新化合物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3553126閱讀：566來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：新化合物的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及以游離堿或其藥學上可接受鹽的形式存在的式Ia和Ib化合物，含所述化合物的藥物制劑以及所述化合物在治療上的用途。本發明進一步涉及制備式Ia和Ib化合物的方法和用于該制備中的中間體。
            
背景技術：
            糖原合成酶激酶3(GSK3)為由兩種異構體(α和β)構成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，這兩種異構體由不同的基因編碼但在催化功能區具有高度的同源性。GSK3在中樞神經系統和周圍神經系統被高度表達。GSK3使幾種底物包括τ，β-連環蛋白、糖原合成酶、丙酮酸脫氫酶、延長起始因子2b(eIF2b)磷酸化。胰島素和生長因子激活蛋白激酶B，該蛋白激酶B使GSK3在第9位絲氨酸殘基上磷酸化并使其失活。
            
阿耳茨海默氏病(AD)疾呆和taupathiesAD的特征是認知機能衰減、膽堿能功能紊亂和神經細胞死亡、神經纖維纏結和β-淀粉樣沉積形成的老年斑。這些因素是否會導致AD還不清楚，但被認為與AD相關。糖原合成酶激酶3β(GSK3β)或τ磷酸化激酶選擇性地磷酸化AD腦內高度磷酸化部位的神經元內與微管相關的蛋白τ。高度磷酸化蛋白τ對微管具有低親合力并呈雙螺旋絲聚集，它是形成AD腦內神經纖維纏結和neuropil threads的主要成分。這會引起微管解聚，導致軸突枯萎和神經炎性的營養不良。神經纖維纏結通常發現在疾病如AD腦、肌萎縮性側索硬化癥、Guam型帕金森氏癡呆的綜合征(Parkinsonism-dementia ofGuam)、皮質基底退化(corticobasal degeneration)、頭部創傷、唐氏綜合癥、腦炎后帕金森綜合征、進行性核上性麻痹、Niemann-Pick病和Pick病。將β-淀粉加入到原始海馬的培養基中會導致τ高度磷酸化和通過誘導GSK3β活性產生雙螺旋絲樣的狀態，繼而引起軸突運輸的破壞和神經細胞的死亡(Imahori and Uchida.，J.Biochem121179-188，1997)。GSK3β優先標記神經纖維纏結，已證明它在AD腦內纏結前的神經細胞中是活化的。在AD患者的腦組織中GSK3蛋白水平增加50％。此外，GSK3β使糖分解途徑中的一種關鍵酶丙酮酸脫氫酶磷酸化，并阻止丙酮酸鹽轉化為乙酰-Co-A(Hoshi et al.，PNAS 932719-2723，1996)。乙酰-Co-A對于合成乙酰膽堿至關重要，它是一種認知活動的神經傳遞素。因此，抑制GSK3β可能對于行走以及與阿耳茨海默氏病相關的認知功能缺陷和上述其它疾病具有有益的效果。
            
慢性和急性神經變性疾病生長因子介導的PI3K/Akt激活途徑在神經生存中發揮著重要的作用。該激活途徑導致GSK3β抑制。近來的研究(Bhat et.al.，PNAS9711074-11079(2000))表明在神經變性如腦缺血或生長因子缺失以后的細胞和動物模型中GSK3β的活性增加。例如，在易于凋亡的神經細胞中活性部位的磷酸化增加，細胞凋亡是一種通常發生在慢性和急性變性疾病如阿耳茨海默氏病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化癥、杭廷頓氏舞蹈病、艾滋病性癡呆、缺血性中風和腦損傷中的細胞死亡。鋰在引起GSK3β抑制的劑量下在細胞和腦內具有抑制細胞凋亡的神經保護作用。因此，GSK3β抑制劑可能對于緩減神經變性疾病的進程有用。
            
既有狂躁又有抑郁發作的情感性精神病(BD)既有狂踩又有抑郁發作的情感性精神病(Bipolar Disorders)的特征是既有狂躁發作和又有抑郁發作。鋰基于它具有情緒穩定的作用曾被用于治療BD。鋰的弊端是窄的治療范圍和過量可導致鋰中毒的危險。近來關于鋰在治療濃度時抑制GSK3的發現使得該酶是腦內鋰作用靶位的可能性增加(Stambolic et al.，Curr.Biol.61664-1668，1996；Klein and Melton；PNAS 938455-8459，1996)。因而GSK3β的抑制可能在BD以及有情感障礙AD患者的治療上是相關的。
            
精神分裂癥GSK3與多細胞信號轉導級聯(signal transduction cascades ofmultiple cellular processes)有關，尤其在神經系統的發育期間。Kozlovsky等人(Am J Psychiatry 2000 May；157(5)831-3)發現精神分裂的患者體內GSK3β的水平比對照的受試者低41％。該研究表明精神分裂癥與神經發育的病變有關以及GSK3的反常調節可能在精神分裂癥方面發揮作用。此外，曾報道有精神分裂癥表現的患者體內β-連環蛋白的水平降低(Cotter et al.，Neuroreport 91379-1383(1998))。
            
糖尿病胰島素通過脫磷酸而激活糖原合酶，從而刺激骨骼肌內的糖原合成。在休息的情形下，GSK3經脫磷酸作用使糖原合成酶磷酸化并使其失活。GSK3也在II型糖尿病患者的肌肉內過度表達(Nikoulinaetal.，Diabetes 2000 Feb；49(2)263-71)。抑制GSK3能增加糖原合成酶的活性因而通過將葡萄糖轉化為糖原降低葡萄糖的水平。因此，抑制GSK3可能在I型和II型糖尿病以及糖尿病的神經病變的治療上是相關的。
            
脫發GSK3使β-連環蛋白磷酸化和降解。β-連環蛋白為keratonin合成途徑的效應物。β-連環蛋白的穩定可增強頭發的發育。表達穩定的β-連環蛋白的小鼠通過GSK3磷酸化引起的位點突變經歷類似新生頭發發育的過程(Gat et al.，Cell 1998 Nov 25；95(5)605-14))。新小囊形成皮脂腺和真皮乳頭，它們一般只在胚胎發生時形成。因此，抑制GSK3可提供一種脫發的治療方法。
            
口服避孕藥Vijajaraghavan等人(Biol Reprod 2000 Jun；62(6)1647-54)報道了運動的精子內的GSK3比不運動的精子高。免疫細胞化學揭示了GSK3存在于精子頭部的鞭毛和前部。這些資料表明GSK3可能是引起附睪內精子運動啟動和調整成熟精子功能的一個關鍵因素。GSK3抑制劑有可能用作男性避孕藥。 
            

            發明內容
            
本發明的目的是提供具有抑制GSK3作用和有效生物利用度的化合物。
            
1.因此，本發明提供通式Ia和Ib化合物  
            
  其中P表示含一個或兩個雜原子的5元或6元芳香雜環，其中雜原子獨立地選自N、O和S且至少一個原子為N；R1是氫；R2和R3獨立地選自鹵素、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基CHO、C0-6烷基OR4、OC1-6烷基OR4、C0-6烷基SR4，OC1-6烷基SR4、(CO)R4、(CO)OR4、O(CO)R4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基氰基、C0-6烷基氰基、C1-6烷基CO2R4、OC1-6烷基CO2R4、O(CO)OR4、OC1-6烷基COR4、C1-6烷基COR4、NR4OR5，C0-6烷基NR4R5，OC1-6烷基NR4R5，C0-6烷基CONR4R5，OC1-6烷基CONR4R5，OC1-6烷基NR4(CO)R5，C0-6烷基NR4(CO)R5，C0-6烷基NR4(CO)NR4R5，O(CO)NR4R5，NR4(CO)OR5，C0-6烷基(SO2)NR4R5，OC1-6烷基(SO2)NR4R5，C0-6烷基NR4(SO2)R5，OC1-6烷基NR4(SO2)R5，C0-6烷基(SO)NR4R5，OC1-6烷基(SO)NR4R5，SO3R4，C0-6烷基NR4(SO2)NR4R5，C0-6烷基NR4(SO)R5，OC0-6烷基NR4(SO)R5，OC0-6烷基SO2R4，C0-6烷基SO2R4，C0-6烷基SOR4，OC1-6烷基SOR4和基團X1R6，其中X1為直連鍵、O、CONR7R8，SO2NR9R10，SO，R11或NR12R13；且其中R6連接到R8，R10，R11和R13上；R7，R9和R12相互獨立地為氫或C1-6烷基；R8，R10，R11和R13為C1-6烷基；R6為苯基或5元、6元或7元含一個或兩個獨立地選自N，O和S雜原子的雜環基，所述雜環基可以是飽和的或不飽和的，或所述的苯基或5元、6元或7元雜環基可任選地與含獨立地選自C，N，O和S原子的5元或6元飽和或不飽和環稠合，所述苯基或雜環基可以被一個或兩個選自W的取代基取代；m為0、1、2、3或4；n為0、1、2、3或4；R4選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基和C1-6烷基NR14R15，含有一個或兩個獨立的選自N，O，S雜原子的5-或6-元雜環基，其中所述雜環基可任意被Y基團取代。R5選自氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，C0-6烷基，C3-6環烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基和C1-6烷基NR14R15，且其中R4和R5可一起形成含一個或多個獨立地選自N、O和S雜原子的4元、5元、6元、7元雜環基，其中雜環基可任選地被基團Y取代；且其中R2至R5定義的任何C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基可被一個或多個基團Z取代；R14和R15獨立地選自鹵素、C1-6烷基和C0-6烷基C3-6環烷基，且其中R14和R15可一起形成含一個或多個獨立地選自N、O和S雜原子的5元或6元雜環基，其中雜環基可任選地被基團Y取代；W和Z獨立地選自氧、鹵素、硝基、CN、OR16、C1-6烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基C3-6環烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR16R17、NR16R17，CONR16R17，NR16(CO)R17，O(CO)C1-6烷基，(CO)OC1-6烷基，COR16，(SO2)NR16R17、SO2R16，SOR16，(CO)C1-6烷基NR16R17，(SO2)C1-6烷基NR16R17、5元或6元含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的雜環基、苯基和雜芳基，其中雜環基、苯基或雜芳基可任選地被基團Y取代；Y選自氧、鹵素、硝基、CN、OR16、C1-6烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基C3-6環烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR16R17、NR16R17，CONR16R17，NR16(CO)R17，O(CO)C1-6烷基，(CO)OC1-6烷基，COR16，(SO2)NR16R17、SO2R16，SOR16，(CO)C1-6烷基NR16R17，(SO2)C1-6烷基NR16R17、苯基、C0-6烷基芳基和雜芳基，其中苯基、C0-6烷基芳基和雜芳基可任選地被鹵素、硝基、CN、OR16、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基取代；R16和R17獨立地選自氫和C1-6烷基和其中R16和R17可一起形成含一個或多個獨立地選自N、O和S雜原子的5元或6元雜環基；其中所述化合物為游離堿或其藥學上可接受的鹽的形式。
            
一方面本發明提供式Ia和Ib化合物，其中P為含一個或兩個氮原子的6元雜芳環。
            
本發明這方面的第一個實施方案中提供了式Ia和Ib化合物，其中P為吡啶。
            
本發明這方面的另一個實施方案中提供了式Ia和Ib化合物，其中P為嘧啶。
            
另一方面本發明提供式Ia化合物。
            
又一方面本發明提供式Ia和Ib化合物，其中R2和R3獨立地選自鹵素、硝基、C0-6烷基雜芳基、三氟甲基、C0-6烷基氰基、C0-6烷基NR4R5、C0-6烷基CONR4R5、OC0-6烷基NR4R5，C0-6烷基(SO2)NR4R5，和基團X1R6，其中X1為直連鍵；R6為含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元雜環基，其中雜環基可被一個或兩個取代基W優選C1-6烷基取代；m為0、1、2；且n為1或2。
            
又一方面本發明提供式Ia和Ib化合物，其中R4獨立地選自氫、C1-6烷基、C0-6烷基C3--6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C1-6烷基NR14R15和含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元或6元雜環基，其中所述的雜環基可任選地被基團Y取代；R5選自氫、C1-6烷基；其中R4和R5可一起形成含一個或多個獨立地選自N、O和S雜原子的4元、5元、6元或7元的雜環基，其中雜環基可任選地被基團Y取代；其中R2-R5中定義的任何C1-6烷基、C0-6烷基芳基可被一個或多個基團Z取代；R14和R15獨立地為C1-6烷基，且其中R14和R15可一起形成含一個或多個獨立地選自N、O和S雜原子的5元或6元的雜環基；Z獨立地選自鹵素、C1-6烷基、CN、NR16R17。Y選自C1-6烷基、C0-6烷基芳基、NR16R17、苯基，其中苯基可任選地被硝基和三氟甲基取代；R16和R17為C1-6烷基，其中R16和R17可一起形成含一個或多個獨立地選自N、O和S雜原子的5元或6元的雜環基。
            
又一方面本發明提供式Ia和Ib化合物，其中P為吡啶；R1為氫；  
            
R2為CN；R3為C0-6烷基NR4R5；其中R4和R5可一起形成含一個或多個獨立地選自N、O和S雜原子的4元、5元、6元或7元的雜環基。
            
又一方面本發明涉及下列化合物2-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]異煙酰胺；2-羥基-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-[5-(嗎啉4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；2-羥基-3-[6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲基)乙基]-N-甲基煙酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-[5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-吡略烷-1-基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；3-(5-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-{5-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈；3-[5-(吖丁啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-[5-({4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5-{[(2-氰乙基)(乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5-{[(4-氯芐基)(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5-{[(2-氟甲基)(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-(5-{[甲基(苯基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-{5-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5-{[環己基(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；6-氯-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；3-[5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基]-5-硝基-1H-吲哚-2-醇；6-溴-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2基]-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲腈鹽酸鹽；5-溴-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；5，6-二溴-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；3-氟-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-2-氧代二氫吲哚-6-甲腈鹽酸鹽；3-{5-[(4-芐基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽2-羥基-3-(5-{[4-(甲基丁基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-異丙基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；3-{5-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基1H-吲哚-2-醇；3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-噻吩-2-基1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；5-(2-呋喃)-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；3-{3-溴-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-硝基-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；  
            
3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈鹽酸鹽；N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)煙酰胺鹽酸鹽；6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)煙酰胺鹽酸鹽；6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)煙酰胺鹽酸鹽；5-硝基-3-{5-[(4-吡咯烷基-哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；3-(5-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；N-[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]-6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)煙酰胺鹽酸鹽；6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)煙酰胺富馬酸鹽；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-5-硝基-1H-吲哚-2-醇富馬酸鹽；6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)煙酰胺富馬酸鹽；6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽；6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]吡啶-3-磺酰胺富馬酸鹽；6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基吡啶-3-磺酰胺富馬酸鹽；6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]吡啶-3-磺酰胺富馬酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈富馬酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈；  
            
3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(1，3-噻唑-4-基)-1H-吲哚-2-醇富馬酸鹽；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(1，3-噁唑-5-基)-1H-吲哚-2-醇；3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-硝基-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽。
            
用于說明書和權利要求書中描述本發明的各術語定義如下。
            
為避免疑義應理解在說明書中“上文中定義”、“上述定義”限定的地方所述基團包括第一次出現的和最廣泛的定義以及該基團的每一個和所有其它的定義。
            
為避免疑義應理解在說明書中‘C0-6’是指具有0、1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團。
            
為避免疑義應理解在說明書中‘C1-6’是指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團。
            
在本說明書中，除非另有說明，術語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，可以是但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、或者異己基、叔己基。
            
在本說明書中，除非另有說明，術語“環烷基”指的是任選地被取代的飽和的環狀烴環系統。術語“C3-6環烷基”可以是但不限于環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
            
在本說明書中，除非另有說明，術語“烷基芳基”包括取代和非取代的烷基芳基，它們可以是在烷基上和/或在芳基上有取代，可以是但不限于C1-6烷基芳基、芐基或乙基苯基。
            
在本說明書中，除非另有說明，術語“雜芳基”可以是單環雜芳基或雙環稠合的雜芳基。所述雜環芳基的例子包括但不限于吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、噠嗪基、嘧啶堿基、吡嗪基、四唑基、三唑基。
            
在本說明書中，除非另有說明，術語“鏈烯基”包括包括直鏈和支鏈鏈烯基，但個別鏈烯基如2-丁烯基僅僅指直鏈型鏈烯基。含有2到6個碳原子和一個或多個雙鍵的C2-6鏈烯基可以是但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、巴豆基、戊烯基、異戊烯基或己烯基。
            
在本說明書中，除非另有說明，術語“炔基”包括直鏈和支鏈炔基，但個別炔基如2-丁炔基僅僅指直鏈炔基。含有2到6個碳原子和一個或兩個三鍵的C2-C6炔基可以是但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、異戊炔基或己炔基。
            
在本說明書中，除非另有說明，術語“含有一個或兩個獨立的選自N、O和S的雜原子且至少一個雜原子選自氮的5元或6元雜芳環”包括但不限于異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、咪唑基。
            
在本說明書中，除非另有說明，術語“含有一個或多個獨立地選自N、O和S雜原子的5元或6元雜環基”或者“含有一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元、6元或7元飽和的或不飽和的雜環基，”或者“含有一個或多個獨立地選自N、O和S雜原子的4元、5元、6元或7元雜環基”包括但不限于氮雜環庚烷(azepanyl)、氮雜環丁烷(azitidinyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、嗎琳基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、硫嗎琳基、呋喃基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazonyl)、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基。
            
在本說明書中，除非另有說明，術語“含有獨立地選自C、N、O和S原子的5元或6元飽和或未飽和環”包括飽和或未飽和的芳香環、雜芳環和雜環。這類雜環的例子包括但不限于呋喃基、異噁唑基、異-噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazonyl)、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、嗎琳基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、硫嗎琳基、苯基、環己基或環戊基。
            
在本說明書中，除非另有說明，術語“含有一個或兩個氮原子的6元雜芳環”包括但不限于吡嗪基、噠嗪基、吡啶基或嘧啶基。
            
在本說明書中，除非另有說明，術語“含有一個或兩個獨立選自N、O和S雜原子的5元雜環基”包括但不限于吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、異-噻唑基或異噁唑基。
            
在下標為整數0(零)的基團表示此基團不存在，即基團之間是直連鍵。
            
在本說明書中，除非另有說明，術語鹵素可以是氟、氯、溴或碘。
            
本發明涉及上文中定義的式Ia和Ib化合物及其鹽的用途。用于藥物組合物中的鹽是藥學上可接受的鹽，但其他鹽也可用于式為Ia和Ib的化合物的制備。
            
有機酸或者無機酸均可用于形成本發明化合物的無毒藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽包括但不限于鹽酸鹽和富馬酸鹽。這類鹽用本領域已知的方法很容易制備。
            
