，2H)，3.50(brm，2H)，3.58(m，4H)，7.14(t，1H)，7.17(m，1H)，7.22(m，1H)，7.25(d，1H)，7.57(d，2H)，8.09(d，2H)，8.27(d，2H)，8.42(d，1H)，8.73(s，1H)，9.94(s，1H)；質譜M+H+519。
方法29N(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-{2-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲酰胺在裝入3-氨基丙基哌啶(73mg，0.51mmol)的24mm×150mm pyrex管中加入N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酰胺(方法52，85mg，0.20mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(4.6ml)中的溶液。反應混合物隨后加熱到50℃，攪拌16小時，隨后蒸發至干。生成的殘余物在硅膠(10g)上經快速色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(5-15％)洗脫得到標題化合物(48mg，45％)；質譜M+H+531。
方法30-36采用方法29中所述的類似方法，N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酰胺原料(方法52)與合適的胺反應得到表11中所述的化合物。如果需要，粗殘余物在硅膠(10g)上經快速柱色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(5-15％)洗脫。
表11 方法37N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-[2-(3-嗎啉-4-基丙氧基)吡啶-4-基]苯甲酰胺向氫化鈉在四氫呋喃(1ml)中的懸浮液中用注射器加入3-N-嗎啉代丙醇(147mg，1.01mmol)。在氬氣氣氛下攪拌反應混合物30分鐘，隨后經套管加入N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-2-氟吡啶-4-基苯甲酰胺(方法8，119mg，0.29mmol)在四氫呋喃(2ml)中的溶液中。混合物隨后在氬氣氣氛下在室溫下攪拌2小時，隨后加熱到50℃，再攪拌5.5小時。冷卻反應混合物，隨后在乙酸乙酯和水間分配。分離有機物，水相再用乙酸乙酯提取。隨后合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發。生成的殘余物在硅膠(20g)上經快速色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(0-10％)洗脫，得到標題化合物(70mg，45％)；NMR譜(DMSO-d6)1.46(s，9H)，1.92(m，2H)，2.38(m，4H)，2.45(m，2H)，3.59(t，4H)，4.36(t，2H)，7.20(m，3H)，7.39(dd，1H)，7.57(d，2H)，7.97(d，2H)，8.08(d，2H)，8.26(d，1H)，8.67(s，1H)，9.91(s，1H)；質譜M+H+533。
方法38N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺采用方法4中所述的類似方法，使N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酰胺(方法13，1.20g，2.74mmol)與2-甲基-5-bromo吡啶(505mg，2.94mmol)反應。粗殘余物在硅膠(90g)上經快速色譜法純化，用乙酸乙酯/異己烷(40-100％)洗脫得到標題化合物(504mg，46％)；NMR譜(DMSO-d6)1.46(s，9H)，2.51(s，3H)，7.19(m，2H)，7.40(d，1H)，7.58(m，2H)，7.91(d，2H)，8.08，(d，3H)，8.66(s，1H)，8.86(d，1H)，9.89(s，1H)；質譜M+H+404。
方法39N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-{2-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}苯甲酰胺將3-氨基丙基哌啶(60μl，0.38mmol)和N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-[2-(甲基磺酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯甲酰胺(方法54，81mg，0.15mmol)在N，N-二甲基乙酰胺中的溶液首先加熱到50℃23小時，隨后再加熱到75℃16小時。反應混合物蒸發至干，粗殘余物在硅膠(10g)上用快速色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(0-15％)洗脫得到標題化合物(23mg，26％)；質譜M+H+587。
方法40N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-噻吩并[3，2-dl嘧啶-4-基苯甲酰胺采用方法4中所述的類似方法，4-氯噻吩并[3，2-dl嘧啶(538mg，3.15mmol)與N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酰胺(方法13，1.53g，3.50mmol)反應。粗殘余物在硅膠上經快速色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(25-75％)洗脫得到標題化合物(1.08g，69％)；NMR譜(DMSO-d6)1.47(s，9H)，7.21(m，2H)，7.57(t，2H)，7.79(d，1H)，8.23(d，2H)，8.34(d，2H)，8.64(d，1H)，8.75(s，1H)，9.35(s，1H)，10.03(s，1H)；質譜M+H+447。
