制備稠合咪唑化合物的方法、穩定形式的里福馬斯基試劑及其制備方法
                            
            
                            
            文檔序號：3553089閱讀：554來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：制備稠合咪唑化合物的方法、穩定形式的里福馬斯基試劑及其制備方法
            
技術領域：
            本發明涉及可用作甾族化合物C17，20裂合酶抑制劑的稠合咪唑化合物，以及一種工業上有利的制備其中間體的方法。
            
此外，本發明涉及穩定形式的里福馬斯基(Reformatsky)試劑以及以高重現性制備所述Reformatsky試劑的方法。更具體地，根據本發明的Reformatsky試劑包括Reformatsky試劑的穩定溶液及其晶體。
            
背景技術：
            現有技術雄激素和雌激素，其為性激素，具有多種生理活性，如細胞分化、細胞增殖等。另一方面，已經了解雄激素和雌激素在一些疾病中充當誘發因素。已經知道甾族化合物C17，20裂合酶參與雄激素體內生物合成的最后階段。更具體地，甾族化合物C17，20裂合酶以從衍生自膽固醇的17-羥基孕烯醇酮和17-羥基孕酮作為底物產生脫氫表雄酮以及雄烯二酮。因此，抑制甾族化合物C17，20裂合酶的藥物將抑制雄激素的產生以及以雄激素為底物的雌激素的產生，并可用作預防或治療疾病的藥用化合物，其中雄激素或雌激素為誘發因素。其中雄激素或雌激素為誘發因素的疾病的實例包括，但不限于，前列腺癌、前列腺肥大、男性化、多毛癥、男性型禿發、男性青春期早熟、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、乳腺病、子宮肌炎、endmetriosis、子宮內膜異位、多囊卵巢綜合征等。
            
下述通式(Iz)表示的化合物及其鹽為高度安全的，并且可用作優良的甾族化合物C17，20裂合酶抑制劑
            
  其中n為1～3的整數，Ar為可具有取代基的芳香環。特別有用的是由通式(Iz)表示的化合物，其中Ar為下述通式表示的取代基 其中m1為1～4的整數，m2為0～3的整數，R1和R2相同或不同，并獨立地為氫原子、可具有取代基的羥基、可具有取代基的巰基、可具有取代基的氨基、酰基、鹵原子或可具有取代基的烴基；下述通式表示的取代基 其中m3為1～5的整數，m4為0～4的整數，R3和R4相同或不同，并獨立地為氫原子、可具有取代基的羥基、可具有取代基的巰基、可具有取代基的氨基、酰基、鹵原子、或可具有取代基的烴基；或下述通式表示的取代基 其中m5為1～4的整數，R5為氫原子、可具有取代基的羥基、可具有取代基的巰基、可具有取代基的氨基、酰基、鹵原子、或可具有取代基的烴基，并且其中(1)R1或R2，(2)R3或R4，或(3)R5中任一為取代的或未取代的酰胺基。
            
作為用硼氫化鈉將羧酸酯還原成醇的方法，下述技術已經在本技術領域為人所知(1)一種包括在硼氫化鈉和氯化鈣存在下用四氫呋喃或醇還原酯的方法(Nature，1955，175，346；Org.Pro.Res.& Develp.，2001，5，122-126；JP-A 2000-239202)，(2)一種包括將甲醇滴加到酯的叔丁醇溶液中的方法(Synthetic Com.，1982，12，463-467；Yuki Goseikagaku(Organic SynthesisChemistry)，1987，45，1148)，(3)一種包括在硼氫化鈉、氯化鋅和叔胺存在下用四氫呋喃還原酯的方法，等。
            
Reformatsky反應是合成β-羥基酸及其衍生物的有用反應，并且在Organic Reactions，1975，22，423；Synthesis，1989，571；Angew.Chem.，Int.Ed.，1993，32，164；Aldrichimica Acta，2000，33，52等中進行了評述。
            
根據Reformatsky反應，α-溴代酯可在金屬鋅存在下與羰基化合物如醛和酮反應以形成β-羥基酯，其然后經水解形成相應的β-羥基酸。用充分選擇的酯或羰基化合物作為起始物質，可得到各種復雜的β-羥基酯和β-羥基酸。
            
此外，近幾年，Reformatsky反應正被積極地用到不對稱合成領域。因此，不用說在不久的將來，Reformatsky反應將變得更為有用。
            
作為用于Reformatsky反應的試劑(Reformatsky試劑)，通過將鋅與溴代乙酸乙酯反應得到溴鋅乙酸乙酯是公知的。具體地，溴鋅乙酸乙酯的制備詳細地記載在Monatshefte für Chemie，1953，910；J.Org.Chem.，1987，52，4796；Organometallics，1984，3，1403；Bull.Soc.Chim.Fr.，1969，2471等中。
            