式Ia和Ib化合物含有手性中心和/或幾何異構中心(E-和Z-異構體)，應理解本發明包含所有這些旋光、非對映立體異構體和幾何異構體。
            
應理解在本發明中式Ia化合物或其鹽可以表現出
            

            
圖1所示的互變異構現象。應理解本發明包含式Ia化合物的任何互變異構形式，而不是局限于結構式的某一種互變異構體 其中P、R1、R2、R3、m和n的定義如上。
            
本發明的目的是提供用于治療的式Ia或Ib化合物，特別是用于預防和/或治療包括人的哺乳動物與糖原合酶激酶-3(GSK-3)相關疾病的式Ia或Ib化合物。尤其是對GSK-3表現出選擇性親和力的式Ia或Ib化合物。
            
藥物組合物本發明的一方面提供用于預防和/或治療包括人的哺乳動物與糖<p>[表2]  
            
     
            
醫學用途令人驚奇的是，已發現本發明定義的化合物(游離堿或其藥學上可接受的鹽)很適合于抑制糖原合酶激酶-3。因此，本發明的化合物有望用于預防和/或治療與糖原合酶激酶-3相關的疾病，即這類化合物可用于在需要抑制和/或治療的哺乳動物(包括人)體內產生GSK3抑制劑作用。
            
GSK3在中樞神經和外周神經以及其他組織中是高表達的。因此，預期本發明的化合物很適合用于預防和/或治療中樞和外周神經系統中糖原合酶激酶-3相關的疾病。尤其是，預期本發明的化合物特別適于預防和/或治療癡呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森氏型額顳癡呆(Frontotemporal dementia Parkinson′s Type)、Guam型帕金森氏癡呆綜合征(Parkinson dementia complex of Guam)、艾滋病性癡呆(HIV dementia)、神經纖維纏結病變(neurofibrillar tanglepathologies)和拳擊員癡呆。
            
其他病癥包括肌萎縮性側索硬化癥、皮質基底退化(corticobasaldegeneration)、唐氏綜合癥(Down syndrome)、杭廷頓氏舞蹈病(Huntington′s Disease)、腦炎后帕金森綜合征、進行性核上性麻痹、Pick病、Niemann-Pick病、中風、頭暈、及其他慢性神經衰弱性疾病、既有狂躁又有抑郁發作的情感性精神病、情感障礙、抑郁、精神分裂癥、認知障礙、脫發和避孕的治療。
            
進一步的病癥包括前癡呆狀態(predemented states)、輕微的認知機能障礙(Mild Cognitive Impairment)、與年齡有關的記憶功能減退、與年齡相關的認知機能衰減、非癡呆性的認知障礙(CognitiveImpairement No Dementia)、輕微的認知機能衰減、輕微的神經認知機能衰減(mild neurocognitive decline)、晚年健忘癥(Late-LifeForgetfulness)、記憶功能障礙和認知機能障礙、血管性癡呆、雷維小體癡呆(dementia with Lewy bodies)和雄激素性脫發。
            
本發明的一個實施方案涉及癡呆和阿耳茨海默氏病的預防和/或治療。
            
用于治療或者預防具體疾病的所需劑量必須根據治療對象、給藥途徑和疾病的嚴重程度進行改變。
            
本發明還涉及上文中定義的式Ia或Ib化合物在制備預防和/或治療與糖原合酶激酶-3相關疾病的藥物中的用途。
            
在本說明書的上下文中，術語“治療”也包含了“預防”，除非有相反的特別說明。術語“治療的”和“治療上”應該作相應的理解。
            
本發明還提供了一種治療和/或預防與糖原合酶激酶-3相關疾病的方法，該方法包括給予需要接受治療和/或預防的哺乳動物(包括人)治療有效量的上文中定義的式Ia或Ib化合物。
            
非治療用途除了作為治療用藥外，以游離堿或其藥用鹽形式存在的式Ia或Ib的化合物也可用作藥理工具，用于體內和體外試驗系統的研制和標準化，其中該系統用于評價實驗動物(如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)GSK3相關活性的抑制劑的效果，作為尋找新的治療藥物的研究的一部分。
            
制備方法本發明還涉及制備式Ia或Ib化合物的方法。在下面對此類方法的全部描述中，應當理解可在合適的位置添加保護基隨后以有機合成領域的技術人員所熟知的方式將其從各反應物和中間體脫去。例如，使用這些保護基的常規步驟和合適的保護基的例子在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，P.G.M Wutz，Wiley-Interscience，New York，1999中作了描述。
            
中間體的制備制備方法(其中halo為鹵素，R3、R4、R5、R6、X1、n和m按上文定義，除非另有說明。)包括(i)將式II化合物(其中，R2為鹵素)鹵化得到式III化合物(其中halo為鹵素，例如溴、氯或碘)， 此反應可以用合適的鹵化試劑(如Br2、Cl2、I2、ICl、SO2Cl2或其它合適的鹵化試劑如N-溴代琥珀酰亞胺)在適當的溶劑(如乙腈、乙酸、HCl/乙醇或水)中通過芳環的親電取代進行，溶劑中含有或不含合適的堿(例如堿金屬的醋酸鹽如醋酸鈉)，反應溫度在-20℃至室溫之間。(ii)將式IV化合物(其中halo為鹵素例如溴、碘)轉化為式V化合物(其中X1為直鏈鍵，R6按上文定義)， 此反應可以通過在合適的催化劑[如雙(三苯基膦)鈀(II)的氯化物、四(三苯基膦)鈀(O)或雙(三苯基膦)鈀(II)醋酸鹽]存在的條件下在適當溶劑(如四氫呋喃、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺)中與合適的錫試劑[如三烷基錫-R6試劑，例如三丁基錫-R6]反應進行，反應的溫度范圍在25℃至回流溫度之間。加入氯化四乙基銨可加快該反應的進行。
            
(iii)將式VI化合物還原得到式VII化合物， 此反應可在合適的還原劑(如硼氫化鋰或者硼氫化鈉)存在下在適當的溶劑(如甲苯、四氫呋喃、乙醚或四氫呋喃與醇如甲醇或乙醇的混合物)中進行，反應的溫度在0℃至回流溫度之間。
            
(iv)將式VII化合物氧化得到式VIII化合物    
            
此反應可在合適的氧化劑(如氧化鉻(VI)或者氧化錳(IV))存在下在適當的溶劑(如氯仿、四氫呋喃或吡啶)中進行，反應溫度為0℃至+100℃。
            
(v)將式VIII化合物轉化為式IX化合物 此反應可在合適的試劑(如甲苯磺酰甲基異氰酸酯)和合適的堿(如碳酸鉀和碳酸鈉)存在下在適當的溶劑(如醇，例如甲醇)中進行，反應的溫度在0℃至回流溫度之間。
            
(vi)將式X化合物轉化為式XI化合物 此反應在合適的試劑(如三氯化鋁和氯代乙酰氯)存在下在適當的溶劑(如二硫化碳)中進行，反應的溫度在0℃至回流溫度之間。
            
(vii)將式XI化合物轉化為式XII化合物 此反應可在合適的試劑(如硫代甲酰胺)和合適的堿(如三烷基胺，例如三乙胺或者碳酸鉀)存在下在適當的溶劑(如甲苯、二氧六環、或四氫呋喃)中進行，反應的溫度在25℃至回流溫度之間。
            
(viii)將式XI化合物轉化為式XIII化合物 此反應可在合適的試劑(如硫代乙酰胺)存在下在適當的溶劑(如醋酸)中進行，反應的溫度在25℃至回流溫度之間。
            
(ix)將式XIV化合物(其中halo為鹵素，如氟、氯、或溴)轉化為式XV化合物， 此反應可以通過將化合物式XIV中的酸功能基活化進行a)用鹵化試劑(如亞硫酰氯或草酰氯)在適當的溶劑(如二氯甲烷、氯仿或甲苯)中或使用純的鹵化試劑鹵化，此反應可在0℃至+80℃之間的溫度下進行；然后在適當的溶劑(如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈)中與合適的胺R4R5NH反應，溶劑中含有或不含合適的堿(如堿金屬、堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀或者烷基胺堿如三乙胺)，反應可在-20℃至+80℃之間的溫度下進行。
            
b)用合適的偶合劑(如1，3-二異丙基碳二酰亞胺、1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1，3-二環己基碳二亞胺、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基糖醛基(tetramethyluronium)四氟硼酸鹽，0-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基糖醛基六氟磷酸鹽，1，1′-羰基二咪唑或0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基糖醛基六氟磷酸鹽)在適當的溶劑(如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃)中活化，反應中加入1-羥苯并三唑水合物加速反應有助于反應進行，該反應可以在+20℃到+130℃之間進行；然后加入適當的R4R5NH，反應繼續在+20℃到+130℃之間進行。
            
(x)將式XVI化合物(其中halo為鹵素，例如氟、氯或溴)轉化為式XV化合物， 可以通過在適當的溶劑(如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中，含或不含適當的堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀或烷基胺如三乙胺)中與適當的R4R5NH反應實現該轉化，該反應在-20℃到+80℃之間的溫度下進行。
            
(xi)將式XVII化合物(其中halo為鹵素，如氟、氯或溴)轉化為式XVIII化合物， 可通過用適當的鹵化試劑(如亞硫酰氯或氧氯化磷)在適當的溶劑(如二氯甲烷、氯仿、乙腈或甲苯)中將式XVII化合物中的磺酸功能基活化進行該轉化，可加入環丁砜作為共溶劑以利于反應的進行。催化量的N，N-二甲基乙酰胺可以加速該反應進行，此反應可以在0℃到+120℃之間的溫度下進行；然后在適當的溶劑(如二氯甲烷、氯仿、乙腈或甲苯)中與合適的取代胺R4R5NH反應，溶劑中含有或不含合適的堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或烷基胺如三乙胺)該反應在-20℃到80℃之間的溫度下進行。
            
(xii)將式XIX化合物(其中halo為鹵素，例如氟、氯或溴，R3是氫或者鹵素，如氟、氯或溴)轉化為式XVIIIa化合物， 該轉化可以通過在適當溶劑(如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈)中與合適的胺R4R5NH反應進行，溶劑中含有或不含合適的堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或烷基胺如三乙胺)，該反應可在-20℃到+80℃之間的溫度下進行。
            
(xiii)將式XX化合物(其中halo為鹵素)轉化為式XXI化合物， 該轉化可以通過在適當溶劑(如二氯甲烷、氯仿、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)中與合適的胺R4R5NH反應進行，溶劑中含有或不含合適的堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或烷基胺如三乙胺)，該反應可在0℃到+120℃之間的溫度下進行。
            
(xiv)將式XXII化合物(其中halo為鹵素，如氟、氯或溴)轉化為式XXIII化合物， 該轉化可以通過在適當的溶劑(如乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺)中在合適的堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或烷基胺如三乙胺)存在下與合適試劑R4OH反應進行，該反應可在0℃到+80℃之間進行。
            
(XV)將式XXIV化合物(其中halo為鹵素，例如氟、氯或溴)轉化為式XXV化合物， 該轉化可以通過在適當的溶劑(如二氯甲烷、氯仿、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)中與胺R4R5NH反應進行，溶劑中含有或不含合適的堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或烷基胺如三乙胺)或大孔聚苯乙烯陰離子交換樹脂(如MP-碳酸鹽)或交聯的聚苯乙烯-二乙烯苯(如PS-二異丙基乙基胺)，該反應可在0℃到+120℃之間進行。
            
(xvi)式XXVI化合物(其中R4為C1-6烷基，halo為鹵素如氟、氯或溴)與式C化合物反應(其中R2和m如上定義，例如式III、V、IX、XII或XIII化合物中的定義)生成化合物XXVII，  
            
  該反應可在適當的溶劑(如醚，例如四氫呋喃或1，4-二氧六環，芳香碳氫溶劑如甲苯或雙極性質子惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜)中進行，反應溫度可為+10℃至+150℃。
            
堿存在時對此反應有利，合適的堿可以是有機胺堿如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯、四甲基胍，或者是堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀。另外，這種堿可以是堿金屬的氫化物如氫化鈉，或者是堿金屬或堿土金屬的氨基化物如氨基鈉、二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、氨基鉀或二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。
            
  (xvii)式XXV化合物(其中halo為鹵素，如氟、氯或溴)與式C化合物反應(其中R2和m如上定義，例如式III、V、IX、XII或XIII中化合物的定義)形成式XXVIII化合物。該反應可在適當的溶劑(如醚，如四氫呋喃或1，4-二氧六環，芳香碳氫溶劑如甲苯或雙極性惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜)中進行，反應溫度可為+10℃到+150℃。
            
堿存在時對此反應有利，合適的堿可以是有機胺堿如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯、四甲基胍，或者是堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀。另外，這種堿可以是堿金屬的氫化物如氫化鈉，或者是堿金屬或堿土金屬的氨基化物如氨基鈉、二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、氨基鉀或二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。
            
制備最終產物的方法本發明的另一目的是用于制備式Ia和Ib化合物及其鹽的方法a、b、c、d和e，其中halo為鹵素，P、R1、R2、R3、R4、R5、m和n定義同上文，除非另有說明。
            
這些方法包括a)化合物B(XV，XVIII，XVIIIa，XXI，XXIII)，其中L1代表離去基團如鹵素(例如氟、氯或溴)，與化合物C(例如式III，V，IX，XII或XIII化合物)，其中R1，R2和m的定義同上文，反應形成式Ia化合物； 方法a的反應可在適當的溶劑(如醚如四氫呋喃或1，4-二氧六環，芳香碳氫溶劑如甲苯或雙極性質子惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜)中進行，并且該反應可在+10℃到+150℃之間進行。
            
堿存在時對此反應有利，合適的堿可以是有機胺堿如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯、四甲基胍，或者是堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀。另外，這種堿可以是堿金屬的氫化物如氫化鈉，或者是堿金屬或堿土金屬的氨基化物如氨基鈉、二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、氨基鉀或二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。若期望得到酸式鹽，可在合適的溶劑(如四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或它們的混合物)中用酸(如鹵化氫例如鹽酸或羧酸例如富馬酸)處理該游離堿，該反應可以在-30℃到+50℃之間進行。
            
b)將式XXV化合物(其中halo為鹵素，如氟、氯或溴)與式C化合物(例如式III，V，IX，XII或XIII化合物；其中R1、R2和m的定義同上文)反應形成式Ia化合物， 步驟b的反應可以在適當的溶劑(如醚例如四氫呋喃或1，4-二噁烷，芳香碳氫溶劑如甲苯或雙極性質子惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜)中進行，該反應可在+10℃到+150℃之間進行。
            
堿存在時對此反應有利，合適的堿可以是有機胺堿如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯、四甲基胍，或者是堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀。另外，這種堿可以是堿金屬的氫化物如氫化鈉，或者是堿金屬或堿土金屬的氨基化物如氨基鈉、二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、氨基鉀或二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。
            
可以在適當的溶劑(如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯)中用合適的試劑(如三氯化磷)除去N-氧化物，該反應可在0℃到+100℃之間進行。
            
若期望得到酸式鹽，可在合適的溶劑(如四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或它們的混合物)中用酸(如鹵化氫例如鹽酸或羧酸例如富馬酸)處理該游離堿，該反應可以在-30℃到+50℃之間進行。
            
c)式XXVII化合物(其中R4為C1-6烷基)與合適的胺HNR4R5反應形成化合物Ia； 方法c的反應可以通過下面的方式進行i)式XXVII化合物在適當的溶劑(如苯、二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈)中在合適的試劑(如三甲基鋁)存在下與適當的胺R4R5NH反應，反應溫度在0℃至回流溫度之間的溫度，或ii)式XXVII化合物與合適的純胺R4R5NH在適當的溶劑中(如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中)反應，溶劑中含有或不含合適的堿如堿金屬、堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或者烷基胺如三乙胺，該反應可在-20℃到+150℃之間的溫度下進行。
            
若期望得到酸式鹽，可在合適的溶劑(如四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或它們的混合物)中用酸(如鹵化氫例如鹽酸或羧酸例如富馬酸)處理該游離堿，該反應可以在-30℃到+50℃之間進行。
            
d)將式XXVIII化合物中的N-氧化物還原形成式Ia化合物；  
            
  可以在適當的溶劑(如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯)中用適當的試劑(如三氯化磷)還原該N-氧化物，該反應可在0℃到+100℃之間進行。
            
若期望得到酸式鹽，可在合適的溶劑(如四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或它們的混合物)中用酸(如鹵化氫例如鹽酸或羧酸例如富馬酸)處理該游離堿，該反應可以在-30℃到+50℃之間進行。
            
e)將式Ia化合物氟化形成式Ib化合物； 方法e的反應可以在適當的溶劑(如醚，例如四氫呋喃或1，4-二噁烷或它們的混合物)中在合適的氟化劑(如1-氟-2，4，6-三甲基吡啶翁三氟甲磺酸鹽)和合適的堿(如正丁基鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉)的存在下進行，反應溫度在-40℃到+80℃之間。
            
若期望得到酸式鹽，可在合適的溶劑(如四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或它們的混合物)中用酸(如鹵化氫例如鹽酸或羧酸例如富馬酸)處理該游離堿，該反應可以在-30℃到+50℃之間進行。
            
中間體本發明進一步涉及新的中間體，以及這些中間體在制備上文定義的式Ia和Ib化合物中的用途。
            
一方面，本發明的中間體為式XXV的化合物， Halo為鹵素；R3選自鹵素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基團X1R6，其中X1為直連鍵、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自獨立地為氫或C1- 3烷基；R8、R10、R11和R13為C0-4烷基；R6為苯基或含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元、6元或7元雜環基，雜環基可以是飽和的或不飽和的或所述的苯基或5元、6元或7元雜環基可任選地與含獨立地選自C、N、O和S原子的5元或6元飽和或不飽和環稠和，且苯基或雜環基可被一個或兩個選自W的取代基取代；且R6與R8、R10、R11和R13連接。
            
這方面的一實施方案中提供了式XXV化合物，其中R3是C0-6烷基NR4R5；n為1。
            
另一方面，本發明提供一些化合物，所述化合物為1-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-4-甲基哌嗪；2-氯-5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶1-氧化物；2-氯-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶1-氧化物；1-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-甲基-1，4-二氮雜；  
            
2-氯-5-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物；1-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；2-氯-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物；1-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-苯基哌嗪；1-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-[2-硝基4-(三氟甲基)苯基]哌嗪；3-[[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基](乙基)氨基]丙腈；N-(4-氯芐基)-N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-甲基胺N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-(氟甲基)-N-甲胺；N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-甲基-N-苯胺；5-(吖丁啶-1-基甲基)-2-氯吡啶1-氧化物；2-氯-5-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物；N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-環己基-N-甲胺；2-氯-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶1-氧化物；上述化合物為游離堿或其鹽的形式。
            
又一方面，本發明的中間體為式B化合物(XV，XVIII，XVIIIa，XXI，XXIII) 其中P表示含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元或6元雜芳環，其中至少一個雜原子選自氮，L1為離去基團如鹵素，例如氟、氯或溴；其中R3選自鹵素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基團X1R6其中X1為直連鍵、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自獨立地為氫或C1- 3烷基；R8、R10、R11和R13為C0-4烷基；R6為苯基或含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元、6元或7元雜環基，雜環基可以是飽和的或不飽和的，或所述的苯基或5元、6元或7元雜環基可任選地與含獨立地選自C、N、O和S原子的5元或6元飽和或不飽和環稠和，且苯基或雜環基可被一個或兩個選自W的取代基取代；且R6與R8、R10、R11和R13連接。
            