方法41N-(2-氨基苯基)-4-{2-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]嘧啶-5-基}苯甲酰胺向N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(2-chloro嘧啶-5-基)苯甲酰胺(方法53，80mg，0.19mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3.5ml)中的溶液中加入3-氨基丙基哌啶(108mg 0.76mmol)。反應混合物在50℃攪拌20小時，隨后使其冷卻。反應混合物在水和乙酸乙酯間分配，隨后通過Varian Chem Elut(CE1010)硅藻土柱重力過濾。生成的溶液隨后減壓濃縮，經快速柱色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(0-20％)洗脫，得到標題化合物，它直接使用，無需進一步純化；質譜M+H+531。
方法42-43采用方法41中所述的類似方法，使N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲酰胺(方法53)與合適的胺反應得到表12中所述的化合物。如果需要，粗殘余物在硅膠(10g)上經快速色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(0-20％)洗脫。
表12 方法44N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-3-氟-4-吡啶-3-基苯甲酰胺將2-[(4-溴-3-氟苯甲酰基)氨基]苯基氨基甲酸叔丁基酯(方法63，205mg，0.5mmol)、3-吡啶硼酸(74mg，0.6mmol)、四(三苯基膦)鈀(104mg，0.09mmol)，1，2-二甲氧基乙烷(3ml)和碳酸氫鈉飽和水溶液(3ml)在80℃氬氣氣氛下攪拌48小時。冷卻的混合物在乙酸乙酯和水間分配，用Varian Chem Elut column(CE1010)除去水層，得到的溶液隨后減壓濃縮，經快速柱色譜法純化，用乙酸乙酯/異己烷(25-75％)洗脫得到標題化合物(186mg，91％)。質譜M+H+408。
方法45N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-[2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)嘧啶-5-基]苯甲酰胺采用方法44中所述的類似方法，將N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酰胺(方法13，219mg，0.5mmol)與5-溴-2-(2-吡咯烷-基乙氧基)嘧啶(方法64，136mg，0.5mmol)反應得到標題化合物(71mg；28％)。質譜M+H+504。
方法46-50采用實施例1中所述的類似方法，使合適的N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)苯甲酰胺原料反應得到表13中所述的化合物，為其鹽酸鹽。
表13
方法51N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-[5-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺采用方法44中所述的類似方法，使N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酰胺(方法13，219mg，0.5mmol)與1-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]哌啶(108mg，0.5mmol)反應得到標題化合物(271mg，＞100％)，它被用于下一步驟；質譜M+H+493。
方法52N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酰胺采用方法4中所述的類似方法，使N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酰胺(方法13，3.9g，8.9mmol)與2，4-二氯嘧啶(3.06g，20.5mmol)反應。粗殘余物在硅膠上經快速色譜法純化，用乙酸乙酯/異己烷(1∶1)洗脫得到標題化合物(1.2g，32％)；NMR譜(DMSO-d6)1.45(s，9H)，7.23(m，2H)，7.57(t，2H)，8.15(d，2H)，8.29(d，1H)，8.38(d，2H)，8.73(s，1H)，8.91(d，1H)，10.00(s，1H)；質譜m-H+423。
方法53N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲酰胺將N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酰胺(方法13，4.0g，9.12mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(1.76g，9.12mmol)、四(三苯基膦)鈀(527mg，0.46mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(40ml)和碳酸氫鈉飽和水溶液(40ml)在80℃下在氬氣氣氛下攪拌18小時。將冷卻的混合物減壓濃縮，殘余物隨后與乙酸乙酯一起攪拌1小時，通過抽吸過濾收集生成的固體，干燥得到標題化合物(2.38g；61％)；NMR譜(DMSO-d6)1.47(s，9H)，7.20(m，2H)，7.58(d，2H)，8.02(d，2H)，8.11(d，2H)，8.66(s，1H)，9.23(s，2H)，10.93(s，1H)；質譜M+H+-tBu 369。