參考文獻1JP-A 2000-2392022JP-A 302287/19993Nature，1955，175，3464Org.Pro.Res.& Develp.，2001，5，122-1265Synthetic Com.，1982，12，463-4676Yuki Goseikagaku(Organic Synthesis Chemistry)，1987，45，11487Organic Reactions，1975，22，4238Synthesis，1989，5719Angew.Chem.，Int.Ed.，1993，32，16410Aldrichimica Acta，2000，33，5211J.Org.Chem.，1987，52，479612Organometallics，1984，3，140313Bull.Soc.Chim.Fr.，1969，247114Encyclopedia of reagents for Organic Synthesis，1995，2402
            
15J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1983，55316J.Am.Chem.Soc.，1943，65，23917J.Med.Chem.，1977，20，72118Monatshefte für Chemie，1953，91019Tetrahedron Lett.，1982，394520Tetrahedron，1984，2787本發明解決的問題迄今為止，還沒有開發出一種方法，可滿足由通式(I)表示的化合物的工業生產，并且存在盡早開發由通式(I)表示的甾族化合物C17，20裂合酶抑制劑作為有用藥物的需求。因此，本發明的目的是提供一種甾族化合物C17，20裂合酶抑制劑以及一種工業上適于制備上述抑制劑的中間體的方法。
            
此外，本發明者對得到溴鋅乙酸乙酯的現有技術進行了詳細的研究，該試劑為最常見的Reformatsky試劑。
            
例如，Bull.Soc.Chim.Fr.，1969，2471描述了在用無醇的絕對甲縮醛作為溶劑并且反應溫度保持在40℃或以上的條件下，合成Reformatsky試劑的反應定量地進行。盡管該文章認為甲縮醛是優選的溶劑，但是其并不是工業上最優的，基于下述原因甲縮醛在酸性條件下不穩定；需要非常純的甲縮醛；甲縮醛分解形成高度活潑并且被認為是致癌物質的甲醛；等。此外，該文章中描述了當在四氫呋喃中進行制備的時候，溴鋅乙酸乙酯衍生物的產率較低。
            
Monatshefte für Chemie，1953，910描述了使用工業上不利的乙醚，以及將碘化甲基鎂加入到溴乙酸酯和鋅的混合物中并進行加熱的步驟。但是，由于該方法可能會引起爆沸，規模化生產非常困難。在除了最近的許多其它報道中，Reformatsky試劑是通過使用甲縮醛或乙醚在類似的條件下制備的。
            
然后，本發明者試圖根據上述文獻中描述的步驟，利用通常用于制備Grignard試劑的四氫呋喃來制備溴鋅乙酸乙酯。但是，溴鋅乙酸乙酯不能重現性地制備，因為該反應不能啟動或快速地啟動，或產率非常低。在反應啟動以及反應的快速啟動方面的低重現性在工業方法中是無法接受的。
            
據通常報道良好的制備結果可通過在Reformatsky反應或合成Reformatsky試劑之前清潔鋅得到。在本發明者的研究中發現，甚至當清洗鋅以后，也不能得到工業上有利的重現性。
            
從上述結果可知，目前公認需要可重現的以及工業上有利的制備Reformatsky試劑的方法，并且需要得到的Reformatsky試劑具有足夠的穩定性以滿足實際需要。 
            
在
            
背景技術：
             中，Encyclopedia of Rreagents for Organic Synthesis，1995，2402描述了在乙醚中在低溫下溴鋅乙酸乙酯可以存在數天。
            
Tetrahedron Lett.，1982，3945 and Tetrahedron，1984，2787報道了溴鋅乙酸叔丁基酯可以晶體分離出來，但是溴鋅乙酸乙酯不能結晶。
            
此外，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1983，553以及Organometallics，1984，3，1403報道了溴鋅乙酸叔丁基酯-THF雙核絡合物(BrZnCH2COOtBu·THF)2可以晶體的形式分離出來，但是溴鋅乙酸乙酯不能結晶。
            
在
            
背景技術：
             中，由于從溴鋅乙酸乙酯和羰基化合物等得到的反應產物與那些從溴鋅乙酸叔丁基酯得到的產物在立體位阻以及穩定性方面不同，應該可以理解到它們各自在后續的衍生化反應中顯示出不同的反應活性。
            
發明概述本發明者盡一切努力研究一種制備通式(I)代表化合物的方法，并令人驚奇地發現通過使用金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物化合物，羧酸酯可選擇性地還原而沒有副反應發生。因此，基于上述發現完成了本發明。
            
