專利名稱：：單糖的端基異構衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及潛在生物活性的主要單糖化合物組合庫(combinatoriallibraries)的制備方法。考慮到改變的脂質溶解度、大小、功能和其它性質，對這些化合物進行各種官能化，特定目的是發現新的藥物或類藥物化合物，或者具有有用性質的化合物。本發明提供單糖液相或固相合成的中間體、方法和合成策略，對所述單糖的糖環進行各種官能化，包括芳香性和電荷的增加，以及氨基酸和肽側鏈單元或它們的電子等排物的鍵接。
背景技術：
：從藥物發現觀點來看，糖類吡喃糖和呋喃糖環及它們的衍生物很適于作為模板。每種糖具有三維骨架，多種取代基通常可以借助骨架羥基而連接于所述三維骨架上，盡管有時存在用于取代的骨架羰基或氨基。通過改變取代基、它們在糖骨架上的相對位置，以及與取代基連接的糖的類型，可以獲得大量高度多樣性的結構。糖類的重要特征是不僅在取代基的類型，而且在三維表現上實現分子多樣性。天然存在的糖類的不同立體異構體(例如包括葡萄糖、半乳糖、甘露糖等，圖1)提供了提供可選取代基表現的固有結構優點。α，β-D-半乳糖α，β-D-葡萄糖α，β-D-甘露糖圖1采用糖化學的組合途徑的第一個實例是在二十世紀九十年代早期對使用葡萄糖骨架設計和合成肽模擬物(peptidomimetic)的專題報告1。結果表明，設計作為有力的促生長素抑制素(SRIF)激動劑的模擬物的葡萄糖基結構在低濃度下起激動劑的作用，而在高濃度下成為第一個已知的SRIF拮抗劑。盡管幾乎不能產生文庫(library)，但結果是獨特的。部分繼續二十世紀九十年代早期開始的工作，Nicolaou及合作者開始開發糖基肽模擬物靶向整聯蛋白。許多整聯蛋白識別配體，如纖連蛋白、玻連蛋白、血纖蛋白原中的Arg-Gly-Asp(RGD)序列，各自以不同的親和力與單個整聯蛋白受體結合。通過合理設計方法，合成了多種糖基RGD模擬物。由該小組用極少共同中間體化學合成九種不同的化合物需要大量的化學努力。從這些結果明顯看出，為了以容易的方式產生多種不同結構，需要開發新的化學方法來簡化并實現在此階段不幸地是長時間和費力的方法。自1998年，Kunz2小組的研究人員已經開發了多種糖結構單元用于相似目的。通常，他們已經開發的結構單元連接于固體載體上，從而實現所需的化學轉化。像Hirschmann及合作者3的工作一樣，可以采用所開發的化學過程實現向糖骨架中引入肽模擬物側鏈，從而努力產生葡萄糖基環肽模擬物。公認地，用他們已經開發的化學過程，在它們能夠引入的官能團類型和它們能夠采用的立體異構結構單元的范圍方面具有固有的限制。本領域中目前正在合理地建立涉及固相生產組合糖基庫的技術，糖骨架上的五個保護基之一是作為連接基修飾的保護基，從而使結構單元連接到固體載體上。接下來的策略是簡單除去保護基，并用肽模擬物或其它試劑在釋放的官能團上實現連接。除去另一保護基并與下一試劑連接，等等。根據這種普遍接受的原理，已經開發了一種能夠從天然和非天然源化學合成結構上和功能上高度多樣性的衍生糖和四氫吡喃的系統。這種可達到的多樣性通過并置分子的結構和功能兩方面而得到格外地增加。為了獲取多種不同的結構，需要立體中心反轉化學過程，從而實現非天然存在的并難于以簡單的方式得到的糖。其它化學過程還需要提供賦予類似藥物的靶分子以更大結構穩定性的非天然脫氧或脫氧氨基衍生物。用能夠實現如廣泛的功能多樣性、高度守恒的中間體、有限數目的所需共同結構單元的一組試劑在固體載體上實現適當范圍的化學過程，并用適當的化學過程得到不尋常的糖立體表現，包括得到脫氧和脫氧氨基類似物，則建立了能夠產生已知靶的集中的庫，或者用于隨機篩選的未知靶的多樣性庫的方法。已經證明許多糖合成的常規方法不適于組合途徑，特別是因為現代高產量合成系統需要容易自動化的程序。本文描述的化合物和方法特別適合于糖基庫的固相和液相組合合成，并且可以自動化。本發明的方法產生經適當官能化，從而在這樣產生的化合物的結構方面提供多樣性的共同中間體。這樣，所描述的技術能夠圍繞圖1所示的基本結構產生許多不同的化合物。使用該方法，能夠引入各種官能團，從而調節所產生的化合物的生物活性和藥理學性質。因此，本文公開的化合物和方法以工業上實用的方式為發現其它新的藥物或類似藥物的化合物，或具有其它有用性質的化合物提供產生隨機或集中組合型庫的能力。應當清楚地理解，盡管本文引用了大量現有技術出版物，但這種引用在澳大利亞或任何國家都不是認可任何這些文獻形成本領域的常識的一部分。
發明內容在第一方面，本發明提供式I的化合物式I其中，n是0或1；環可以是任何構型，并且端基異構中心可以是α或β構型；R6和R7是氫，或者一起形成羰基氧；R1選自氫、-N(Z)Y和-C(Z)Y，其中，當R1是-N(Z)Y時，那么Y選自氫或以下基團，其中G表示與N(Y)Z中氮原子的連接點；Z選自氫或X1；Q選自氫或W；基團W獨立地選自被任選地取代、支鏈和/或直鏈的具有1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。典型的取代基包括但不限于OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鎓、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代或未取代的亞胺、硫酸酯、氨磺酰、磷酸酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸酯(hydroxamate)、異羥肟酸；基團X1獨立地選自被任選地取代、支鏈和/或直鏈的具有1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。典型的取代基包括但不限于OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鎓、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代或未取代的亞胺、硫酸酯、氨磺酰、磷酸酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸酯、異羥肟酸；當R1是-C(Z)Y時，那么Y選自氫、形成羰基的雙鍵氧(＝O)和形成腈的三鍵氮。Z可以任選地不存在，或者選自氫或U，其中U獨立地選自被任選地取代、支鏈和/或直鏈的具有1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、氨基烷基、氨基芳基、芳氧基、烷氧基、雜芳氧基、氨基芳基、氨基雜芳基、硫烷基、硫芳基或硫雜芳基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。典型的取代基包括但不限于OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鎓、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代或未取代的亞胺、硫酸酯、氨磺酰、磷酸酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸酯、異羥肟酸、可以被任選地進一步取代的雜芳氧基、氨基烷基、氨基芳基、氨基雜芳基、硫烷基、硫芳基或硫雜芳基。適當地，當R1是H時，基團R2、R3、R4和R5中至少兩個選自-OX2或-N(T)Y，并且其它基團獨立地選自氫、-OH、-OX2、-N(T)Y，其中Y如上定義，T選自氫或X2；并且X2獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；當R1是N(Z)Y或C(Z)Y時，基團R2、R3、R4和R5中至少一個選自-OX2或-N(T)Y，并且其它基團獨立地選自氫、-OH、-OX2、-N(T)Y，其中Y如上定義，T選自氫或X2；并且X2獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。應當理解，分子化學計量規則由默認添加所需氫原子來維持。基團Z和Y可以組合形成4至10個原子的單環或雙環結構。該環結構可以進一步用X1基團取代；基團R2、R3、R4和R5獨立地選自氫、OH、NHDde、NHDTPM和其它插烯(vinylogous)胺、N(Z)Y，其中N(Z)Y如上定義，OX和X獨立地選自被任選地取代、支鏈和/或直鏈的具有1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、氨基烷基、氨基芳基、芳氧基、烷氧基、雜芳氧基、氨基芳基、氨基雜芳基、硫烷基、硫芳基或硫雜芳基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。典型的取代基包括但不限于OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鎓、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代或未取代的亞胺、硫酸酯、氨磺酰、磷酸酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸酯、異羥肟酸；在R2是N(Z)Y，R6和R7是氫，并且R4和R5是OH，或者一起形成亞芐基或取代的亞芐基的條件下，那么R1不能是N(Z)Y。第一方面的優選實施方案提供式I的化合物，其中R1是H，并且R4是N(Z)Y；在特別優選的實施方案中，R1是H，并且R4是N(Z)Y，其中Z是氫；第一方面的另一個實施方案提供式I的化合物，其中R1和R4獨立地是N(Z)Y；另一個實施方案提供式I的化合物，其中R1是H，并且R2和R4都是N(Z)Y；在優選的實施方案中，提供了式I的化合物，其中環是葡萄糖、半乳糖或同分異構構型(alloconfiguration)；另一個實施方案提供式I的化合物，其中R1是N(Z)Y，并且R2是N(Z)Y；另一個實施方案提供式I的化合物，其中R1是P(Z)Y，并且R2是N(Z)Y，其中P是碳并且Y是氫。另一個實施方案提供式I的化合物，其中R1是P(Z)Y，并且R4是N(Z)Y，其中P是碳并且Y是氫。另一個實施方案提供式I的化合物，其中R1是N(Z)Y，R5是N(Z)Y，并且環是呋喃形式。在第二方面，本發明提供式I的化合物的合成方法，其中R1是氫，所述方法包括還原式II的合成中間體的步驟，其中取代基V是溴或氯；R6和R7如在第一方面中定義；R5、R4、R3和R2獨立地選自OH、O-酰基、N3、NHDde、NHDTPM、NHZ、NHBOC、鄰苯二甲酰亞胺、O-保護基，或者當R6和R7一起形成羰基氧時，R5可以另外為任選取代的O-烷基、O-芳烷基或O-芳基。其中保護基可以選自本領域公知的任何適當的氧保護基，包括保護兩個相鄰氧的縮醛和縮酮。式II在第三方面，本發明提供式I的化合物的合成方法，其中R1是N(Z)Y，所述方法包括使式II的化合物與疊氮化物親核試劑反應的步驟，其中式II的取代基如在第二方面中所述。在第四方面，本發明提供式I的化合物的組合合成方法，所述方法包括在載體上固定式III的化合物的步驟。所述載體可以是可溶或不溶的。不溶性載體的非限制性實例包括衍生化的聚苯乙烯、tentagel、王氏樹脂(wangresin)、MBHA樹脂、氨基甲基聚苯乙烯、rink酰胺樹脂等。可溶性載體的非限制性實例包括DOX-mpeg、聚乙二醇等。式III其中R1如在第一方面中定義；R2、R3、R4、R5、R6和R7如在第二方面中定義，并且式III的化合物和載體之間通過任何R2、R3、R4或R5位連接。