方法54N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-[2-(甲基磺酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯甲酰胺向N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-[2-(甲硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯甲酰胺(方法55，960mg，1.95mg)在DMF(40ml)中的冷卻(0℃)溶液中加入間氯過苯甲酸(57％，630mg，2.08mmol)，攪拌反應混合物，使其溫熱到室溫。3小時后，加入另一部分的間氯過苯甲酸(70％，589mg，2.40mmol)，持續攪拌2小時。將反應混合物仔細地傾入含水偏亞硫酸氫鈉(0.25M，100ml)中，隨后加入乙酸乙酯(100ml)。過濾除去不溶解物質，真空干燥得到標題化合物(586mg，57％)；NMR譜(DMSO-d6)1.46(s，9H)，3.57(s，3H)，7.18(t，1H)，7.24(t，1H)，7.59(m，2H)，8.00(d，1H)，8.27(d，2H)，8.41(d，2H)，8.75(s，1H)，8.90(d，1H)，10.07(s，1H)；質譜m+Na+547。
方法55-59采用方法4中所述的類似方法，使N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酰胺(方法13)與合適的鹵化物反應得到表14中所述的化合物。如果需要，化合物由反應混合物中過濾出，隨后分配或如果需要，粗殘余物在硅膠上經快速柱色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(0-20％)洗脫。
表14
方法60N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺采用方法41中所述的類似方法，使N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酰胺(方法52，59mg，0.14mmol)與1-甲基哌嗪(77mg，0.69mmol)反應，殘余物經快速色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(0-20％)洗脫得到標題化合物(48mg，71％)；質譜M+H+489。
方法614-碘-N-(3-嗎啉-4-基丙基)吡啶-2-胺將4-碘-2-氟吡啶(2.32g，10.00mmol)和N-(3-氨基丙基)嗎啉(4.2ml，26.00mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(30ml)中的溶液加熱至100℃20小時，隨后真空濃縮，得到粗標題化合物，它直接使用無需進一步純化；質譜M+H+348。
方法62N-(2-氨基苯基)-4-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺采用實施例1中所述的類似方法，使N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺(方法21，1.097g，2.34mmol)反應得到標題化合物鹽酸鹽(1.01g，98％)；NMR譜(DMSO-d6)3.53(s，3H)，7.31(m，3H)，7.52(d，1H)，8.30(d，2H)，8.48(d，2H)，8.53(d，1H)，9.20(d，1H)，10.56(s，1H)；質譜M+H+369。
方法63
2-[(4-溴-3-氟苯甲酰基)氨基]苯基氨基甲酸叔丁基酯使1-(N-叔丁氧基羰基氨基)-2-氨基苯(方法17，1.25g，6mmol)與4-溴-3-氟苯甲酸(1.1g，5.0mmol)以方法16中所述的類似方法反應得到標題化合物，它直接使用，無需進一步純化；質譜(M+H+-Boc)311。
方法645-溴-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)嘧啶向N-2-羥基乙基吡咯烷(0.9ml，7.71mmol)和5-溴-2-氯嘧啶(1.2g，6.20mmol)在DMF(7ml)中的溶液中加入氫化鈉(在礦物油中60％，0.35g，8.75mmol)。混合物在氬氣氣氛下在室溫攪拌1小時，隨后加熱到90℃，再攪拌1小時。反應混合物隨后在乙酸乙酯和水間分配，分離有機物，用硫酸鎂干燥，并蒸發至干。生成的油狀物在硅膠上經快速色譜法純化，用在二氯甲烷中的甲醇的增加梯度(含有1％氨水溶液，0.88m)洗脫得到標題化合物(640mg，38％)；NMR譜(CDCl3)1.76(m，4H)，2.39(m，4H)，3.90(t，2H)，4.48(t，2H)，8.50(s，2H)；質譜M+H+272。
方法65-66采用方法39中所述的類似方法，使N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-[2-(甲基磺酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]苯甲酰胺(方法54)與合適的胺反應得到表15中所述的化合物。如果需要，生成的殘余物在硅膠上經快速色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(0-15％)洗脫。