更具體地，本發明涉及(1)一種制備通式(II′)代表的化合物或其鹽的方法 其中R為酯殘基，Ra為氫原子或取代基，Ar為可具有取代基的芳香烴基，Y為氫原子或取代基，環B為可具有取代基的含氮環，n為1～3的整數，所述方法包括還原下述通式(III′)代表的化合物或其鹽  
            
  其中各符號如上定義；(2)一種制備通式(II)代表化合物或其鹽的方法 其中R為酯殘基，Ra為氫原子或取代基，Ar為可具有取代基的芳香烴基，Y1和Y2相同或不同，并獨立地為氫原子或取代基，環B為可具有取代基的含氮環，n為1～3的整數，所述方法包括在金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物化合物存在下，還原由通式(III)表示的化合物或其鹽 其中各符號如上定義；(3)一種制備通式(I)代表化合物或其鹽的方法 其中R為酯殘基，Ra為氫原子或取代基，Ar為可具有取代基的芳香烴基，Y1和Y2相同或不同，并獨立地為氫原子或取代基，環B為可具有取代基的含氮環，n為1～3的整數，所述方法包括得到由通式(II)表示的化合物或其鹽  
            
  其中各符號如上定義，通過將由通式(III)表示的化合物或其鹽 在金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物化合物存在下進行還原，其中各符號如上定義，并且然后將由通式(II)表示的化合物進行閉環反應；(4)根據(1)～(3)中任一項的方法，其中環B為雜環，所述雜環可具有取代基以及除了在式中顯示的氮原子以外具有1～3個任意地選自氮原子、硫原子以及氧原子的雜原子；(5)一種制備通式(IIa)代表化合物或其鹽的方法 其中R為酯殘基，Ar為可具有取代基的芳香烴基，Y1和Y2相同或不同，并獨立地為氫原子或取代基，Rb為保護基，n為1～3的整數，所述方法包括在金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物化合物存在下，還原下述通式(IIIa)代表的化合物或其鹽 其中各符號如上定義；  
            
(6)一種制備通式(Ia)代表化合物或其鹽的方法 其中R為酯殘基，Ar為可具有取代基的芳香烴基，Y1和Y2相同或不同，并獨立地為氫原子或取代基，Rb為保護基，n為1～3的整數，所述方法包括得到由通式(IIa)表示的化合物或其鹽 其中各符號如上定義，通過將由通式(IIIa)表示的化合物或其鹽 在金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物化合物存在下進行還原，并且然后將由通式(IIa)表示的化合物進行閉環反應，其中各符號如上定義；(7)一種制備通式(IIb)代表化合物或其鹽的方法 其中R為酯殘基，Y1和Y2相同或不同，并獨立地為氫原子或取代基，Rb為保護基，n為1～3的整數，所述方法包括在金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物化合物存在下，還原下述通式(IIIb)代表的化合物或其鹽  
            
  其中各符號如上定義；(8)一種制備通式(Ib)代表化合物或其鹽的方法 其中R為酯殘基，Y1和Y2相同或不同，并獨立地為氫原子或取代基，Rb為保護基，n為1～3的整數，所述的方法包括得到由通式(IIb)表示的化合物或其鹽 其中各符號如上定義，通過在金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物化合物存在下，還原由通式(IIIb)表示的化合物或其鹽 其中各符號如上定義，并且然后將由通式(IIb)表示的化合物進行閉環反應；(9)一種制備通式(IIc)代表化合物或其鹽的方法  
            
  其中R為酯殘基，Y1和Y2相同或不同，并獨立地為氫原子或取代基，Rb為保護基，n為1～3的整數，所述方法包括在金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物化合物存在下，還原下述通式(IIIc)代表的化合物或其鹽 其中各符號如上定義；(10)一種制備通式(Ic)代表化合物或其鹽的方法 其中R為酯殘基，Y1和Y2相同或不同，并獨立地為氫原子或取代基，Rb為保護基，n為1～3的整數，所述方法包括得到由通式(IIc)表示的化合物或其鹽 其中各符號如上定義，通過在金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物化合物存在下還原由通式(IIIc)表示的化合物或其鹽  
            
  其中各符號如上定義，并且然后將由通式(IIc)表示的化合物進行閉環反應；(11)一種制備通式(IId)代表化合物或其鹽的方法 其中R為酯殘基，Y1和Y2相同或不同，并獨立地為氫原子或取代基，Rb為保護基，n為1～3的整數，所述方法包括在金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物化合物存在下，還原下述通式(IIId)代表的化合物或其鹽 其中各符號如上定義；(12)一種制備通式(Id)代表化合物或其鹽的方法 其中R為酯殘基，Y1和Y2相同或不同，并獨立地為氫原子或取代基，Rb為保護基，n為1～3的整數，所述方法包括得到由通式(IId)表示的化合物或其鹽  
            
