手性2－甲基－4－保護的哌嗪的立體選擇性烷基化的制作方法

專利名稱：手性2－甲基－4－保護的哌嗪的立體選擇性烷基化的制作方法
技術領域：
本申請公開了使用由無機堿催化的反應對手性2-烷基-4-保護的哌嗪進行立體選擇性烷基化。本申請要求2002年3月29日提交的系列號為60/368,707的美國臨時申請的優先權。
背景技術：
手性胺與烷基化化合物的立體選擇性烷基化是有機合成中的重要反應。通常，適當的離去基團位于烷基化化合物上，該烷基化化合物然后與手性胺在堿的存在下反應。堿吸收副產物酸。適當的離去基團包括諸如鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等的片斷。一般來說，使用的堿是有機堿，比如叔胺。適當的有機堿的實例是吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶(″TMP″)等。因此，例如，J.Tagat等人在Bioorg.Med.Chem.，(2001)11，2143-2146中描述了如下流程

圖1所示的合成，其中TMP用作烷基化反應中的有機堿 流程圖12000年5月1日提交的系列號為09/562814的美國專利申請(現在是US 6391865，其在此引入作為參考)公開了以下制備式VI化合物的反應。式VI化合物是合成式VII化合物的中間體，后者在上述′814專利申請中也已經提到過。
′814專利申請公開了作為CCR5受體拮抗劑的式VII化合物。已知CCR5受體拮抗劑可用于治療愛滋病及相關的HIV感染。已經有報道說CCR5受體可介導在炎癥性疾病，例如關節炎、類風濕性關節炎、異位性皮炎、牛皮癬、哮喘和變態反應中的細胞轉移，該受體的抑制劑預計可用于治療這些疾病，以及其他炎癥性疾病或病癥，例如炎癥性腸病、多發性硬化、固體器官移植排異反應和移植物對受移植者疾病。考慮到CCR5受體拮抗劑的重要性，制備這種拮抗劑和/或其中間體的改進方法始終是令人感興趣的。
在胺的立體選擇性烷基化中有兩個重要的標準。第一重要的是高產率地獲得希望的產物，其次是生成高手性純度的產物。因此，例如，在流程圖1描述的反應中，原料有兩個手性中心，分別是R和S構型。人們理想的情況是，愿意高產率地獲得產物式III的化合物，同時優選盡可能高地(在上述特定的反應中)得到(S，S)構型產物。(如所標明的，一個手性中心在反應過程中反轉)。這也可以描述為反應的高立體選擇性或者高選擇比。在其中用有機堿作為催化劑的反應中，如上述流程圖1所示的反應中，產物的收率為約50-65％，希望的(S，S)異構體與不希望的(R，S)異構體之間的選擇比為3∶1。這就需要另外的分離步驟，成本將因此而增加。因此，用最少的附加工藝步驟(如果必要的話)，獲得較高的所希望的異構體的選擇性，優選還具有較高的收率是非常理想的。
發明概述在一個實施方案中，本發明教導了一種制備式VIII化合物的立體選擇性烷基化方法 其中X是芳香環上的取代基，n是1-5的整數并表示X部分的數目，X部分可以相同或者不同，每一個X均獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基和雜芳基；Z選自烷基，烷氧基烷基，芳基，雜芳基，雜芳烷基和芳烷基；所述方法包括(a)在無機催化劑存在下，使式IX化合物在溶劑中
其中，X、n和Z定義如上，Y選自烷基、鹵代烷基、或者芳基，所述芳基任選被烷基、硝基或者鹵素取代；與式X的化合物反應 其中，G選自烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和芳基烷氧基，和(b)通過用酸或者堿處理除去-C(O)-G基團。
本發明的方法，當Z＝CH2OMe時，通過使用無機催化劑而不是有機堿，令人驚奇地高產率地生成希望的式VIII化合物(這意味著以式IX化合物的摩爾量計收率至少為50％，且具有高的優選的立體化學含量(在這一情況下，這意味著相應的R，S立體化學與S，S立體化學的摩爾比為至少約2∶1))。事實上，大多數情況下，如實施例部分所示，當Z＝CH2OMe時，本發明的方法在式VIII化合物中所獲得的相應的R，S與S，S立體化學比超過90∶10。在式VIII中表示的R，S和S，S立體化學中，假定Z在命名規則中優先于芳基。當Z＝甲基時，希望得到同時也真正得到的主要異構體是S，S。當Z＝甲基時，式VIII化合物中S，S和R，S的立體化學如下所述，其中字母S和R表明在相應的所標明的手性碳原子上的立體化學 本發明手性胺，特別是手性2-烷基-4-保護的哌嗪的立體選擇性烷基化會導致高產率和高立體選擇性。如上所述，由式VIII表示的化合物是制備CCR5受體拮抗體所需要的中間體。因此，本發明提供一種有效的制備這種CCR5拮抗劑的方法。
在另一個實施方案中，本發明公開了一種由相應的2-甲基哌嗪高產率地選擇性地制備單-4-保護的-2-甲基哌嗪的新方法，所述方法包括使所述2-甲基哌嗪與約1摩爾當量的保護試劑在溶劑中反應，該反應通過酸催化劑或者堿催化劑催化。這種單-4-保護的-2-甲基哌嗪的一個實例是式X的化合物。術語″選擇性地制備″是指制備4-保護的-2-甲基哌嗪時，在4-位上的保護與在1-和4-位上同時保護相比的擇優區域選擇性保護至少為約80％，且與保護在1-位上相比，至少95％的擇優保護在4-位上。
詳細說明在一個實施方案中，本發明公開一種新型的易于使用的以高產率和高立體化學純度制備式VIII化合物的方法。在另一個實施方案中，本發明公開一種新型的選擇性地單一保護2-甲基哌嗪4-位上的氮原子的方法。
以下闡明本發明用于制備式VIII化合物的方法，其中式VIII的化合物具有如下定義X＝CF3，n＝1，Y和G定義如上，且Z＝-CH2-OCH3
式XI化合物的制備如下 式X化合物的制備如下 其中G定義如上，M是-Cl、-OCOG或OC2H5。式X化合物的合成已經由B.M.Baroudy等人在WO 0066558中報道過，其公開內容在此引入作為參考。但是，其中使用的方法十分冗長；另外，為了在單一保護的過程中獲得希望的選擇性，Baroudy等人不得不使用繁瑣的方法。本申請人現在可以更加簡單地以希望的選擇性完成單一保護，如說明書下面的內容中所述。
類似于式XIV化合物的制備，可由式XVI和XVII化合物制備式XV化合物，之后，把XV轉化為式VIII化合物的類似物，其中Z現在為甲基 再一次，象制備式XIV化合物一樣，在上述反應中使用無機堿來制備式XV化合物，且發現與使用有機堿相比，就收率和立體化學含量而言，使用無機堿具有明顯的優點。式XVI和式XVII化合物可如B.M.Baroudy等人在WO 0066558中所述的那樣制備。在以下實施例部分中提供詳細內容。
雖然在實施例部分詳細描寫了對于本發明方法各種步驟優選的反應物和反應條件，但以下對其詳細內容給以概述。