表15 方法67[2-(4-{[(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)氨基]羰基}苯基)-1，3-噻唑-5-基]甲基環己基氨基甲酸酯采用方法4中所述的類似方法，使N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酰胺(方法13，219mg，0.5mmol)與(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基環己基氨基甲酸酯(138mg，0.5mmol)反應。粗殘余物在乙酸乙酯中攪拌16小時，隨后過濾，與水混合，用Varian Chem Elut Column(CE1010)除去含水物。濃縮生成的溶液，在硅膠上經快速色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(0-30％)洗脫得到標題化合物；質譜M+H+551。
方法68N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-{5-[2-(甲基硫代)嘧啶-4-基]噻吩-2-基}苯甲酰胺采用方法4中所述的類似方法，使N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酰胺(方法13，219mg，0.5mmol)與4-(5-溴噻吩-2-基)-2-(甲硫基)嘧啶(145mg，0.5mmol)反應。粗殘余物在乙酸乙酯/水中攪拌1小時，隨后過濾，用Varian Chem Elut Column(CE1010)除去含水物。濃縮生成的溶液，由甲醇重結晶得到標題化合物；質譜M+H+-Boc463。
方法69[2-(4-{[(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)氨基]羰基}苯基)-1，3-噻唑-5-基]甲基苯基氨基甲酸酯采用方法4中所述的類似方法，使N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酰胺(方法13，219mg，0.5mmol)與(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基N-苯基氨基甲酸酯(136mg，0.5mmol)反應。粗殘余物在乙酸乙酯/水中攪拌16小時，隨后過濾，用Varian Chem Elut Column(CE1010)除去含水物。濃縮生成的溶液，在硅膠上經快速色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(0-30％)洗脫得到標題化合物；質譜M+H+-Boc 489。
方法70[2-(4-1[(2-氨基苯基)氨基]羰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基]甲基苯基氨基甲酸酯采用實施例12中所述的類似方法，使合適的N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)苯甲酰胺原料反應得到表16中所述的化合物鹽酸鹽。
表16
方法714-{4-[({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}氨基)羰基]苯基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸異丁基酯將碳酸氫鈉的飽和溶液(3ml)加入4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(方法72，200mg，0.60mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3ml)中的攪拌溶液中。加入N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酰胺(方法13)(318mg，0.72mmol)，隨后加入四(三苯基膦)鈀(100mg，0.09mmol)，混合物在80℃下攪拌18小時。冷卻的混合物在乙酸乙酯和水間分配，分離有機物，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發。生成的殘余物經快速柱色譜法純化(用在二氯甲烷中的0-15％甲醇洗脫)得到標題化合物(220mg，74％)；NMR譜(DMSO-d6)1.42(s，9H)，1.43(s，9H)，2.48(m，2H)，3.55(m，2H)，4.02(m，2H)，6.31(s，1H)，7.17(m，2H)，7.52(m，2H)，7.58(d，2H)，7.92(d，2H)，8.62(s，1H)，9.79(s，1H)；質譜M+H+494。
方法724-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯將正丁基鋰在己烷中的1.6m溶液(6.9ml，11mmol)在-78℃下加入二異丙基胺(1.5ml，11mmol)在THF中的攪拌溶液中，混合物攪拌30分鐘。加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.0g，10mmol)在THF中的溶液，20分鐘后，加入N-苯基-二(三氟甲基磺酰亞胺)(3.9g，11mmol)在THF中的溶液。混合物在室溫下攪拌過夜，蒸發溶劑。生成的殘余物在乙醚和2M氫氧化鈉水溶液間分配，分離有機層，用鹽水洗滌1次，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發得到標題化合物(3.01g，83％)；NMR譜(DMSO-d6)1.48(s，9H)，2.44(m，2H)，3.63(t，2H)，4.04(d，2H)，5.76(s，1H)。
方法731-溴乙酰基-1，2，3，4-四氫喹啉將1，2，3，4-四氫喹啉(10g，75mmol)溶解在苯(40ml)中，冷卻到10℃，在1小時內滴加溴乙酰基溴(16g，80mmol)在苯(40ml)中的溶液。混合物再攪拌15分鐘，加入2M氫氧化鈉水溶液(500ml)。分離有機層，用水(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發得到粗產物油狀物。油狀物經減壓蒸餾，隨后由60-80石油醚重結晶純化得到產物無色固體(12.5g，66％)。分析計算C11H12ONBr得到C 52.0％，H 4.8％，N 5.5％，Br31.4％；實驗值C 51.9％，4.8％，N 5.6％，Br 30.9％。