在第五方面，本發明提供式I的化合物的合成方法，其中R1是N(Z)Y，所述方法包括使式IV的化合物在路易斯酸的存在下與疊氮化物源反應的步驟。式IV其中取代基V是-O酰基；R6和R7如在第一方面中定義；R4、R3和R2獨立地選自OH、O-酰基、N3、NHDde、NHDTPM、NHZ、NHBOC、鄰苯二甲酰亞胺、O-保護基，或者當R6和R7一起形成羰基氧時，R4可以另外為任選取代的O-烷基、O-芳烷基或O-芳基。其中保護基可以選自本領域公知的任何適當的氧保護基，包括保護兩個相鄰氧的縮醛和縮酮。在第六方面，本發明提供式I的化合物的合成方法，其中R1是氫，所述方法包括還原式IV的化合物的步驟，其中式II的取代基如在第五方面中所述。在第七方面，本發明提供式I的化合物的組合合成方法，所述方法包括在載體上固定式V的化合物的步驟。所述載體可以是可溶或不溶的。不溶性載體的非限制性實例包括衍生化的聚苯乙烯、tentagel、王氏樹脂、MBHA樹脂、氨基甲基聚苯乙烯、rink酰胺樹脂等。可溶性載體的非限制性實例包括DOX-mpeg、聚乙二醇等。式V其中R1如在第一方面中定義；R2、R3、R4、R6和R7如在第五方面中定義，并且式V的化合物和載體之間通過任何R2、R3或R4位連接。在第八方面，本發明提供式I的化合物的溶液相組合合成方法，所述方法包括烷基化式III的化合物上的自由羥基的步驟，其中R1如在第一方面中定義；R2、R3、R4、R5、R6和R7如在第二方面中定義，并且可以在烷基化之前除去任何一個保護取代基。本發明的化合物在生物活性篩選中有用。對于本說明書的目的而言，將清楚地理解，詞語“包括”意指“包括但不限于”，并且詞語“包含”具有相應的含義。用于實施例1-21的一般溶液和固相方法一般方法1形成糖基溴化物在0℃下向端基異構乙酸酯化合物(100毫摩爾)的二氯甲烷(250毫升)溶液中加入33％的HBr乙酸(100毫升)溶液。然后，在室溫下攪拌溶液2小時。此時向懸浮液中加入氯仿，并且將所得溶液傾入冰/水中。然后收集氯仿層并用冷水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并且除去溶劑，留下泡沫。用乙醚(50毫升)研磨該泡沫30分鐘，并且過濾所得固體，得到糖基溴化物白色固體。收率通常大于95％。一般方法2還原端基異構中心，形成糖醇向糖基溴化物(100毫摩爾)的無水甲苯(200毫升)懸浮液中加入氫化三丁基錫(110毫摩爾)，并且整個在氮氣下回流3小時。濃縮懸浮液至干，并且將殘余物再溶解在2∶1的二氯甲烷/氯仿(250毫升)混合物中。然后，向殘余物中加入氟化鉀(20克)水溶液(100毫升)，并且將異相溶液劇烈攪拌45分鐘。將所得懸浮液過濾通過C鹽(celite)墊，并用二氯甲烷洗滌幾次。然后，用水、鹽水洗滌合并的濾液，干燥(MgSO4)，并且真空除去溶劑，留下通常定量收率的固體。一般方法3溶液相Zemplen在0℃下向乙酰化化合物(100毫摩爾)的無水甲醇(125毫升)懸浮液中加入甲醇鈉(0.33毫摩爾)的無水甲醇(125毫升)溶液，并且將混合物在氮氣下攪拌2小時。添加AmberliteIR120H+，直至達到pH5，過濾溶液并且用2∶1的甲醇/二氯甲烷混合物洗滌樹脂幾次。然后，濃縮合并的濾液至干，留下固體。通常定量收率。一般方法4溶液相亞芐基保護向三醇(～100毫摩爾)的無水N，N-二甲基甲酰胺(325毫升)/乙腈(200毫升)溶液中加入4-甲氧基苯甲醛二甲基縮醛(180毫摩爾)和對甲苯磺酸(2.5毫摩爾)。然后，將該溶液在旋轉蒸發儀上于300mmHg、60℃下加熱30分鐘，然后在4小時內使壓力降至80mmHg，并且收集到大約200毫升的溶劑。之后，加入第二批試劑(70毫摩爾)和乙腈(125毫升)，并且重復蒸發過程2小時。然后，減壓除去所有溶劑，并且將殘余物再溶解在8∶1的氯仿/三乙胺混合物中，用稀碳酸氫鈉洗滌，干燥(MgSO4)，并且減壓除去溶劑，留下油狀物。通常將油狀物裝載到二氧化硅墊上，并且用函～10％乙酸乙酯的石油醚洗脫，得到白色固體。一般方法5溶液相苯甲酰化將糖(100毫摩爾)部分懸浮在吡啶(400毫升)中，并且在0℃下逐滴加入對氯苯甲酰氯(46毫升，120毫摩爾)，將所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。之后，加入冷水(30毫升)，并且將溶液在室溫下再攪拌1小時。然后，減壓除去所有溶劑，并且用甲苯共沸除去任何痕量的吡啶。然后，將殘留固體再溶解在氯仿中，并且用水、10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并且減壓濃縮，留下泡沫。用乙醚研磨該泡沫，并且過濾所得固體，得到苯甲酰化的化合物固體，通常收率為～85％。一般方法6碳中心的溶液相親核反轉向冷卻至-20℃的糖(100.0毫摩爾)的無水氯仿(300毫升)溶液中加入吡啶(180.0毫摩爾)和三氟甲磺酸酐(115毫摩爾)，并且整個在該溫度下攪拌1小時。然后，用氯仿稀釋反應物，并且用冷水、冷10％鹽酸、冷水洗滌所得溶液，干燥(MgSO4)，并且真空除去溶劑。然后將所得殘余物再溶解在N，N-二甲基甲酰胺(600毫升)中，并且在0℃下分批加入疊氮化鈉(500毫摩爾)。將懸浮液在室溫下攪拌過夜。用氯仿稀釋反應物，然后用水、10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌所得溶液，干燥(MgSO4)，并且真空除去溶劑，接著用甲苯共沸，留下產物，通常收率為95％。一般方法7溶液相烷基化在氮氣、0℃下向氫化鈉(100毫摩爾)的無水N，N-二甲基甲酰胺(360毫升)懸浮液中加入糖(63.2毫摩爾)的無水N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)溶液。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后暖至室溫，并且再攪拌30分鐘。將懸浮液再次冷卻至0℃，在5分鐘內逐滴加入烷基化試劑(85毫摩爾)，然后使懸浮液暖至室溫，并且攪拌16小時。然后將懸浮液冷卻至0℃，并且用氯化銨溶液終止反應，加入氯仿，并且用飽和碳酸氫鈉、水洗滌有機層，干燥(MgSO4)，并且除去所有溶劑，留下油狀物。粗產物用柱色譜(通常二氧化硅，含50％乙酸乙酯的石油醚(40-60℃))純化，得到所需產物固體，收率為55-95％。一般方法8溶液相DTPM脫除向DTPM衍生化糖(100毫摩爾)的3∶1的無水甲醇/N，N-二甲基甲酰胺混合物(500毫升)溶液中加入一水合肼(1350毫摩爾)，并且將混合物攪拌3小時。之后，過濾混合物，然后減壓濃縮濾液。將殘余物再溶解在二氯甲烷中，用飽和氯化鈉洗滌，干燥(MgSO4)，并且減壓除去所有溶劑，留下固體，通常為定量收率。一般方法9溶液相HBTU偶合向酰化試劑(10毫摩爾)和HBTU(12毫摩爾)的無水N，N-二甲基甲酰胺(60毫升)溶液中加入二異丙基乙胺(25毫摩爾)，并且將混合物攪拌10分鐘。然后加入糖結構單元(9.4毫摩爾)的無水N，N-二甲基甲酰胺(8毫升)溶液，并且再將混合物攪拌16小時。然后加入氯仿并且用水、10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌反應混合物，干燥(MgSO4)，并且減壓除去溶劑，留下油狀物。產物用柱色譜(通常二氧化硅，含50％乙酸乙酯的石油醚(40-60℃))純化，或者用乙醚研磨，得到清潔的產物，通常收率為55-85％。一般方法10與異氰酸酯的溶液相反應向糖衍生物(10毫摩爾)的無水二氯甲烷(100毫升)溶液中逐滴加入異氰酸乙酸乙酯(10.7毫摩爾)。將所得溶液攪拌3小時。在發生沉淀的情況下，3小時后過濾固體，并且用二氯甲烷洗滌，得到白色固體。或者，如果不形成沉淀，則加入氯仿，用水洗滌反應混合物，干燥(MgSO4)，并真空除去溶劑，通常留下油狀物。用柱色譜純化油狀物。通常以65-90％的收率形成產物。一般方法11與酐的溶液相反應向糖衍生物(10毫摩爾)的無水二氯甲烷(90毫升)溶液中逐滴加入乙酸酐(11毫摩爾)。將所得溶液攪拌16小時。在發生沉淀的情況下，過濾固體，并且用二氯甲烷洗滌，得到白色固體。或者，如果不形成沉淀，則加入氯仿，用水、10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌反應混合物，干燥(MgSO4)，并減壓除去溶劑，留下油狀物。用柱色譜純化油狀物。通常以50-99％的收率形成產物。一般方法12與酰基氯的溶液相反應向糖衍生物(10毫摩爾)的無水二氯甲烷(100毫升)溶液中加入二異丙基乙胺(12毫摩爾)和酰基氯(11.6毫摩爾)，然后將溶液攪拌16小時。然后加入氯仿，并且用水、10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌反應混合物，干燥(MgSO4)，并減壓除去溶劑，得到油狀物。用柱色譜(通常二氧化硅，含50％乙酸乙酯的石油醚(40-60℃))，或者用乙醚研磨純化。通常以70-80％的收率形成產物。一般方法13疊氮化物的溶液相還原向攪拌的糖衍生物(10毫摩爾)的甲醇(90毫升)溶液中加入氯化銨(50毫摩爾)的水溶液(18毫升)。向反應混合物中加入鋅粉(300毫摩爾)，并將所得懸浮液攪拌3小時。然后使反應混合物過濾通過C鹽墊，并用乙酸乙酯洗滌。然后收集有機層，用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(MgSO4)，并減壓除去所有溶劑，留下白色固體。通常以60-75％的收率形成產物。一般方法14溶液相除去對甲氧芐基將糖衍生物(～2毫摩爾)溶解在70％氯仿、20％三氟乙酸、5％苯甲醚、5％水的溶液中，并且將所得反應混合物攪拌6小時。然后減壓除去所有溶劑，留下黑色油狀物。產物用HPLC-MS純化。一般方法15溶液相堿催化水解將糖衍生物(～2毫摩爾)溶解在甲醇(～1.5毫升)中。向該溶液中加入1M的氫氧化鈉(0.42毫升)，并且將所得反應混合物攪拌16小時。加入Amberlite樹脂(400毫克)，然后將懸浮液攪拌30秒，過濾，并且用甲醇洗滌樹脂。收集所得溶液并冷凍干燥，然后用HPLC-MS純化殘余物。一般方法16同時除去苯甲酸酯和DTPM室溫下在1摩爾NaOH/甲醇(6毫升，1.5毫摩爾)的DMF溶液中攪拌糖衍生物(1毫摩爾)，直至完全消耗(12小時)。加入一水合肼(0.3毫升)并繼續攪拌2小時。真空除去揮發性溶劑，并且將殘余物置于EtOAc中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用MgSO4干燥，蒸發至干。通常以85-90％的收率形成產物。一般方法17溶液相重氮基轉移向糖衍生物(1毫摩爾)和CuSO4·5H2O(0.02毫摩爾)的甲醇/水(5∶1，10mL)溶液中逐滴加入TfN3溶液(～4.5毫摩爾)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，并且加入更多TfN3(～1.4毫摩爾)。再過16小時后，加入濃NH4OH溶液從而消除(quench)過量的TfN3，并且繼續攪拌72小時。分離各相，并且用二氯甲烷萃取水相。用飽和碳酸氫鹽溶液洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥，并且蒸發至干。蒸發殘余物，以定量收率得到所需產物。一般方法18溶液相除去亞芐基向糖衍生物(1毫摩爾)的乙腈/甲醇/水(1∶1∶0.1)溶液中加入TsOH·H2O(～100毫摩爾)。