  其中各符號如上定義，通過在金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物化合物存在下還原由通式(IIId)表示的化合物或其鹽 其中各符號如上定義，并且然后將由通式(IId)表示的化合物進行閉環反應；(13)根據(1)～(12)中任一項的方法，其中Y、Y1和R為脂肪族烴基；(14)根據(1)～(13)中任一項的方法，其中金屬氫化物絡合物為堿金屬氫化物絡合物；(15)根據(14)的方法，其中堿金屬氫化物絡合物為硼氫化鈉；(16)根據(1)～(13)中任一項的方法，其中金屬鹵化物為鹵化鈣；(17)根據(16)的方法，其中鹵化鈣為氯化鈣；(18)根據(1)或(2)的方法，其中醚和醇用作還原反應中的溶劑；(19)根據(18)的方法，所述方法包括將醇加入到醚作為溶劑的反應體系中；(20)根據(18)或(19)的方法，其中醚為環醚，且醇為C1～6醇；(21)根據(20)的方法，其中環醚為四氫呋喃，且C1～6醇為乙醇或甲醇；(22)一種制備伯醇的方法，所述方法包括在金屬氫化物絡合物和鹵化鈣存在下在醚-醇溶劑中，選擇性還原(i)酯化羧基以及(ii)具有N-未取代酰胺基或N-單取代的酰胺基化合物的酯化羧基；(23)根據(22)的方法，所述方法包括將醇加入到醚作為溶劑的反應體系中；  
            
(24)根據(22)的方法，其中金屬氫化物絡合物為堿金屬氫化物絡合物；(25)根據(22)的方法，其中鹵化鈣為氯化鈣；并且(26)根據(22)的方法，其中金屬氫化物絡合物為硼氫化鈉，鹵化鈣為氯化鈣，醚為四氫呋喃，且醇為乙醇或甲醇。
            
此外，本發明涉及(27)一種四氫呋喃(THF)配位的溴鋅乙酸乙酯的晶體；(28)根據(27)的化合物的晶體，其中制備兩個月后滴定度的下降小于20％，優選地小于10％，且更優選地為小于5％；(29)根據(27)的化合物的晶體，其為式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的晶體；(30)根據(27)的化合物的晶體，其在2983、2897、1589、1446、1371、1286、1070、1022、858和769(cm-1)具有IR峰；(31)根據(27)的化合物的晶體，其具有X-射線晶體學測定的結構  
            
  其中Br(1)-Zn(2)的鍵長為2.334，Zn(2)-C(3)的鍵長為1.996，Zn(2)-O(5)的鍵長為2.029，Zn(2)-O(9)的鍵長為2.049，C(3)-C(4)的鍵長為1.21，C(4)-O(5)的鍵長為1.47，C(4)-O(6)的鍵長為1.33，O(6)-C(7)的鍵長為1.46，C(7)-C(8)的鍵長為1.41，O(9)-C(10)的鍵長為1.42，C(9)-C(13)的鍵長為1.42，C(10)-C(11)的鍵長為1.49，C(11)-C(12)的鍵長為1.37，以及C(12)-C(13)的鍵長為1.42；且Br(1)-Zn(2)-C(3)的鍵角為112.4°，Br(1)-Zn(2)-O(5)的鍵角為122.5°，Br(1)-Zn(2)-O(9)的鍵角為105.0°，C(3)-Zn(2)-O(5)的鍵角為109.9°，C(3)-Zn(2)-O(9)的鍵角為91.3°，O(5)-Zn(2)-O(9)的鍵角為111.2°，Zn(2)-C(3)-C(4)的鍵角為129.6°，C(3)-C(4)-O(5)的鍵角為125°，C(3)-C(4)-O(6)的鍵角為120.6°，O(5)-C(4)-O(6)的鍵角為113°，Zn(2)-O(5)-C(4)的鍵角為108.1°，C(4)-O(6)-C(7)的鍵角為116°，O(6)-C(7)-C(8)的鍵角為111°，Zn(2)-O(9)-C(10)的鍵角為122.6°，Zn(2)-O(9)-C(13)的鍵角為122.8°，C(10)-O(9)-C(13)的鍵角為109.7°，O(9)-C(10)-C(11)的鍵角為104°，C(10)-C(11)-C(12)的鍵角為108°，C(11)-C(12)-C(13)的鍵角為109°，且O(9)-C(13)-C(12)的鍵角為106°；(32)一種制備式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶體的方法，所述的方法包括將式BrZnCH2COOC2H5表示的化合物與四氫呋喃(THF)反應；(33)根據(32)的方法，所述的方法包括將式BrZnCH2COOC2H5表示的化合物溶解在四氫呋喃(THF)中，并形成式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶體；(34)根據(32)的方法，所述的方法包括將式BrZnCH2COOC2H5表示的化合物溶解在1，2-二甲氧基乙烷或環戊基甲基醚中，并將四氫呋喃(THF)加入到形成的溶液中，并形成式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶體；(35)根據(32)的方法，所述的方法包括將式BrCH2COOC2H5表示的化合物與相對于式BrCH2COOC2H5表示的化合物過量的鋅，在活化劑的存在下在溶劑中反應，所述的溶劑選自2-甲基四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和環戊基甲基醚或以其中兩或多種溶劑的任何組合的混合的溶劑，并將THF加入到形成的溶液中，并形成式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶體；(36)一種根據(32)的方法得到的化合物的晶體；(37)一種制備通式(V)代表化合物的方法 其中X1為溴原子或碘原子；以及R11和R12相同或不同，并獨立地為氫原子、可具有取代基的脂肪族烴基、可具有取代基的脂環族烴基、可具有取代基的雜環基、可具有取代基的芳香烴基、可具有取代基的芳香雜環基，且R10為酯殘基；或R11為氫原子、可具有取代基的脂肪族烴基、可具有取代基的脂環族烴基、可具有取代基的雜環基、可具有取代基的芳香烴基、可具有取代基的芳香雜環基，且R10和R12與它們鍵合的原子一起，形成可具有取代基的內酯環，所述的方法包括將由通式(IV)表示的化合物  
            