方法74-75采用方法4中所述的類似方法，使N-(2-叔丁氧基羰基氨基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酰胺(方法13)與所需的氯代雜環反應得到表17中所述的化合物。
表17
方法767-氯噻吩并[3，2-b]吡啶將噻吩并[3，2，b]吡啶-7-醇(200mg；1.32mmol)加入磺酰氯(1.57g；13.2mmol)中，隨后加入1滴DMF。溶液在80℃下攪拌4小時，冷卻的溶液用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉飽和溶液(25ml)中和至pH 7。有機層用鹽水洗滌，干燥和濃縮得到標題化合物(112mg；50％)；質譜M+H+170。
權利要求
1.式(I)化合物 其中環A是雜環基，其中，如果所述雜環基包含-NH-部分，氮可任選被選自K的基團取代；R1是在碳上的取代基，其選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、雜環基、(雜環基)C1-6烷基或基團(B-E-)；其中R1，包括基團(B-E-)，可在碳上被一個或多個W任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被J取代；W是鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基或基團(B’-E’-)；其中W，包括基團(B’-E’-)，可在碳上被一個或多個Y任選取代；Y和Z分別選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；G、J和K分別選自C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鏈烷酰基、C18烷基磺酰基、C1-8烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-8烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-8烷基)2氨基甲酰基、芐氧基羰基、苯甲酰基、苯基磺酰基、芳基、芳基C1-6烷基或(雜環基)C1-6烷基；其中G，J和K可任選在碳上被一個或多個Q取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被氫或C1-6烷基取代；Q是鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、雜環基、(雜環基)C1-6烷基、(雜環基)C1-6烷氧基或基團(B”-E”-)；其中Q，包括基團(B”-E”-)，可在碳上被一個或多個Z任選取代；B、B’和B”分別選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環基、(雜環基)C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基；其中B、B’和B”可在碳上被一個或多個D任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被選自G的基團取代；E、E’和E”分別選自-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Rb)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-，-S(O)r-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-；其中Ra和Rb分別選自氫或任選被一個或多個F取代的C1-6烷基和r是0-2；D和F分別選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；m是0，1，2，3或4；其中R1可以是相同或不同；R2是鹵素；n是0，1或2；其中R2可以是相同或不同的；R3是氨基或羰基；R4是鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3鏈烷酰基、C1-3鏈烷酰基氧基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基、C1-3鏈烷酰氨基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基、C1-3烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-3烷氧基羰基、N-(C1-3烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-3烷基)2氨磺酰基；p是0，1或2；其中R4可以是相同或不同的；或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺；其前提是所述化合物不是N-(2-氨基-6-羥基苯基)-4-(1-甲基高哌嗪-4-基)苯甲酰胺；N-(2-氨基-6-甲基苯基)-4-(1-甲基高哌嗪-4-基)苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-4-(1-叔丁氧基羰基高哌嗪-4-基)苯甲酰胺；或N-(2-氨基苯基)-4-(1-甲基高哌嗪-4-基)苯甲酰胺。
2.權利要求1的式(I)化合物，其中環A是吡啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、三嗪基、噁唑基、吡唑基或呋喃基；其中如果環A含有-NH-部分，氮可任選被選自K的基團取代。