這方面的一個實施方案中提供了式B化合物(XV，XVIII，XVIIIa，XXI，XXIII)，其中P是吡啶基或嘧啶環，L1為離去基團如鹵素例如氯；R3選自C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)R4R5、C0-6烷基NR4R5；n為1。
            
另一方面，本發明提供一些化合物，所述化合物為2-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]異煙酰胺；1-(2-氯異煙酰基)-4-甲基哌嗪；6-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基煙酰胺；4-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧]乙基}嗎啉；1-芐基-4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-(3-甲基丁基)哌嗪；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-異丙基哌嗪；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-乙基哌嗪；1-[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪；6-氯-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺；6-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]吡啶-3-磺酰胺；6-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基吡啶-3-磺酰胺；6-氯-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]甲基吡啶-3-磺酰胺；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基-1，4-二氮雜；4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]嗎啉；上述化合物為游離堿或其鹽的形式。
            
又一方面，本發明的中間體為式C化合物(III，V，IX，XII或XIII) 其中，R1為氫；R2選自鹵素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基團X1R6，其中X1為直連鍵、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自獨立地為氫或C1-3烷基；R8、R10、R11和R13為C0-4烷基；R6為苯基或含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元、6元或7元雜環基，雜環基可以是飽和的或不飽和的，或所述的苯基或5元、6元或7元雜環基可任選地與含獨立地選自C、N、O和S原子的5元或6元飽和或不飽和環稠和，且苯基或雜環基可被一個或兩個選自W的取代基取代；且R6與R8、R10、R11和R13連接。
            
這方面的一個實施方案中提供了式C的化合物(III，V，IX，XII或XIII)，其中R1為氫；R2選自鹵素和X1R6基，其中X1是個直鏈鍵，R6為含有一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元或6元雜環基團；m為1或2。
            
又一方面，本發明提供一些化合物，所述化合物為5，6-二溴-1，3-二氫吲哚-2-酮；5-吡啶-3-基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；5-噻吩-2-基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；5-(2-呋喃基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；5-(1，3-噁唑-5-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；5-(1，3-噻唑-4-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；上述化合物為游離堿或其鹽的形式。
            
又一方面，本發明的中間體為式XXVII化合物    
            
其中R1為氫；R2選自鹵素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基團X1R6，其中X1為直連鍵、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自獨立地為氫或C1-3烷基；R8、R10、R11和R13為C0-4烷基；R6為苯基或含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元、6元或7元雜環基，雜環基可以是飽和的或不飽和的，或所述的苯基或5元、6元或7元雜環基可任選地與含獨立地選自C、N、O和S原子的5元或6元飽和或不飽和環稠和，且苯基或雜環基可被一個或兩個選自W的取代基取代；且R6與R8、R10、R11和R13連接。
            
這方面的一個實施方案中提供了式XXVII化合物，其中R1為氫，R2選自硝基和氰基；m為1。
            
又一方面，本發明提供一些化合物，所述化合物為6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)煙酸乙酯；6-(2-羥基-5-腈基-1H-吲哚-3-基)煙酸乙酯上述化合物為游離堿或其鹽的形式。
            
又一方面，本發明的中間體為式XXVIII化合物 其中R1為氫；R2選自鹵素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基團X1R6，其中X1為直連鍵、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自獨立地為氫或C1-3烷基；R8、R10、R11和R13為C0-4烷基；R6為苯基或含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元、6元或7元雜環基，雜環基可以是飽和的或不飽和的，或所述的苯基或5元、6元或7元雜環基可任選地與含獨立地選自C、N、O和S原子的5元或6元飽和或不飽和環稠和，且苯基或雜環基可被一個或兩個選自W的取代基取代；且R6與R8、R10、R11和R13連接。
            
這方面的一個實施方案中提供了式XXVIII化合物，其中R1是氫，R2是基團X1R6，其中X1是個直鏈鍵；R6為含有一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元或6元雜環基團；m是1。
            
又一方面，本發明提供一些化合物，所述化合物為3-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-醇；3-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-2-醇；5-(2-呋喃基)-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇；上述化合物為游離堿或其鹽的形式。
            
又一方面，本發明提供一些化合物，所述化合物為5-(羥甲基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-氧代二氫吲哚-5-甲醛；5-(氯乙酰基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；上述化合物為游離堿或其鹽的形式。
            
更進一步地，本發明還涉及式XXV；B；(XV、XVIII、XVIIIa、XXI、XXIII)；C(III、V、IX、XII、XIII)；XXVII；XVIII中的任一化合物在制備式Ia或Ib化合物中的用途。
            
實施例現用下面非限制性的實施例說明本發明，若沒有另外的說明則(i)溫度為攝氏溫度(℃)；室溫即溫度在18至25℃下操作；(ii)給出產率只是為了說明本發明而不一定指通過仔細操作而獲得的產率；如果需要更多的產物可重復制備。
            
(iii)所給的NMR數據為δ值，部分值為相對于溶劑或相對于用作內標的四甲基硅烷(TMS)的百萬分比(ppm)；(iv)化學符號代表通常的含義；使用SI單位和符號；  
            
(v)溶劑比為體積體積(v/v)；且(vi)質譜如果給出，若沒有另外說明則電離是通過化學電離(CI)、電子撞擊(EI)、快原子轟擊(FAB)或電子噴射(ESP)來實現的；給出m/z值；一般只報告指示母體質量的離子的質量。
            
實施例12-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]異煙酰胺將1，1’-羰基二咪唑(0.565g，3.49mmol)加入到溶解在N，N-二甲酰胺(20mL)的2-氯異煙酸(0.50g，3.17mmol)的溶液中。加熱該溶液至70℃30分鐘。將該反應物冷卻至室溫并加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.31g，3.49mmol)。將該溶液在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑并將殘留物在硅膠柱上用氯仿/甲醇/濃NH3(aq)(90∶10∶1)洗脫純化，得到40mg(5.7％)一種無色油的標題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.51(d，J＝5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.56(dd，J＝5,1Hz，1H)，6.92-7.08(br s，1H)，3.58-3.48(m，2H)，2.59-2.52(m，2H)，2.28(s，6H)；MS(TSP)m/z 228(M++1)。
            
實施例21-(2-氯異煙酰基)-4-甲基哌嗪用2-氯異煙酸和1-甲基哌嗪按實施例1描述的方法制備該標題化合物。粗產品在硅膠柱上用氯仿/甲醇/濃NH3(aq)(100∶10∶1)洗脫純化，得到無色油的標題化合物。產率68％1H NMR(CDCI3，400MHz)δ8.51(d，J＝5Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.43(dd，J＝5,1Hz，1H)，3.66-3.58(m，2H)，3.28-3.21(m，2H)，2.41-2.34(m，2H)，2.30-2.24(m，2H)，2.20(s，3H)；MS(TSP)m/z 240(M++1)。
            
實施例36-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基煙酰胺將6-氯煙酰氯(1.7g，10mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入到N，N’，N-三甲基乙二胺(1.0g，10mmol)和三乙胺(2.0g，20mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中，室溫下2小時后，真空中除去溶劑，并使殘留物在2M的NaOH水溶液和二氯甲烷中分配。將合并的提取液干燥(Na2SO4)并在真空中除去溶劑得到2.6g粗產品。殘留物在硅膠柱上用乙腈/三乙胺(90∶10)洗脫得到2.1g(87％產率)亮黃色油的標題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.62(d，J＝2Hz，1H)，8.06(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.41(s，1H)，3.12(d，J＝19Hz，3H)，2.64(s，1H)，2.51(s，1H)，2.37(s，3H)，2.13(s，3H)；MS(TSP)m/z 242(M++1)。
            
實施例44-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧]乙基}嗎啉將氫化鈉(364mg，9.10mmol，60％油中的分散體)分批加入到溶解在N，N-二甲酰胺(5mL)中的N-(2-羥乙基)嗎啉(1.09g，8.27mmol)的溶液中，將該混合物在室溫下攪拌1小時和45℃攪拌1.5小時。將所得的綠色溶液在5分鐘以上的時間滴加到溶解在N，N-二甲酰胺(5mL)中的4，6-二氯嘧啶(3.0g，20.1mmol)溶液中，真空除去溶劑，殘留物在水和乙酸乙酯中分配。將有機層干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。所得的粗產品在硅膠柱上用乙酸乙酯洗脫純化得到1.17g(58％的產率)黃色油的標題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.57(s，1H)，6.80(s，1H)，4.53(t，J＝6Hz，2H)，3.72(t，J＝5Hz，4H)，2.77(t，J＝6Hz，2H)，2.55(t，J＝4Hz，4H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ170.0，160.7，158.1，108.0，66.9，64.6，57.1，53.9；MS(ESP)m/z 244(M++1)。
            
實施例51-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-甲基哌嗪將溶解在乙腈(3mL)中的N-甲基哌嗪(1.20g，12.0mmol)溶液加入到2-氯-5-(氯甲基)吡啶(971mg，5.99mmol)在乙腈(50mL)中的混懸液中，接著加入碳酸鉀(0.83g，5.99mmol)。將所得的黃色溶液加熱回流40分鐘，讓混合物冷卻10分鐘并真空除去溶劑。殘留物在水、NaCl(s)和乙酸乙酯中分配。水層用另一份乙酸乙酯提取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑得到1.0g(74％的產率)黃色油的標題化合物1H NMR(CDCI3，400MHz)δ8.31(d，J＝2Hz，1H)，7.65(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，3.49(s，2H)，2.46(br s，8H)，2.28(s，3H)；13C NMR(CDC13，100MHz)δ150.2，150.1，139.5，132.8，124.0，59.2，55.0，53.0，46.0；MS(ESP)m/z 226(M++1)。
            
實施例62-氯-5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶1-氧化物將2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物(1.16g，6.52mmol；在Tilley，J.W.et al，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333中作了描述)，嗎啉(1.14g，13.0mmol)和碳酸鉀(0.90g，6.52mmol)在乙腈(30mL)中的混合物在室溫下攪拌72小時。真空除去溶劑，殘留物在硅膠柱上用氯仿/乙醇(9∶1)洗脫純化得到1.21g(81％的產率)無色固體的標題化合物mp72-74℃；1H NMR(CDCI3，400MHz)δ8.34(s，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.16(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.65(t，J＝5Hz，4H)，3.40(s，2H)，2.40(t，J＝4Hz，4H)；13C NMR(CDCI3，100MHz)δ140.4(br)，135.9，126.6，126.6，66.8，59.2，53.4；MS(ESP)m/z 229(M++1)。
            
實施例76-氯-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺按實施例3描述的方法用2-吡咯烷基-1-乙胺和6-氯吡啶基-3-磺酰氯制備標題化合物(在Naegeli，C.et al.Helv.Chim.Actal.1938，21，1746-1750中作了描述)。以乙酸乙酯/三乙胺(9∶1)為洗脫劑在硅膠柱上純化得到標題化合物。產率58％1H NMR(CDCI3，400MHz)δ8.79(d，J＝2Hz，1H)，8.05(dd，J＝8,3Hz，1H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，3.00(app.t，J＝6Hz，2H)，2.50(app.t，J＝6Hz，2H)，2.33(m，4H)，1.67(m，4H)；13C NMR(CDCI3，100MHz)δ155.7，148.8，137.8，136.1，125.0，54.1，53.9，41.6，23.9；MS(TSP)m/z 290(M++1)。
            
實施例82-氯-5(吡咯烷-1-基甲基)吡啶1-氧化物將吡咯烷(381mg，5.36mmol)加入到2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物(477mg，2.68mmol；在Tilley，J.W.et al，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333中作了描述)的乙腈(10mL)溶液中，并將該反應混合物在室溫下攪拌過夜，蒸發溶劑，將殘留物溶解在2M HCl(aq)中并用乙酸乙酯洗滌。水層用NaHCO3(s)堿化至pH8，該混合物用乙酸乙酯萃取四次。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，并蒸去溶劑得到0.43g(75％的產率)紅色油的標題化合物1H NMR(CDCI3，400MHz)δ8.37(d，J＝1Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.23(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.51(m，4H)，1.80(m，4H)；13C NMR(CDCI3，100MHz)δ140.1，139.9，137.2，126.4，126.4，56.4，54.0，23.5；MS(ES)m/z213(M++1)。
            
實施例91-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-甲基-1，4-二氮雜將N-甲基高哌嗪(1.21g，10.6mmol)和K2CO3(730mg，5.28mmol)加入到2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物(940mg，5.28mmol；在Tilley，J.W.et al，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333中作了描述)的乙腈(30mL)溶液中，并將該反應混合物在室溫下攪拌3.5天，真空除去溶劑，將殘留物在鹽水和乙酸乙酯中分配。水層用另外的兩份乙酸乙酯和一份四氫呋喃提取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，并蒸去溶劑得到0.86g(64％的產率)橙色油的標題化合物1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.30(dd，J＝2Hz，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.29(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.65(s，2H)，2.74-2.69(m，4H)，2.62-2.54(m，4H)，2.29(s，3H)，1.81-1.75(m，2H)；MS(ES)m/z 256(M++1)。
            
下面的實施例10-11按實施例9描述的方法制備實施例102-氯-5-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物起始原料4-(1-吡咯烷基)哌啶，產率93％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.33(d，J＝1Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.21(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.41(s，2H)，2.83-2.78(m，2H)，2.58-2.53(m，4H)，2.15-2.00(m，3H)，1.88-1.83(m，2H)，1.81-1.75(m，4H)，1.61-1.53(m，2H)；MS(ES)m/z 296(M++1)。
            
實施例111-[(6-氯-1-氧代吡啶基-3-)甲基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺起始原料3-(二甲胺)吡咯烷，產率67％1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.28(d，J＝1Hz，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.27(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.66-3.53(m，2H)，2.76-2.63(m，2H)，2.58-2.50(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.24-2.21(m，1H)，2.12(s，6H)，1.96-1.89(m，1H)，1.74-1.64(m，1H)；MS(ES)m/z 256(M++l)。
            
實施例122-氯-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物向2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物(222mg，1.25mmol；在Tilley，J.W.et al，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333中作了描述)的四氫呋喃(2mL)溶液中加入4-甲基哌啶(247mg，2.49mmol)的四氫呋喃(1.5mL)溶液、催化量的碘化鉀和MP-Carbonate(2.55mmol/g，1.47g，3.74mmol)。將該混合物在室溫下輕輕地攪拌一周。將混合物過濾(20μm聚乙烯過濾器)，并用幾份二氯甲烷洗滌小球。濾液用NaHCO3(飽和水溶液)洗滌、干燥(Na2SO4)，并蒸出溶劑得到粗產品，該粗產品以氯仿/乙醇(95∶5)作為洗脫劑經柱層析純化得到168mg(56％的產率)黃色油狀的標題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.37(d，J＝1Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.41(s，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.00(dt，J＝12,2Hz，2H)，1.63-1.58(m，2H)，1.45-1.30(m，1H)，1.22(m，2H)，0.92(d，J＝6Hz，3H)；MS(ES)m/z 241(M++1)。
            
實施例131-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-苯基哌嗪用四氫呋喃洗滌PS-二異丙基乙胺(3.54mmol/g，0.4g，1.40mmol)，并加入2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物(100mg，0.56mmol；在Tilley，J.W.et al，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333中作了描述)，接著加入四氫呋喃(1mL)，加入1-苯基哌嗪(182mg，1.12mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液和催化量的碘化鉀，并將該混合物在室溫下輕輕地攪拌(100r/min)一周。用四氫呋喃洗滌PS-異氰酸酯(1.76mmol/g，0.80g，1.40mmol)并將其加入到上述混合物中，接著補充加入的四氫呋喃(1mL)，將該混懸液在室溫下輕輕地攪拌(100r/min)19小時。過濾該混懸液(20μm聚乙烯過濾器)，用二氯甲烷、四氫呋喃和乙醇洗滌樹脂。真空除去揮發性的物質，并將殘留物混懸于四氫呋喃和乙醇(8mL)1∶1的混合物中，緊接著加入N-乙基-N，N-二異丙基胺(50μL，0.28mmol)。將該混合物加入到PS-苯硫酚(1.35mmol/g，0.21g，0.28mmol)和MP--Carbonate(3.20mmol/g，90mg，0.28mmol)中，兩種物質都在四氫呋喃中預膨脹。將該混合物在室溫下攪拌(100r/min)過夜，接著過濾，用二氯甲烷、四氫呋喃和乙醇洗滌樹脂，并真空濃縮濾液得141mg(83％的產率)標題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.42(s，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.25-7.21(m，1H)，6.95-6.90(m，2H)，6.89-6.85(m，1H)，3.51(s，2H)，3.22-3.18(m，4H)，2.65-2.60(m，4H)；MS(ES)m/z304(M++1)。
            
按實施例13描述的方法制備下面的實施例14-19的化合物實施例141-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪起始原料1-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪，產率100％1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.43(d，J＝lHz，1H)，8.06(d，J＝2Hz，1H)，7.68(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.18(t，J＝5Hz，4H)，2.64(t，J＝5Hz，4H)；MS(ES)m/z 417(M++1)。
            
實施例153-[[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基](乙基)氨基]丙烷腈起始原料3-(乙胺)丙腈，產率82％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.35(d，J＝1Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.32(dd，J＝9,1Hz，1H)，3.60(s，2H)，2.82(t，J＝7Hz，2H)，2.60(q，J 7Hz，2H)，2.47(t，J＝7Hz，2H)，1.07(t，J＝7Hz，3H)；MS(ES)m/z240(M++1)。
            
實施例16  
            
N-(4-氯芐基)-N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-甲胺起始原料p-氯-N-甲基苯甲胺，產率100％1H NMR(CDCl3/DMSO-d6，7∶1，400MHz)δ8.39(s，1H)，7.46(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.34-7.26(m，4H)，7.24-7.20(m，1H)，3.54(d，J＝2Hz，2H)，3.45(s，2H)，2.20(d，J＝2Hz，3H)；MS(ES)m/z 297(M++1)。
            
實施例17N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-(2-呋喃基甲基)-N-甲胺起始原料N-甲基糠胺，產率71％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.37(d，J＝1Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.39(dd，J＝2,1Hz，1H)，7.22(dd，J＝8,2Hz，1H)，6.34(dd，J＝3,2Hz，1H)，6.22-6.20(m，1H)，3.61(s，2H)，3.46(s，2H)，2.26(s，3H)；MS(ES)m/z 253(M++1)。
            
實施例18N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-甲基-N-苯胺起始原料N-甲基苯胺，產率100％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.26(d，J＝1Hz，1H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.10-7.06(m，1H)，6.81-6.75(m，1H)，6.71-6.67(m，2H)，4.45(s，2H)，3.02(s，3H)；MS(ES)m/z 249(M++1)。
            