以上以及整個說明書使用的以下術語，除非另有陳述，應該理解為具有如下含義″烷基″是指脂肪族烴基，其可以是直鏈或者支鏈，在鏈中包括約1-約20個碳原子。優選的烷基在鏈中包含約1-約12個碳原子。更優選的烷基在鏈中包含約1-約6個碳原子。支鏈是指一個或多個低級烷基比如甲基、乙基或者丙基連接到直鏈烷基鏈上。″低級烷基″是指在鏈中具有約1-約6個碳原子的基團，其可以是直鏈或者支鏈的。術語″取代的烷基″是指烷基可以被一個或多個取代基取代，這些取代基可以相同或者不同，每一個取代基均獨立地選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2、-N(環烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、羧基以及-C(O)O-烷基。適宜的烷基的非限定性實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，三氟甲基，芐基和環丙基甲基。
″芳基″是指包括約6-約14個碳原子，優選約6-約10個碳原子的芳族單環或者多環環系。芳基可以任選被一個或多個″環系取代基″取代，這些環系取代基可以相同或者不同，并且如本發明所定義。適宜的芳基的非限定性實例包括苯基，甲苯基，氯苯基，和萘基。
″芳烷基″或者″芳基烷基″是指芳基-烷基基團，其中，芳基和烷基如先前所述。優選的芳烷基包括低級烷基。適宜的芳烷基的非限定性實例包括芐基，苯乙基和萘基甲基。其通過烷基與母體部分相鍵接。
″雜芳基″是指包括約5-約14個環原子，優選約5-約10個環原子的芳族單環或者多環環系，其中一個或多個環原子是不同于碳的元素，例如氮、氧或者硫，它們單獨或者組合存在。優選的雜芳基包含約5-約6個環原子。″雜芳基″可以任選被一個或多個″環系取代基″取代，這些取代基可以相同或者不同，并且具有本發明中的定義。在雜芳基根名之前的前綴氮雜、氧雜或者硫雜(噻)是指分別存在至少一個氮、氧或者硫原子作為環原子。雜芳基的氮原子可以任選氧化成相應的N-氧化物。適宜的雜芳基的非限定性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻嗯基、嘧啶基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基等。
″鹵″是指氟，氯，溴或碘基團。優選氟、氯或者溴，更優選溴和氯。
″鹵素″是指氟，氯，溴或者碘。優選氟、氯或者溴，更優選溴和氯。
″酰基″是指烷基-C(O)-基團或者芳基-C(O)-基團，其中烷基和芳基如先前所述。其通過羰基鍵連到母體部分上。優選的酰基包含低級烷基。適當的酰基的非限定性實例包括乙酰基，丙酰基，丁酰基和苯甲酰基。
″烷氧基″是指烷基-O-基團，其中烷基如先前所述。適當的烷氧基的非限定性實例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，芐氧基和庚氧基。其通過醚氧鍵連到母體部分上。
″芳氧基″是指芳基-O-基團，其中芳基如先前所述。適當的芳氧基的非限定性實例包括苯氧基和萘氧基。其通過醚氧鍵連到母體部分上。
″烷氧羰基″是指-C(O)O-烷基，其中烷基如先前所述。其非限定性實例包括甲氧羰基，乙氧羰基，芐氧羰基等。
術語″鹵代羰基氧烷基″是指諸如烷基-O-C(O)-鹵的基團，例如，氯代甲酸烷基酯，例如氯甲酸乙酯，氯甲酸芐酯等。
″環系取代基″是指與芳環體系或者非芳環體系相連的取代基，其例如替代環系上的可用氫。環系取代基可以相同或者不同，各自獨立地選自烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，烷芳基，雜芳烷基，烷基雜芳基，羥基，羥烷基，烷氧基，芳氧基，酰基，芳酰基，鹵素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基和芳氧基羰基。
為了制備式XI化合物，使式XII化合物與式YSO2Cl的磺酰氯在適當的堿的存在下反應。反應中任選使用溶劑。YSO2Cl的非限定性實例包括甲磺酰氯，三氟甲磺酰氯，九氟丁基磺酰氯，2，2，2-三氟乙基磺酰氯，苯磺酰氯，對甲苯磺酰氯，4-硝基苯基磺酰氯，4-溴磺酰氯，4-氯苯基磺酰氯等。最優選甲磺酰氯，對甲苯磺酰氯和4-氯苯基磺酰氯。適當的堿的非限定性實例包括，例如二氮雜雙環[2，2，2]辛烷(″DABCO″)，吡啶，三乙胺，類似的叔胺等。適當的任選的溶劑的非限定性實例包括，例如，烴，吡啶，腈，醚，酮，酯等，優選烴，最優選甲苯和二甲苯。溶劑的用量通常可以是原料化合物摩爾量的約1-約50倍，優選約2-約20倍，典型地為約5-約15倍。磺酰氯的用量通常可以是相對于原料化合物來說約1-約5摩爾當量，優選約1-約2摩爾當量，典型地為約1-1.5摩爾當量。堿的用量通常可以是原料化合物的約1-約10摩爾當量，優選約1-約5摩爾當量，典型地為約1-約2摩爾當量。
可以將式XII化合物溶解、分散、懸浮或者不然的話適宜地分布在包含有溶劑和堿(或者如果堿本身是溶劑的話，只包含堿)的混合物中，并將反應混合物攪拌或不然的話適當地混合以促進反應。反應通常可以在約-10℃-約50℃下進行，優選約-10℃-約40℃，最優選約-5℃-約20℃，反應通常進行約0.5-約10小時，優選約0.5-約5小時，最優選約1-約3小時。式XI的產物可以通過本領域技術人員公知的制備磺酸酯的方法分離和純化。如果純度足夠的話，可以不分離純化直接進行下一步的反應。
式X化合物由市售的式XIII化合物以及其鹽制備。式XIII化合物的制備在上述B.M.Baroudy等人的WO 0066558中也有報道。可以通過在堿催化或者酸催化下與化合物GCOM(其中G定義如上)反應將式XIII化合物單-4-保護。對于堿催化反應來說，可以使用無機堿，例如，碳酸鉀，碳酸氫鈉等，或者有機堿，例如吡啶，三乙胺，DABCO，N，N-二異丙基乙胺等，或者其混合物。堿的使用量通常可以是相對于式XIII化合物來說約1-10摩爾當量，優選約1-5摩爾當量，典型地為約1-2摩爾當量。可以使用溶劑，除非如上所述，堿本身可以作為溶劑。適當的溶劑的非限定性實例包括，例如，烴(比如甲苯，二甲苯，庚烷等)，醚(比如，THF，1，4-二氧六環等)，醇(比如，甲醇，乙醇等)，酮(比如，丙酮，甲乙酮等)或者其混合物。在反應中使用約1摩爾當量的式GCOM的化合物。用于該反應的適當的GCOM的實例是羧酸酯，例如三氟乙酸乙酯等。
可以將式XIII化合物溶解、或不然的話適當地分布在溶劑和堿的混合物中(或者如果堿本身是溶劑的話，只有堿)，加入GCOM并適當地混合以使反應進行到所需的終點。反應通常可以在約-10℃-約50℃的溫度范圍內進行，優選約-10℃-約40℃，最優選約-5℃-約30℃，反應通常進行約0.5-約60小時，優選約1-約50小時，最優選約1-約40小時。式X的產物可以通過本領域技術人員公知的方法分離和純化。可以使用本領域技術人員眾所周知的分析技術，比如NMR和HPLC來分析區域專一性和化學選擇性。在典型的其中GCOM是三氟乙酸乙酯的實例中，得到4-三氟乙酰基-2-甲基哌嗪和1，4-二(三氟乙酰基)-2-甲基哌嗪(摩爾比為88∶12)，收率85％。在涉及2-甲基哌嗪的反應中，這種優選的單-N-保護的化學選擇性(基本上不含N，N-二保護)在商業上是有利的。另外，檢測不到1-三氟乙酰基-2-甲基哌嗪的區域對映異構體。因此，該反應基本上并且幾乎是完全區域專一的(是指位置4對位置1)。