  其中X1、R10、R11和R12與上述定義相同，與鋅在活化劑的存在下在溶劑中反應，所述的溶劑選自2-甲基四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和環戊基甲基醚和四氫呋喃或以其中兩或多種溶劑的任何組合的混合的溶劑，其中鋅以相對于由通式(IV)表示的化合物過量的量存在；(38)根據(37)的方法，其中相對于一摩爾量的由通式(IV)表示的化合物，鋅存在的量多于1克原子且少于或等于50克原子；(39)根據(37)的方法，其中R10為甲基或乙基；(40)根據(37)的方法，其中溶劑為環戊基甲基醚；(41)根據(37)的方法，其中溶劑為四氫呋喃；(42)根據(37)的方法，其中活化劑選自鹵素、鹵化酮、鹵化銀、1，2-二鹵代乙烷、鹵代烷基甲硅烷以及分子篩，其中鹵素為氯化物、溴化物或碘化物；(43)根據(42)的方法，其中活化劑為鹵代烷基甲硅烷；(44)根據(43)的方法，其中活化劑為氯三甲基甲硅烷；(45)一種由通式(V)表示的化合物在1，2-二甲氧基乙烷或環戊基甲基醚中的溶液 其中X1為溴原子或碘原子；以及R11和R12相同或不同，且獨立地為氫原子、可具有取代基的脂肪族烴基、可具有取代基的脂環族烴基、可具有取代基的雜環基、可具有取代基的芳香烴基、可具有取代基的芳香雜環基，且R10為酯殘基；或R11為氫原子、可具有取代基的脂肪族烴基、可具有取代基的脂環族烴基、可具有取代基的雜環基、可具有取代基的芳香烴基、可具有取代基的芳香雜環基，且R10和R12與它們鍵合的原子一起，形成可具有取代基的內酯環；(46)溴鋅乙酸乙酯在1，2-二甲氧基乙烷或環戊基甲基醚中的溶液；  
            
(47)一種利用1，2-二甲氧基乙烷或環戊基甲基醚穩定由通式(V)表示的化合物的方法 其中X1為溴原子或碘原子；以及R11和R12相同或不同，并獨立地為氫原子、可具有取代基的脂肪族烴基、可具有取代基的脂環族烴基、可具有取代基的雜環基、可具有取代基的芳香烴基、可具有取代基的芳香雜環基，且R10為酯殘基；或R11為氫原子、可具有取代基的脂肪族烴基、可具有取代基的脂環族烴基、可具有取代基的雜環基、可具有取代基的芳香烴基、可具有取代基的芳香雜環基，且R10和R12與它們鍵合的原子一起，形成可具有取代基的內酯環；以及(48)根據(27)的化合物的晶體在通過Reformatsky反應產生化合物的步驟等中的用途。
            