3.權利要求1的式(I)化合物，其中R1是在碳上的取代基，其選自鹵素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、雜環基、(雜環基)C1-6烷基或基團(B-E-)；其中R1，包括基團(B-E-)，可在碳上被一個或多個W任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被J取代；W是羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或基團(B’-E’-)；其中W，包括基團(B’-E’-)，可在碳上被一個或多個Y任選取代；Y和Z分別選自鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或C1-6鏈烷酰氨基；G、J和K分別選自C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鏈烷酰基、芳基、芳基C1-6烷基或(雜環基)C1-6烷基；其中G，J和K可任選在碳上被一個或多個Q取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被氫或C1-6烷基取代；Q是氰基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、芳基、芳氧基或基團(B”-E”-)；其中Q，包括基團(B”-E”-)，可在碳上被一個或多個Z任選取代；B、B’和B”分別選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環基、(雜環基)C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基；其中B、B’和B”可在碳上被一個或多個D任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被選自G的基團取代；E、E’和E”分別選自-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Rb)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-；其中Ra和Rb分別選自氫或任選被一個或多個F取代的C1-6烷基和r是0-2；D和F分別選自鹵素、C1-6烷氧基或N，N-(C1-6烷基)2氨基。
4.權利要求1的式(I)化合物，其中m是1。
5.權利要求1的式(I)化合物，其中R2是氟，n是0或1。
6.權利要求1的式(I)化合物，其中R3是氨基。
7.權利要求1的式(I)化合物，其中p是0。
8.權利要求1的式(I)化合物，其中環A是吡啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、三嗪基、噁唑基、吡唑基或呋喃基；其中如果環A含有-NH-部分，氮可任選被選自K的基團取代；R1是在碳上的取代基，其選自鹵素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、芳基、芳氧基、芳基C1-6烷基、雜環基、(雜環基)C1-6烷基或基團(B-E-)；其中R1，包括基團(B-E-)，可在碳上被一個或多個W任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被J取代；W是羥基、巰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或基團(B’-E’-)；其中W，包括基團(B’-E’-)，可在碳上被一個或多個Y任選取代；Y和Z分別選自鹵素、硝基、氰基、羥基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或C1-6鏈烷酰氨基；G、J和K分別選自C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8鏈烷酰基、芳基、芳基C1-6烷基或(雜環基)C1-6烷基；其中G，J和K可任選在碳上被一個或多個Q取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被氫或C1-6烷基取代；Q是氰基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、芳基、芳氧基或基團(B”-E”-)；其中Q，包括基團(B”-E”-)，可在碳上被一個或多個Z任選取代；B、B’和B”分別選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、雜環基、(雜環基)C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基；其中B、B’和B”可在碳上被一個或多個D任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被選自G的基團取代；E、E’和E”分別選自-N(Ra)-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-OC(O)N(Ra)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-、-N(Ra)SO2-；其中Ra和Rb分別選自氫或任選被一個或多個F取代的C1-6烷基和r是0-2；D和F分別選自鹵素、C1-6烷氧基或N，N-(C1-6烷基)2氨基；m是0，1，2，3或4；其中R1可以是相同或不同的；R2是氟或氯；n是0，1或2，其中R2可以是相同或不同的；R3是氨基或羥基；R4是鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基或氨基甲酰基；p是0，1或2，其中R4可以是相同或不同的；或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺。