式XII1化合物與GCOM的反應可以由酸而不是堿來催化。適當的酸優選弱酸，包括例如乙酸，丙酸，苯甲酸，草酸，檸檬酸等，和其混合物。酸的用量通常可以是以式XIII化合物計約1-10摩爾當量，優選1-6摩爾當量，且典型地為2-4摩爾當量。可以任選使用溶劑。適當的溶劑的非限定性實例包括，例如，水，醇(比如甲醇，乙醇，異丙醇等)，二甲亞砜，醚(比如，THF，1，4-二氧六環)和其混合物。優選的溶劑是水本身或者其與醇和/或醚的混合物。用于該反應的GCOM的實例包括羧酸酯(比如，酰氯(例如乙酰氯，苯甲酰氯等)，酸酐(比如，乙酸酐，二碳酸二叔丁基酯或者 鹵代羰基氧烷基化合物(比如，氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸芐酯)等。可將式XIII化合物溶解或不然的話適當地分散在溶劑和酸的混合物中，可以向其中加入GCOM并適當地混合以使反應進行到希望的終點。反應通常可以在約-10℃-約50℃的溫度范圍內進行，優選約-10℃-約40℃，最優選約-5℃-約30℃，反應通常進行約0.5-約15小時，優選約0.5-約10小時，最優選約0.5-約5小時。式X的產物可以通過本領域技術人員公知的方法分離和純化。可以使用本領域技術人員眾所周知的分析技術，比如NMR和HPLC來分析區域專一性和化學選擇性。在典型的其中GCOM是氯甲酸芐酯的實例中，得到包含9 8摩爾百分比以上的4-芐氧羰基-2-甲基哌嗪，收率89％。另外，只檢測到0.5％的區域對映異構體，1-芐氧羰基-2-甲基哌嗪。這種在涉及2-甲基哌嗪的反應中的單-N-保護的高區域專一性和化學選擇性也是很出人意料的。
然后可使式XI和X的化合物在無機堿的存在下反應以高產率和高立體化學純度得到式XIV的化合物(其中X＝CF3，n＝1，Z＝-CH2-OCH3)。(順便要提到的是，該反應也是使用式XI烷基化劑對式X胺的立體選擇性烷基化)。將式XI和X的化合物溶解、懸浮或要不然就是適當地分散在含有無機堿的溶劑中，優選以細分散的形式。攪動混合物以使反應進行完全。適當的溶劑的非限定性實例包括，例如，烴(比如甲苯，二甲苯，庚烷等)，醚(比如，THF，1，4-二氧六環等)，酮(比如，丙酮，甲乙酮等)，酯(比如，乙酸乙酯，醋酸異丙酯等)，腈(比如，乙腈等)，酰胺(比如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等)，二甲亞砜，和其混合物。適當的無機催化劑的非限定性實例包括，例如碳酸鹽，碳酸氫鹽，磷酸鹽，硼酸鹽，亞硫酸鹽和其混合物。特定的催化劑包括，例如，K2CO3，NaHCO3，Na3PO4，CaCO3，Na2BO3和K2SO3以及其混合物。在反應中使用約1∶1-約1∶5(優選約1∶2)摩爾當量的式XI和X化合物。反應通常可以在約10℃-約130℃的溫度范圍內進行，優選約50℃-約110℃，最優選約80℃-約110℃，反應通常進行約0.5-約60小時，優選約5-約50小時，最優選約10-約40小時。式XIV產物可以通過本領域技術人員公知的方法分離并純化。可以使用對本領域技術人員來說眾所周知的分析技術，比如NMR、HPLC等分析立體選擇性。
在下文實施例部分中詳細描述若干例證性的制備。在典型的其中式XI原料化合物的S/R立體化學比例為96.4∶3.6(摩爾∶摩爾)的反應中，得到式XIV的產物(其中X＝CF3，n＝1，Z＝-CH2-OCH3)，收率約85％，RS/SS立體化學比例為約95.9∶4.1。一般說來，在胺，特別是2-甲基哌嗪的N-烷基化中，這種高的立體化學純度在商業上具有一定的優點。為了比較，使用有機堿二異丙基乙基胺代替無機堿進行基本上相同的反應。得到烷基化化合物XIV的收率為58.3％，其立體化學比例(RS/SS)為82.7/17.3，實質上不及使用無機堿的本發明。
然后，將式XIV的化合物通過以適當的方式反應，例如用酸(比如HCl、H2SO4等)或者用堿(比如NaOH、KOH等)處理除去-C(O)-G部分，而轉化為式VIII化合物。之后，如本領域技術人員所周知，式VIII化合物可以任選通過與適當的酸反應而轉化為適當的鹽。適當的鹽是，例如，酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、鹽酸鹽等。
這里所述反應流程各步中的產物可以通過本領域技術人員公知的傳統方法，比如過濾、重結晶、溶劑萃取、蒸餾、沉淀、升華、色譜法等分離和純化。這些產物可以通過本領域技術人員公知的通用方法，比如薄層色譜、NMR、HPLC、熔點、質譜分析、元素分析等進行分析和/或純度檢測。
為了進一步說明本發明提供以下非限定性實施例。雖然在這里描述的實施例是制備式VIII的化合物(其中X＝CF3，n＝1，Z＝-CH2-OCH3或Z＝CH3)，但對本領域技術人員來說顯而易見，對本發明公開的內容可以同時從材料、方法和反應條件上進行許多改進、變化和改變。所有這些改進、變化和改變均確定地落入本發明的精神和范圍之內。
實施例除非另有說明，在下面的實施例中，以下縮寫具有如下所述的含義HPLC＝高效液相色譜m.p熔點b.p.沸點mm毫米NMR＝核磁共振譜DMSO＝二甲亞砜THF＝四氫呋喃mL＝毫升g＝克rt或者r.t.＝室溫(環境溫度)dr非對映比例在下面的實施例中，各個反應的收率以摩爾為基礎計，RS/SS或者SS/RS比例均為摩爾比。
實施例1.由S-2-甲基哌嗪制備式X化合物(G＝CF3)(堿催化)(高度區域選擇性的單-N-保護) 在0℃下，在1小時內向(S)-2-甲基哌嗪(20g，DeepwaterChemicals，Woodward，Oklahoma的產品)、碳酸鉀(超細，55.2g)與200mL THF的混合物中加入三氟乙酸乙酯(119mL)。將混合物在0℃攪拌18小時，然后室溫攪拌過夜。過濾除去固體，對濾液進行濃縮。HPLC分析表明，濾液中包含33.5g產品(收率85％)。單保護與二保護產物的比例大約為88∶12。
產物可以通過柱色譜純化(梯度洗脫，起始的溶劑組成40％庚烷，40％乙酸乙酯，和20％異丙醇；最終的溶劑組成60％乙酸乙酯，40％異丙醇)。黃色油狀物。
1HNMR(D2O)4.41(m，1H)，3.85(m，1H)，3.23(m，0.5H，一個旋轉異構體)，3.09(m，1H)，2.86(m，3H)，2.51(t，J＝11.8Hz，0.5H，另一個旋轉異構體)，1.99(br S.，1H)，1.14(分裂的d，J＝6.3Hz，3H)。
通過將粗產物轉化為1-叔丁氧基羰基-4-三氟乙酰基-2-甲基哌嗪而確定區域化學。由19FNMR檢測不到其區域異構體，4-叔丁氧基羰基-1-三氟乙酰基-2-甲基哌嗪(CDCI3，1-叔丁氧基羰基-4-三氟乙酰基-2-甲基哌嗪-68.63，-69.29；4-叔丁氧基羰基-1-三氟乙酰基-2-甲基哌嗪-69.42，-69.44)。