實施例195-(吖丁啶-1-基甲基)-2-氯吡啶1-氧化物起始原料吖丁啶，產率100％MS(ES)m/z 199(M++1)。
            
實施例202-氯-5-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物用四氫呋喃洗滌PS-二異丙基乙胺(3.54mmol/g，0.4g，1.40mmol)，并加入2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物(100mg，0.56mmol；在Tilley，J.W.et al，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333中作了描述)，接著加入四氫呋喃(1mL)。加入3-甲基哌啶的四氫呋喃(1.5mL)溶液和催化量的氧化鉀，并將該混合物在室溫下輕輕地攪拌(80r/min)5天。用四氫呋喃洗滌PS-異氰酸酯(1.10mmol/g，1.27g，1.40mmol)并將其加入到上述混合物中，接著補充加入的四氫呋喃(2mL)。將該混懸液在室溫下輕輕地攪拌(80r/min)過夜。加入N-乙基-N，N-二異丙基胺(50L，0.28mmol)和MP-Carbonate(2.55mmol/g，0.66g，1.68mmol)，并將內容物混合、輕輕地攪拌24小時，過濾該混合物(20μm聚乙烯過濾器)，用二氯甲烷洗滌樹脂。真空除去揮發性的物質，得138mg(99％的產率)標題化合物MS(ES)m/z241(M++1)。
            
下面的實施例21-22按實施例20描述的方法制備實施例21N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-環己基-N-甲胺起始原料N-甲基環己胺，產率96％MS(ES)m/z 255(M++1)。
            
實施例222-氯-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶1-氧化物起始原料哌啶MS(ES)m/z 227(M++l)。
            
實施例235，6-二溴-1，3-二氫吲哚-2-酮將6-溴代羥吲哚(0.168g，0.8mmol)溶解于乙酸(4mL)中并在室溫下攪拌5分鐘，加入N-溴代琥珀酰胺(0.14g，0.8mmol)并將該黃色的反應混合物在環境溫度下攪拌3小時，將該混合物傾到冰上，并過濾收集所得的沉淀，真空干燥得到0.192g(83％的產率)白色固體的標題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.61(s，1H)，7.60(s，1H)，7.14(s，1H)，3.52(s，2H)。
            
實施例241-芐基-4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪往冰浴冷卻芐基哌嗪(0.45mL，2.59mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，緩慢加入溶解在二氯甲烷(10mL)中的6-氯吡啶-3-磺酰氯(0.50g，2.36mmol；在Naegeli，C.等人Helv.Chim.Actal.1938，21，1746-1750中作了描述)，將該反應混合物攪拌30分鐘，過濾所形成的沉淀并用二氯甲烷和水洗滌，干燥后得到0.68g(82％的產率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.70(d，J＝3Hz，1H)，8.14(dd，J＝8,3Hz，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，4.23(br s，2H)，3.79-3.63(m，2H)，3.45-3.18(m，2H)，3.11-2.96(m，2H)，2.96-2.81(m，2H)；MS(ES)m/z 352(M++1)。
            
實施例251-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-(3-甲基丁基)哌嗪往冰浴冷卻1-(3-甲基丁基)哌嗪(0.41g，2.60mmol；在Yamane，T.et al.Chem.Pharm.Bull.1993，41，148-155中作了描述)的二氯甲烷(15mL)溶液中緩慢加入溶解在二氯甲烷(10mL)中的6-氯吡啶-3-磺酰氯(0.50g，2.36mmol；在Naegeli，C.et al.Helv.Chim.Actal.1938，21，1746-1750中作了描述)。將該反應混合物攪拌30分鐘，加入5％HCl水溶液(30mL)，出現相分離。水層用飽和的NaHCO3水溶液堿化至pH9，并用二氯甲烷提取該混合物。合并有機層、干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑得到650mg(83％的產率)白色固體的標題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.75(d，J＝2Hz，1H)，7.97(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，3.33-3.05(m，4H)，2.86-2.29(m，6H)，1.66-1.50(m，1H)，1.5-1.28(m，2H)，0.88(d，J＝7Hz，6H)；MS(ES)m/z 332(M++1)。
            
實施例261-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-異丙基哌嗪按實施例25描述的方法用N-異丙基哌嗪和6-氯吡啶-3-磺酰氯(在Naegeli，C.et al.Helv.Chim.Actal.1938，21，1746-1750中作了描述)制備標題化合物，產率89％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.73(d，J＝3Hz，1H)，7.96(dd，J＝8,3Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，3.12-3.01(m，4H)，2.76-2.63(m，1H)，2.63-2.54(m，4H)，0.99(d，J＝7Hz，6H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ156.1，149.3，138.2，131.7，125.0，54.8，48.0，46.7，18.7；MS(ES)m/z 304(M++1)。
            
實施例271-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-乙基哌嗪按實施例25描述的方法用N-乙基哌嗪和6-氯吡啶-3-磺酰氯(在Naegeli，C.et al.Helv.Chim.Actal.1938，21，1746-1750中作了描述)制備標題化合物，產率83％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.75(d，J＝3Hz，1H)，7.97(dd，J＝8,3Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，3.16-3.06(m，4H)，2.60-2.46(m，4H)，2.42(q，J＝7Hz，2H)，1.04(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ155.8，148.9，137.8，131.3，124.7，51.9，51.6，46.0，11.9；MS(ES)m/z 290(M++1)。
            
實施例281-[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪按實施例3描述的方法用1-甲基哌嗪和5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯制備標題化合物。產率91％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.59(d，J＝2Hz，1H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，3.08-3.01(m，4H)，2.43(t，J＝5Hz，4H)，2.22(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ155.5，146.8，141.2，132.7，121.4，54.2，46.3，46.1。
            
實施例296-氯-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺向6-氯吡啶-3-磺酰氯(636mg，3mmol；在Naegeli，C.et al.Helv.Chim.Actal.1938，21，1746-1750中作了描述)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加溶解在二氯乙烷(10mL)中的甲基-(2-吡咯烷基-1-乙基)胺(384mg，3mmol；在J.Amer.Chem.Soc.1955，77，3632-3634中作了描述)，將該反應混合物在室溫下攪拌過夜，接著用HCl的水溶液(3％)提取。酸性水層用飽和的NaHCO3水溶液堿化并用二氯甲烷提取。將有機相干燥(Na2SO4)并真空蒸出溶劑得到0.75g(80％的產率)標題化合物MS(ES)m/z 304(M++1)。
            
實施例306-氯-N-[2-(二甲胺)乙基]吡啶-3-磺酰胺按實施例29描述的方法用6-氯吡啶-3-磺酰氯和N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺制備標題化合物，產率72％MS(ES)m/z 264(M++1)。
            
實施例316-氯-N-[2-(二甲胺基)乙基]-N-乙基吡啶-3-磺酰胺向N’-乙基-N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.62mL，4.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加溶解在二氯乙烷(10mL)中的6-氯吡啶-3-磺酰氯(0.85g，4mmol；在Naegeli，C.et al.Helv.Chim.Actal.1938，21，1746-1750中作了描述)，將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著用HCl的水溶液(5％)提取。酸性水層用飽和的NaHCO3水溶液堿化并用二氯甲烷提取。將有機相干燥(Na2SO4)并真空蒸出溶劑得到0.7g(60％的產率)的標題化合物MS(ES)m/z 292(M++1)。
            
實施例326-氯-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]吡啶-3-磺酰胺按實施例31描述的方法用(1-乙基吡咯烷基-2-基)甲胺制備標題化合物。產率58％MS(ES)m/z 304(M++1)。
            
實施例331-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基-1，4-二氮雜按實施例31描述的方法用1-甲基高哌嗪制備標題化合物，產率60％MS(ES)m/z 290(M++1)。
            
實施例344-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]嗎啉按實施例31描述的方法用嗎啉制備標題化合物，粗產品以庚烷/乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫劑在硅膠柱上純化。產率60％MS(ES)m/z263(M++1)。
            
實施例356-(2-羥基-5-硝基-1H吲哚-3-基)煙酸乙酯在5分鐘內0℃下向溶解在N，N-二甲酰胺(50mL)的5-硝基羥吲哚(5.27g，29.6mmol)的冷卻了的溶液中加入氫化鈉(1.4g，35mmol)，10分鐘后0℃下滴加6-氯煙酸乙酯(5.0g，26.9mmol)并將反應物加熱至135℃45分鐘，用水(200mL)和飽和的NH4Cl(水溶液)(100mL)稀釋該混合物，過濾所形成的沉淀并用水、甲醇、乙酸乙酯和二乙醚洗滌。干燥殘留的綠黃色的固體得到4.1g(47％的產率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.57(s，1H)，11.24(s，1H)，8.73(s，1H)，8.26(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.67(d，J＝9Hz，1H)，7.03(d，J＝9hz，1H)，4.31(q，J＝7Hz，2H)，1.32(t，J＝7Hz，3H)。
            
實施例366-(2-羥基-5-氰基-1H吲哚-3-基)煙酸乙酯在5分鐘內0℃下向溶解在N，N-二甲酰胺(5mL)的5-氰基羥吲哚(360mg，2.27mmol)的溶液中加入氫化鈉(106mg，4.41mmol)，將所得的綠色反應混合物攪拌50分鐘，然后加入溶解在N，N-二甲酰胺(5mL)中的6-氯煙酸乙酯(350mg，1.89mmol)，將該反應混合物加熱至110℃30分鐘，并加入水(50mL)和飽和的NH4Cl(水溶液)(20mL)。接著用乙酸乙酯提取，待相分離后將含以沉淀形式的標題化合物濾出，真空濃縮溶劑并過濾額外的沉淀產品，共得到200mg(34％的產率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.50(br s，1H)，11.00(s，1H)，8.73(s，1H)，7.95(s，2H)，7.80(s，1H)，7.48(s，1H)，6.95(d，J＝7Hz，1H)，4.50-4.15(m，2H)，1.32(t，J＝7Hz，3H)。
            
實施例375-吡啶-3-基1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將溶解在乙腈中的5-溴羥吲哚(0.95g，4.48mmol)、3-(三-正丁基甲錫烷基)吡啶(1.65g，4.48mmol)、四乙基銨氯化物(2.23g，13.4mmol)和雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(0.16g，0.22mmol)的混合物加熱回流過夜。冷卻至環境的溫度后用氯仿(100mL)稀釋該混合物，并加入氟化鉀(10％，250mL)溶液。將上述混合物通過硅藻土過濾、分層。將有機層干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。殘留物在硅膠柱上用氯仿/乙醇(50∶1)洗脫純化，得到165mg(18％的產率)白色固體的標題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.64(br s，1H)，7.97(d，J＝2Hz，1H)，7.66(dd，J＝5,1Hz，1H)，7.21-7.10(m，1H)，6.73(s，1H)，6.73-6.65(m，1H)，6.65-6.54(m，1H)，6.08(d，J＝8Hz，1H)，2.69(s，2H)；MS(ES)m/z 211(M++1)。
            
實施例385-噻吩-2-基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按實施例37描述的方法用5-溴羥吲哚和三正丁基(2-噻吩基)錫制備標題化合物MS(ES)m/z 216(M++1)。
            
實施例395-(2-呋喃基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮按實施例37描述的方法用5-溴羥吲哚和三正丁基(2-呋喃基)錫制備標題化合物MS(ES)m/z 200(M++1)。
            
實施例405-(羥甲基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮向溶解在四氫呋喃/乙醇混合物(15∶0.3mL)中的甲基2-氧代二氫吲哚-5-羧酸酯(0.5gram，2.6mmol)的冰水冷卻的混合物中加入一份硼氫化鋰(115mg，5.2mmol)，30分鐘后再加入一份硼氫化鋰(100mg，4.5mmol)并將反應溶液在室溫下攪拌4小時。加入第三份硼氫化鋰(200mg，9.2mmol)和乙醇(0.3mL)并將反應溶液在室溫下攪拌14小時，用水(10mL)和飽和的氯化銨的水溶液(30mL)淬滅反應，并用乙酸乙酯提取，將合并的有機相干燥(Na2SO4)并真空蒸出溶劑。粗產品在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脫純化，得到140mg標題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.3(br s，1H)，7.14(s，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，5.03(t，J＝6Hz，1H)，4.41(7，J＝6Hz，2H)，3.44(s，2H)。
            
實施例412-氧代二氫吲哚-5-甲醛將氧化鉻(VI)(240mg，2.4mmol)加入到冰水冷卻的吡啶(3mL)中，將另外的吡啶(2mL)和溶解在吡啶(3mL)中的5-(羥基甲基)-1，3-2H-吲哚-2-酮(130mg，0.8mmol)加入到所形成的黃色的懸濁液中，15分鐘后通過加入水(50mL)將反應淬滅，并用乙酸乙酯提取，干燥有機相(Na2SO4)并真空蒸發。所得的的粗產品在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脫純化，得到60mg(46％的產率)標題化合物。
            
實施例425-(1，3-噁唑-5-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將2-氧代二氫吲哚-5-醛(60mg，0.38mmol)，甲苯磺酰甲基異氰化物(145mg，0.75mmol)和碳酸鉀(103mg，0.75mmol)在甲醇(20mL)中的混合物加熱回流2小時，真空濃縮該混合物，并用飽和的碳酸氫鈉的水溶液稀釋，以二氯甲烷提取，將合并的有機層干燥(Na2SO4)并在真空中蒸發，將所得的粗產品在硅膠柱上用庚烷/乙酸乙酯(1∶4)洗脫純化，得到40mg(53％的產率)的標題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.54(br s，1H)，8.36(br s，1H)，7.64-7.44(m，3H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，3.54(br s，2H)。
            
實施例435-(氯乙酰基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮向在二硫化碳(40mL)中的三氯化鋁(17g，128mmol)和氯乙酰氯(3g，2.65mmol)混合物中加入羥吲哚(2.73g，20.5mmol)，并將該混合物攪拌回流3.5小時，將混合物冷卻至室溫并用冷卻了的水(50mL)小心地淬滅，將淬滅的反應混合物攪拌2小時，將生成的沉淀過濾并用水洗滌兩次，干燥所得的固體得到2.3g(53％的產率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.82(br s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.82(s，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.57(s，2H)。
            
實施例445-(1，3-噻唑-4-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將5-(氯乙酰基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(630mg，3mmol)，硫代甲酰胺(30mL，30mmol；在J.Med.Chem.1995，858-868中作了描述)和三乙胺(0.42mL，3mmol)在二噁烷中的混懸液在110℃加熱3小時，另外加入硫代甲酰胺并將反應混合物在110℃攪拌2小時，將這批反應物與新一批230mg 5-(氯乙酰基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮合并，并將合并的反應混合物濃縮至約10mL，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(50mL)，并將溶液用乙酸乙酯提取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并真空蒸發溶劑。將所得的粗產品在硅膠柱上用庚烷/乙酸乙酯洗脫得到400mg(35％的產率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.47(s，1H)，9.15(s，1H)，7.97(s，1H)，7.83(brs，2H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，3.54(s，2H)；MS(ES)m/z 217(M++1)。
            
實施例455-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，3，-二氫-2H-吲哚-2-酮將5-(氯乙酰基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(1.5g，7.15mmol)，硫代甲酰胺(540mg，7.15mmol)和三乙胺(540mg，7.15mmol)在乙酸(18mL)中的混懸液在80℃加熱3小時。將該混合物冷卻至室溫，將所生成的沉淀過濾，并用乙酸乙酯洗滌兩次，用乙醚洗滌兩次，將所得的固體干燥得到1.5g(91％的產率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.49(s，1H)，7.90-7.70(m，3H)，6.85-6.75(m，1H)，3.55(s，2H)，2.70(s，3H)。
            
實施例463-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-5-吡啶基-3-1H-吲哚-2-醇向氫化鈉(0.05g，1.2mmol，60％在油中的分散體，用己烷預洗過的)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混懸液中加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的5-(吡啶基-3-)-1，3，-二氫-2H-吲哚-2-酮溶液(0.19g，0.90mmol)，將該混合物在氮氣的氛圍中攪拌20分鐘。滴加溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的2-氯-5-(嗎啉基-4-甲基)吡啶1-氧化物(0.14g，0.60mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時，然后在130℃下加熱1.5小時，真空蒸發溶劑，并將殘留物在2M HCl和乙酸乙酯中分配，分層。通過加入NaHCO3(s)堿化水層并用乙酸乙酯提取。將有機層干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑得到200mg黃色固體的標題化合物MS(ES)m/z 403(M++1)。
            
實施例473-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-5-噻吩基-2-1H-吲哚-2-醇按實施例46描述的方法用5-噻吩-2基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮制備標題化和物MS(ES)m/z 408(M++1)。
            
實施例485-(2-呋喃基)-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基-1H-吲哚-2-醇按實施例46描述的方法用5-(2-呋喃基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮制備標題化合物MS(ES)m/z 392(M++1)。
            
實施例492-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]異煙酰胺向氫化鈉(0.15g，3.70mmol，60％在油中的分散體，用己烷預洗過的)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混懸液中加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的5-氰基羥吲哚溶液(0.29g，1.84mmol)，將該混合物在氮氣的氛圍中攪拌30分鐘。滴加溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的2-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]異煙酰胺(0.21g，0.92mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在150℃下加熱45分鐘，真空蒸發溶劑，并將殘留物在乙酸乙酯和水中分配。加入2M HCl的水溶液直到pH2并用乙酸乙酯提取該混合物。將45％的NaOH水溶液加入到水層直到pH11，并用乙酸乙酯提取所得的混懸液。真空濃縮水層，并將所得的粗產品用制備型的HPLC(柱子Xterra，19×300mm，洗脫劑0.05M NH4OAc緩沖液/乙腈，9∶1至3∶7)純化得到紅色固體的標題化合物15mg(5％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.88(br s，1H)，11.03(br s，1H)，9.10(brs，1H)，8.28(d，J＝6Hz，1H)，8.04-7.96(m，1H)，7.95-7.83(m，1H)，7.42-7.34(m，1H)，7.13-7.02(m，2H)，3.62-3.50(m，2H)，2.86-2.69(m，2H)，2.58-2.29(m，6H)；MS(TSP)m/z 350(M++1)。
            
實施例50  
            
2-羥基-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽以5-氰基羥吲哚和1-(2-氯異煙酰基)-4-甲基哌嗪為反應物按實施例49描述的方法進行反應，將所得的粗產品在硅膠柱上用氯仿/乙醇/濃縮的NH3(水溶液)，(100∶10∶1)洗脫純化，將堿(20mg)在氯仿中溶解并加入溶解在乙醚中的HCl直到酸性的pH。過濾所產生的沉淀并用乙醚洗滌。真空干燥得10mg紅色固體的標題化合物。產率2％1H NMR(D2O，400MHz)δ7.82-7.77(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，7.09-7.05(m，1H)，7.04-6.98(m，1H)，6.78-6.71(m，1H)，6.67-6.61(m，1H)，4.05-3.94(m，1H)，3.93-3.82(m，1H)，3.67-3.48(m，2H)，3.48-3.37(m，1H)，3.35-3.04(m，3H)，2.92-2.80(m，3H)；MS(TSP)m/z 362(M++1)。
            