附圖簡述
            

            
圖1顯示了根據本發明的Reformatsky試劑晶體((BrZnCH2COOC2H5·THF)2)的X-射線晶體結構。
            
發明詳述下面將對本發明進行詳細地說明。
            
對于R表示的酯殘基，可以使用通常用于有機合成中的任何殘基，沒有任何限制只要形成羧酸或酯。可以使用，例如，取代的或未取代的C1～8烷基如甲基、乙基、碘代乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、甲磺酰基乙基、三氯乙基、叔-丁基等；C2～8烷氧基烷基如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲硫基乙基等；C4～82-氧雜環烷基如四氫吡喃基、四氫呋喃基等；C3～8鏈烯基如丙烯基、烯丙基、異戊二烯基、己烯基、苯基丙烯基、二甲基己烯基等；C6～12芳基如苯基、甲苯基、二異丙基苯基、二甲苯基、三氯苯基、五氯苯基、茚滿基等；C7～19芳烷基如芐基、甲基芐基、二甲基芐基、甲氧基芐基、乙氧基芐基、硝基芐基、氨基芐基(bienzyl)、二苯基甲基、苯基乙基、三苯甲基、二-叔-丁基羥基芐基、2-苯并[C]呋喃酮基、苯甲酰甲基等；C2～15烷酰氧基烷基如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、新戊酰氧基乙基、環己烷乙酰氧基乙基、環己烷羰氧基環己基甲基等；C3～15烷氧基羰氧基烷基如乙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基丙基、叔-丁氧基羰氧基乙基、異戊氧基羰氧基丙基、環己氧基羰氧基乙基、環己基甲氧基羰氧基(carobonyloxy)乙基、2-莰烷氧基羰氧基異丙基等；等。優選地，使用C1～8烷基。
            
對于Ar表示的″可具有取代基的芳香烴基″中的芳香烴基，可以使用單環或稠合多環芳香烴基等，并優選地使用C6～14芳香烴基。具體地，例如，C6～14芳香烴基如苯基、萘基、蒽基、薁基、菲基、phenalenyl、芴基、indacenyl、biphenylenylhaptalenyl、苊基等是優選的。優選地，使用苯基、萘基、蒽基，并更優選地，使用苯、1-萘基、2-萘基等。
            
環B表示的″可具有取代基的含氮環″中的含氮環指具有至少一個氮原子作為構成環的原子(環原子)的環。除碳原子以外，環可包含1～3種任意地選自氧原子、硫原子、氮原子等的雜原子。
            
具體地，含氮環的實例包括5-或6-員單環含氮環如吡咯、吡咯啉、吡咯烷、咪唑烷、咪唑啉、噻唑烷、噁唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、1，2-咪唑、1，3-咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等；以及8-至12-員稠合多環含氮環如吲哚啉、異吲哚啉、1H-吲唑、苯并吲唑、苯并噁唑、1，2-苯并異噁唑、苯并噻唑、1，2-苯并異噻唑、1H-苯并三唑、喹啉、異喹啉、肉啉、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、嘌呤、蝶啶、咔唑、α-咔啉、β-咔啉、γ-咔啉、吖啶、吩噁嗪、吩噻嗪、吩嗪、菲啶、鄰二氮雜菲、中氮茚、吡咯并[1，2-b]噠嗪(pylidazine)、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-b]噠嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪等可以被使用。優選5-或6-員單環含氮環。
            
對于Y、Y1和R表示的脂肪族烴基，例如，脂肪族鏈烴基和脂環族烴基等可以被使用。
            
代表脂肪族烴的脂肪族鏈烴基的實例包括線性-或支鏈的脂肪族烴如烷基、鏈烯基、炔基等。
            
用于本發明的烷基包括，例如，C1～10烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基、2-乙基丁基、正庚基、1-甲基庚基、1-乙基己基、正辛基、1-甲基庚基、壬基等。優選地，使用C1～6烷基。
            
用于本發明的鏈烯基包括，例如，C2～6鏈烯基如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
            
用于本發明的炔基包括，例如，C2～6炔基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
            
代表脂肪族烴的脂環烴基的實例包括飽和的或不飽和的脂環烴基如環烷基、環烯基、環烷二烯基等。
            
用于本發明的環烷基包括，例如，C3～9環烷基如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基等。
            
用于本發明的環烯基包括，例如，C3～6環烯基如2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基、2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基、1-環丁烯-1-基、1-環戊烯-1-基等。
            