實施例2.由S-2-甲基哌嗪制備式X化合物(G＝OBn)(酸催化)(高度區域選擇性的單-N-保護) 向S-2-甲基哌嗪(100g)的甲醇(1200mL)與水(400mL)溶液中加入180mL乙酸。在約0-10℃下，在90分鐘內，加入氯甲酸芐酯。在約0-10℃下攪拌1小時后，將反應混合物用水稀釋，對混合物進行濃縮除去甲醇。HPLC分析表明，單酰化與二酰化產物的比例大約為98/2。所得含水混合物用甲苯(300mL)洗滌。水層用25％的NaOH(690mL)堿化，并用甲苯(700mL)萃取。濃縮甲苯層，通過過濾除去殘存固體乙酸鈉。HPLC分析表明，濃縮物包含有208g產物(收率89％)。這樣制備的產物非常清澈，可以不經純化用于下一步。HPLC分析表明，樣品中包含約0.5％的區域異構體(1-芐基氧代羰基-2-甲基哌嗪)。
通過真空蒸餾可以得到純的S-4-芐氧羰基-2-甲基哌嗪(清澈的油狀物，b.p.136℃/1mm)。
1HNMR(CDCI3)7.31(m，5H)，5.09(m，2H)，3.98(m，2H)，2.84(m，4H)，2.47(m，1H)，1.78(br s，1H)，1.00(d，J＝5.5Hz，3H)。
實施例3-6.由S-2-甲基哌嗪制備式X化合物使用類似于實施例2的方法制備式X化合物。
實施例 G 酰化劑 溶劑 單/二 收率％酰化3Me Ac2O水 96/4744Ph PhCOCl THF/水 94/6775EtOEtOCOCl MeOH/水97/3886t-BuO Boc2O MeOH/水97/392式X化合物的物理和光譜數據G＝Me(實施例3)高吸濕固體，b.p.～100℃/10mmHg1HNMR(D2O)4.21(m，1H)，3.84(m，1H)，2.55-3.40(m，5H)，2.02(分裂的s，3H)，1.11(分裂的d，J＝6.4Hz，3H)。
G＝Ph(實施例4)清澈的油狀物。
1HNMR(D2O)7.38(m，3H)，7.27(d，J＝7.1Hz，2H)，4.29(m，1H)，3.54(m，1H)，3.07(m，1H)，2.60-3.0(m，4H)，1.05，0.84(分裂的d，J＝6.3Hz，5.5Hz，3H)。
G＝OEt(實施例5)清澈的油狀物，b.p.130℃/15mmHg。
1HNMR(CDCl3)4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.89(br s，2H)，2.84(brd，J＝9.4Hz，1H)，2.64(m，3H)，2.32(brs，1H)，1.64(s，1H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，0.93(t，J＝6.3Hz，3H)。
G＝O-t-Bu(實施例6)淺黃色固體，m.p.39℃；b.p.95℃/0.5mmHg。
1HNMR(CDCI3)3.95(brs，2H)，2.98(brd，J＝9.6Hz，1H)，2.75(m，3H)，2.42(brs，1H)，2.38(brs，1H)，1.47(s，9H)，1.08(d，J＝6.3Hz，3H)。
實施例7.由S-2-甲基哌嗪制備式X化合物(G＝O-t-Bu)(傳統方法)使用與實施例2基本相同的方法，不同之處是用三乙胺替代乙酸，且反應在-10℃下進行。HPLC分析表明單酰化/二酰化比例是82/18。
實施例8.由4-三氟甲基甲氧基苯乙酮制備式XII化合物 根據類似于以上所引用的B.M.Baroudy等人的方法制備式XII化合物。起始的酮，4-三氟甲基甲氧基苯乙酮是通過文獻方法制備的(Camuzat-Dedeni，B.等人，Synthesis，1999，1558)。[4-三氟甲基甲氧基苯乙酮(或2-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮)也可以通過以下實施例8A中描述的方法制備]。在室溫下，向硼烷-THF復合物(36.6mL，1.0M的THF溶液)與50mL甲苯的溶液中慢慢地加入甲烷磺酸(0.15mL)。將混合物在室溫攪拌10分鐘之后，加入(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼雜環戊烷(oxazaborolidine)(Callery Chemical Company，Evans City，Pennsylvania，1.34mL，1.0M的甲苯溶液)。將混合物在室溫攪拌30分鐘之后，在20-30℃下，在1小時內加入4-三氟甲基甲氧基苯乙酮(10.0g)的30mL甲苯溶液。在室溫攪拌1小時后，混合物在10-20℃下用甲醇(10mL)猝滅。將該混合物在室溫下攪拌1小時，真空濃縮到約20mL，用80mL甲苯稀釋。該混合物用0.5M硫酸洗滌(30mL，通過Celite過濾幫助相分離)。將有機層用飽和碳酸氫鈉(30mL)洗滌，之后用水(30mL)洗滌。然后對有機層進行濃縮，并可以直接用于下一步。HPLC分析表明，濃縮物包含10.1g式XII化合物(兩種對映異構體的總收率為99.6％)。對映異構比(S/R)是98.2/1.8。通過柱色譜可以得到分析純的樣品(20％的乙酸乙酯/庚烷)。
1HNMR(CDCI3)7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，4.97(dd，J1＝6.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，3.59(dd，J1＝9.7Hz，J2＝3.3Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.43(dd，J1＝9.7Hz，J2＝8.7Hz，1H)。
實施例8A.4-三氟甲基甲氧基苯乙酮(或2-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基乙酮])的制備 在-10℃下，在5小時內，向甲醇鈉(34.8g)、4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(51.6g)與254mL DMF的混合物中加入甲氧基乙酸甲酯(52.5g)。將反應混合物在-10℃攪拌21小時后，猝滅到冷卻到-8.5℃的2.3M硫酸(410mL)和MTBE(185mL)的混合物中。使混合物升溫到室溫，分離各層，將水層用MTBE(185mL)萃取，合并的有機層用水(100mL)回洗。HPLC分析表明，粗克萊森產品中包含有酮、Z和E-烯醇互變異構體、4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯與4-(三氟甲基)苯甲酸的混合物。通過蒸餾用甲醇(350mL)置換溶劑，加入6M的硫酸(180mL)，并將混合物回流5小時。HPLC分析表明，混合物包含44.4g產物(總收率82％)，4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和4-(三氟甲基)苯甲酸。加入水(180mL)，將混合物蒸餾到大約450mL并冷卻到10℃，產物結晶。過濾固體，用水(100mL)洗滌，吸干得到粗產物。把粗產物吸收在MTBE(300mL)中，用5％的碳酸氫鈉(100mL)和0.01％的硫酸(100mL)洗滌。通過蒸餾用庚烷(200mL)置換溶劑，急冷到-10℃，使純產物結晶。分離純產物，為淺黃色晶體(33.8g，收率61％，m.p.52℃)。