實施例512-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈將5-氰基羥吲哚(213mg，1.35mmol)和氫化鈉(72mg，1.80mmol，60％在油中的分散體)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘，滴加溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的1-[(6-氯吡啶基-3-)羰基-4-甲基哌嗪(216mg，0.901mmol；在Thunus，L.Ann.Pharm.Fr.1977，35(5-6)，197-203中作了描述)溶液，在室溫下攪拌該反應物3小時，然后加熱至50℃2.5小時，真空除去溶劑，并將殘留物在氯仿和水中分配，待相分離后用2M HCl的水溶液將水相的pH值調至8。用乙酸乙酯提取水層，并將有機層干燥(Na2SO4)、合并，真空除去溶劑得到桔黃色的半固體。將所得物在硅膠柱上用氯仿/甲醇(8∶2)洗脫得到24mg(7％的產率)黃色固體的標題化合物mp＞295℃分解；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.95(s，1H)，7.91(s，1H)，7.74(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.48(d，J＝9Hz，1H)，7.36(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，3.69(br s，4H)；2.48(br s，4H)，2.36(s，3H)；MS(TSP)m/z362(M++1)。
            
實施例52  
            
2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽向5-氰基羥吲哚(720mg，4.55mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混懸液中加入氫化鈉(248mg，6.2mmol，60％在油中的分散體)，15分鐘后將4-[(6-氯吡啶基-3-)甲基]嗎啉(323mg，1.52mmol；在Maienfisch，P.et al.J.Med.Chem.2000，43，5003中作了描述)加入到上述溶液中，將該反應混合物加熱回流1小時，真空除去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水中分配。將2M HCl的水溶液加入到該乙酸乙酯和水的混合物中直到pH略顯酸性，然后加入NaHCO3(s)直到飽和。用乙酸乙酯提取該混合物。將有機層用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)，并真空除去溶劑。將所得的粗產品溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合物中并于冰上冷卻。加入HCl的乙醚溶液直到pH顯酸性。真空除去約一半體積的溶劑。將沉淀的鹽酸鹽過濾、用乙酸乙酯洗滌并真空干燥。通過在乙酸乙酯和飽和的NaHCO3水溶液中分配將該鹽轉化為原來的堿。將所得物(142mg)在硅膠柱上用氯仿/乙醇(9∶1)洗脫純化，得到34mg(7％的產率)堿形式的黃色固體的標題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ14.96(br s，1H)，8.83(br s，1H)，7.79(dd，J＝9,1Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.63(s，1H)，7.50(d，J＝9Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，3.75-3.72(m，4H)，3.44(s，2H)，2.50-2.49(m，4H)。
            
將該堿溶解在甲醇、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(總體積15ml)中并在冰上冷卻。加入HCl的乙醚溶液(1M)直至pH顯酸性。真空蒸出約一半體積的溶劑，并加入乙酸乙酯。將所沉淀的鹽酸鹽過濾、用乙酸乙酯洗滌，并在40℃下真空干燥，得到33mg(87％的產率，按堿的形式計算)黃色固體1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.75(brs，1H)，11.36(br s，1H)，10.98(s，1H)，8.30(s，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.32(d，J＝8Hz，1H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.98-3.94(m，2H)，3.82-3.75(m，2H)，3.37-3.32(m，2H)，3.11-3.08(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ168.9，148.4，142.6，139.7，137.4，124.8，124.8，120.8，119.4，118.4，113.1，108.9，101.5，85.6，63.0，55.5，50.2；MS(TSP)m/z335(M++1)。
            
實施例532-羥基-3-[6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-5-甲腈向5-氰基羥吲哚(411mg，2.60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混懸液中加入氫化鈉(181mg，4.52mmol，60％在油中的分散體)，10分鐘后滴加溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的4-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧]乙基}嗎啉(367mg，1.51mmol)溶液，將混合物室溫下攪拌3小時，真空除去溶劑，將殘留物混懸在2M HCl的水溶液中，并用乙酸乙酯洗滌兩次，通過加入45％的NaOH水溶液將水層堿化至pH 8。將所得的混懸液用乙酸乙酯提取兩次。合并的相用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)，真空蒸出溶劑。將所得的粗產品在硅膠柱上用氯仿/乙醇(9∶1)到氯仿/甲醇(8∶2)的洗脫劑洗脫純化，得到172mg(31％的產率)黃色固體的標題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.89(br s，1H)，8.62(s，1H)，8.02(s，1H)，7.30(d，J＝7Hz，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，6.83(br s，1H)，4.52(t，J＝5Hz，2H)，3.60(t，J＝4Hz，4H)，2.77(m，2H)，2.54(m，4H)，MS(TSP)m/z 366(M++1)。
            
實施例542-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽將5-氰基羥吲哚(694mg，4.39mmol)和氫化鈉(234mg，5.85mmol，60％在油中的分散體)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物在室溫下攪拌15分鐘。向所得的綠色溶液中加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中的1-[(6-氯吡啶基-3-)甲基]-4-甲基哌嗪(330mg，1.46mmol)溶液，并將該混合物在150℃下加熱30分鐘。讓混合物冷卻，并真空除去溶劑。將殘留物混懸在2M HCl的水溶液中，并用乙酸乙酯洗滌兩次，將水層用NaHCO3(s)堿化直至飽和，接著用乙酸乙酯提取三次。將有機層合并、干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑。將所得物以氯仿/甲醇/濃縮的NH3(水溶液)，(95∶10∶0.5)為洗脫劑通過硅膠柱層析純化得到56mg油。將38mg油用制備型的HPLC(柱子Xterra，19×300mm，洗脫劑0.05M NH4OAc緩沖液/乙腈，9∶1至3∶7)純化得到29mg(6％的產率)黃色固體的標題化合物mp＞240℃分解；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.74(s，1H)，7.78(d，J＝9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.64(s，1H)，7.50(d，J＝9Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，3.44(s，2H)，2.52(br s，8H)，2.31(s，3H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ169.1，149.6，141.7，136.1，134.2，125.4，124.7，123.6，121.0，119.7，118.4，109.3，103.2，85.4，59.0，55.0，52.9，45.9。
            
將10mg的上述固體溶解在乙酸乙酯、二氯甲烷和少量體積甲醇的混合物(總體積10mL)中。將上述溶液在冰上冷卻，并加入HCl的乙醚溶液(1M)直至pH顯酸性。真空蒸出2/3體積的溶劑，并加入乙酸乙酯。過濾沉淀的鹽酸鹽，用乙酸乙酯洗滌并真空干燥，得到12mg橙色固體的標題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ7.78(s，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.47(s，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，6.93-6.6.90(m，1H)，3.62-3.48(m，10H)，2.77(s，3H)；MS(TSP)m/z 348(M++1)。
            
實施例556-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基煙酰胺鹽酸鹽向氫化鈉(330mg，8.2mmol，60％在油中的分散體，用己烷預洗過的)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物中加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的5-氰基羥吲哚溶液(980mg，6.2mmol)。將所形成的棕色混合物在室溫下攪拌20分鐘，并加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的6-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基煙酰胺(500mg，2.1mmol)，將所得的紅色溶液在150℃加熱30分鐘，然后使其達到室溫過夜，真空除去溶劑，并將殘留物在2MHCl的水溶液和乙酸乙酯中分配。通過加入NaHCO3(s)將混合物堿化至pH8并用乙酸乙酯提取。將合并的提取液干燥(Na2SO4)，并真空除去溶劑得到450mg粗產品。殘留物在硅膠柱上用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液)，(80∶19∶1)洗脫純化。收集含產品的部分，真空蒸發溶劑并在25℃下真空干燥得70mg。用制備型HPLC(柱子Xterra，19×300mm，洗脫劑0.05MNH4Oac緩沖液/乙腈，9∶1至3∶7)純化殘留物。收集含產品的部分，真空蒸發溶劑并在25℃下真空干燥得35mg(4.6％的產率)堿形式的標題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ7.89(s，1H)，7.59(d，J＝9Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，6.84(d，J＝9Hz，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.30(s，2H)，3.07(s，3H)，2.84(s，6H)。將10mg的該堿溶解在乙醚中并用5M HCl的乙醚溶液處理。將所得的鹽酸鹽在25℃下真空干燥得到6mg橙色粉末的標題化合物MS(ESP)m/z 364(M++1)。
            
實施例562-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽以1-(6-氯吡啶-3-基磺酰基)-4-甲基哌嗪(在Tbunus L.，AnnalesPharmaceutiques Francaises 1977，35，197-203中作了描述)為反應物按實施例55描述的方法進行反應，產率9.8％1H NMR(D2O，400MHz)δ8.12(s，1H)，7.60(d，J＝10Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.00(dd，J＝8,2Hz，1H)，6.93(d，J＝9Hz，1H)，6.73(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.91(d，J＝13Hz，2H)，3.60(d，J＝11Hz，2H)，3.24(近似t，J＝11Hz，2H)，3.02(近似t，J＝12Hz，2H)，2.89(s，3H)；MS(TSP)m/z 398(M++1)。
            
實施例576-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽以6-氯-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺為反應物按實施例55描述的方法進行反應。在硅膠柱上用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液)，(80∶19∶1)洗脫純化，得到堿形式的標題化合物，產率9.8％。將15mg的該堿溶解在二氯甲烷/四氫呋喃/甲醇(總體積3mL)中，并用5MHCl的乙醚溶液處理，將所得的鹽酸鹽在40℃下真空干燥得11mg橙色粉末的標題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ7.96(s，1H)，7.47(d，J＝9Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，6.66(d，J＝9Hz，1H)，6.50(d，J＝8Hz，1H)，3.61(m，2H)，3.25(m，4H)，3.02(m，2H)，1.97(m，4H)；MS(TSP)m/z 412(M++1)。
            
實施例58  
            
2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈向氫化鈉(105mg，2.62mmol，60％在油中的分散體)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混懸液中加入5-氰基羥吲哚(310mg，1.96mmol)，將該混合物在室溫下攪拌10分鐘，向所得的黃色溶液中加入2-氯-5-(嗎啉基-4-甲基)吡啶1-氧化物(299mg，1.31mmol)，并將該混合物在氮氣的環境中于130℃加熱30分鐘，讓黑色的反應混合物冷卻并真空除去溶劑，殘留物在2M HCl的水溶液和乙酸乙酯中分配。用NaHCO3(s)小心地飽和水層，并用乙酸乙酯提取兩次。將最后的兩份有機層合并、干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。將殘留物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，并加入溶解在乙酸乙酯(3mL)中的三氯化磷(0.5mL，5.7mmol)濃溶液，生成黃色的沉淀。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后在60℃加熱30分鐘，最后加熱回流10分鐘。讓混合物冷卻，然后用乙酸乙酯稀釋并用飽和的NaHCO3水溶液洗滌。水層用乙酸乙酯反復提取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。將所得的殘留物在硅膠柱上用氯仿/乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得到195mg(45％的產率)黃色固體的化合物mp 228-230C；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.79(br s，1H)，10.87(s，1H)，8.10(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(d，J＝9Hz，1H)，7.79(dd，J＝9,1Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，3.58(t，J＝4Hz，4H)，3.39(s，2H)，2.38(br s，4H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ168.6，148.4，142.0，136.9，135.9，125.2，124.0，122.3，121.0，118.7，118.3，108.7，101.2，84.4，66.1，58.3，52.8；MS(ESP)m/z335(M++1)。
            
實施例592-羥基-3-[5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽向氫化鈉(60％在油中的分散體，72mg，1.80mmol，)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混懸液中加入5-氰基羥吲哚(213mg，1.35mmol)，將該混合物在環境的溫度下攪拌15分鐘，向所得的褐色溶液中加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的2-氯-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶1-氧化物(191mg，0.90mmol)溶液。將所得的紅色溶液在125℃加熱20分鐘，然后冷卻。將混合物溶解在2M HCl(水溶液)中，并用乙酸乙酯洗滌。有機層用2M HCl(水溶液)提取。將合并的水層用NaHCO3(s)堿化至飽和并用乙酸乙酯提取兩次。將提取液合并、干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑得270mg粗產品。將所得物溶解在乙酸乙酯(15mL)中，并加入溶解在乙酸乙酯(3mL)中的三氯化磷(0.25mL，2.87mmol)溶液。立即生成橙色的沉淀。將混合物加熱回流30分鐘然后冷卻。讓該混合物在乙酸乙酯和飽和的NaHCO3水溶液中分配。水層再用兩份乙酸乙酯提取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑，得到粗產品，將粗產品在硅膠柱上用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液)，(90∶10∶0.5)洗脫得85mg(37％的產率)游離堿形式的橙色固體的標題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ14.9(br s，1H)，9.02(s，1H)，7.78(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.60(s，1H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，3.56(s，2H)，2.55-2.51(m，4H)，1.83-1.79(m，4H)；MS(ES)m/z319(M++1)。將該堿(65mg)溶解在乙酸乙酯(20mL)、二氯甲烷(10mL)和甲醇(2mL)的混合物中，然后在冰浴上冷卻。加入溶解在乙醚中的HCl溶液(1M)直至顯pH酸性。蒸出約60％體積的溶劑并向殘留的混懸液中加入乙酸乙酯。將所得的橙色的鹽酸鹽過濾，用乙酸乙酯洗滌并在40℃下真空干燥，得65mg(95％的產率，以堿的形式計算)褐色固體的標題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.70(brs，1H)，11.00(br s，1H)，10.97(s，1H)，8.31(s，1H)，8.07(dd，J＝9,1Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.32(d，J＝7Hz，1H)，7.02(d，J＝7Hz，1H)，4.29(d，J＝6Hz，2H)，3.45-3.39(m，2H)，3.09-3.02(m，2H)，2.04-1.98(m，2H)，1.92-1.87(m，2H)。
            
實施例602-羥基-3-{5-[(4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽向氫化鈉(60％在礦物油中的分散體，263mg，6.58mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混懸液中加入5-氰基羥吲哚(0.78g，4.94mmol)，將該混合物在環境的溫度下攪拌10分鐘，向所得的褐色溶液中加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的1-[(6-氯-1-氧代吡啶基-3-)甲基]-4-甲基-1，4-二氮雜(842mg，3.29mmol)溶液。將反應混合物在氮氣的氛圍下于130℃加熱30分鐘。讓所得的黑色混合物冷卻并真空除去溶劑，向殘留的油中加入2M HCl(水溶液)，并將所得的混懸液用乙酸乙酯洗滌兩次，水層用45％NaOH中和，用NaHCO3(s)堿化至飽和，并用乙酸乙酯提取兩次和用四氫呋喃提取一次。將提取液合并、干燥并真空除去溶劑得1.0g的N-氧化物粗品MS(ES)m/z278(M++1)。將部分所得物(841mg，2.23mmol)加熱溶解于乙腈(70mL)。向該溫熱的溶液中加入三氯化磷(1mL，11.1mmol)，剛開始滴加然后以較快的速率加入。將所得的橙色混懸液加熱回流1小時，然后冷卻。過濾沉淀、用乙腈洗滌，并真空干燥，得780mg橙色的殘留物。將部分所得物(240mg)溶解于水中。加入NaHCO3(s)直至飽和，并將該混合物用乙酸乙酯提取三次和用四氫呋喃提取一次。將合并的有機層干燥(Na2SO4和MgSO4)，蒸出溶劑得165mg油，將其在硅膠柱上用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液)，(80∶20∶1)洗脫純化得84mg游離堿形式褐色固體的標題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.70(br s，1H)，10.79(brs，1H)，8.11(s，1H)，7.92(s，1H)，7.87(d，J＝9Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.25(d，J＝7Hz，1H)，6.98(d，J＝7Hz，1H)，3.53(s，2H)，2.69-2.57(m，8H)，2.30(s，3H)，1.78-1.70(m，2H)。用實施例59描述的方法將該堿(66mg)轉化為鹽酸鹽。產率99％(以堿的形式計算)，為橙色固體的標題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ7.91(s，1H)，7.65(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.01-6.95(m，3H)，6.74(d，J＝7Hz，IH)，4.32(s，2H)，3.80-3.54(m，8H)，2.97(s，3H)，2.31(br s，2H)。
            
下面的實施例61-62按實施例60描述的方法制備實施例612-羥基-3-{5-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽起始原料2-氯-5-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物。將所得的產品在硅膠柱上用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液)(90∶10∶0.5)洗脫純化，產率15％游離堿形式橙色固體的標題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.75(br s，1H)，7.76(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，3.41(s，2H)，2.88(d，J＝11Hz，2H)，2.58(br s，4H)，2.11-1.99(m，3H)，1.90(d，J＝12Hz，2H)，1.80(brs，4H)，1.65-1.53(m，2H)；MS(ES)m/z 402(M++1)。將該堿溶解于乙酸乙酯(5mL)、二氯乙烷(10mL)的混合物中，然后冰浴冷卻。加入溶解在乙醚中的HCl溶液(1M)直至pH顯酸性。將所得的橙色的鹽酸鹽過濾、用乙酸乙酯洗滌，并在室溫下真空干燥，得68mg(80％的產率，按堿的形式計算)橙色固體的標題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ7.90(s，1H)，7.71(d，J＝9Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，6.89(d，J＝8hz，1H)，4.00(br s，2H)，3.55-3.41(m，5H)，2.92-2.82(m，2H)，2.43(d，J＝13Hz，2H)，2.09(br s，4H)，1.98-1.87(m，2H)。
            
實施例623-(5-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈起始原料1-[(6-氯-1-氧代吡啶基-3-)甲基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺。將所得的粗產品在硅膠柱上氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液)(85∶15∶1)洗脫純化。用制備性HPLC(柱子Xterra，C8，7μm，19×300mm；洗脫劑0.1M NH40Ac緩沖液/乙腈，8∶2至4∶6)的進一步純化所得物，得橙色固體的標題化合物，產率6％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.12(br s，1H)，7.77(d，J＝9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.63(s，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，3.60-3.48(m，2H)，2.95-2.89(m，1H)，2.82-2.76(m，1H)，2.72-2.68(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.27(s，6H)，2.09-2.00(m，1H)，1.87-1.79(m，1H)；MS(ES)m/z 362(M++1)。
            
實施例632-羥基-3-{5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈向氫化鈉(60％在礦物油中的分散體，54mg，1.35mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混懸液中加入5-氰基羥吲哚(161mg，1.02mmol)，將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。向所得的褐色溶液中加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的2-氯-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物(163mg，0.677mmol)溶液。將該反應混合物在130℃加熱25分鐘，然后冷卻，真空除去溶劑，并向殘留物中加入2MHCl(水溶液)，讓所得的沉淀在飽和的NaHCO3溶液和乙酸乙酯中分配，水層再用兩份乙酸乙酯提取，將合并的有機層干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑得粗產品。將所得物溶解在乙酸乙酯(25mL)中，并加入溶解在乙酸乙酯(3mL)中的三氯化磷(0.24mL，2.71mmol)。立即生成橙色的沉淀。將混合物加熱回流30分鐘然后冷卻。讓該混合物在乙酸乙酯和飽和的NaHCO3水溶液中分配。水層再用一份乙酸乙酯提取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。將粗產品在硅膠柱上用氯仿/甲醇(95∶5)洗脫，接著經制備型的HPLC(柱子Xterra，C8，7μm，19×300mm；洗脫劑0.1M NH4OAc緩沖液/乙腈，8∶2至4∶6)純化，得4mg(2％的產率)橙色固體的標題化合物1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.88(br s，1H)，8.11(d，J＝IHz，1H)，7.90(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.82(d，J＝1Hz，1H)，7.26(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，3.44(s，2H)，2.91-2.86(m，2H)，2.10-1.98(m，2H)，1.65-1.59(m，2H)，1.40-1.35(m，1H)，1.28-1.16(m，2H)，0.92(d，J＝7Hz，3H)；MS(ES)m/z 347(M++1)。
            