將所得反應混合物在50℃下攪拌1.5小時。然后真空除去揮發性溶劑，并且用閃蒸色譜純化殘余物。通常以70-80％的收率獲得所需產物。一般方法19溶液相甲硅烷基保護向糖衍生物(1毫摩爾)的吡啶(1毫升)溶液中加入DMAP(1毫摩爾)和TBDPSCl(1.5毫摩爾)。將所得反應混合物在120℃下攪拌45分鐘，然后真空除去溶劑。將殘余物置于二氯甲烷中，并用1NHCl溶液洗滌，用MgSO4干燥，并且蒸發至干。用色譜純化殘余物，通常以85-95％的收率獲得所需產物。一般方法20將結構單元偶聯到樹脂上稱重三氯乙酰亞胺化物(trichloroacetimidate)衍生化樹脂(IRORI王氏樹脂～1毫摩爾)，加入反應容器中，并且用THF洗滌。將衍生化的結構單元(1.86毫摩爾)溶解在無水DCM(1.2毫摩爾)中，并加入樹脂中，振蕩3分鐘。加入BF3·Et2O(～100微升)，并且將反應容器繼續振蕩10分鐘。真空下過濾反應混合物，并且用THF、DCM洗滌樹脂，并干燥。一般方法21固相脫苯甲酰基將鍵合糖的樹脂在THF/MeOH(5∶1)和NaOMe(0.02摩爾)溶液中振蕩過夜。排出反應物，用無水THF洗滌，并如上述重復。排出反應溶劑，并用THF、THF∶CH3COOH∶MeOH8∶1∶1的溶液、THF和DCM洗滌樹脂。將樹脂干燥過夜。一般方法22固相烷基化使樹脂與0.25摩爾叔丁醇化物的DMF溶液反應(5分鐘)，然后使烷基化試劑，(0.25摩爾的DMF溶液，20分鐘)與樹脂反應。用DMF洗滌樹脂，并再次用該兩溶液處理，該程序再重復四次。樹脂的最后洗滌如上述用DMF、THF/MeOH/CH3CO2H(8∶1∶1)、THF、DCM和MeOH進行。然后將樹脂干燥過夜。一般方法23固相甲硅烷基脫保護準備PSHF(氟化氫質子海綿)(0.5摩爾的DMF/乙酸溶液，95∶5)溶液。向溶液中加入樹脂，并且將反應物在65℃下攪拌24小時。然后用DMF、MeOH/CH3CO2H/THF(1∶1∶8)、THF和DCM洗滌樹脂，并在高真空下干燥。一般方法24固相疊氮化物還原將樹脂放在圓底燒瓶中。準備叔丁醇化物(0.2摩爾)的無水DMF溶液。向叔丁醇化物溶液中加入DTT(0.2摩爾)并且繼續攪拌至所有DTT溶解。將溶液傾入含有Kans的布氏玻璃瓶(Buchnerflask)中。通過施以真空(15毫巴)而使反應器脫氣，并填充氮氣。該技術重復兩次，并在室溫下將反應器振蕩6小時，使釋出的N2排出。從瓶中除去反應溶劑，并且用DMF、THF和MeOH洗滌Kans，然后在高真空下干燥12小時。一般方法25固相N-酰化方法1將酸稱重加入圓底燒瓶中，并且加入DIC(二異丙基碳二亞胺)(0.25摩爾)的DMF溶液，制備0.5摩爾該酸的溶液。將所得溶液在室溫下攪拌1小時，并且加入DMAP(至0.05摩爾)。將該溶液傾入含有Kans的反應器中并劇烈振蕩。通過施以真空(15毫巴)而使反應器脫氣，并填充氮氣。該技術重復兩次，并在室溫下將反應器振蕩過夜。從瓶中除去反應溶劑，并且用DMF、MeOH、THF、MeOH、DCM和MeOH洗滌Kans。方法2將酸稱重加入圓底燒瓶中，并且加入DMF，制備0.5M的溶液，接著加入DIPEA(制成0.5M)。攪拌該溶液至均勻，并且加入HBTU(制成0.5M)。繼續再攪拌30分鐘，并且將該溶液傾入含有Kans的反應器中并劇烈振蕩。通過施以真空(15毫巴)而使反應器脫氣，并填充氮氣。該技術重復兩次，并在室溫下將反應器振蕩過夜。從瓶中除去反應溶劑，并且用DMF、MeOH、THF、MeOH、DCM和MeOH洗滌Kans。一般方法26固相硝基還原準備氯化錫(II)(1摩爾)的DMF和水混合物溶液，過濾，并將該溶液傾入含有Kans的反應器中，劇烈振蕩。通過施以真空(15毫巴)而使反應器脫氣，并填充氮氣。該技術重復兩次，并在室溫下將反應器振蕩24小時。用DMF、THF、DCM、MeOH和DCM洗滌Kans，并在高真空下干燥。一般方法27固相Fmoc除去準備20％v/v哌啶的DMF溶液，并將該溶液傾入含有Kans的反應器中，劇烈振蕩。通過施以真空(15毫巴)而使反應器脫氣，然后填充氮氣。該技術重復兩次，并在室溫下將反應器振蕩1小時。1小時后除去溶劑，用DMF洗滌Kans，并如上述重復脫保護。除去反應溶劑，用DMF、MeOH、THF、MeOH、DCM和MeOH洗滌Kans，并在高真空下干燥。一般方法28固相脒基化準備3，5-二甲基吡唑基硝酸甲脒鎓(3，5-dimethylpyrazolylformamidiniumnitrate)(0.2摩爾)的無水DMF溶液，并加入DIPEA(至1摩爾)。合并Kans中的樹脂，加入該溶液中，并且將反應物在65℃下攪拌24小時。通過真空線從瓶中除去溶劑，并且振蕩燒瓶，進一步從Kans中釋放溶劑。用DMF、THF和DCM洗滌Kans，并在高真空下干燥。一般方法29從樹脂上裂解從DCM(60％)、三乙基硅烷(20％)、TFA(20％)制備裂解溶液。打開Kans，將樹脂傾入MiniBlock中的反應器中，向每個反應器中加入0.7毫升上述裂解溶液，并且在室溫下將反應器振蕩3小時。將溶液收集入試管(12×75毫米)中。用DCM洗滌樹脂。將洗滌液與試管中的裂解液合并，并且由β-RVC除去揮發性溶劑。將殘余物在真空爐中干燥48小時。通過用乙腈(0.5毫升)洗滌殘余樹脂來獲得分析樣品，收集在96孔板上，并且在α-RVC中蒸發。將樣品再溶解在乙腈中并分析。一般方法30胺的DTPM保護在室溫下向溶解在MeOH(150毫升)中的氨基化合物(20毫摩爾)的攪拌的溶液中加入DTPM試劑(20毫摩爾)的MeOH(50毫升)溶液。10分鐘后，產物開始結晶，并且40分鐘后過濾反應混合物。用乙醚洗滌結晶殘余物，并真空干燥，通常以90％的收率得到DTPM保護的產物。一般方法31使用二異丙基碳二亞胺的N-酰基形成向酸(0.76毫摩爾)和DIC(0.76毫摩爾)的DCM(5毫升)溶液中加入原料(0.62毫摩爾)的無水DCM溶液。將反應物攪拌3小時，然后用DCM稀釋反應混合物。用10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合物，用棉花過濾，蒸發溶劑。對所得殘余物進行柱色譜，通常以90％至接近定量收率得到產物。一般方法32DTPM保護基的固相裂解制備5％的一水合肼DMF溶液。向反應器中的樹脂中加入裂解溶液(每100毫克樹脂約1毫升)，并且反應4小時。過濾樹脂，并用DMF、MeOH、THF、MeOH、DCM和MeOH洗滌，然后在高真空下干燥。一般方法33選擇性亞芐基6位開環將亞芐基保護的化合物(50毫摩爾)溶解在無水N，N-二甲基甲酰胺(400毫升)中，并加入含有預先活化的3A分子篩(120克)的燒瓶中。向該懸浮液中加入氰基硼氫化鈉(300毫摩爾)，并將所得反應混合物在氮氣下攪拌30分鐘。然后將懸浮液冷卻至0℃，并且分批加入TFA(650毫摩爾)的無水N，N-二甲基甲酰胺(80毫升)溶液，然后在55℃下將懸浮液加熱16小時。然后將懸浮液過濾通過C鹽墊，并且用氯仿洗滌幾次。然后用水、10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌這些合并的洗滌液，干燥(MgSO4)，并真空除去溶劑，留下黃色泡沫，所述泡沫用甲苯共沸干燥。通常收率為85-95％的量級。一般方法34形成糖基疊氮化物如一般方法1所述，從端基異構乙酸酯衍生物制備糖基溴化物。向溴代糖(50毫摩爾)的乙腈(200毫升)溶液中加入TMS-疊氮化物(100毫摩爾)，接著加入TBAF(100毫摩爾)。將反應混合物攪拌2小時，此時真空除去溶劑，將殘余物置于氯仿中，并且用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌所得溶液，干燥(MgSO4)，并且真空除去溶劑，留下固體，通常收率為85-95％。實施例11，5-脫水-4-疊氮基-3-O-(4-氮苯甲酰)-2，4-二脫氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)甲氨基]-6-O-(4-甲氧芐基)-D-半乳糖醇的合成1-a.2-脫氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)甲氨基]-3，4，6-O-三乙酰基-α-D-吡喃葡糖基溴化物(2)的合成根據一般方法1中所述的程序合成化合物2。化合物2(96％)，白色固體，在乙酸乙酯中Rf(產物)≈0.75；δH(400MHz；CDCl3)2.00(3H，s)，2.05(3H，s)，2.09(3H，s)，3.29(3H，s)，3.30(3H，s)，3.78(1H，dt，J9.9Hz和J3.6Hz)，4.13(1H，dd，J13.4Hz和J3.0Hz)，4.35(2H，m)，5.19(1H，t，J9.8Hz)，5.46(1H，t，J9.8Hz)，6.50(1H，d，J4.0Hz)，8.13(1H，d，J13.6Hz)及10.30(1H，brt，J11.6Hz)；LCMS[M+H]+＝534。1-b.1，5-脫水-2-脫氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)甲氨基]-3，4，6-O-三乙酰基-D-葡糖醇(3)的合成根據一般方法2中所述的程序合成化合物3。化合物3，定量收率，在乙酸乙酯中Rf(產物)≈0.65；δH(400MHz；CDCl3)2.03(3H，s)，2.04(3H，s)，2.09(3H，s)，3.28(3H，s)，3.30(3H，s)，3.53(1H，t，J11.2Hz)，3.68(2H，m)，4.14(2H，m)，4.25(1H，dd，J12.6Hz和J5.0Hz)，5.04(1H，t，J9.4Hz)，5.16(1H，t，J9.6Hz)，8.13(1H，d，J13.6Hz)和10.10(1H，brt，J11.4Hz)；δC(400MHz；CDCl3)21.04(CH3×2)，21.17(CH3)，27.63(CH3)，28.33(CH3)，60.36(CH)，62.32(CH3)，68.29(CH)，68.62(CH2)，73.98(CH)，76.97(CH)，92.65(C)，151.97(C)，158.84(CH)，162.65(C)，164.91(C)，169.57(C)，170.36(C)和170.65(C)；LCMS[M+H]+＝456。1-c.1，5-脫水-2-脫氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)甲氨基]-D-葡糖醇(4)的合成如一般方法3所述處理化合物3，得到4；在1∶1乙酸乙酯/石油醚(40-60℃)中Rf(產物)≈0.65，(S.M≈0.4)。當系統變成9∶1乙腈/甲醇時，Rf(產物)≈0.4，(S.M≈1.0)；δH(400MHz；DMSO)3.13(3H，s)，3.14(3H，s)，3.47(3H，m)，3.65(3H，dd)，3.85(1H，d，J6.0Hz)，4.52(1H，t，J5.8Hz)，5.11(1H，d，J4.8Hz)，5.28(1H，d，J5.6Hz)，8.18(1H，d，J14.4Hz)和10.03(1H，brt，J8.4Hz)；δC(400MHz；DMSO)27.63(CH3)，28.29(CH3)，62.00(CH2)，62.90(CH)，67.68(CH2)，71.37(CH)，75.42(CH)，82.22(CH)，152.18(C×2)，160.18(CH)，162.71(C)和164.37(C)；LCMS[M+H]+＝330。