1HNMR(CDCl3)8.07(d，J＝8.2Hz，2H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，4.72(s，2H)，3.53(s，3H)。
實施例9.由式XII化合物(Y＝4-氯苯基)制備式XI化合物 在-5到-15℃下，在1小時內，向式XII化合物(300g)和1，4-二氮雜雙環[2，2，2]辛烷(214g)的1500mL甲苯溶液中加入4-氯代苯磺酰氯(345g)的1500mL甲苯溶液。使反應混合物在-5到-15℃下攪拌1小時，然后用水(1500mL)猝滅。將兩相混合物在室溫攪拌2小時，沉降，分離掉水層。有機層先用0.5M硫酸(1500mL)、隨后用飽和碳酸氫鈉溶液(1500mL)洗滌。粗產物通過真空濃縮分離。粗物質可以直接用于下一步。或者，可以用甲苯/庚烷將粗產物重結晶。分離純產物，為淺黃色晶體(508.5g，收率94％，m.p.88.9℃)。
1HNMR(CDCI3)7.73(m，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(m，4H)，5.64(dd，J＝7.3，J2＝4.2，1H)，3.73(dd，J1＝11.1，J2＝7.4，1H)，3.60(dd，，J1＝11.1，J2＝4.3，1H)，3.31(s，3H)。
實施例10.由式XII化合物制備式XI化合物(Y＝4-甲基苯基)按照類似于實施例9的方法制備該化合物。收率92％，為重結晶后的收率(淺黃色固體)。
1HNMR(CDCI3)7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，5.60(dd，J1＝6.9，J2＝4.6，1H)，3.73(dd，J1＝11.0，J2＝7.0，1H)，3.60(dd，J1＝11.0，J2＝4.6，1H)，3.32(s，3H)，2.39(s，3H)。
實施例11.由式XII化合物制備式XI化合物(Y＝Me)按照類似于以上所述B.M.Baroudy等人的方法制備該化合物。
1HNMR(CDCI3)7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，5.76(dd，J1＝8.2Hz，J2＝3.5Hz，1H)，3.77(dd，J1＝11.1Hz，J2＝8.2Hz，1H)，3.64(dd，J1＝11.1Hz，J2＝3.5Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.04(s，3H)。
實施例12.由式XI化合物(Y＝4-氯苯基)制備式XIV化合物(G＝OBn)(立體選擇性烷基化) 將式XI化合物(Y＝4-氯苯基，20.0g，S/R比例96.4/3.6)和式X化合物(G＝OBn，16.6g)在包含有超細碳酸鉀(14.0g)的甲苯(40mL)與乙腈(40mL)的混合物中混合。該漿液在80-85℃加熱30小時，然后冷卻。過濾固體，對濾液進行濃縮。濃縮物的HPLC分析表明，存在18.7g產物(收率85％，RS/SS比例95.9/4.1)。該產物可以以HCl鹽的形式分離出來。
1HNMR(DMS0-d6)11.90，11.51(分裂的brs，1H)，8.07(brs，1H)，8.01(brd，J＝6.6Hz，1H)，7.86(brd，J＝7.4Hz，2H)，7.37(brm，5H)，5.29，4.69(分裂的brs，1H)，5.11(分裂的br m，2H)，3.00-4.30(brm，7H)，3.30(s，3H)，1.44，1.36(分裂的br s，3H)。
實施例13.使用有機堿由式XI化合物(Y＝4-氯苯基)制備式XIV化合物(G＝OBn)(對比實施例)方法基本上與實施例12相同，除了使用有機堿二異丙基乙基胺之外。收率58.3％，非對映比例(RS/SS)為82.7/17.3，這表明與實施例12的方法(無機堿)相比，該方法(有機堿)較差。
實施例14-22.由式XI化合物(Y＝4-氯苯基)制備式XIV化合物(G＝OBn)
使用基本上與實施例12相同的方法，在不同的溫度和不同的溶劑中，由式XI化合物(Y＝4-氯苯基，S/R比例96.4/3.6)制備式XIV化合物(G＝OBn)。ACN乙腈；NMPN-甲基吡咯烷酮。
實施例溶劑溫度 收率％ 產物(℃) (RS/SS)14NMP 80 44.710.715NMP 90 41.111.616NMP 10033.312.817甲苯80 69.27.018甲苯10068.58.5191∶1∶1 ACN/甲苯/NMP80 58.16.6201∶1 ACN/NMP80 54.88.321ACN 80 76.15.4221∶1甲苯/NMP80 48.46.1實施例23.由式XI化合物(Y＝4-氯苯基)制備式XIV化合物(G＝OBn)使用基本上與實施例12相同的方法，不同之處是使用磷酸三鈉作為堿，由式XI化合物(Y＝4-氯苯基，S/R比例95.8/4.2)制備式XIV化合物(G＝OBn)。收率83％。非對映比例(RS/SS95.2/4.8)。
實施例24.由式XI化合物(Y＝4-氯苯基)制備式XIV化合物(G＝OBn)使用基本上與實施例12相同的方法，不同之處是使用碳酸鈣作為堿，由式XI化合物(Y＝4-氯苯基，S/R比例95.8/4.2)制備式XIV化合物(G＝OBn)。收率48％。非對映比例(RS/SS88.7/11.3)。
實施例25-31.由式XI化合物制備式XIV化合物使用類似于實施例12的方法制備式XIV化合物。
實施例G Y 時間 收率％磺酸酯產物(h) S/R比 RS/SS比25 Me 4-氯苯基245096.4/3.6 94.7/5.326 CF34-氯苯基656296.4/3.6 94.5/5.527 Ph 4-氯苯基177596.4/3.6 95.2/4.828 EtO4-氯苯基208896.4/3.6 96.2/3.829 t-BuO 4-氯苯基198798.6/1.4 96.1/3.930 t-BuO 苯基349095.8/4.2 93.0/7.0(轉化)31 t-BuO 甲基968798.6/1.4 95.6/4.4式XIV化合物的物理和光譜數據G＝Me(實施例25)淺棕色油狀物，1HNMR(CDCI3)7.48(m，4H)，3.97(m，1H)，2.95-3.80(m，7H)，3.27，3.25(分裂的S，3H)，2.42(m，1H)，2.24(m，1H)，2.02，1.99(分裂的s，3H)，1.08(分裂的d，J＝6.3Hz，3H)。