實施例642-羥基-3-{5-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈向氫化鈉(60％在礦物油中的分散體，45mg，1.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混懸液中加入5-氰基羥吲哚(133mg，0.84mmol)，將該混合物攪拌15分鐘，加入在N，N-二甲基甲酰胺(2.3mL)中的1-氯-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-苯基哌嗪(0.56mmol)的混懸液。將該反應混合物在130℃加熱10分鐘，然后冷卻至室溫，將所得的黑色反應混合物用Allex自動機進行酸/堿-萃取，接下來的步驟包括加入HCl(水溶液)，用乙酸乙酯洗滌(除去過量的5-氰基羥吲哚)，用(飽和的)NaHCO3堿化，最后用乙酸乙酯反復提取。將合并的有機提取液干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，將殘留物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，并加入三氯化磷(0.2mL，2.24mmol)。將所得的混懸液在環境的溫度下攪拌1.5小時，然后加熱回流30分鐘，讓反應混合物冷卻至室溫。使用Allex自動機以飽和的NaHCO3水溶液洗滌該混合物，水層用乙酸乙酯反復提取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并蒸出溶劑，得20mg橙色產品，將該產品在硅膠柱上用氯仿/乙醇(95∶5)洗脫，所得物用制備型的HPLC(柱子Xterra，C8，7μm，19×300mm；洗脫劑0.1M NH4OAc緩沖液/乙腈，8∶2至4∶6)進一步純化，得5mg(1.1％的產率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.78(br s，1H)，10.86(s，1H)，8.14(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.23-7.16(m，2H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，6.93(d，J＝8Hz，2H)，6.77(t，J＝7Hz，1H)，3.46(s，2H)，3.16-3.12(m，4H)，2.57-2.53(m，4H)；MS(ES)m/z 410(M++1)。
            
下面的實施例65-70按實施例64描述的方法制備實施例653-[5-(吖丁啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈起始原料5-(吖丁啶-1-基甲基)-2-氯吡啶1-氧化物，將所得的標題化合物在硅膠柱上用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液)(90∶10∶0.5)洗脫純化，產率1％1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.86(br s，1H)，8.10(s，1H)，7.86-7.83(m，2H)，7.81(d，J＝2Hz，1H)，7.26(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，3.51(d，J＝1Hz，2H)，3.22(t，J＝7Hz，4H)；MS(ES)m/z 305(M++1)。
            
實施例662-羥基-3-[5-({4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈起始原料1-[(6-氯-1-氧代吡啶基-3-)甲基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪，產率1％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.79(brs，1H)，10.85(s，1H)，8.15-8.12(m，2H)，7.90(s，1H)，7.87-7.80(m，3H)，7.43(d，J＝9Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，3.47(s，2H)，3.17-3.14(m，4H)，2.55-2.52(m，4H)；MS(ES)m/z 523(M++1)。
            
實施例67  
            
3-(5-{[(2-氰乙基)(乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈起始原料3-[[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基](乙基)氨基]丙腈，產率1％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.80(br s，1H)，10.84(s，1H)，8.11(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86(d，J＝9Hz，1H)，7.83(d，J＝9Hz，1H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，3.52(s，2H)，2.73-2.70(m，2H)，2.69-2.65(m，2H)，2.53(q，J＝7Hz，2H)，1.00(t，J＝7Hz，3H)；MS(ES)m/z 346(M++1)。
            
實施例683-(5-{[(4-氯芐基)(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈起始原料N-(4-氯芐基)-N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-甲胺，產率1％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.79(br s，1H)，10.85(s，1H)，8.15(s，1H)，7.90(s，1H)，7.85-7.82(m，2H)，7.41-7.36(m，4H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.44(s，2H)，2.11(s，3H)；MS(ES)m/z 401(M+-1)。
            
實施例693-(5-{[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈起始原料N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-(2-呋喃基甲基)-N-甲胺，產率4％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.80(br s，1H)，10.86(s，1H)，8.10(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.79(d，J＝9Hz，1H)，7.61(d，J＝1Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，6.43(dd，J＝3,2Hz，1H)，6.34(d，3Hz，1H)，3.59(s，2H)，3.42(s，2H)，2.15(s，3H)；MS(ES)m/z359(M++1)。
            
實施例702-羥基-3-(5-{[甲基(苯基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈起始原料N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-甲基-N-苯胺，將所得的產品在硅膠柱上用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液)(90∶10∶0.5)洗脫純化，產率2％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.82(br s，1H)，8.06(s，1H)，7.91-7.68(m，3H)，7.26-7.23(m，1H)，7.22-7.16(m，2H)，7.00-6.96(m，1H)，6.80(d，J＝8Hz，2H)，6.66(t，J＝7Hz，1H)，4.49(s，2H)，2.98(s，3H)；MS(ES)m/z 353(M+-1)。
            
實施例712-羥基-3-{5-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶基-2-}-1H-吲哚-5-甲腈向氫化鈉(60％在礦物油中的分散體，45mg，1.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混懸液中加入5-氰基羥吲哚(133mg，0.84mmol)，將該混合物在環境的溫度下攪拌10分鐘，向所得的褐色溶液中加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)2-氯-5-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物(0.56mmol)的溶液。將該反應混合物在130℃加熱30分鐘，然后冷卻，向該殘留物中加入2M HCl(水溶液)，并將所得的混懸液用乙酸乙酯洗滌。水層用45％NaOH(水溶液)中和，用NaHCO3(s)堿化至飽和，并用乙酸乙酯提取兩次。將提取液合并、干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得84mg粗產品。將所得物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向該溶液中加入三氯化磷(0.2mL，2.24mmol)。將所得的橙色混懸液加熱回流1小時，然后冷卻。過濾沉淀、用乙酸乙酯洗滌，并真空干燥，得70mg橙色的殘留物。將所得物用制備型的HPLC(柱子Xterra，C8，7μm，19×300mm；洗脫劑0.1M NH4OAc緩沖液/乙腈，8∶2至4∶6)純化，得15mg(8％的產率)橙色固體的標題化合物1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.86(br s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.84(d，J＝9Hz，1H)，7.82(d，J＝1Hz，1H)，7.26(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，3.44(s，2H)，2.00-1.50(m，6H)，0.95-0.81(m，4H)；MS(ES)m/z 347(M++1)。
            
下面的實施例72-73按實施例71描述的方法制備實施例723-(5-{[環己基(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈起始原料N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-環己基-N-甲胺，產率3％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.64(br s，1H)，7.79(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.68(s，1H)，7.53(d，J＝9Hz，1H)，7.30(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，3.52(s，2H)，2.23(s，3H)，1.88-1.80(m，5H)，1.36-1.02(m，6H)；MS(ES)m/z361(M++1)。
            
實施例732-羥基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈起始原料2-氯-5-哌啶-1-基甲基)吡啶1-氧化物，產率4％1HNMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.85(br s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.82(d，J＝1Hz，1H)，7.26(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，3.43(s，2H)，2.47-2.41(m，4H)，1.61-1.54(m，4H)，1.49-1.41(m，2H)；MS(ES)m/z333(M++l)。
            
實施例743-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基甲基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽將氫化鈉(46mg，60％在石蠟中的分散體)用己烷洗滌，并真空干燥。N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，羥吲哚(72mg，0.54mmol)和1-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(100mg，0.36mmol；如ThunusL.，Annales Pharmaceutiques Francaises 1977，35，197-203中所述。)加入到氫化鈉中，并將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。然后將該混合物在130℃加熱10分鐘。冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷將混合物提取兩次，將合并的有機層干燥(Na2SO4)、過濾，真空除去溶劑。殘留物在硅膠柱上用乙酸乙酯/甲醇(40∶1到1∶1)梯度洗脫純化。將產品溶解在二氯甲烷(5ml)和甲醇(5ml)的混合物中。加入鹽酸(3ml，1M在乙醚中)并持續攪拌10分鐘。沉淀用乙醚洗滌并真空干燥，得到50mg標題化合物(37％的產率)1H NMR(D2O，400MHz)δ7.95(m，1H)，7.45(d，J＝2Hz，1H)，7.43(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，7.00(m，2H)，3.88(d，J＝14Hz，2H)，3.60(d，J＝12Hz，2H)，3.23(m，2H)，2.94(m，2H)，2.90(s，3H)；MS(ES)m/z 373(M++1)。
            
實施例756-氯-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽按照實施例74描述的方法采用6-氯代羥吲哚制備標題化合物。該堿在硅膠柱上以氯仿/甲醇(100∶0到4∶1)為洗脫劑梯度洗脫純化。產品溶解在氯仿(10ml)和甲醇(10ml)的混合溶劑中，加入鹽酸(3ml，1M在乙醚中)并持續攪拌10分鐘。沉淀用乙醚洗滌并真空干燥，得到50mg標題化合物(29％的產率)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.95(m，1H)，10.79(s，1H)，8.49(s，1H)，7.68(m，1H)，7.64(m，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.93(m，1H)，3.74(m，2H)，3.45(m，2H)，3.12(m，2H)，2.97(m，2H)，2.75(m，3H)；MS(ES)m/z 407(M++1)。
            
實施例763-[5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基]-5-硝基-1H-吲哚-2-醇將6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)煙酸乙酯(0.327g，1.0mmol)混懸在苯(13ml)中，再加入嗎啉(0.218g，2.5mmol)。將該混合物在0℃下攪拌(氮氣的氛圍下)5分鐘，然后用注射器向該混合物中加入三甲基鋁(在己烷中的2M溶液，2ml，4mmol)。10分鐘后升溫至70℃，并將該混合物繼續攪拌20小時，然后將反應混合物傾入冰浴的飽和碳酸氫鈉溶液中，并用氯仿提取。合并有機層并濃縮，淡黃色的殘留物用硅膠柱純化，洗脫劑為氯仿/甲醇/三乙胺(50∶10∶1)，得到0.22g(60％產率)標題化合物1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ8.47(s，1H)，8.41(s，H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，3.79(br s，2H)，3.73(br s，4H)，2.68(br s，4H)；MS(EI)m/z 369(M+1+)。
            
實施例776-溴-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽向氫化鈉(60％油中的分散體，40mg，1.0mmol，用己烷預洗)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)混懸液中加入6-溴代吲哚(0.159g，0.75mmol)。將所形成的混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著加入2-氯-5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶1-氧化物(0.114g，0.5mmol)。將所得的反應混合物在120℃下攪拌(氮氣的氛圍下)30分鐘。真空蒸除溶劑，殘余油狀物以氯仿/甲醇(10∶1)為洗脫劑用硅膠柱純化，得到N-氧化物產品。將該N-氧化物溶解在氯仿(3ml)中，并加入三氯化磷(0.412g，3.0mmol)，將該反應混合物60℃下攪拌30分鐘，然后冷卻到室溫。反應混合物用甲醇淬滅并濃縮。殘留物用硅膠柱純化，以氯仿/甲醇(10∶1到1∶2)為洗脫劑梯度洗脫，得到52mg(產率4％)堿形式棕色固體的標題化合物。將該堿(30mg，0.077mmol)溶解在二氯甲烷/甲醇(1∶1)的混合溶液中，在0℃下用溶解在乙醚中的1M鹽酸處理。過濾收集棕黃色結晶，并用乙醚洗滌，得到5mg(15％產率)標題化合物1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.61(s，1H)，8.59(br s，1H)，8.23(s，1H)，7.96(s，1H)，7.70(s，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.17(br s，2H)，3.85(br s，4H)，3.10(br s，4H)；MS(EI)m/z388(M+)，390(M++2)。
            
實施例782-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽按照實施例77描述的方法采用6-氰基羥吲哚制備標題化合物。高效制備液相色譜純化后所得堿為黃色固體(液相柱Xterra，C8，7um，19×300mm；流動相0.1M NH4OAc緩沖液/乙腈，8∶2到4∶6)，產率為13％。該堿轉化為黃色鹽酸鹽后的產率為33％。1H NMR(D2O，400MHz)δ8.21(s，1H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.69(br s，4H)，2.65(br s，4H)；MS(EI)m/z335(M++1)。
            
實施例795-溴-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽向氫化鈉(3.0ml，60％的油分散體，0.480g，12.0mmol，預先用己烷洗)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入5-溴代羥吲哚(1.9g，9.0mmol)。混合物在0℃攪拌10分鐘，并在室溫攪拌5分鐘，然后加入2-氯-5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶1-氧化物(1.37g，6.0mmol)。所得的反應混合物在氮氣保護下，在120℃下攪拌反應50分鐘，冷卻到室溫。N，N-二甲基甲酰胺溶液用飽和的碳酸氫鈉溶液稀釋，加入氯化鈉(固體，2g)，然后用氯仿和乙酸乙酯萃取，合并有機層并用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留的N，N-二甲基甲酰胺利用甲苯共蒸發兩次除去，殘余油狀物溶于氯仿(10ml)并加入三氯化磷(3.0g，21.8mmol)。反應混合物在60℃攪拌30分鐘，冷卻到室溫。混合物傾入飽和的碳酸氫鈉溶液中，生成棕色沉淀，過濾，濾液(含有一些產物)和沉淀分別處理(見下面)。
            
棕色的固體溶解在甲醇里(150ml)，不溶性物質過濾除去，溶液濃縮得到棕黃色固體，然后將它混懸在乙酸乙酯中(15ml)并攪拌過夜。過濾收集黃色固體并干燥，得到1.28g產品。
            
向碳酸氫鈉溶液中(濾液，見上)中加入氯化鈉(固體，2.0g)，用氯仿和乙酸乙酯萃取，合并有機層并用硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物上硅膠柱純化，洗脫劑為氯仿/甲醇(5∶1)。所得殘余物混懸在乙酸乙酯中(15ml)并攪拌過夜，過濾收集黃色固體并干燥，得到90mg標題化合物的堿形式。所得總的堿的量為1.37g(59％產率)。取出少量游離堿(12mg，0.03mmol)，溶解在二氯甲烷/甲醇(1∶1)的混合溶液中，在0℃用1M的在乙醚中的HCl溶液處理，過濾收集棕黃色結晶，并用乙醚洗滌，得到13mg(100％產率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.52(s，1H)，8.09(s，1H)，7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，3.62(br s，4H)，3.40(s，2H)，2.42(br s，4H)；MS(EI)m/z 388(M+)，390(M++2)。
            
實施例805，6-二溴-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽按照實施例79描述的方法采用5，6-二溴-1，3-二氫-吲哚-2-酮制備標題化合物。該堿(產率27％)轉化為鹽酸鹽。鹽是從氯仿/甲醇/乙醚系統中重結晶純化得到的，結晶以二甲基亞砜(1ml)洗滌，得到標題化合物，產率4％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.29(s，1H)，7.75(d，J＝10Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.62(s，1H)，7.47(d，J＝10Hz，1H)，7.21(s，1H)，3.72(br s，4H)，3.40(s，2H)，2.48(br s，4H)。
            
實施例813-氟-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-2-氧代二氫吲哚-6-甲腈鹽酸鹽將2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲腈(0.10g，0.3mmol)溶解在四氫呋喃/二噁烷中(1∶1，16ml)，在氮氣保護和-20℃下攪拌5分鐘。用注射器向該混合物中加入雙(三甲代甲硅烷基)氨基鈉(1M在四氫呋喃中，0.3ml，0.3mmol)，反應混合物在環境溫度下攪拌20分鐘，再加入1-氟-2，4，6-三甲基吡啶翁三氟甲磺酸鹽(0.112g，0.33mmol)，并且使反應溫度回到室溫攪拌16小時。在真空中除去有機溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯中，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層用硫酸鈉(Na2SO4)干燥并真空蒸干。粗產物用制備型HPLC純化(液相柱Xterra，C8，10um，19×300mm；流動相0.05M NH4OAc緩沖液/乙腈，8∶2-2∶8)，得到50mg(47％)棕黃色固體。該固體(40mg，0.11mmol)溶解在二氯甲烷/甲醇(1∶1)的混合溶液中，在0℃用1M的在乙醚中的HCl溶液處理。過濾收集黃色結晶，并用乙醚洗滌，得到18mg(42％產率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.42(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.44(s，1H)，3.60(br s，4H)，3.54(s，2H)，2.38(br s，4H)MS(EI)m/z 353(M++1)。
            
實施例823-{5-[(4-芐基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽在冰浴冷卻下，向氫化鈉(0.09g，2.2mmol，3.0ml，60％在油中的分散體，預先用己烷洗)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混懸液中加入5-氰基羥吲哚(0.32g，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液。該混合物在氮氣保護下攪拌20分鐘，撤掉冰浴。滴加溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的1-芐基-4-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪(0.35g，1.0mmol)，并將該混合物在130℃下攪拌40分鐘。真空蒸發溶劑，將殘留物在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液(pH＞7)分配。用二氯甲烷提取。合并有機層，硫酸鈉干燥，真空蒸發溶劑。所得粗產物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為氯仿/甲醇(20∶1)。將該堿(120mg)溶解在氯仿/甲醇混合溶劑中，加入1M在乙醚中的HCl溶液直至pH顯酸性，生成的沉淀過濾并用乙醚洗滌，得到71mg黃色固體的標題化合物(14％產率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.15(br s，1H)，10.54(br s，1H)，8.54(br s，1H)，8.01(br s，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.70(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.47-7.38(m，4H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，4.40-4.28(m，2H)，3.83-3.66(m，2H)，3.23-3.04(m，4H)，3.04-2.88(m，2H)；MS(ES)m/z 474(M++1)。
            
實施例832-羥基-3-(5-{[4-(3-甲基丁基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽按照實施例82描述的方法采用5-氰基羥吲哚和1-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-(3-甲基丁基)哌嗪制備標題化合物。產率5％黃色固體的標題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.15(br s，1H)，10.63(br s，1H)，8.57(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94-7.81(m，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，3.82-3.67(m，2H)，3.62-3.34(m，2H)，3.20-2.92(m，6H)，1.64-1.46(m，3H)，0.86(d，J＝6Hz，6H)；MS(ES)m/z 454(M++1)。
            
實施例842-羥基-3-{5-[(4-異丙基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽按照實施例82描述的方法采用5-氰基羥吲哚和1-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-異丙基哌嗪制備標題化合物。產率30％黃色固體的標題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.56(br s，1H)，10.68(br s，1H)，8.57(br s，1H)，8.02(s，1H)，7.93-7.81(m，1H)，7.74(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)3.82-3.71(m，2H)，3.58-3.31(m，3H)，3.24-1.82(m，4H)，1.24(d，J＝7Hz，6H)；MS(ES)m/z 304(M++1)。
            