1-d.1，5-脫水-2-脫氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)甲氨基]-4，6-O-(4-甲氧基亞芐基)-D-葡糖醇(5)的合成如一般方法4所述處理化合物4，得到所需產物5固體(86％)，在1∶1乙酸乙酯/石油醚(40-60℃)中Rf(產物)≈0.1；δH(400MHz；CDCl3)3.29(3H，s)，3.30(3H，s)，3.48(5H，m)，3.70(1H，t，J10.2Hz)，3.81(3H，s)，3.83(1H，m)，4.11(1H，m)，4.32(1H，dd，J10.4Hz和J4.8Hz)，5.51(1H，s)，6.90(2H，d，J8.8Hz)，7.40(2H，d，J8.4Hz)，8.24(1H，d，J13.6Hz)和10.20(1H，brt，J11.5Hz)；LCMS[M+H]+＝448。1-e.1，5-脫水-3-O-(4-氯苯甲酰)-2-脫氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)甲氨基]-4，6-O-(4-甲氧基亞芐基)-D-葡糖醇(6)的合成根據一般方法5處理化合物5，得到產物6米色固體(83％)，在1∶1乙酸乙酯/石油醚(40-60℃)中Rf(產物)≈0.33(S.M≈0.17)；δH(400MHz；CDCl3)3.24(3H，s)，3.25(3H，s)，3.72(8H，m)，4.14(1H，t，J5.5Hz)，4.35(1H，t，J5.4Hz)，5.50(1H，s)，5.57(1H，t，J9.6Hz)，6.82(2H，dd，J6.6Hz和J2.2Hz)，7.30(2H，dd，J6.8Hz和J2.0Hz)，7.38(2H，dd，J6.8Hz和J2.0Hz)，7.93(2H，dd，J6.6Hz和J2.2Hz)，8.12(1H，d，J13.6Hz)和10.20(1H，brt，J11.6Hz)；LCMS[M+H]+＝586。1-f.1，5-脫水-3-O-(4-氯苯甲酰)-2-脫氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)甲氨基]-6-O-(4-甲氧基芐基)-D-葡糖醇(7)的合成根據一般方法33中所述的程序處理化合物6，得到產物7米色泡沫(93％)，在1∶1乙酸乙酯/石油醚(40-60℃)中Rf(產物)≈0.26(S.M≈0.33)；δH(400MHz；CDCl3)3.23(3H，s)，3.24(3H，s)，3.51(2H，m)，3.80(8H，m)，4.13(1H，dd，J11.4Hz和J5.4Hz)，4.52(2H，q，J11.2Hz)，5.27(1H，t，J9.6Hz)，6.87(2H，d，J8.8Hz)，7.26(2H，m)，7.40(2H，d，J8.8Hz)，7.93(2H，d，J8.8Hz)，8.11(1H，d，J13.6Hz)和10.30(1H，brt，J11.5Hz)；LCMS[M+H]+＝588。1-g1，5-脫水-4-疊氮基-3-O-(4-氯苯甲酰)-2，4-二脫氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)甲氨基]-6-O-(4-甲氧基芐基)-D-半乳糖醇(8)的合成根據一般方法6中所述的程序處理化合物7，得到化合物8(93％)，在1∶1乙酸乙酯/石油醚中Rf(產物)≈0.62。產物從異丙醇重結晶；LCMS[M+H]+＝613。1-h.1，5-脫水-4-疊氯基-3-O-(4-氯苯甲酰)-2，4-二脫氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)甲氨基]-D-半乳糖醇(9)的合成根據一般方法3反應化合物8，得到所需產物9白色泡沫(70％)；δH(400MHz；CDCl3)3.25(3H，s)，3.26(3H，s)，3.65(5H，m)，3.80(3H，s)，4.09(3H，m)，4.50(2H，q，J9.5Hz和J3.6Hz)，6.89(2H，d，J8.8Hz)，7.26(2H，d，J8.8Hz)，8.21(1H，d，J13.6Hz)和10.15(1H，brt，J11.4Hz)；LCMS[M+H]+＝475。實施例2半乳糖醇庫的合成-中間體的制備；C-3位烷基化和DTPM基團除去的一般程序2-a.C-3位烷基化化合物10、11和12的制備根據一般方法7制備化合物10、11和12。分析數據2-b.C-2位DTPM基團除去化合物13、14、15和16的制備。根據一般方法8制備化合物13、14、15和16。分析數據5-疊氮基-4-乙氧基-6-(4-甲氧基芐氧甲基)-四氫吡喃-3-胺(13)的數據黃色油狀物，收率(100％)，δH(400MHz；CDCl3)1.27(3H，t，J7.0Hz)，1.50(2H，brs)，3.06(1H，t，J11.0Hz)，3.21(2H，m)，3.52(4H，m)，3.78(4H，m)，3.93(1H，dd，J10.8Hz和J4.6Hz)，4.04(1H，d，J3.2Hz)，4.48(2H，q，J14.8Hz和J11.6Hz)，6.88(2H，d，J8.4Hz)和7.26(2H，d，J8.8Hz)；LCMS[M+H]+＝337。2-c.中間體的制備來自C-2位衍生物制備的一般程序根據一般方法9、10、11和12之一單獨制備化合物17至51。13.R2＝CH2CH314.R2＝CH2C(CH3)2C(O)OMe15.R2＝H16.R2＝CH2C(O)OtBu分析數據一般方法9的產物的實例[3-疊氮基-5-(3-叔丁氧羰基氨基丙酰氨基)-2-(4-甲氧基芐氧甲基)-四氫吡喃-4-氧基]-乙酸叔丁酯(33)將糖(16)(3.1毫摩爾)與Boc-β-丙氨酸(3.2毫摩爾)偶聯，柱色譜(二氧化硅；含50％乙酸乙酯的石油醚(40-60℃))后以69％的收率得到標題化合物(33)米色固體，δH(400MHz；CDCl3)1.42(9H，s)，1.49(9H，s)，2.43(2H，t，J6.4Hz)，2.95(1H，t，J10.2Hz)，3.48(6H，m)，3.81(3H，s)，4.07(4H，m)，4.47(3H，q，J11.4Hz和J6.8Hz)，5.24(1H，br.s.)，6.89(2H，d，J8.8Hz)，7.25(2H，d，J8.4Hz)和7.51(1H，br.d，J5.2Hz)；LCMS[M+H]+＝594。一般方法9的產物的實例乙酸[5-疊氮基-4-羥基-6-(4-甲氧基芐氧甲基)-四氫吡喃-3-基氨基甲酰基]-甲酯(45)將糖(15)(4.2毫摩爾)與乙酰氧基乙酸(4.3毫摩爾)偶聯，用乙醚研磨后以64％的收率得到標題化合物(45)白色固體，δH(400MHz；CDCl3)2.17(3H，s)，3.19(1H，t，J10.8Hz)，3.44(1H，d，J7.2Hz)，3.60(3H，m)，3.76(1H，m)，3.80(3H，s)，4.06(3H，m)，4.49(2H，q，J10.2Hz和J2.4Hz)，4.56(2H，s)，6.04(1H，d，J6.8Hz)，6.89(2H，d，J6.8Hz)和7.26(2H，d，J8.8Hz)；LCMS[M+H+Na]+＝431。一般方法9的產物的實例N-[5-疊氮基-4-羥基-6-(4-甲氧基芐氧甲基)-四氫吡喃-3-基]-琥珀酸甲酯(18)將糖(15)(4.5毫摩爾)與琥珀酸單甲酯(4.8毫摩爾)偶聯，用乙醚研磨后得到標題化合物(18)白色固體(63％)；δH(400MHz；DMSO)2.35(2H，dt，J6.9Hz和J2.4Hz)，2.47(2H，t，J6.8Hz)，2.89(1H，t，J10.8Hz)，3.43(2H，dd，J5.8Hz和2.6Hz)，3.56(3H，s)，3.64(2H，dd，J11.0Hz和J5.0Hz)，3.73(3H，s)，3.80(3H，m)，4.39(2H，q，J10.9Hz)，5.48(1H，d，J4.4Hz)，6.89(2H，dd，J6.4Hz和J2.8Hz)，7.23(2H，d，J8.8Hz)和7.73(1H，d，J8.0Hz)；δC(400MHz；DMSO)29.65(CH3)，30.80(CH3)，48.62(CH2)，52.12(CH2)，55.86(CH2)，63.92(CH2)，68.56(CH)，69.85(CH)，72.18(CH)，72.76(CH)，76.20(CH2)，114.30(CH×2)，129.03(CH×2)，130.68(C)，159.32(C)，171.73(C)和173.35(C)；LCMS[M+H+Na]+＝423。一般方法10的產物的實例{3-[5-疊氮基-4-羥基-6-(4-甲氧基芐氧甲基)-四氫吡喃-3-基]-脲基}-乙酸乙酯(41)化合物(41)，白色固體，收率66％；δH(400MHz；DMSO)1.17(3H，t，J6.8Hz)，2.88(1H，t，J10.6Hz)，3.31(2H，s)，3.42(2H，m)，3.67(9H，m)，3.85(1H，dd，J3.2Hz和J1.2Hz)，4.06(2H，q，J7.0Hz)，4.39(2H，q，J10.7Hz)，5.56(1H，d，J4.4Hz)，6.09(1H，d，J6.8Hz)，6.28(1H，t，J5.8Hz)，6.89(1H，d，J6.8Hz)和7.22(1H，d，J6.8Hz)；δC(400MHz；DMSO)15.03(CH3)，42.28(CH2×2)，49.30(CH3)，55.88(CH)，61.00(CH2)，64.13(CH)，69.47(CH2)，69.84(CH2)，72.74(CH)，76.06(CH)，114.30(CH×2)，129.03(CH×2)，130.68(C)，158.56(C)，159.32(C)和171.57(C)；LCMS[M+H]+＝438。一般方法11的產物的實例[5-乙酰氨基-3-疊氮基-2-(4-甲氧基芐氧甲基)-四氫吡喃-4-氧基]-乙酸叔丁酯(36)衍生化叔丁基糖(16)(3.1毫摩爾)，得到標題化合物36黃色油狀物，89％，δH(400MHz；CDCl3)1.43(9H，s，C(CH3)3)，1.94(3H，s)，2.88(1H，t，J10.0Hz)，3.45(4H，m)，3.74(3H，s)，4.04(4H，m)，4.40(3H，m)，6.82(2H，d，J8.8Hz)，7.19(2H，d，J8.8Hz)和7.41(1H，brd，J5.2Hz)；LCMS[M+H]+＝465。一般方法12的產物的實例3-[3-疊氮基-2-(4-甲氧基芐氧甲基)-5-(2-甲氧羰基乙酰氨基)-四氫吡喃-4-氧基]-2，2-二甲基丙酸甲酯(51)衍生化新戊酸酯(pivolate)糖(14)(3.6毫摩爾)，得到標題化合物(51)棕色油狀物，75％；δH(400MHz；CDCl3)1.16(3H，s)，1.24(3H，s)，3.35(3H，m)，3.57(6H，m)，3.68(3H，s)，3.73(3H，s)，3.81(3H，s)，4.28(3H，m)，4.46(2H，q，J12.0Hz和J11.6Hz)，6.89(2H，d，J6.4Hz)和7.26(2H，d，J6.0Hz)；LCMS[M+H]+＝523。下表示出用2位衍生物制備的所有化合物。表1合成半乳糖醇庫的中間體*表1和2的側臂可以在表2后發現。2-d.制備C-4位還原的衍生物根據一般方法13制備化合物52至86。表2觀測到的還原疊氮化物的分子離子實施例2的側臂表1和22-e.半乳糖醇衍生物在C-4位的最終N-酰化使用根據一般方法9的化學過程以自動方式制備化合物87至416。如果需要，使用一般方法14或15，以堿或酸催化方式水解裂解側臂上或環上的保護基。