用于本發明的環烷二烯基包括，例如，C4～6環烷二烯基如2，4-環戊二烯-1-基、2，4-環己二烯-1-基、2，5-環己二烯-1-基等。
            
Ar表示的可具有取代基的芳香烴基的取代基以及環B表示的可具有取代基的含氮環的取代基可相同或不同，并且可用常規的有機合成方法進行保護，并且其不被任何方式限制只要不影響反應。取代基的實例包括(i)可被取代的烷基；(ii)可被取代的鏈烯基；(iii)可被取代的炔基；(iv)可被取代的芳基；(v)可被取代的芳烷基；(vi)可被取代的環烷基；(vii)可被取代的環烯基；(viii)可被取代的雜環基；(ix)可被取代的氨基；(x)亞氨基(例如，式-C(U′)＝N-U表示的基團，其中U和U′是氫原子或取代基。優選地，U是氫原子)；(xi)可被取代的脒基(例如，式-C(NT′T″)＝N-T表示的基團，其中T、T′和T″為氫原子或取代基。優選地，T為氫原子)；(xii)可被取代的羥基；(xiii)可被取代的巰基；(xiv)烷基亞磺酰基；(xv)可被酯化的或酰胺化的羧基；(xvi)可被取代的硫代氨基甲酰基；(xvii)可被取代的氨磺酰基；(xviii)鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等。氯、溴等是優選的)；(xix)氰基；(xx)異氰基；(xxi)氰酰基；(xxii)異氰酰基；(xxiii)硫氰酰基；(xxiv)異硫氰酰基；(xxv)硝基；(xxvi)亞硝基；(xxvii)衍生自磺酸的酰基；(xxviii)衍生自羧酸的酰基；(xxix)氧代基；等。在能被取代的位置可具有1～5個，優選地1～3個這些取代基。
            
作為取代基的″可被取代的烷基″中的烷基，例如，C1～6烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基等可以被使用。用于本發明烷基的取代基包括，例如，低級烷氧基(例如，C1～6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)，鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)，低級烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基等)，低級鏈烯基(例如，C2～6鏈烯基如乙烯基、烯丙基等)，低級炔基(例如，C2～6炔基如乙炔基、炔丙基等)，可被取代的氨基，可被取代的羥基，氰基，可被取代的脒基，羧基，低級烷氧基羰基(例如，C1～6烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)，可被取代的氨基甲酰基(例如，可被C1～6烷基取代的氨基甲酰基或可被5-至6-員單環芳香雜環基如吡啶基等取代的酰基(例如，甲酰基、C2～6烷酰基、苯甲酰基、可被鹵代的C1～6烷氧基羰基、可被鹵代的C1～6烷基磺酰基、苯磺酰基等)，1-氮雜環丁基羰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基等)。在能被取代的位置可具有1～3個上述取代基。
            
對于作為″可被取代的烷基″的取代基的″可被取代的氨基″、″可被取代的羥基″以及″可被取代的脒基″，可使用下面將要描述的作為″可被取代的芳香碳環或雜環基″的取代基的″可被取代的氨基″、″可被取代的羥基″以及″可被取代的脒基″類似的基團。
            
對于作為上述取代基的″可被取代的鏈烯基″中的鏈烯基，例如，C2～6鏈烯基如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等可以被使用。對于鏈烯基中的取代基，可以類似的數目使用作為上述取代基的″可被取代的烷基″中取代基的類似基團。
            
對于作為上述取代基的″可被取代的炔基″中的炔基，例如，C2～6炔基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等可以被使用。對于炔基中的取代基，可以類似的數目使用作為上述取代基的″可被取代的烷基″中取代基的類似基團。
            
對于作為上述取代基的″可被取代的芳基″中的芳基，例如，C6～14芳基如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等可以被使用。對于芳基中的取代基，可以類似的數目使用作為上述取代基的″可被取代的烷基″中取代基的類似基團。
            
對于作為上述取代基的″可被取代的芳烷基″中的芳烷基，例如，C7～11芳烷基如芐基、苯乙基、萘基甲基等可以被使用。對于芳烷基中的取代基，可以類似的數目使用作為上述取代基的″可被取代的烷基″中取代基的類似基團。
            
對于作為上述取代基的″可被取代的環烷基″中的環烷基，例如，C3～7環烷基如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等可以被使用。對于″環烷基″中的取代基，可以類似的數目使用作為上述取代基的″可被取代的烷基″中取代基的類似基團。
            
對于作為上述取代基的″可被取代的環烯基″中的環烯基，例如，C3～7環烯基如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基等可以被使用。對于環烯基中的取代基，可以類似的數目使用作為上述取代基的″可被取代的烷基″中取代基的類似基團。
            