9.權利要求1的式(I)化合物，其中環A是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、喹啉-8-基、嘧啶-6-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、嗎啉-4-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、哌嗪-4-基、噠嗪-5-基、吡嗪-6-基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、噻吩并[3，2d]嘧啶基、噻吩并[3，2b]嘧啶基、噻吩并[3，2b]吡啶基、嘌呤-6-基或三嗪-6-基；其中如果環A含有-NH-部分，氮可任選被選自K的基團取代；R1是在碳上的取代基，其選自氟、氯、氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-丁基氨基、苯基、萘基乙基、哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、2-(硫代甲基)-嘧啶-4-基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫吡喃-2-基甲基、1，2，5-噻二唑-3-基乙基、哌啶-1-基甲基、吡啶-2-基甲基，或基團(B-E-)；其中R1，包括基團(B-E-)，可在碳上被一個或多個W任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被J取代；W是羥基、甲基、乙基、乙氧基、N，N-(二乙基)氨基、N，N-(二丁基)氨基，或基團(B’-E’-)；其中W，包括基團(B’-E’-)，可在碳上被一個或多個Y任選取代；Y和Z分別選自氟、氯、溴、硝基、氰基、羥基、甲氧基、N，N-(二甲基)氨基或甲基羰基氨基；G、J和K分別選自甲基、乙基、丙基、戊基、2-甲基丁基、丁基、乙酰基、苯甲酰基、3-(吡咯-1-基)丙基或吡咯烷-2-酮-(5S)-甲基；其中G，J和K可任選在碳上被一個或多個Q取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被氫或甲基取代；Q是氰基、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基羰基氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基氨基、苯基或基團(B”-E”-)；其中Q，包括基團(B”-E”-)，可在碳上被一個或多個Z任選取代；B、B’和B”分別選自甲基、乙基、丙基、環已基、苯基、芐基、1，2，3，4-四氫喹啉基、3-嗎啉代丙基、2-嗎啉代乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-嗎啉代丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-哌啶-1-基乙基、3-哌啶-1-基丙基、吡啶-3-基甲基或咪唑-1-基丙基；其中B、B’和B”可在碳上被一個或多個D任選取代；和其中如果所述雜環包含-NH-部分，氮可任選被選自G的基團取代；E、E’和E”分別選自-N(Ra)-、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-N(Ra)C(O)O-；其中Ra是氫或任選被一個或多個F取代的甲基；D和F分別選自氟、甲氧基或乙氧基；m是0，1，2，3或4；其中R1可以是相同或不同的；R2是氟；n是0或1；R3是氨基；R4是鹵素；p是0，1或2，其中R4可以是相同或不同的；或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺。
10.制備權利要求1的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯的方法，該方法包括(a)式(II)化合物 其中X是反應基團，與式(III)化合物反應 其中L1和L2是配體；(b)式(IV)化合物 其中L1和L2是配體，與式(V)化合物反應 其中X是反應基團；或(c)在4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物存在下，式(VI)化合物 與式(VII)化合物反應 隨后，如果需要i)轉化式(I)化合物為式(I)的另一化合物；和/或ii)除去任何保護基團。
11.藥物組合物，其含有權利要求1-9的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺和可藥用的稀釋劑或載體。
12.用作藥物的權利要求1-9的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺。
13.權利要求1-9的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺在生產用于在溫血動物，例如人體中產生HDAC抑制效果的藥物中的應用。
14.在所需該治療的溫血動物，例如人體中產生HDAC抑制效果的方法，其包括向所述動物給藥治療有效量的權利要求1-9的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺。
15.權利要求1-9的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺在生產用于治療癌癥的藥物中的應用。
16.在所需該治療的溫血動物，例如人體中治療癌癥的方法，其包括向所述動物給藥治療有效量的權利要求1-9的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺。
17.用于治療癌癥的權利要求1-9的式(I)化合物或其可藥用的鹽或體內可水解酯或酰胺的用途。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物，其中環A是雜環基；m是0－4和每個R
文檔編號C07D277/30GK1642915SQ03807431
公開日2005年7月20日 申請日期2003年4月2日 優先權日2002年4月5日
發明者E·S·E·斯托克斯, C·A·羅伯茨, M·J·瓦林 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司