G＝CF3(實施例26)白色固體，1HNMR(CDCl3)7.61(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，4.08(m，1H)，3.72(m，3H)，3.45(m，3H)，3.36，3.35(分裂的s，3H)，3.27(m，1H)，2.58(m，1H)，2.42(m，1H)，1.20(d，J＝6.3Hz，3H)。
G＝Ph(實施例27)類白色固體，1HNMR(CDCI3)7.55(brm，4H)，7.40(brs，5H)，3.62-4.20(brm，4H)，3.00-3.62(brm，4H)，3.35(brs，3H)，2.45(brm，2H)，1.26，1.09(分裂的brs，3H)。
G＝0Et(實施例28)淺黃色油狀物，1HNMR(CDC13)7.52(m，4H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，4.01(brs，1H)，3.68(m，2H)，3.59(brs，1H)，3.38(m，1H)，3.29(s，3H)，3.15(m，2H)，3.06(m，1H)，2.42(m，1H)，2.23(m，1H)，1.21(t，J＝6.9Hz，3H)，1.11(d，J＝6.1Hz，3H)。
G＝Ot-Bu(實施例29)白色固體，1HNMR(CDCI3)7.50(m，4H)，3.95(brs，1H)，3.64(m，2H)，3.48(brs，1H)，3.28(brs，1H)，3.26(s，3H)，3.10(brs，2H)，3.01(m，1H)，2.37(m，1H)，2.18(m，1H)，1.38(s，9H)，1.06(d，J＝6.2Hz，3H)。
實施例32.將XIV化合物(G＝OBn)轉化為式VIII化合物，然后轉化為其酒石酸鹽 將式XIV化合物(G＝OBn)(18.7g)在6N的HCl(60mL)中，在95-100℃下加熱1小時，然后冷卻。所得混合物用甲苯洗滌兩次，并用氫氧化鈉堿化到pH值＞13。將堿性混合物用甲苯萃取兩次，用水回洗一次。濃縮有機層得到一種油。HPLC分析表明有12.8g游離堿形式的式VIII化合物(收率99％)。在過快速柱色譜之后得到純的游離堿(清澈的油狀物)。
1HNMR(CDCI3)7.58(s，4H)，4.16(t，J＝5.7Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.38(s，3H)，3.00(m，2H)，2.78(m，1H)，2.64(m，2H)，2.46(m，1H)，2.31(m，1H)，1.73(brs，1H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)。
在55-65℃下，在1小時內，向D-酒石酸(7.6g)的135mL甲醇溶液中加入處于35mL甲苯中的上述游離堿，所得漿液在55-65℃加熱1小時，然后慢慢地冷卻到0℃。過濾固體，用異丙醇(70mL)洗滌，然后在50-55℃下真空干燥，得到式VIII化合物的酒石酸鹽。白色固體(m.p.209.7℃，17.7g，收率92％)。
1HNMR(D2O)7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.27(t，J＝5.8，1H)，3.84(m，2H)，3.38(m，1H)，3.25(dd，J1＝13Hz，J2＝3.0Hz，1H)，3.20(s，3H)，3.09(m，1H)，2.86(m，3H)，2.68(m，1H)，1.21(d，J＝6.5Hz，3H)。
實施例33.在堿性條件下由式XIV化合物(G＝OEt)制備式VIII化合物
將式XIV化合物(G＝OEt)(16.5g)與NaOH(17g，50％的溶液)在乙醇(50mL)中回流加熱24小時，在此期間，加入額外的NaOH(17g，50％的溶液)和乙醇(50mL)。在冷卻下加入水，并將混合物真空濃縮。將所得含水混合物用甲苯萃取兩次，并用水回洗一次。濃縮有機層得到油狀物。HPLC分析表明有12.4克式VIII的化合物(收率93％)。
實施例34.式XVI化合物的制備按照Baroudy等人在WO 00/66558(2000年11月9日公開)中描述的方法，通過以下兩步反應完成步驟1將4-三氟甲基苯乙酮(1.88g；10mmol，Aldrich ChemicalCompany，Milwaukee，Wisconsin的產品)在干燥THF(10ml)中形成的溶液在冰浴中冷卻并用固體(S)-2-甲基氧硼雜環戊烷(0.54g；2mmol，Callery Chemical Company，Evans City，Pennsylvania的產品)處理。10分鐘后，在5分鐘內滴加2M的硼烷-甲硫醚復合物(3ml；6mmol)的THF溶液。在30分鐘結束時進行薄層層析(″TLC″)，結果表明，原料已經轉化為極性更大的產品。用約5ml的CH3OH小心地猝滅反應直到停止冒泡；真空除去揮發性物質。將殘余物溶解在CH2Cl2中并用1N HCl、水、10％的NaHCO3溶液和鹽水洗滌。真空濃縮得到2g黃色膠。使用10-20％EtOAc/己烷進行快速硅膠色譜(FSGC)得到希望的手性醇(1.6g；84％)，無色油。TLCRf＝0.6，25％的EtOAc/己烷。
步驟2向在冰浴中冷卻的步驟1產物(1.55g；8.16mmol)的10mlCH2Cl2溶液中加入Et3N(2.3ml；16.32mmol)和CH3SO2Cl(0.87ml；10.6mmol)，形成混濁的白色溶液。用水猝滅反應，并將有機產物用CH2Cl2萃取，用水、1N HCl、10％的NaHCO3溶液和鹽水洗滌。真空濃縮得到手性甲磺酸酯(2.1g；96％)，淺黃色油狀物。TLCRf＝0.6，25％的EtOAc/己烷。
實施例35.式XVII化合物的制備這也是按照Baroudy等人在WO 00/66558(2000年11月9日公開)中描述的方法制備的N-BOC保護的2(S)-甲基哌嗪(式XVI)(1.56g；7.8mmol)是由商品2(S)-甲基哌嗪(Deepwater Chemicals的產品)與N-(叔丁氧羰基氧基)鄰苯二甲酰亞胺)(Aldrich Chemical Company的產品)和2，2，6，6-四甲基哌啶(1.34ml；8mmol)反應制備的。