表31，5-脫水-半乳糖醇化合物庫表3半乳糖醇庫的官能團表3中化合物的HPLC方法方法AAgilentSBZorbaxC184.6×50毫米(5微米，80)LC流動相乙腈∶水0.1％甲酸方法B<tablesid="table13"num="013"><tablewidth="768">時間H2O％MeCN％流速ml/min010002110002765352801002901002</table></tables>AgilentSBZorbaxPhenyl4.6×150毫米(5微米)LC流動相乙腈∶水0.1％甲酸最終庫的三種化合物的1H-NMR數據化合物(238)δH(400MHz；CDCl3)1.01(3H，t，J7.0Hz)，2.49(2H預期)，2.95(1H，t，J10.9Hz)，3.30-3.80(6H預期)，3.90(1H，m)，4.00(1H，dd，J10.6Hz和J5.4Hz)，4.63(1H，br.s)，4.75(1H，dd，J9.4Hz和J3.4Hz)，6.00(1H，d，J6.4Hz)，6.16(1H，t，J5.8Hz)，7.55(1H，t，J7.8Hz)，8.02(2H，t，J6.4Hz)，8.25(1H，d，J10.0Hz)和8.33(1H，d，J1.2Hz)。化合物200δH(400MHz；CDCl3)0.94(3H，t，J7.0Hz)，1.07(2H，t，J6.8Hz)，2.30-2.40(4H預期)，2.49(2H預期)，2.60-3.00(4H預期)，3.30-3.85(4H預期)，3.91-4.10(2H，m)，4.44(1H，dd，J9.8Hz和J4.2Hz)，4.49(1H，br.s)，6.57(2H，m)，6.75(2H，dd，J8.6Hz和J1.8Hz)，7.02(1H，t，J7.7Hz)，7.66(2H，d，J8.4Hz)，7.78(2H，dd，J14.8Hz和J8.4Hz)，8.22(1H，q，J11.6Hz和J5.6Hz)，9.2(1H，s)和9.94(1H，d，J9.2Hz)。化合物159δH(400MHz；CDCl3)2.30-2.90(6H預期)，3.05-3.46(7H預期)，3.59(2H，m)，3.80(2H，m)，3.93(1H，m)，4.21(1H，dd，J8.8Hz和J4.4Hz)，4.49(1H，t，J6.0Hz)，4.77(1H，d，J4.8Hz)，6.64(1H，dd，J6.4Hz和J2.0Hz)，6.87(1H，m)，6.98(2H，dd，J8.6Hz和J2.6Hz)，7.20(2H，dt，J5.4Hz和J2.2Hz)，7.74(1H，dd，J20.4Hz和J9.2Hz)，8.34(1H，t，J5.6Hz)，9.11(1H，d，J11.6Hz)和9.60(1H，br.s)。實施例31，5-脫水-2-疊氮基-3-O-苯甲酰基-6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-脫氧-D-葡糖醇的合成3-a.一般方法8；3-b.一般方法17；3-c.一般方法4；3-d.一般方法5；3-e.一般方法18；3-f.一般方法19。實施例41，5-脫水-2-疊氮基-3-O-苯甲酰基-6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-脫氧-D-葡糖醇的合成4-a.葡糖醇結構單元6的O-和N-脫保護，形成葡糖醇423根據一般方法16合成化合物423，87.2％收率(0.837克)。[M+H]+＝282.30；經ELSD98％純度。4-b.從結構單元423形成2-脫氧-2-疊氮基葡糖醇結構單元5根據一般方法17中所述的程序形成結構單元5；[M+H]+＝308.1；經ELSD98％純度。Rt＝4.62分鐘(AgilentSBZorbaxC184.6×50毫米(5微米，80)；LC流動相乙腈∶水0.1％甲酸)梯度如下時間(分鐘)水％CH3CN％流速ml/min0.0090.010.01.5001.0090.010.01.5007.000.0100.01.50012.000.0100.01.50020.000.0100.01.5004-c.從結構單元5三步制備結構單元421使化合物421經歷一般方法18中所述的條件。然后使該反應的產物直接經歷一般方法3中所述的條件。最后使該物質經歷一般方法19中所述的條件，得到白色固體5，純化后收率為69％；[M+H]+＝294.6。Rt＝3.52分鐘(AgilentSBZorbaxC184.6×50毫米(5微米，80)；LC流動相乙腈∶水0.1％甲酸)梯度如下時間(分鐘)水％CH3CN％流速ml/min0.0090.010.02.001.0090.010.02.007.000.0100.02.0012.000.0100.02.0013.0090.010.02.0015.0090.010.02.004-d.結構單元421的甲硅烷基保護，形成結構單元422根據一般方法19中所述的程序形成化合物422，收率87％，[M+H]+＝532.3；經ELSD純度為100％。Rt＝6.84分鐘(AgilentSBZorbaxC184.6×50毫米(5微米，80)；LC流動相乙腈∶水0.1％甲酸)梯度如下時間(分鐘)水％CH3CN％流速ml/min0.0090.010.02.001.0090.010.02.007.000.0100.02.0014.000.0100.02.0015.0090.010.02.00化合物422的光譜分析；1H-NMR(CDCl3，400MHz)0.99(s，9H)，2.99(d，J＝3.76Hz，1H)，3.21(t，J＝11.1，11.5Hz，1H)，3.31-3.34(m，1H)，3.65-3.72(m，1H)，3.75-3.82(m，1H)，3.82-3.89(m，2H)，4.02(dd，J＝5.4，11.5Hz，1H)，5.11(t，J＝9.2，9.7Hz，1H)，7.28-7.43(m，8H)，7.51-7.55(m，1H)，7.58-7.56(m，2H)，8.02-8.06(m，2H)。實施例5制備葡糖醇肽模擬物庫的一般合成途徑5-a.將葡糖醇結構單元422與三氯乙酰亞胺酯衍生化的王氏樹脂偶聯，得到424根據一般方法20中概括的程序制備結構單元樹脂綴合物5-b.除去苯甲酰基形成425根據一般方法21制備由424號表示的化合物。5-c.在3位烷基化綴合物425，得到樹脂結構單元426使由425號代表的化合物經歷一般方法22中所述的條件，得到化合物426。5-d.除去TBDPS基團使由426表示的樹脂經歷一般方法23中所述的條件。5-e.在6位烷基化提供如一般方法22所述烷基化由427表示的樹脂鍵合化合物。5-f.還原疊氮基提供使由428表示的樹脂鍵合化合物經歷如一般方法24所述的條件。5-g.N-酰化使由429表示的樹脂經歷一般方法25中所述的條件方法1，或者經歷一般方法22中所述的條件方法2。5-h.硝基的還原如果需要，根據一般方法26中所述的程序，將側臂上的取代基硝基還原成胺。5-i.Fmoc保護基的脫保護如果需要，根據一般方法27中所述的程序，將側臂上的保護基脫保護。5-j.氨基的脒基化如果需要，根據一般方法28中所述的程序，將側臂上的氨基取代基脒基化。5-k.從樹脂上裂解終產物根據一般方法29中所述的程序，從樹脂上裂解終產物。終產物用HPLC-MS純化(參見表4)。5-l.Me酯的水解如果需要，單獨用LiOH(0.5摩爾)的MeOH/水(1/1)(pH～14)溶液將由431表示的裂解混合物處理一周。真空除去溶劑，并且用HPLC純化殘余物。表4葡糖醇化合物庫<tablesid="table14"num="014"><tablewidth="727">化合物號R1R2R3M+H純度(％)Rt產量mg收率2％432R1aR2aR3a509.185.8ELSD3.7114.153.9433R1cR2bR3b507.263.6UV3.384.918.7434R1dR2bR3c555.277.9UV4.0414.1435R1dR2bR3d541.13.628.630.9436R1aR2cR3a369.173.2ELSD0.869.650.5437R1bR2cR3c453.280-UV3.18438R1bR2cR3d439.12.521.67.1439R1eR3bR3a487.163.8-UV2.5512.951.6440R1fR3bR3a446.165-UV2.393.615.7</table></tables>1UV表示紫外檢測的純度，ELSD表示由電子光散射檢測的純度。2從整個固相工序計算的收率；使用140毫克樹脂制備每種化合物；換算是0.368毫摩爾/克，因此原料的量是0.0515摩爾。表4的側臂表4中化合物的HPLC方法(AgilentSBZorbaxC184.6×50毫米(5微米，80)LC流動相乙腈∶水0.1％甲酸)梯度如下時間(分鐘)水％CH3CN％流速ml/min0.0095.05.02.001.0095.05.02.007.000.0100.02.0012.000.0100.02.0013.0095.05.02.0015.0095.05.02.00實施例7蒜糖醇結構單元合成7-a.3-O-三氟甲磺酸葡糖醇(3-O-TriflateGlucitol)441的合成在無水DCM(7.0毫升)中溶解化合物419(300毫克，1.08毫摩爾)和對稱的可力丁(0.22毫升，1.65毫摩爾)，然后將溶液冷卻至-25℃。向該溶液中注入三氟甲磺酸酐(0.27毫升，1.65毫摩爾)的DCM(2.77毫升)溶液，并且使反應進行過夜。將溶液濃縮至干，將殘余物溶解在DCM(15毫升)中，然后用0.5摩爾HCl洗滌。用MgSO4干燥有機相，過濾，并且真空除去溶劑，得到產物441(339毫克，90.3％)。7-b.在C-3位反轉葡糖醇單元，形成蒜糖醇單元442向化合物441(4.089毫摩爾)的DMF(7毫升)溶液中加入LiOBz(1.794毫摩爾)的DMF(7毫升)溶液。使反應在室溫下進行過夜。真空除去溶劑，并且將所得殘余物再溶解在EtOAc中。然后用H2O洗滌溶液，收集有機層，用MgSO4干燥，過濾，并且真空除去溶劑，得到蒜糖醇單元442(74.1％收率)。7-c.裂解亞芐基環系統，得到蒜糖醇單元443根據一般方法18中所述的程序制備化合物443。7-d.分別(Differentially)保護的1，5-脫水蒜糖醇結構單元的形成根據一般方法19所述的程序制備化合物444。表5蒜糖醇結構單元444合成中的中間體和最終化合物的分析數據實施例8使用H-阿洛糖結構單元的原型庫8-a.使蒜糖醇結構單元444與三氯乙酰亞胺酯衍生化的王氏樹脂偶聯，得到445根據一般方法20中概括的程序制備結構單元-樹脂綴合物。8-b.除去苯甲酰基，形成446根據一般方法21從前體445制備化合物446。8-c.在3位烷基化綴合物446，得到樹脂-結構單元447使由446表示的化合物經歷如一般方法22所述的條件，得到化合物447。8-d.除去TBDPS基團使由447表示的化合物經歷如一般方法23所述的條件。8-e.在6位烷基化如一般方法22所述烷基化由448表示的樹脂鍵合化合物。8-f.疊氮基的還原使由449表示的樹脂鍵合化合物經歷如一般方法24所述的條件。8-g.N-酰化使由450表示的樹脂經歷一般方法25中所述的條件方法1，或者經歷一般方法25中所述的條件方法2。8-h.硝基的還原如果需要，根據一般方法26中所述的程序，將側臂上的取代基硝基還原成胺。8-i.Fmoc保護基的脫保護如果需要，根據一般方法27中所述的程序，將側臂上的Fmoc保護基脫保護。