實施例853-{5-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽按照實施例82描述的方法采用5-氰基羥吲哚和1-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-乙基哌嗪制備標題化合物。產率4％黃色固體的標題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.15(br s，1H)，10.75(br s，1H)，8.56(br s，1H)，8.04(s，1H)，7.93-7.82(m，1H)，7.73(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.41(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，3.83-3.69(m，2H)，3.69-3.42(m，2H)，3.18-2.92(m，6H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z 412(M++1)。
            
實施例863-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-醇向3-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-醇(200mg，0.6mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液中加入三氯化磷(0.4ml)。形成黃色沉淀，將混合物回流3小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。水層用兩份的乙酸乙酯和一份的氯仿萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗產物用制備型HPLC純化(液相柱Xterra，19×300mm；流動相水/乙腈，0∶100-100∶0，梯度)，得到6mg(3％產率)黃色固體的標題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.50(br s，1H)，8.92(d，J＝2Hz，1H)，8.49(dd，J＝4,1Hz，1H)，8.12-8.06(m，1H)，8.02(s，1H)，7.90-7.71(m，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.43(dd，J＝8,5Hz，1H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，3.63-3.53(m，4H)，3.40-3.24(m，2H)，2.42-2.34(m，4H)；MS(ES)m/z 388(M++1)。
            
實施例873-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-噻吩-2-基-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽按照實施例86描述的方法采用3-[5-(嗎啉-4-基甲基)1-氧代吡啶-2-基]-5-噻吩-2-基-1H-吲哚-2-醇和三氯化磷制備標題化合物。該堿溶解在氯仿/甲醇(3∶1)混合溶液中，加入1M的在乙醚中的HCl溶液直至pH顯酸性，過濾收集生成的沉淀，并用乙醚洗滌，干燥，得到黃色固體的標題化合物(9％產率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.10(br s，1H)，10.55(s，1H)，8.21(s，1H)，8.02-7.90(m，1H)，7.85-7.62(m，2H)，7.54-7.46(m，1H)，7.46-7.37(m，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.15-7.06(m，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，4.24(s，2H)，4.03-3.89(m，2H)，3.84-3.51(m，2H)，3.39-3.28(m，2H)3.16-3.05(m，2H)；MS(ES)m/s 392(M++1)。
            
實施例885-(2-呋喃基)-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽按照實施例86描述的方法采用5-(2-呋喃基)-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇制備標題化合物。產率6％黃色固體的標題化合物，黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.26(br s，1H)，10.56(s，1H)，8.22(s，1H)，8.03-7.94(m，1H)，7.83-7.71(m，2H)，7.66(s，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，6.98-6.86(m，2H)，6.59-6.53(m，1H)，4.31-4.10(m，2H)，4.16-3.85(m，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.39-3.26(m，2H)，3.17-3.01(m，2H)；MS(ES)m/z376(M++1)。
            
實施例893-{3-溴-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-硝基-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽按照實施例55描述的方法采用5-硝基羥吲哚和1-1-[(5-溴-6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪制備標題化合物。硅膠柱層析純化產物，氯仿/甲醇(8∶2)為洗脫劑，得到堿形式的標題化合物1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.78(br s，1H)，8.47(br s，1H)，8.24(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，3.12(m，4H)，2.50(t，J＝5Hz，4H)，2.26(s，3H)。該堿溶解在氯仿中，用5M的在乙醚中的HCl溶液溶液處理，該鹽酸鹽真空干燥，在甲醇中重結晶，得到標題化合物。產率9.5％。
            
實施例903-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽按照實施例55描述的方法采用5-三氟甲基羥吲哚制備標題化合物。產率8％1H NMR(D2O，400MHz)7.87(s，1H)，7.64(d，J＝9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.44(d，J＝9Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，4.15(s，2H)，4.06-3.85(m，4H)，3.41-3.26(m，4H)。
            
實施例912-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈鹽酸鹽按照實施例55描述的方法采用6-氰基羥吲哚(1.5當量)和1-(6-氯代吡啶-3-磺酰基)-4-甲基哌嗪(1當量，在Thunus L.，AnalesPharmaceutiques Francaises 1977，35，197-203中作了描述)制備標題化合物。用硅膠柱層析純化產物，洗脫劑為氯仿/甲醇/濃氨水(76∶23∶1)，得到標題化合物的堿形式。堿溶解在丙酮/氯仿/甲醇中，用5M的在乙醚中的HCl溶液溶液處理。將所得的鹽酸鹽干燥得到24mg(產率5.1％)標題化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.87(s，1H)，11.00(s，1H)，10.21(s，1H)，8.62(s，1H)，7.83(s，2H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.23(s，1H)，3.81-3.67(m，2H)，3.57-3.38(m，2H)，3.22-3.05(m，2H)，2.97-2.85(m，2H)，2.77(s，3H)。
            
實施例92N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)煙酰胺鹽酸鹽向6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)煙酸乙酯(100mg，0.3mmol)在甲苯(5ml)中的混懸液中加入2-(氨甲基)-1-乙基吡咯烷(78mg，0.61mmol)，并將該混合物在氮氣保護下冷卻到0℃。在5分鐘之內逐滴加入三甲基鋁(0.6ml，2M的己烷溶液，1.2mmol)，將該反應物加熱至70℃過夜。用水和飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，并用氯仿提取。合并有機層，硫酸鈉干燥，在真空中蒸發溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為氯仿/甲醇/濃氨水(80∶19∶1)，收集含產品的部分，真空蒸發，并置真空干燥箱內于25℃干燥過夜。殘余物溶解在氯仿/甲醇中，用5M的在乙醚中的HCl溶液溶液處理。將所得的鹽酸鹽真空干燥得到30mg(產率20％)橙色固體的標題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ7.65(s，1H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.32(d，J＝8Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.63(d，J＝9Hz，1H)，6.53(d，J＝8Hz，1H)，3.66-3.52(m，4H)，3.49-3.41(m，1H)，3.13-3.02(m，2H)，2.23-2.16(m，1H)，2.05-1.88(m，2H)，1.87-1.76(m，1H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)。
            
以下的實施例93-97，按照實施例92描述的方法制備實施例936-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)煙酰胺鹽酸鹽起始原料4-(2-氨乙基)嗎啉。將所形成的鹽酸鹽在甲醇中重結晶。產率4.1％1H NMR(D2O，400MHz)δ7.70(s，1H)，7.52(d，J＝9Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，6.64(d，J＝8Hz，1H)，4.05-3.75(m，4H)，3.65-3.62(m，2H)，3.50-3.20(m，6H)。
            
實施例946-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)煙酰胺鹽酸鹽起始原料1-甲基-4-(甲氨基)哌啶。將所形成的鹽酸鹽在甲醇中重結晶。產率3.3％MS(ES)m/z 410(M++1)。
            
實施例955-硝基-3-{5-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽起始原料4-(1-吡咯烷基)哌嗪。將所形成的鹽酸鹽在甲醇中重結晶，產率5.2％MS(EI，70eV)m/z(相對強度)435(M+，1)，298(6)，282(7)，207(5)，174(14)，154(17)，124(17)，110(100)，98(75)，84(26)，70(61)，52(23)。
            
實施例963-(5-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽起始原料3-(二甲氨基)吡咯烷。將形成的鹽酸鹽在甲醇中重結晶，產率1.5％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.22(s，1H)，8.50(s，1H)，8.29(s，1H)，8.04(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.91(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，4.05-3.83(m，2H)，3.82-3.70(m，2H)，3.66-3.54(m，1H)，2.80(br s，6H)，2.40-2.29(m，1H)，2.23-2.10(m，1H)。
            
實施例97N-[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]-6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)煙酰胺鹽酸鹽起始原料3-(二甲氨基)吡咯烷，產率3.2％.1H NMR(D2O，400MHz)δ7.85(s，1H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)，7.47(d，J＝9Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.84(d，J＝9Hz，1H)，6.64(d，J＝9Hz，1H)，4.51-4.40(m，1H)，3.27-3.12(m，2H)，2.88-2.77(m，6H)，1.25(d，J＝6Hz，3H)。
            
實施例986-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)煙酰胺富馬酸鹽將6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)煙酸乙酯(200mg，0.61mmol)的2-吡咯烷-1-基-乙胺(1.5ml)溶液在一密閉容器中于120℃加熱24小時，將該混合物冷卻到室溫，用水和飽和的碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物，接著用氯仿萃取，分層，真空蒸發溶劑，粗產物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為氯仿/甲醇/濃氨水(100∶15∶1.5)，得到90mg(37％產率)堿形式的標題化合物。按照實施例103描述的方法將此堿轉變成富馬酸鹽MS(ES)m/z 396(M++1)。
            
實施例993-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-5-硝基-1H-吲哚-2-醇富馬酸鹽按照實施例92描述的方法采用6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)煙酸乙酯(1當量)、三甲基鋁(4當量)、N-甲基哌嗪(2當量)和作為溶劑的苯制備標題化合物。粗產物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為氯仿/甲醇/濃氨水(100∶12∶1.2)。產率69％堿形式的標題化合物。按照實施例103描述的方法將此堿轉變成富馬酸鹽MS(ES)m/z382(M++1)。
            
實施例1006-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)煙酰胺富馬酸鹽按照實施例98描述的方法采用6-(2-羥基-5-氰基-1H-吲哚-3-基)煙酸乙酯和2-吡咯烷-1-基-乙胺制備標題化合物。產率13％的標題化合物1H NMR(堿形式，CDCl3，300MHz)δ10.8(br s，1H)，8.80-8.52(m，2H)，8.18-7.86(m，3H)，7.35-7.18(m，1H)，6.98(d，J＝7Hz，1H)，6.55(s，1H)，3.60-3.35(m，2H)，2.83(m，6H)，1.80(br s，4H)。
            
實施例1016-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽向冰浴的5-氰基羥吲哚(200mg，1.26mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入氫化鈉(60mg，1.5mmol)。將該混合物攪拌25分鐘后，加入6-氯-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺(303mg，1mmol)。將該反應混合物于130℃加熱1小時，然后冷卻到室溫。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)，用乙酸乙酯提取，有機層用硫酸鈉干燥，濃縮后用硅膠柱層析純化，洗脫劑為氯仿/甲醇/濃氨水(500∶35∶3.5到500∶50∶5)。真空揮干溶劑，殘余物在乙酸乙酯中攪拌過夜，過濾并干燥得到160mg(38％產率)堿形式的標題化合物。將該堿溶于氯仿/甲醇溶液中，用鹽酸的乙醚溶液處理即得標題化合物MS(ES)m/z 426(M++1)。
            
實施例1026-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]吡啶-3-磺酰胺富馬酸鹽按照實施例101描述的方法采用6-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]吡啶-3-磺酰胺和5-氰基羥吲哚制備標題化合物。粗產物先用以氯仿/甲醇/濃氨水(100∶10∶1)為洗脫劑的硅膠柱純化，接著再用以氯仿/甲醇/濃氨水(100∶7∶0.7)為洗脫劑的另一硅膠柱純化。按照實施例103描述的方法將此堿轉變成富馬酸鹽20％MS(ES)m/z 386(M++1)。
            
實施例1036-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基吡啶-3-磺酰胺富馬酸鹽按照實施例101描述的方法采用6-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基吡啶-3-磺酰胺和5-氰基羥吲哚制備標題化合物。粗產物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為氯仿/甲醇/濃氨水(100∶10∶1)MS(ES)m/z414(M++1)。將該堿溶解在氯仿(15ml)和甲醇(2ml)的混合溶劑中，加入富馬酸的甲醇(2ml)溶液。再加入乙醚(20ml)，將生成的沉淀過濾并干燥，得到標題化合物，產率10％MS(ES)m/z 414(M++1)。
            
實施例1046-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]吡啶-3-磺酰胺富馬酸鹽按照實施例101描述的方法采用6-氯-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]吡啶-3-磺酰胺和5-氰基羥吲哚制備標題化合物。粗產物用硅膠柱層析純化，氯仿/甲醇/濃氨水(100∶18∶1.8)為洗脫劑。產率50％MS(ES)m/z 426(M++1)。按照實施例103描述的方法將此堿轉變成富馬酸鹽。
            
實施例1052-羥基-3-{5-[(4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈富馬酸鹽按照實施例101描述的方法采用1-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基-1，4-二氮雜和5-氰基羥吲哚制備標題化合物。粗產物用硅膠柱層析純化，氯仿/甲醇/濃氨水(100∶15∶1.5)為洗脫劑。產率50％MS(ES)m/z 412(M++1)。按照實施例103描述的方法將此堿轉變成富馬酸鹽。
            
實施例1062-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈按照實施例101描述的方法采用4-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]嗎啉和5-氰基羥吲哚制備標題化合物。反應混合物用水淬滅，溶劑在真空中蒸發，加入水并過濾該混合物。所得的固體依次用水、甲醇、乙酸乙酯和乙醚洗滌得到標題化合物。產率44％MS(ES)m/z 385(M++1)。
            
實施例1073-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽按照實施例101描述的方法采用1-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(在Thunus L.，Anales Pharmaceutiques Francaises1977，35，197-203中作了描述)和5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，3二氫-2H-吲哚-2-酮制備標題化合物。粗產物用硅膠柱層析純化，氯仿/甲醇/濃氨水(50∶3∶0.3)為洗脫劑。將該堿溶解在氯仿/甲醇中，用在乙醚中的HCl溶液(1M)處理后即轉變成鹽酸鹽。產率35％的標題化合物MS(ES)m/z 470(M++1)。
            
實施例1083-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(1，3-噻唑-4-基)-1H-吲哚-2-醇富馬酸鹽按照實施例101描述的方法采用1-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(在Thunus L.，Anales Pharmaceutiques Francaises1977，35，197-203中作了描述)和5-(1，3-噻唑-4-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮制備標題化合物。粗產物用硅膠柱層析純化，氯仿/甲醇/濃氨水(100∶7∶0.7)為洗脫劑。按照實施例103描述的方法將此堿轉變成富馬酸鹽。產率8％的標題化合物MS(ES)m/z 456(M++1)。
            
實施例1093-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(1，3-噁唑-5-基)-1H-吲哚-2-醇按照實施例101描述的方法采用1-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(在Thunus L.，Anales Pharmaceutiques Francaises1977，35，197-203中作了描述)和5-(1，3-噁唑-5-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮制備標題化合物。粗產物用硅膠柱層析純化，氯仿/甲醇/濃氨水(100∶10∶1)為洗脫劑，然后再在乙酸乙酯中研制。產率1％的標題化合物MS(ES)m/z 441(M++1)。
            
實施例1103-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-硝基-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽向氫化鈉(60％在油中的分散體，0.048g，1.19mmol，預先用己烷洗滌)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)混懸液中加入5-硝基羥吲哚(0.185g，1.04mmol)。將該混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后加入2-氯-5-(嗎啉-4基甲基)吡啶1-氧化物(0.16g，0.7mmol)。將所得的反應混合物在氮氣保護下于130℃攪拌30分鐘。真空除去溶劑，并將殘留的油狀物用硅膠柱層析純化，氯仿/甲醇(10∶1)為洗脫液進行洗脫，得到N-氧化物產品。將該N-氧化物溶解在氯仿中(2ml)，加入三氯化磷(0.385g，2.80mmol)。將反應混合物在60℃攪拌30分鐘，然后加入飽和碳酸氫鈉進行提取。有機層用硫酸鈉干燥，濃縮得到黃紅色的油，用硅膠柱層析純化，氯仿/甲醇(10∶1)為洗脫液洗脫，得到10mg(4％產率)堿形式黃色固體的標題化合物。將該堿(10mg，0.028mmol)溶解在二氯甲烷/甲醇(1∶1)的混合溶劑中，在0℃用1M的在乙醚中的HCl溶液處理。過濾收集生成的橙黃色晶體，并用乙醚洗滌，得到2mg(16％產率)標題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.23(s，1H)，10.83(br s，1H)，8.36(s，2H)，8.10(dd，J＝10,2Hz，1H)，7.94(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.87(d，J＝10Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，4.34(s，2H)，4.02(d，J＝13Hz，2H)，3.77(t，J＝12Hz，2H)，3.38(d，J＝11Hz，2H)，3.14(d，7＝10Hz，2H)。
            
藥理試驗GSK3β親近閃爍檢測對ATP競爭的測定GSK3β親近閃爍檢測在透明底的微量板(Wallac，Finland)上用10種不同濃度的抑制劑將競爭試驗重復進行兩次。在含有1mU重組人GSK3β(DundeeUniversity，UK)、12mM嗎啉代丙磺酸(MOPS)、pH7.0、0.3mMEDTA、0.01％β-巰基乙醇、0.004％的布里杰35(一種天然洗滌劑)、0.5％甘油和0.5μg BSA/25μl的分析緩沖液中加入生物素化多肽底物生物素-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu(Astra Zeneca，Lund)，使其最終濃度達到1μM。加入0.04μCi[γ-33P]ATP(Amersham，UK)和未標記的ATP(最終濃度為1μM，分析體積為25μl)來引發反應。在室溫下保溫20分鐘，加入25μl含有5mM EDTA、50μM ATP、0.1％Triton X-100和0.25mg鏈霉抗生物素包被的親近閃爍檢測(SPA)小珠(Amersham，UK)的終止液來終止每一反應。6小時后，在液體閃爍計數儀(1450 MicroBetaTrilux，Wallac)上測定放射活性，使用GraphPad Prism，USA，通過非線性回歸對抑制曲線進行分析。用于GSK3β的ATP的Km值為20μM，所述GSK3β用來計算各化合物的抑制常數(Ki)值。
            
使用了下述簡略語MOPS  嗎啉代丙磺酸EDTA  乙二胺四乙酸BSA   小牛血清白蛋白ATP   三磷酸腺苷SPA   親近閃爍檢測GSK3  糖原合酶激酶3MP-Carbonate  大孔三乙銨甲基聚苯乙烯碳酸鹽PS-Diisopropylethylamine  N，N-(二異丙基)氨基甲基聚苯乙烯PS-Thiophenol 3-(3-巰基苯基)丙酰胺甲基聚苯乙烯  
            
PS-Isocyanate   聚苯乙烯甲基異氰酸酯結果本發明化合物通常的Ki值在約0.0013約10,000nM范圍內，其它的Ki值在約0.001到約1000nM之間，進一步的Ki值在約0.010nM到約300nM范圍之內。
            