實施例36.式XV化合物的制備(使用K2CO3作為堿)將13.2kg(0.52x)研磨的碳酸鉀、52.55kg式XVII化合物的乙腈溶液(其中包含有19.18kg(0.76x)式XVII的活性化合物)、和75.45kg式XVI化合物的乙腈溶液(其中包含有25.4kg(1.0x)式XVI的化合物)加入到裝備有熱電偶、N2進口和進料槽的100加侖搪玻璃反應器中。加入80升(3.15x)干燥乙腈，把總的批料體積調節到約200升(8.0x)。在攪拌下，在約30分鐘內，將漿液加熱到80-90℃。將批料在此溫度范圍內攪拌約16小時。把溫度調節到約20-30℃。對批料取樣進行分析。當通過HPLC分析最多殘留5.0％的式XVI化合物時，認為這一批次反應結束。慢慢地加入51升(2.0x)水猝滅反應。將混合物攪拌約15分鐘，然后使批料沉降。分離掉底部水層，將上部的有機層在70℃以下真空濃縮得到體積為51升(2.0x)的批料。將溫度調節到約20-30℃，向批料中加入168升(6.6x)甲苯和99升(3.9x)水。將混合物攪拌約15分鐘，然后使批料沉降。將上部的有機層在80℃以下真空濃縮，濃縮到體積約為51升(2.0x)。把溫度調節到約20-30℃，得到式XV化合物，從式XVI化合物起的總收率為81％，在甲苯溶液中的非對映比例(dr)S，S/R，S為95.6/4.4。
實施例37.式XV化合物的制備(使用NaHCO3作為堿)將3.13g(0.63x)碳酸氫鈉、4.67g含有3.73g(0.75x)活性式XVII化合物的油、5.21g含有5.0g(1.0x)式XVI化合物的油、和30mL(6.0x)干燥乙腈加入到裝備有溫度計和回流冷凝器的125mL的3頸圓底燒瓶中。在攪拌下，在約30分鐘內，將漿液加熱到90-95℃。將批料在此溫度范圍內攪拌約19小時。把溫度調節到約20-30℃。對批料取樣進行分析。當通過HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物時，認為這一批次反應結束。將漿液過濾，得到式XV的化合物的乙腈溶液，從式XVI化合物起的總收率為83％，dr(S，S/R，S)為94.8/5.2。
實施例38.式XV化合物的制備(使用Na2CO3作為堿)將1.54g(0.51x)碳酸鈉、2.87g含有2.24g(0.75x)式XVII化合物的油、3.07g含有3.0g(1.0x)式XVI化合物的油、和15mL(5.0x)干燥乙腈加入到裝備有溫度計和回流冷凝器的125mL的3頸圓底燒瓶中。在攪拌下，在20分鐘內，將漿液加熱到95-100℃。將此批料在此溫度范圍內攪拌約24小時。把溫度調節到約20-30℃。對批料取樣進行分析。當通過HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物時，認為這一批次反應結束。將漿液過濾，得到式XV的化合物的乙腈溶液，從式XVII化合物起的總收率為83％，dr(S，S/R，S)為95.5/4.5。
實施例39.式XV化合物的制備(使用NaHCO3作為堿)將3.1g(0.64x)碳酸氫鈉、5.13g含有4.11g(0.84x)活性式XVII化合物的油、5.0g含有4.88g(1.0x)式XVI化合物的油、和30mL(6.2x)干燥乙腈加入到裝備有溫度計和回流冷凝器的125mL的3頸圓底燒瓶中。在攪拌下，在20分鐘內，將漿液加熱到90-95℃。將此批料在此溫度范圍內攪拌約8小時。把溫度調節到約20-30℃。對批料取樣進行分析。當通過HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物時，認為這一批次反應結束。將漿液過濾，得到式XV的化合物的乙腈溶液，從式XVI化合物起的總收率為86％，dr(S，S/R，S)為94.0/6.0。
實施例40.式XV化合物的制備(使用K2CO3作為堿)將10.31g(0.52x)粉末碳酸鉀、18.69g含有14.93g(0.75x)式XVII活性化合物的油、和70ml(3.5x)干燥乙腈加入到裝備有溫度計和回流冷凝器的500mL 3頸圓底燒瓶中。在攪拌下，在20分鐘內，將漿液加熱到90-95℃。在5小時內慢慢加入20.49g溶于干燥乙腈中的油溶液，該溶液的總體積為50mL，含有20.0g(1.0x)式XVI的活性化合物，在加料的同時將批量溫度保持在90-95℃。加料完成后，將批料在此溫度范圍內另外攪拌14小時。把溫度調節到約20-30℃。對批料取樣進行分析。當通過HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物時，認為這一批次反應結束。將漿液過濾，得到式XV的化合物的乙腈溶液，從式XVI化合物起的總收率為82％，dr(S，S/R，S)為94.7/5.3。
實施例41.式XV化合物的制備(使用有機堿)將1.13g含有1.00g(0.75x)式XVII的活性化合物的油、1.38g含有1.34g(1.0x)活性式XVI化合物的油、0.88ml(0.66x，1.3mol當量)的2，6二甲基哌啶，和5ml(3.7x)干燥乙腈加入到裝備有溫度計和回流冷凝器的50mL 3頸圓底燒瓶中。在攪拌下，在20分鐘內，將漿液加熱到90-95℃。將此批料在此溫度范圍內攪拌約8小時。把溫度調節到約20-30℃。對批料取樣進行分析。當通過HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物時，認為這一批次反應結束。該方法得到式XV化合物的乙腈溶液，從式XVI化合物起的總收率為76.5％，dr(S，S/R，S)為82.6/17.4。
實施例42.式XV化合物的制備(使用有機堿)將1.13g含有1.00g(0.75x)式XVII活性化合物的油、1.38g含有1.34g(1.0x)活性式XVI化合物的油、1.13ml(0.84x，1.3mol當量)的N，N-二異丙基乙胺，和5ml(3.7x)干燥乙腈加入到裝備有溫度計和回流冷凝器的50mL 3頸圓底燒瓶中。在攪拌下，在20分鐘內，將漿液加熱到90-95℃。將批料在此溫度范圍內攪拌約8小時。把溫度調節到約20-30℃。對批料取樣進行分析。當通過HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物時，認為這一批次反應結束。該方法得到式XV化合物的乙腈溶液，從式XVI化合物起的總收率為65％，dr(S，S/R，S)為78.5/21.5。
實施例43.式XV化合物的制備(使用有機堿)將1.13g含有1.00g(0.75x)式XVII活性化合物的油、1.38g含有1.34g(1.0x)活性式XVI化合物的油、1.13ml(0.84x，1.6mol當量)的三乙胺，和5ml(3.7x)干燥乙腈加入到裝備有溫度計和回流冷凝器的50mL 3頸圓底燒瓶中。在攪拌下，在20分鐘內，將漿液加熱到90-95℃。將批料在此溫度范圍內攪拌約8小時。把溫度調節到約20-30℃。對批料取樣進行分析。當通過HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物時，認為這一批次反應結束。該方法得到式XV化合物的乙腈溶液，從式XVI化合物起的總收率為60.5％，dr(S，S/R，S)為78.8/21.2。