8-j.氨基的脒基化如果需要，根據一般方法28中所述的程序，將側臂上的氨基取代基脒基化。8-k.從樹脂上裂解終產物(14-終產物)根據一般方法29中所述的程序從樹脂上裂解終產物，得到由452表示的化合物。用HPLC-MS純化終產物。表6蒜糖醇基結構單元中間體和終產物的結構和分析數據表6的側臂實施例91，5-脫水-3-疊氮基-6-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2，3-二脫氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)甲氨基]-D-蒜糖醇的合成9-a.從葡糖醇前體形成氨基蒜糖醇結構單元根據一般方法6中所述的程序反應化合物5。9-b.形成甲硅烷基保護的結構單元根據一般方法18中所述的程序反應化合物453。根據一般方法19中所述的程序反應該反應的產物，得到化合物454。實施例101，5-脫水-3-疊氮基-4-O-苯甲酰基-2，3-二脫氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亞基)甲氨基]-6-O-(4-甲氧基芐基)-D-葡糖醇的合成10-a.一般方法2；10-b.一般方法3；10-c.一般方法4；10-d.一般方法6；10-e.一般方法33；10-f.一般方法5；10-g.一般方法14。實施例11使用半乳糖醇結構單元通過固相技術合成化合物庫11-a.一般方法14；11-b.一般方法20；11-c.一般方法21；11-d.一般方法22；11-e.一般方法32；11-f.一般方法25；11-g.一般方法24；11-h.一般方法25；11-i至1從一般方法26-29中(適當)選擇。實施例122，5-二氨基-蒜糖醇庫的固相合成12-a.一般方法20；12-b.一般方法23；12-c.一般方法22；12-d.一般方法32；12-e.一般方法25；12-f.一般方法24；12-g.一般方法25；12-h至k從一般方法26-29中(適當)選擇。實施例13使用二氨基葡糖醇基結構單元通過固相技術合成化合物庫13-a.一般方法20；13-b.一般方法21；13-c.一般方法22；13-d.一般方法31；13-e.一般方法25；13-f.一般方法24；13-g.一般方法25；13-h至k從一般方法26-29中(適當)選擇。實施例14示例庫1的合成第一部分在本實施例中，三種不同肽殘基的三種不同模擬物(即Phe模擬物1、2和3，Lys模擬物1、2和3，及Trp模擬物1、2和3§)維持它們在骨架上的位置(Phe＝R1，Lys＝R2，Trp＝R3)，但不同的模擬物彼此不同。第二部分另外在本實施例中，三種不同肽殘基的三種不同模擬物(即Phe模擬物1、2和3，Lys模擬物1、2和3，及Trp模擬物1、2和3§)骨架周圍的取代點不同，即Phe模擬物從R1移至R2至R3，以此類推。表8§各種骨架取代基Lys、Phe和Trp模擬物1、2和3列在以下表3中。注意到在某些情況中，需要胺保護，這通常通過Boc保護實現。還注意到在某些情況中，需要O-連接的模擬物，并且在其它情況中需要N-連接的模擬物。在O-連接的Lys模擬物的情況中，模擬物作為對位、鄰位或間位硝基芐基衍生物得到偶聯，并且隨后被還原成胺。表9實施例15葡糖醇N-糖苷結構單元15-a.Ac2O，NaOAc；15-b.一般方法34；15-c.一般方法3；15-d.(a)TBDPS-Cl，1，2-DCE，咪唑；(b)2，2-二甲氧基丙烷，TsOH，MeCN；15-e.(a)苯甲酰氯，吡啶，1，2-DCE，DMAP；(b)MeOH，TsOH，MeCN；15-f.一般方法4；15-g.一般方法13和20；一般方法33。實施例16葡糖基N-糖苷結構單元的合成16-a.一般方法34；16-b.一般方法3；16-c.一般方法4；16-d.一般方法5；16-e.一般方法18；16-f.一般方法19。實施例17葡糖基氨基2-脫氧-2-氨基庫的合成17-a.2-脫氧-2-氨基葡糖胺的合成向原料(20.51毫摩爾)的MeOH/DMF(4∶1，150毫升)溶液中加入一水合肼(92.2毫摩爾)，并且將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。用～400毫升氯仿稀釋溶液，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且蒸發溶劑。將粗產物457直接用于下一步驟。17-b.2-脫氧-2-NHDTPM保護的葡糖胺的合成根據一般方法30中所述的程序從457反應物形成化合物458。17-c.在3位烷基化的2-脫氧-2-NHDTPM保護的葡糖胺的合成根據一般方法7中所述的程序形成化合物459。17-d.2-脫氧-2-NHDTPM3-O-烷基葡糖胺的還原開環將由460表示的衍生物(4.37毫摩爾)的無水DCM(30毫升)溶液冷卻至0℃，并且加入44毫升1摩爾BH3的THF(44毫摩爾)溶液和0.43毫升1摩爾二丁基三氟甲磺酸硼(dibutylborontriflate)的DCM(0.43毫摩爾)溶液。在0℃下攪拌反應混合物，并且以1小時的間隔重復加入0.1當量Bu2BOTf，直至t.l.c.(甲苯/EtOAc1∶1)顯示完全轉化(總共0.5當量Bu2BOTf)。通過在0℃下加入8毫升Et3N和15毫升MeOH終止反應。在蒸發溶劑后，將殘余物置于350毫升DCM中，用半飽和鹽水洗滌溶液，在棉花上過濾，并且蒸發溶劑，得到含有產物的殘余物，將其直接用于下一步驟。17-e.3-O-烷基葡糖胺的再次氨基保護根據一般方法30中所述的程序形成化合物461；1H-NMR(CDCl3)δ9.92(dd，1H，NH，JNH，2＝9.7Hz，JNH，＝CH＝13.8Hz)，7.88(d，1H，＝CH)，7.75-7.68(m，4H，Ar)，7.35-7.22(m，5H，Ar)，6.95-6.86(m，2H，Ar)，5.08(d，1H，NapCH2，Jgem＝12.1Hz)，4.86(d，1H，PMPCH2，Jgem＝10.5Hz)，4.72(d，1H，PMPCH2)，4.71(d，1H，H-1b，J1，2＝9.2Hz)，4.69(d，1H，NapCH2)，3.95(dd，1H，H-6a，Jgem＝12.2Hz，J5，6a＝1.7Hz)，3.85-76(m，1H，H-6b)，3.81(s，3H，OMe)，3.74(dd，1H，H-4，J3，4＝8.9Hz，J4，5＝9.4Hz)，3.64(dd，1H，H-3，J2，3＝9.3Hz)，3.49(ddd，1H，H-5)，3.22(s，3H，NMe)，3.11(dd，1H，H-2)，3.05(s，3H，NMe)。17-f.葡糖胺的6位甲基化根據一般方法7中所述的程序形成化合物462；1H-NMR(CDCl3)δ9.92(dd，1H，NH，JNH2＝9.7Hz，JNH＝CH＝13.8Hz)，7.88(d，1H，＝CH)，7.75-7.68(m，4H，Ar)，7.35-7.22(m，5H，Ar)，6.95-6.86(m，2H，Ar)，5.08(d，1H，NapCH2，Jgem＝12.1Hz)，4.86(d，1H，PMPCH2，Jgem＝10.5Hz)，4.72-4.68(m，3H，NapCH2，PMPCH2，H-1)，3.80-3.74(m，3H，H-6a，H-6b，H-4)，3.81(s，3H，OMe)，3.64(dd，1H，H-3，J2，3＝9.3Hz)，3.49(ddd，1H，H-5)，3.22(s，3H，NMe)，3.11(dd，1H，H-2)，3.05(s，3H，NMe)。17-g.2-脫氧-2-氨基葡糖胺化合物DTPM的除去根據一般方法8中所述的程序形成化合物463；1H-NMR(CDCl3)δ7.78-7.66(m，4H，Ar)，7.43-7.32(m，5H，Ar)，6.86-6.69(m，2H，Ar)，5.48(s，1H，CH-PMP)，5.05(d，1H，NapCH2，Jgem＝11.3Hz)，4.77(d，1H，NapCH2)，4.47(d，1H，H-1b，J1，2＝89Hz)，4.28(dd，1H，H-6a，Jgem＝10.3Hz，J5，6a＝5.5Hz)，3.76-3.65(m，2H，H-6b，H-4)，3，72(s，3H，OMe)，3.49(dd，1H，H-3，J2，3＝9.0Hz，J3，4＝9.0Hz)，3.46(ddd，1H，H-5)，2.75(dd，1H，H-2)。17-h.2-脫氧-2-N-酰基葡糖胺的合成根據一般方法31中所述的程序合成化合物464。17-i.端基異構疊氮化物的溶液相還原根據一般方法13中所述的程序合成化合物465。17-j.葡糖氨基衍生物的1-N-酰基衍生物的形成根據一般方法31中所述的程序合成化合物466。17-k.從2-脫氧-2-N-酰基葡糖胺衍生物除去Boc保護基在10毫升含20％TFA的DCM中溶解粗467(～0.21毫摩爾)，并且在室溫下攪拌10分鐘。蒸發溶劑并且在高真空下干燥殘余的漿液。在DCM中再溶解，并用1MKOH洗滌，在棉花上過濾，蒸發并通過柱色譜(洗脫劑DCM/MeOH10∶1，1％Et3N)純化，得到產物(用于形成化合物469、470、471)。兩步收率通常為35％。17-l.溶液相脒基化(僅用于形成化合物472)向粗467(最多0.22毫摩爾)的無水DMF溶液中加入89毫克(0.44毫摩爾)3，5-二甲基吡唑-1-羧咪硝酸鹽(carboxamidinenitrate)和84微升(0.48毫摩爾)DIPEA，并且將反應混合物攪拌3小時。蒸發溶劑并且在高真空下干燥殘余物，得到280毫克含有所需產物的混合物。使用制備HPLC純化，得到8毫克純產物472。實施例18酰胺C-糖苷1的合成條件(i)NaOMe/MeOH；(ii)丙酮，NBS；(iii)三氯乙腈，碳酸鉀，DCM；(iv)TMS-CN，TMS-Otf，DCM；(v)NaOH/H2O2；(vi)(a)TMS-CH2N2；(b)對甲氧基苯甲醛二甲基縮醛CSA，MeCn，DMF；(vii)(a)LiOH，H2O，THF；(b)HBTU，DIPEA，DMF，R1-NH2；(viii)苯甲酰氯，吡啶，1，2-DCE，DMAP；(TsOH，MeOH，MeCN，H2O；(x)TBDPS-Cl，咪唑，1，2-DCE。實施例19烯丙基C-糖苷的合成條件(i)Tf2O，吡啶，DCM；(b)NaN3，DMF；(ii)丙酮，H+；(iii)Ac2O，吡啶；(iv)六甲基二硅氮烷，I2，CH3-S-S-CH3；(v)NaOMe/MeOH；(vi)TsOH，α，α-二甲氧基甲苯，MeCN；(vii)苯甲酰氯，1，2-DCE，吡啶，DMAP；(viii)TsOH，MeOH，H2O，MeCN；(ix)TBDPS-Cl，咪唑，1，2-DCE；(x)TMS-烯丙基，TMS-OTf，DCM。實施例20多種C-糖苷的合成*苯二酰亞氨基硫代糖苷I的Ramburg-Backlund重排得到外型亞甲基化合物II。然后可以將產物轉化成多種C-糖苷，糖苷可以進一步加工成28例示的結構單元。該反應途徑提供在端基異構位置具有多個烷基或芳香側鏈的C-糖苷。條件(i)臭氧，(ii)KOH，CCl4，(iii)BH3，HOOH，H2/Pd；(iv)H2Pd；(v)ArX，Pd(0)，H2/Pd；(vi)AcSH，AIBN，H2/Pd；(vii)(a)KOH，(b)TfN3，RT，CH2Cl2，MeOH，H2O/cat.CuSO4，90％；(viii)α，α-二甲氧基甲苯，TsOH，MeCN/MeOH；(ix)BzCl，吡啶，(x)MeOH/MeCN/H2O，TsOH；(xi)TBDPS-Cl，吡啶。