權利要求
            
1.通式Ia和Ib化合物 其中P表示含一個或兩個雜原子的5元或6元芳香雜環，其中雜原子獨立地選自N、O和S且至少一個原子為N；R1是氫；R2和R3獨立地選自鹵素、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、CHO、C0-6烷基OR4、OC1-6烷基OR4、C0-6烷基SR4，OC1-6烷基SR4、(CO)R4、(CO)OR4、O(CO)R4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基氰基、C0-6烷基氰基、C1-6烷基CO2R4、OC1-6烷基CO2R4、O(CO)OR4、OC1-6烷基COR4、C1-6烷基COR4、NR4OR5，C0-6烷基NR4R5，OC1-6烷基NR4R5，C0-6烷基CONR4R5，OC1-6烷基CONR4R5，OC1-6烷基NR4(CO)R5，C0-6烷基NR4(CO)R5，C0-6烷基NR4(CO)NR4R5，O(CO)NR4R5，NR4(CO)OR5，C0-6烷基(SO2)NR4R5，OC1-6烷基(SO2)NR4R5，C0-6烷基NR4(SO2)R5，OC1-6烷基NR4(SO2)R5，C0-6烷基(SO)NR4R5，OC1-6烷基(SO)NR4R5，SO3R4，C0-6烷基NR4(SO2)NR4R5，C0-6烷基NR4(SO)R5，OC0-6烷基NR4(SO)R5，OC0-6烷基SO2R4，C0-6烷基SO2R4，C0-6烷基SOR4，OC1-6烷基SOR4和基團X1R6，其中X1為直連鍵、O、CONR7R8，SO2NR9R10，SO2R11或NR12R13；且其中R6連接到R8，R10，R11和R13上；R7，R9和R12各自獨立地為氫或C1-6烷基；R8，R10，R11和R13為C1-6烷基；R6為苯基或5元、6元或7元含一個或兩個獨立地選自N，O和S雜原子的雜環基，所述雜環基可以是飽和的或不飽和的，或所述的苯基或5元、6元或7元雜環基可任選地與含獨立地選自C，N，O和S原子的5元或6元飽和或不飽和環稠和，所述苯基或雜環基可以被一個或兩個選自W的取代基取代；m為0、1、2、3或4；n為0、1、2、3或4；R4選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基和C1-6烷基NR14R15，含有一個或兩個獨立地選自N，O，S雜原子的5-或6-元雜環基，其中所述雜環基可任意被Y基團取代；R5選自氫，C1-6烷基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6環烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基雜芳基和C1-6烷基NR14R15，且其中R4和R5可一起形成含一個或多個獨立地選自N、O和S雜原子的4元、5元、6元、7元雜環基，其中雜環基可任選地被基團Y取代；且其中R2至R5定義的任何C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基可被一個或多個基團Z取代；R14和R15獨立地選自鹵素、C1-6烷基和C0-6烷基C3-6環烷基，且其中R14和R15可一起形成含一個或多個獨立地選自N、O和S雜原子的5元或6元雜環基，其中雜環基可任選地被基團Y取代；W和Z獨立地選自氧、鹵素、硝基、CN、OR16、C1-6烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基C3-6環烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR16R17、NR16R17，CONR16R17，NR16(CO)R17，O(CO)C1-6烷基，(CO)OC1-6烷基，COR16，(SO2)NR16R17、SO2R16，SOR16，(CO)C1-6烷基NR16R17，(SO2)C1-6烷基NR16R17、5元或6元含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的雜環基、苯基和雜芳基，其中雜環基、苯基或雜芳基可任選地被基團Y取代；Y選自氧、鹵素、硝基、CN、OR16、C1-6烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基C3-6環烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR16R17、NR16R17，CONR16R17，NR16(CO)R17，O(CO)C1-6烷基，(CO)OC1-6烷基，COR16，(SO2)NR16R17、SO2R16，SOR16，(CO)C1-6烷基NR16R17，(SO2)C1-6烷基NR16R17、苯基、C0-6烷基芳基和雜芳基，其中苯基、C0-6烷基芳基和雜芳基可任選地被鹵素、硝基、CN、OR16、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基取代；R16和R17獨立地選自氫和C1-6烷基和其中R16和R17可一起形成含一個或多個獨立地選自N、O和S雜原子的5元或6元雜環基；其中，所述化合物為游離堿或其藥學上可接受的鹽的形式。
            
2.權利要求1的化合物，其中P為含一個或兩個氮原子的6元雜芳環。
            
3.權利要求1的化合物，其中P為吡啶。
            
4.權利要求1的化合物，其中P為嘧啶。
            
5.權利要求1-4中任何一項權利要求的化合物，其中所述化合物為式Ia化合物。
            
6.權利要求1-5中任何一項權利要求的化合物，其中R2和R3獨立地選自鹵素、硝基、C0-6烷基雜芳基、三氟甲基、C0-6烷基氰基、C0-6烷基NR4R5、C0-6烷基CONR4R5、OC1-6烷基NR4R5，C0-6烷基(SO2)NR4R5，和基團X1R6，其中X1為直連鍵；R6為含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元雜環基，其中雜環基可被一個或兩個取代基W取代；優選被C1-6烷基取代；m為0、1、2；且n為1或2。
            
7.權利要求1-6中任一項權利要求的化合物，其中R4獨立地選自氫、C1-6烷基、C0-6烷基C3-6環烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、C1-6烷基NR14R15和含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元或6元雜環基，其中所述的雜環基可任選地被基團Y取代；R5選自氫、C1-6烷基；其中R4和R5可一起形成含一個或多個獨立地選自N、O和S雜原子的4元、5元、6元或7元的雜環基，其中雜環基可任選地被基團Y取代；其中R2-R5中定義的任何C1-6烷基、C0-6烷基芳基可被一個或多個基團Z取代；R14和R15獨立地為C1-6烷基，且其中R14和R15可一起形成含一個或多個獨立地選自N、O和S雜原子的5元或6元的雜環基；Z獨立地選自鹵素、C1-6烷基、CN、NR16R17；Y選自C1-6烷基、C0-6烷基芳基、NR16R17、苯基，其中苯基可任選地被硝基和三氟甲基取代；R16和R17為C1-6烷基，其中R16和R17可一起形成含一個或多個獨立地選自N、O和S雜原子的5元或6元的雜環基；
            
8.權利要求1-3和權利要求5-7中的任一項權利要求的化合物，其中P為吡啶；R2為CN；R3為C0-6烷基NR4R5；其中R4和R5可一起形成含一個或多個獨立地選自N、O和S雜原子的4元、5元、6元或7元的雜環基。
            
9.化合物2-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]異煙酰胺；2-羥基-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；2-羥基-3-[6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲基)乙基]-N-甲基煙酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-[5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；3-(5-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-{5-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈；3-[5-(吖丁啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-[5-({4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5-{[(2-氰乙基)(乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5-{[(4-氯芐基)(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5-{[(2-氟甲基)(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-(5-{[甲基(苯基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-{5-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5-{[環己基(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈；2-羥基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；6-氯-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；3-[5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基]-5-硝基-1H-吲哚-2-醇；6-溴-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2基-]-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲腈鹽酸鹽；5-溴-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；5，6-二溴-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；3-氟-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-2-氧代二氫吲哚-6-甲腈鹽酸鹽；3-{5-[(4-芐基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽2-羥基-3-(5-{[4-(甲基丁基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-異丙基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；3-{5-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-2-羥基-1H-吲哚-5-甲腈鹽酸鹽；3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基1H-吲哚-2-醇；3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-噻吩-2-基1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；5-(2-呋喃)-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；3-{3-溴-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-硝基-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈鹽酸鹽；N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)煙酰胺鹽酸鹽；6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)煙酰胺鹽酸鹽；6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)煙酰胺鹽酸鹽；5-硝基-3-{5-[(4-吡咯烷基-哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；3-(5-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；N-[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]-6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)煙酰胺鹽酸鹽；6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)煙酰胺富馬酸鹽；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-5-硝基-1H-吲哚-2-醇富馬酸鹽；6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)煙酰胺富馬酸鹽；6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽；6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]吡啶-3-磺酰胺富馬酸鹽；6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基吡啶-3-磺酰胺富馬酸鹽；6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]吡啶-3-磺酰胺富馬酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基-1，4-二氮雜-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈富馬酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(1，3-噻唑-4-基)-1H-吲哚-2-醇富馬酸鹽；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(1，3-噁唑-5-基)-1H-吲哚-2-醇；3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-硝基-1H-吲哚-2-醇鹽酸鹽。
            
10.一種藥物制劑，其包括治療有效量的作為活性成分的權利要求1-9中任一項的化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
            
11.權利要求10的藥物制劑，該藥物制劑用于預防和/或治療與糖原合成酶激酶-3相關的疾病。
            
12.權利要求1-9中任一項權利要求的化合物，該化合物用于治療。
            
13.權利要求1-9中任一項權利要求的化合物在制備用于預防和/或治療與糖原合成酶激酶-3相關的疾病的藥物中的用途。
            
14.權利要求1-9中任一項權利要求的化合物在制備用于預防和/或治療癡呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森氏型額顳癡呆、Guam型帕金森氏癡呆綜合征、艾滋病性癡呆、神經纖維纏結病變、和拳擊員癡呆的藥物中的用途。
            
15.權利要求14的用途，其中所述疾病為阿耳茨海默氏病。
            
16.權利要求1-9中任一項權利要求的化合物在制備用于預防和/或治療肌萎縮性側索硬化癥、皮質基底退化、唐氏綜合癥、杭廷頓氏舞蹈病、腦炎后帕金森綜合征、進行性核上性麻痹、Pick病、Niemann-Pick病、中風、頭部損傷和其它慢性神經變性疾病、既有狂躁又有抑郁發作的情感性精神病、情感障礙、抑郁癥、精神分裂癥、認知障礙、脫發的藥物和避孕藥中的用途。
            
17.權利要求1-9中任一項權利要求的化合物在制備用于預防和能減退、與年齡相關的認知機能衰減、非癡呆性的認知障礙、輕微的認知機能衰減、輕微的神經認知機能衰減、晚年健忘癥、記憶功能障礙和認知機能障礙、血管性癡呆、雷維小體癡呆、額顳癡呆和雄激素性脫發中的用途。
            
18.一種預防和/或治療與糖原合成酶激酶-3相關的疾病的方法，包括給予需要預防和/或治療的包括人在內的哺乳動物治療有效量的權利要求1-9中任一項的式Ia或Ib化合物。
            
19.一種預防和/或治療癡呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森氏型額顳癡呆、Guam型帕金森氏癡呆綜合征、艾滋病性癡呆、與神經纖維纏結病變相關的疾病和拳擊員癡呆的方法，包括給予需要預防和/或治療的包括人在內的哺乳動物治療有效量的權利要求1-9中任一項的式Ia或Ib化合物。
            
20.權利要求19的方法，其中所述疾病為阿耳茨海默氏病。
            
21.一種預防和/治療肌萎縮性側索硬化癥、皮質基底退化、唐氏綜合癥、杭廷頓氏舞蹈病、腦炎后帕金森綜合征、進行性核上性麻痹、Pick病、Niemann-Pick病、中風、頭部損傷和其它慢性神經變性疾病、既有狂躁又有抑郁發作的情感性精神病、情感障礙、抑郁癥、精神分裂癥、認知障礙、脫發和藥物避孕的方法，包括給予需要預防和/或治療的包括人在內的哺乳動物治療有效量的權利要求1-9中任一項的式Ia或Ib化合物。
            
22.一種預防和/或治療前癡呆狀態、輕微的認知機能障礙、與年齡有關的記憶功能減退、與年齡相關的認知機能衰減、非癡呆性的認知障礙、輕微的認知機能衰減、輕微的神經認知機能衰減、晚年健忘癥、記憶功能障礙和認知機能障礙、血管性癡呆、雷維小體癡呆、額顳癡呆和雄激素性脫發的方法，包括給予需要預防和/或治療的包括人在內的哺乳動物治療有效量的權利要求1-9中任一項的式Ia或Ib化合物。
            
23.制備權利要求1的式Ia化合物的方法，包括a)式B化合物(XV，XVIII，XVIIIa，XXI，XXIII)與式C化合物(例如，式III，V，IX，XII，XIII化合物)在合適的溶劑中，在+10℃至+150℃之間的溫度下反應生成式Ia化合物，其中，L1為離去基團如鹵素，例如氟、氯或溴；R1、R2和m按權利要求1的定義； b)式XXV化合物與式C化合物(例如，式III，V，IX，XII，XIII化合物)在合適的溶劑中，在+10℃至+150℃之間的溫度下反應生成式Ia化合物，其中，hal為鹵素，例如氟、氯或溴；R1、R2和m按權利要求1的定義； c)式XXVII化合物與合適的胺HNR4R5反應生成式Ia化合物，其中R4是C1-6烷基； 該反應按下列方式進行i)在適當的溶劑中，在合適的試劑存在下，式XXVII的化合物與合適的胺R4R5NH于0℃至回流之間的反應溫度下反應，或；ii)式XXVII化合物與合適的純胺R4R5NH在含堿或不含堿的適當的溶劑中于-20℃至150℃之間的溫度下反應；d)在適當的溶劑中0℃至+100℃之間的溫度下用合適的試劑將式XXVIII化合物的N-氧化物還原生成式Ia化合物；
            
24.制備權利要求1的式Ib化合物的方法，包括在適當的溶劑中，在合適的氟化試劑和合適的堿存在下，于-40℃至+80℃之間的反應溫度下，將式Ia化合物氟化生成式Ib化合物；
            
25.通式XXV化合物 其中Halo為鹵素；R3選自鹵素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基團X1R6，其中X1為直連鍵、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自獨立地為氫或C1-3烷基；R8、R10、R11和R13為C0-4烷基；R6為苯基或含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元、6元或7元雜環基，雜環基可以是飽和的或不飽和的，或所述的苯基或5元、6元或7元雜環基可任選地與含獨立地選自C、N、O和S原子的5元或6元飽和或不飽和環稠和，且苯基或雜環基可被一個或兩個選自W的取代基取代；且R6與R8、R10、R11和R13連接。
            
26.權利要求25的化合物，其中R3為C0-6烷基NR4R5；且n為1。
            
27.化合物1-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-4-甲基哌嗪；2-氯-5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶1-氧化物；2-氯-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶1-氧化物；1-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-甲基-1，4-二氮雜；2-氯-5-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物；1-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；2-氯-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物；1-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-苯基哌嗪；1-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪；3-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基](乙基)氨基]丙腈；N-(4-氯芐基)-N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-甲胺；N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-(2-呋喃甲基)-N-甲胺；N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-甲基-N-苯胺；5-(吖丁啶-1-基甲基)-2-氯吡啶1-氧化物；2-氯-5-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物；N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-環己基-N-甲胺；2-氯-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶1-氧化物；
            
28.式B化合物(XV，XVIII，XVIIIa XXI，XXIII)， 其中P表示含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元或6元雜芳環，其中至少一個雜原子選自氮，L1為離去基團如鹵素，例如氟、氯或溴；其中R3選自鹵素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基團X1R6其中X1為直連鍵、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自獨立地為氫或C1-3烷基；R8、R10、R11和R13為C0-4烷基；R6為苯基或含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元、6元或7元雜環基，雜環基可以是飽和的或不飽和的，或所述的苯基或5元、6元或7元雜環基可任選地與含獨立地選自C、N、O和S原子的5元或6元飽和或不飽和環稠和，且苯基或雜環基可被一個或兩個選自W的取代基取代；且R6與R8、R10、R11和R13連接。
            
29.權利要求28的化合物，其中P為吡啶或嘧啶環且L1為離去基團如鹵素，例如氯；R3選自C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5和C0-6烷基NR4R5；n為1。
            
30.化合物2-氯-N-[2-(二甲胺基)乙基]異煙酰胺；1-(2-氯異煙酰基)-4-甲基哌嗪；6-氯-N-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基煙酰胺；4-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧]乙基}嗎啉；1-芐基-4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-(3-甲基丁基)哌嗪；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-異丙基哌嗪；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-乙基哌嗪；1-[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪；6-氯-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺；6-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]吡啶-3-磺酰胺；6-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基吡啶-3-磺酰胺；6-氯-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]吡啶-3-磺酰胺；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基-1，4-二氮雜；4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]嗎啉；
            
31.式C(III，V，IX，XII，XIII)化合物 其中R1為氫；R2選自鹵素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基團X1R6，其中X1為直連鍵、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自獨立地為氫或C1-3烷基；R8、R10、R11和R13為C0-4烷基；R6為苯基或含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元、6元或7元雜環基，雜環基可以是飽和的或不飽和的，或所述的苯基或5元、6元或7元雜環基可任選地與含獨立地選自C、N、O和S原子的5元或6元飽和或不飽和環稠和，且苯基或雜環基可被一個或兩個選自W的取代基取代；且R6與R8、R10、R11和R13連接。
            
32.權利要求31的化合物，其中R1為氫；R2選自鹵素和基團X1R6，其中X1為直連鍵；R6為含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元或6元雜環基；m為1或2。
            
33.化合物5，6-二溴-1，3-二氫吲哚-2-酮；5-吡啶-3-基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；5-噻吩-2-基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；5-(2-呋喃基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；5-(1，3-噁唑-5-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；5-(1，3-噻唑-4-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；
            
34.式XXVII化合物 其中R1為氫；R2選自鹵素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基團X1R6，其中X1為直連鍵、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自獨立地為氫或C1-3烷基；R8、R10、R11和R13為C0-4烷基；R6為苯基或含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元、6元或7元雜環基，雜環基可以是飽和的或不飽和的，或所述的苯基或5元、6元或7元雜環基可任選地與含獨立地選自C、N、O和S原子的5元或6元飽和或不飽和環稠和，且苯基或雜環基可被一個或兩個選自W的取代基取代；且R6與R8、R10、R11和R13連接。
            
35.權利要求34的化合物，其中R1為氫；R2選自硝基和氰基；m為1。
            
36.化合物6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)煙酸乙酯；6-(2-羥基-5-氰基-1H-吲哚-3-基)煙酸乙酯；其中所述化合物為游離堿或其鹽的形式。
            
37.式XXVIII化合物 其中R1為氫；R2選自鹵素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基團X1R6，其中X1為直連鍵、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自獨立地為氫或C1-3烷基；R8、R10、R11和R13為C0-4烷基；R6為苯基或含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元、6元或7元雜環基，雜環基可以是飽和的或不飽和的，或所述的苯基或5元、6元或7元雜環基可任選地與含獨立地選自C、N、O和S原子的5元或6元飽和或不飽和環稠和，且苯基或雜環基可被一個或兩個選自W的取代基取代；且R6與R8、R10、R11和R13連接。
            
38.權利要求37的化合物，其中R1為氫；R2為基團X1R6，其中X1為直連鍵；R6為含一個或兩個獨立地選自N、O和S雜原子的5元或6元雜環基；m為1。
            
39.化合物3-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-醇；3-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2基-]-5-噻吩-2-基-1H-吲哚-2-醇；5-(2-呋喃基)-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇；其中所述化合物為游離堿或其鹽的形式。
            
40.化合物5-(羥甲基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；2-氧代二氫吲哚-5-甲醛；5-(氯乙酰基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；其中所述化合物為游離堿或其鹽的形式。
            
41.權利要求25-40中任一項的化合物在制備權利要求1-9中任一項的式Ia或Ib化合物中的用途。
            
全文摘要
            
本發明提供式Ia和式Ib的新化合物及它們的制備方法和用于該制備中的新的中間體，還提供含所述治療活性化合物的藥物制劑和所述活性化合物在治療上的用途。
            
文檔編號C07D213/61GK1642938SQ03807389 
            
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月28日 優先權日2002年3月28日
            
發明者S·貝里, S·赫爾貝里, M·奈勒夫, Y·薛 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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