實施例44.將式XV化合物轉化為式VIII化合物(X＝CF3，Z＝Me)(游離堿)將前一步驟的式XV化合物(114.52g，0.308摩爾)的甲苯溶液(總體積760ml，6.6x)加入到帶有機械攪拌的2升3頸圓底燒瓶中。在攪拌下，將溶液急冷到內部溫度為0-10℃。在約30分鐘內慢慢加入濃鹽酸溶液(230ml，2.74摩爾，8.9當量)，同時將內部溫度保持在低于15℃。加料結束后，將批料升溫到溫度為20-25℃，并攪拌約1.5小時，直到HPLC表明不再剩余有原料。使2相溶液沉降約10分鐘，分離各相。將包含物料的下部水層返回到反應器中，并在攪拌下冷卻到0-5℃之間。通過在約1小時內緩慢加入290ml(2.5x)25％(w/v)的NaOH水溶液，把溶液的pH值調節到＞12.0。含水漿液用250ml(2.2x)甲苯萃取兩次。合并有機層，真空蒸餾至較少的體積。加入額外的300ml(2.6x)甲苯，然后再一次將溶液真空濃縮到較少的體積。得到式VIII化合物(其中X＝CF3，Z＝甲基)(85.2g，通過內標表明收率為101.6％)。可以將其如以上實施例32所述轉化為希望的鹽，如酒石酸鹽。
如上所述，對本領域技術人員來說，對本公開內容，包括從物質、方法和反應條件方面可以進行許多改進、變化和改變將是顯而易見的。另外，雖然在這里已經用某些立體化學描述了本發明方法的各種步驟，但對本領域技術人員顯而易見，如果哌嗪和烷基化試劑的構型發生變化，該方法將仍然成立。所有這些改進、變化，改變和排列都將落入本發明的精神和范圍之內。
權利要求
1.一種制備式VIII化合物的方法 其中X是芳香環上的取代基，n是1-5的整數并表示X部分的數目，X部分可以相同或者不同，每一個X均獨立地選自烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基和雜芳基；Z選自烷基，烷氧基烷基，芳基，雜芳基，雜芳烷基和芳烷基；所述方法包括(a)在無機堿存在下，使式IX的化合物在溶劑中 其中，X、n和Z定義如上，Y選自烷基、鹵代烷基、和芳基，所述芳基任選被烷基、硝基或鹵素取代；與式X的化合物反應 其中G選自烷基，鹵代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基和芳基烷氧基，得到下式的化合物 和(b)通過用酸或者堿處理除去-CO-G基團，得到式VIII的化合物，此外，其中所述方法形成式VIII化合物的收率至少為50％，相應的R，S立體化學與S，S立體化學的比例是至少約2∶1。
2.權利要求1的方法，其中所述立體化學比例至少為約3∶1。
3.權利要求2的方法，其中n是1。
4.權利要求2的方法，其中X是烷基或鹵代烷基。
5.權利要求4的方法，其中X是-CF3。
6.權利要求2的方法，其中Z選自烷基，烷氧基烷基和芳氧基烷基。
7.權利要求6的方法，其中Z是烷基。
8.權利要求7的方法，其中所述Z是甲基。
9.權利要求6的方法，其中Z是烷氧基烷基。
10.權利要求9的方法，其中Z是-CH2O-甲基。
11.權利要求1的方法，其中Y選自甲基，三氟甲基，九氟丁基，2，2，2-三氟乙基，苯基，甲苯基，4-硝基苯基，4-溴苯基和4-氯苯基。
12.權利要求11的方法，其中Y是甲基或4-氯苯基。
13.權利要求1的方法，其中G選自甲基，乙基，三氟甲基，苯基，乙氧基，叔丁氧基和芐氧基。
14.權利要求13的方法，其中所述G是乙氧基，叔丁氧基或芐氧基。
15.權利要求1的方法，其中所述溶劑選自烴，腈，酰胺，亞砜，酮，酯，醚和其混合物。
16.權利要求15的方法，其中所述溶劑是烴，酰胺，腈或其混合物。
17.權利要求16的方法，其中所述溶劑是乙腈。
18.權利要求16的方法，其中所述烴是甲苯或二甲苯。
19.權利要求16的方法，其中所述溶劑是甲苯和/或N-甲基吡咯烷酮的混合物。
20.權利要求16的方法，其中所述溶劑是甲苯和乙腈的混合物。
21.權利要求1的方法，其中所述無機催化劑選自碳酸鹽，碳酸氫鹽，磷酸鹽，硼酸鹽，亞硫酸鹽和其混合物。
22.權利要求21的方法，其中所述催化劑選自K2CO3，NaHCO3，Na3PO4，CaCO3和K2SO3。
23.權利要求1的方法，其中所述反應在約環境溫度到約130℃的溫度范圍內進行。
24.權利要求1的方法，其中所述反應進行約30分鐘到約50小時。
25.一種制備式XIV化合物的方法 其中G選自烷基，鹵代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基和芳基烷氧基；是通過使式XI的化合物 其中Y選自烷基，鹵代烷基，或芳基，所述芳基任選被烷基、硝基或鹵素取代；與式X的化合物 在無機催化劑存在下，在溶劑中反應得到，其中得到所述式XIV化合物的收率至少為50％，相應的R，S立體化學與S，S立體化學的比例為至少約2∶1。
26.權利要求25的方法，其中Y是甲基、甲苯基或4-氯苯基，G選自甲基、乙基、三氟甲基、苯基、乙氧基、叔丁氧基和芐氧基。
27.權利要求25的方法，其中所述溶劑是烴的混合物、腈或其混合物，所述催化劑選自碳酸鹽，碳酸氫鹽，磷酸鹽，亞硫酸鹽和其混合物，所述立體化學比例至少為約3∶1。
28.權利要求27的方法，其中所述溶劑是甲苯和乙腈的混合物，催化劑選自K2CO3，NaHCO3，Na3PO4，CaCO3，和K2SO3。
29.權利要求25的方法，其中所述式XIV的化合物進一步與酸反應形成下式的化合物。
30.一種由相應的2-甲基哌嗪選擇性地制備單-4-保護的2-甲基哌嗪的方法，所述方法包括使所述2-甲基哌嗪與約1摩爾的保護試劑在溶劑中在酸催化劑或堿催化劑的存在下反應。
31.權利要求30的方法，其中以至少約80摩爾百分比形成所述單-4-保護的2-甲基哌嗪。
32.權利要求31的方法，其中所述催化劑是堿，所述溶劑是有機溶劑，所述保護試劑是酯。
33.權利要求32的方法，其中所述堿催化劑選自碳酸鉀，碳酸氫鈉，吡啶，三乙胺，二異丙基乙胺和DABCO。
34.權利要求32的方法，其中所述催化劑是酸催化劑，所述溶劑選自水，醇，醚和其混合物，所述保護試劑是酰鹵，鹵代羰基氧烷基或酸酐。
35.權利要求34的方法，其中所述酸催化劑選自乙酸，丙酸，苯甲酸，草酸和檸檬酸。
36.權利要求35的方法，其中所述溶劑選自水，醇，醚和其混合物。
37.權利要求34的方法，其中所述保護試劑選自乙酸酐，苯甲酰氯，氯甲酸芐基酯，二碳酸二叔丁基酯，苯甲酸酐，和氯甲酸乙酯。
38.下式的化合物
39.通過權利要求29的方法制備的下式的化合物
40.權利要求39的化合物的酒石酸鹽。
41.下式的化合物
42.一種制備4-三氟甲基甲氧基苯乙酮的方法，其包括(a)使式XIII化合物與式XIX化合物反應形成式XX的產物 和(b)將式XX化合物水解形成4-三氟甲基甲氧基苯乙酮
全文摘要
在一個示例性的實施方案中，本發明描述了一種通過新型選擇性烷基化方法以高立體化學純度合成下面的化合物(I)和類似的化合物的方法。
文檔編號C07C45/51GK1642930SQ03807388
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月27日 優先權日2002年3月29日
發明者W·吳, H·瘳, D·J·蔡, D·R·安德魯斯, D·加拉, G·M·李, M·L·施瓦茨, T·L·麥卡利斯特, X·付, D·馬洛尼, T·K·蒂魯文加達姆, C·－H·譚 申請人:先靈公司