實施例21呋喃核糖基疊氮化物結構單元的合成21-a.1-疊氮基-2，3，5-三乙酰基核糖506在室溫下向1，2，3，5-四乙酰基核糖505(0.189摩爾)的無水DCM(480毫升)溶液中加入三甲基甲硅烷基疊氮化物(0.211摩爾)，接著加入無水SnCl4(9.40毫摩爾)的無水DCM(60毫升)溶液。將所得無色溶液在室溫下攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉洗滌溶液。干燥(MgSO4)合并的有機萃取液，并真空除去溶劑，得到無色油狀物，100％。21-b.1-疊氮基核糖507根據一般方法1中所述的程序合成該化合物(直接用于下一步驟)。21-c.1-疊氮基-2，3-亞異丙基核糖508在室溫和氮氣下用濃硫酸(16.9毫摩爾)處理1-疊氮基核糖507(0.2摩爾)的無水丙酮(120毫升)和2，2-二甲氧基丙烷(488毫摩爾)溶液。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。用吡啶終止反應，并且真空除去溶劑。將殘余物溶解在DCM(500毫升)中，用10％檸檬酸和飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(MgSO4)，并且真空除去溶劑，得到黃色油狀物，用squat柱在硅膠上純化(20-40％EtOAc/石油醚)，從四乙酸酯505得到黃色油狀物508，69％。δH(400MHz；CDCl3)1.32(s，3H，CH3)，1.50(s，3H，CH3)，2.31(dd，J8.0，5.2Hz，1H，OH)，3.67(ddd，J12.4，7.6，4.8Hz，1H，H5a)，3.77(ddd，J12.4，6.2，4.0Hz，1H，H5b)，4.41(dd，J5.2，4.8Hz，1H，H4)，4.52(d，J6.0Hz，1H，H3)，4.77(d，J6.0Hz，1H，H2)，5.54(s，1H，H1)。21-d.1-疊氮基-2，3-亞異丙基-5′-甲磺酸酯核糖509在0℃和N2下，于1分鐘內向2，3-亞異丙基核糖508(16.5毫摩爾)的無水吡啶(11毫升)懸浮液中加入甲磺酰氯(18.1毫摩爾)。將所得懸浮液在0℃下攪拌2.5小時，然后用水(20毫升)終止，并且用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。用10％檸檬酸和飽和NaHCO3洗滌合并的有機萃取液，干燥(MgSO4)，并且真空除去溶劑，得到淡黃色油狀物，用squat柱在硅膠(20-40％EtOAc/石油醚)上純化，得到白色固體，88％。經ELSD，LCMS＞90％，(M-N3)+251。δH(400MHz；CDCl3)1.31(s，3H，CH3)，1.49(s，3H，CH3)，3.09(s，3H，SO2CH3)，4.28(dd，J10.6，6.8Hz，1H，H5a)，4.30(dd，J10.6，6.0Hz，1H，H5b)，4.50(td，J6.1，1.2Hz，2H，H3，H4)，4.72(dd，J6.0，1.3Hz，1H，H2)，5.56(s，1H，H1)。21-e.1-疊氮基-2，3-亞異丙基-5′-苯二酰亞氨基核糖510在100℃下將糖衍生物509(14.3毫摩爾)、鄰苯二甲酰亞胺鉀(18.8毫摩爾)和碘化鈉(2.86毫摩爾)的DMF(105毫升)懸浮液加熱30分鐘，然后冷卻至室溫，并用水(500毫升)稀釋，在冰水浴中冷卻。真空過濾收集所得產物，用水洗滌，并在干燥器中用P2O5干燥過夜，得到白色晶體，51％。經ELSD，LCMS＞95％，(2M+H)+711。δH(400MHz；CDCl3)1.29(s，3H，CH3)，1.45(s，3H，CH3)，3.91(dd，J13.9，8.4Hz，1H，H5a)，3.95(dd，J13.9，6.5Hz，1H，H5b)，4.57(t，J6.4Hz，2H，H3，H4)，4.78(d，J5.8Hz，1H，H2)，5.57(s，1H，H1)，7.73(d，J3.2Hz，1H，ArH)，7.74(d，J3.2Hz，1H，ArH)，7.87(d，J3.2Hz，1H，ArH)，7.88(d，J3.2Hz，1H，ArH)。21-f.1-疊氮基-2，3-亞異丙基-5′-氨基核糖511用一水合肼(12.0毫摩爾)處理糖衍生物510(8.13毫摩爾)的甲醇(21毫升)溶液，得到淡黃色溶液，將其加熱回流2小時。從所得懸浮液中真空除去甲醇，并將殘余物溶解在水(40毫升)中，用濃鹽酸酸化(至pH1)。真空過濾所得沉淀，并用水洗滌。向濾液中加入固體氫氧化鈉(至pH10)，并且用CHCl3萃取產物并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到黃色油狀物，93％。LCMS(M-N3)+＝172；δH(400MHz；CDCl3)1.32(bs，5H，CH3，NH2)，1.50(s，3H，CH3)，2.84(dd，J13.1，6.0Hz，1H，H5a)，2.90(dd，J13.0，8.1Hz，1H，H5b)，4.24(t，J7.0Hz，1H，H4)，4.48(d，J5.8Hz，1H，H3)，4.61(d，J4.8Hz，1H，H2)，5.53(s，1H，H1)。參考文獻1.K.C.Nicolaou；J.M.Salvino，K.Raynor；S.Pietranico；T.Reisine；R.M.Freidinger，R.Hirschmann，Pept.Chem.，Struct.Biol.，Proc.Am.Pept.Symp.，11th，19902.(a)H.Kunz，T.Wundberg，C.Kallus，T.Opatz，S.Henke，W.Schmidt，Angew.Chem.Int.Ed.，1998，37，No.18，(b)K.Kallus，T.Wundberg，W.Schmidt，S.Henke，H.Kunz，Tet.Lett，40，1999，7783-7786，(c)U.Hünger，T.Maidhof，O.Knll，H.Kunz，PosterPresentation，20thInternationalCarbohydrateSymposium，Hamburg-Germany，(d)T.Opatz，C.Kallus，T.Wundberg，W.Schmidt，S.Henke，H.Kunz，PosterPresentation，20thInternationalCarbohydrateSymposium，Hamburg-Germany3.R.Hirschmann，K.C.Nicolaou，S.Pietramico，J.Salvino，E.M.Lealy，W.C.Shakepeare，P.S.Spengler，P.Hamley，A.B.Smith，T.Reisine，K.Raynor，C.Donaldson，W.Vale，L.Maechler，R.M.Freidinger，C.D.Strader，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，12550權利要求1.式I的化合物式I其中，n是0或1；R6和R7是氫，或者一起形成羰基氧；R1選自氫、-N(Z)Y和-C(Z)Y，其中，當R1是-N(Z)Y時，那么Y選自氫或以下基團，其中G表示與N(Y)Z中氮原子的連接點；Z選自氫或X1；Q選自氫或W；基團W獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，基團X1獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，當R1是-C(Z)Y時，那么Y選自兩個氫原子、形成羰基的雙鍵氧(＝O)和形成腈的三鍵氮，Z不存在，或者選自氫或U，其中U選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、氨基烷基、氨基芳基、芳氧基、烷氧基、雜芳氧基、氨基芳基、氨基雜芳基、硫烷基、硫芳基或硫雜芳基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，當R1是H時，基團R2、R3、R4和R5中至少兩個選自-OX2或-N(T)Y，并且其它基團獨立地選自氫、-OH、-OX2、-N(T)Y，其中Y如上定義，T選自氫或X2；并且X2獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；當R1是N(Z)Y或C(Z)Y時，基團R2、R3、R4和R5中至少一個選自-OX2或-N(T)Y，并且其它基團獨立地選自氫、-OH、-OX2、-N(T)Y，其中Y如上定義，T選自氫或X2；并且X2獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。2.權利要求1的化合物，其中環選自吡喃或呋喃形式，并且端基異構中心選自α或β構型。3.權利要求1的化合物，其中基團Z和Y組合形成4至10個原子的單環或雙環結構。4.權利要求3的化合物，其中環結構進一步由X1基團取代。5.權利要求1的化合物，其中W由選自以下的基團取代OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鎓、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代或未取代的亞胺、硫酸酯、氨磺酰、磷酸酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸酯、異羥肟酸。6.權利要求1的化合物，其中X1由選自以下的基團取代OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鎓、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代或未取代的亞胺、硫酸酯、氨磺酰、磷酸酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸酯、異羥肟酸。7.權利要求1的化合物，其中U由選自以下的基團取代OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鎓、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代或未取代的亞胺、硫酸酯、氨磺酰、磷酸酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸酯、異羥肟酸、雜芳氧基、氨基烷基、氨基芳基、氨基雜芳基、硫烷基、硫芳基和硫雜芳基。8.權利要求1的化合物，其中X2由選自以下的基團取代OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鎓、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代或未取代的亞胺、硫酸酯、氨磺酰、磷酸酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸酯和異羥肟酸。9.權利要求1的化合物，其中基團R2、R3、R4和R5中至少三個選自-OX2或-N(T)Y。10.權利要求1的化合物，其中R1是氫。11.權利要求10的化合物，其中R2、R3、R4或R6中至少一個獨立地是N(T)Y，并且至少一個是-OX2。12.權利要求10的化合物，其中R2、R3、R4或R6中至少兩個是-OX2。13.權利要求10的化合物，其中R2、R3、R4或R6中至少兩個是N(T)Y。14.權利要求1的化合物，其中R1是-N(Z)Y。15.權利要求14的化合物，其中R2、R3、R4或R6中至少一個是-N(T)Y。16.權利要求14的化合物，其中R2、R3、R4或R6中至少兩個是-N(T)Y。17.權利要求14的化合物，其中R2、R3、R4或R6中至少兩個是-OX2。18.權利要求10的化合物的合成方法，其中n是1，所述方法包括還原式III的合成中間體的步驟，其中V是溴或氯，R6和R7是氫，或者一起形成羰基氧，R5、R4、R3和R2選自OH、O-酰基、N3、NHDde、NHDTPM、NHZ、NHBOC、鄰苯二甲酰亞胺、OX2、N(T)Y和O-保護基，X2獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，T是氫或X2；Y選自氫或以下基團，其中G表示與N(T)Y中氮原子的連接點；Z選自氫或X1；Q選自氫或W；基團W獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，基團X1獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，通式III19.權利要求18的方法，其中R6和R7一起形成羰基氧，并且R5是O-烷基、O-芳烷基或O-芳基。20.權利要求19的方法，其中R5取代基由選自以下的基團取代OH、NO、NO2、NH2、N3、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鎓、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代或未取代的亞胺、硫酸酯、氨磺酰、磷酸酯、磷酰胺、酰肼、異羥肟酸酯、異羥肟酸。21.權利要求18的方法，其中O-保護基包括保護兩個相鄰氧的縮醛和縮酮。22.權利要求14的化合物的合成方法，其中n是1，所述方法包括如下步驟使式III的化合物與疊氮化物親核試劑反應，形成端基異構疊氮化物，以及還原端基異構疊氮化物，形成端基異構胺，端基異構胺與親電試劑反應。23.權利要求1的化合物的組合合成方法，其中n是1，所述方法包括在載體上固定式IV的化合物的步驟，通式IV其中，R6和R7是氫，或者一起形成羰基氧；R1選自氫、-N(Z)Y和-C(Z)Y，其中，當R1是-N(Z)Y時，那么Y選自氫或以下基團，其中G表示與N(Y)Z中氮原子的連接點；Z選自氫或X1；Q選自氫或W；基團W獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，基團X1獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，當R1是-C(Z)Y時，那么Y選自兩個氫原子、形成羰基的雙鍵氧(＝O)和形成腈的三鍵氮，Z不存在，或者選自氫或U，其中U選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、氨基烷基、氨基芳基、芳氧基、烷氧基、雜芳氧基、氨基芳基、氨基雜芳基、硫烷基、硫芳基或硫雜芳基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，R5、R4、R3和R2選自OH、O-酰基、N3、NHDde、NHDTPM、NHZ、NHBOC、鄰苯二甲酰亞胺、OX2、N(T)Y和O-保護基，并且式IV的化合物和載體之間通過R1、R2、R3、R4或R5位任何之一連接，X2獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，T是氫或X2，Y選自氫或以下基團，其中G表示與N(Y)Z中氮原子的連接點；Z選自氫或X1；Q選自氫或W；基團W獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，基團X1獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基。24.權利要求23的方法，其中載體選自衍生化的聚苯乙烯、tentagel、王氏樹脂、MBHA樹脂、氨甲基聚苯乙烯、rink酰胺樹脂DOX-mpeg和聚乙二醇。25.權利要求13的化合物的合成方法，其中n是0，所述方法包括如下步驟使式V的化合物在路易斯酸存在下與疊氮化物源反應，形成端基異構疊氮化物，還原端基異構疊氮化物，形成端基異構胺，端基異構胺與親電試劑反應。通式V其中V是-O酰基，R6和R7是氫，或者一起形成羰基氧，R4、R3和R2選自OH、O-酰基、N3、NHDde、NHDTPM、NHZ、NHBOC、鄰苯二甲酰亞胺、OX2、N(T)Y和O-保護基，X2獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，T是氫或X2，Y選自氫或以下基團，其中G表示與N(Y)Z中氮原子的連接點；Z選自氫或X1；Q選自氫或W；基團W獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，基團X1獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基。26.權利要求25的方法，其中R6和R7一起形成羰基氧，并且R4由O-烷基、O-芳烷基或O-芳基取代。27.權利要求1的化合物的組合合成方法，其中n是0，所述方法包括在載體上固定式VI的化合物的步驟，通式VI其中R1選自氫、-N(Z)Y和-C(Z)Y，其中，當R1是-N(Z)Y時，那么Y選自氫或以下基團，其中G表示與N(Y)Z中氮原子的連接點；Z選自氫或X1；Q選自氫或W；基團W獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，基團X1獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，當R1是-C(Z)Y時，那么Y選自兩個氫原子、形成羰基的雙鍵氧(＝O)和形成腈的三鍵氮，Z不存在，或者選自氫或U，其中U選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、氨基烷基、氨基芳基、芳氧基、烷氧基、雜芳氧基、氨基芳基、氨基雜芳基、硫烷基、硫芳基或硫雜芳基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，R6和R7是氫，或者一起形成羰基氧，R4、R3和R2選自OH、O-酰基、N3、NHDde、NHDTPM、NHZ、NHBOC、鄰苯二甲酰亞胺、OX2、N(T)Y和O-保護基，X2獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，T是氫或X2，Y選自氫或以下基團，其中G表示與N(Y)Z中氮原子的連接點；Z選自氫或X1；Q選自氫或W；基團W獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，基團X1獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，并且式VI的化合物和載體之間通過R1、R2、R3或R4位任何之一連接。28.權利要求27的方法，其中載體選自衍生化的聚苯乙烯、tentagel、王氏樹脂、MBHA樹脂、氨甲基聚苯乙烯、rink酰胺樹脂DOX-mpeg和聚乙二醇。29.權利要求1的化合物的溶液相組合合成方法，所述方法包括烷基化式VI或式VI的化合物上的自由羥基的步驟，其中，R6和R7是氫，或者一起形成羰基氧；R1選自氫、-N(Z)Y和-C(Z)Y，其中，當R1是-N(Z)Y時，那么Y選自氫或以下基團，其中G表示與N(Y)Z中氮原子的連接點；Z選自氫或X1；Q選自氫或W；基團W獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，基團X1獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，當R1是-C(Z)Y時，那么Y選自兩個氫原子、形成羰基的雙鍵氧(＝O)和形成腈的三鍵氮，Z不存在，或者選自氫或U，其中U選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、氨基烷基、氨基芳基、芳氧基、烷氧基、雜芳氧基、氨基芳基、氨基雜芳基、硫烷基、硫芳基或硫雜芳基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，R5、R4、R3和R2選自OH、O-酰基、N3、NHDde、NHDTPM、NHZ、NHBOC、鄰苯二甲酰亞胺、OX2、N(T)Y和O-保護基，X2獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，T是氫或X2，Y選自氫或以下基團，其中G表示與N(Y)Z中氮原子的連接點；Z選自氫或X1；Q選自氫或W；基團W獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，基團X1獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，并且任一個保護取代基均可以在烷基化之前除去。全文摘要本發明涉及式(I)的化合物，如右式I其中n是0或1；R6和R7是氫，或者一起形成羰基氧；R1選自氫、－N(Z)Y和－C(Z)Y，其中，當R1是－N(Z)Y時，那么Y選自氫或以下基團，如式i、ii、iii、iv、v，其中G表示與N(Y)Z(i－v)中氮原子的連接點；Z選自氫或X1；Q選自氫或W；基團W獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，基團X1獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基；當R1是－C(Z)Y時，那么Y選自兩個氫原子、形成羰基的雙鍵氧(＝O)和形成腈的三鍵氮，Z不存在，或者選自氫或U，其中U選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、氨基烷基、氨基芳基、芳氧基、烷氧基、雜芳氧基、氨基芳基、氨基雜芳基、硫烷基、硫芳基或硫雜芳基、酰基、芳酰基、雜芳酰基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基；當R1是H時，基團R2、R3、R4和R5中至少兩個選自－OX2或－N(T)Y，并且其它基團獨立地選自氫、－OH、－OX2、－N(T)Y，其中Y如上定義，T選自氫或X2；并且X2獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；當R1是N(Z)Y或C(Z)Y時，基團R2、R3、R4和R5中至少一個選自－OX2或－N(T)Y，并且其它基團獨立地選自氫、－OH、－OX2、－N(T)Y，其中Y如上定義，T選自氫或X2；并且X2獨立地選自1至20個原子的烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。文檔編號C07H15/18GK1642932SQ03807375公開日2005年7月20日申請日期2003年3月28日優先權日2002年3月28日發明者維姆·莫特曼斯,邁克爾·利奧·韋斯特,江·青麗,喬治·亞當森,卡爾·謝弗,喬瓦尼·阿貝南特申請人:阿爾卡米亞有限公司