對于作為上述取代基的″可被取代的雜環基″中的雜環基，例如，可以使用芳香雜環基、飽和的或不飽和的非-芳香雜環基(脂肪族雜環基)等，所述雜環基具有1～3類(優選1～2類)的至少一個(優選地1～4個，并更優選地為1～2個)任意地選自氧原子、硫原子、氮原子等的雜原子作為構成環的原子(環原子)。
            
對于″芳香雜環基″，5-或6-員單環芳香雜環基如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；以及8-至12-員稠合多環芳香雜環基如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiinyl、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基等(優選地，其中上述5-或6-員單環芳香雜環基與苯環稠合的雜環基，或其中與上述5-或6-員單環芳香雜環基相同或不同的兩個雜環相稠合的雜環基，更優選地，其中上述5-或6-員單環芳香雜環基與苯環稠合的雜環基，且最優選地，苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并[b]噻吩基等)可以被使用。
            
對于″非芳香雜環基″，3-至8-員(優選地，5-至6-員)飽和的或不飽和的(優選飽和的)非芳香雜環基(脂肪族雜環基)如環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、thioranyl、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基等；或其中上述單環芳香雜環基或稠合多環芳香雜環基的部分或全部的雙鍵是飽和的非芳香雜環基，如1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基等可以被使用。
            
對于作為被取代的″可被取代的雜環基″的取代基，低級烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基等)，低級鏈烯基(例如，C2～6鏈烯基如乙烯基、烯丙基等)，低級炔基(例如，C2～6炔基如乙炔基、炔丙基等)，酰基(例如，C1～6烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、戊酰基等；苯甲酰基等)，可被取代的氨基，可被取代的羥基，鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等，優選地氯、溴等)，可被取代的亞氨基、可被取代的脒基等可以被使用。在可被取代的位置，可以存在1～5個上述取代基，優選地1～3個取代基。
            
對于作為上述取代基的″可被取代的雜環基″中的″可被取代的氨基″、″可被取代的羥基″、″可被取代的亞氨基″以及″可被取代的脒基″，可以使用類似于在下文將要描述的可被取代的芳香碳環或雜環基中的作為取代基的″可被取代的氨基″、″可被取代的羥基″、″可被取代的亞氨基″以及″可被取代的脒基″。
            
對于作為上述取代基的″可被取代的氨基″、″可被取代的亞氨基″、″可被取代的脒基″、″可被取代的羥基″以及″可被取代的巰基″中的取代基，例如，鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)；可被鹵代的C1～6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氯乙氧基等)；以及可被取代基取代的低級烷基(例如，C1～6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等)，所述的取代基選自C7～11烷基芳基(例如，鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、二甲苯基、三甲苯基等，優選地C1～5烷基苯基等)；酰基(C1～6烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、戊酰基等)，苯甲酰基，C1～6烷基磺酰基(例如甲磺酰基等)，苯磺酰基等)；可被鹵代的C1～6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、三氯甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等)，可被苯基取代的C1～6烷氧基羰基(例如，芐氧基羰基等)；芳基(C6～10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)；芳烷基(例如C7～10芳烷基，如芐基、苯乙基等，優選地苯基-C1～4烷基等)；芳基鏈烯基(例如C8～10芳基鏈烯基，如肉桂基等，優選地苯基-C2～4鏈烯基等)；雜環基(類似于作為上述取代基的″可被取代的雜環基″中的雜環基，優選地吡啶基，并更優選地為4-吡啶基等)；等可以被使用。在可被取代的位置，可以存在1～3個上述取代基。
            
作為上述取代基的″可被取代的氨基″中的氨基可被下述基團取代可被取代的亞氨基(例如，C1～6烷基亞氨基(例如，甲酰基亞氨基、乙酰基亞氨基等)，C1～6烷氧基亞氨基、C1～6烷基硫代亞氨基、脒基等)；可被1-2個C1～6烷基取代的氨基。在可被取代的位置，可以存在1～2個上述取代基。此外，兩個取代基與氮原子一起，可形成環氨基。所述的環氨基可為例如，3-至8-員(優選地5-或6-員)環氨基，如1-氮雜環丁基；1-吡咯烷基；哌啶子基；硫嗎啉代；嗎啉代；1-哌嗪基；1-哌嗪基、1-吡咯基、1-咪唑基等，上述基團在其其它位置可具有下列基團低級烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)，芳烷基(例如，C7～10芳烷基如芐基、苯乙基等)，芳基(例如，C6～10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)；等。
            
對于作為上述取代基的″可被取代的烷基亞磺酰基″中的烷基亞磺酰基，C1～6烷基亞磺酰基如甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、丙基亞磺酰基、異丙基亞磺酰基、丁基亞磺酰基、異丁基亞磺酰基、仲丁基亞磺酰基、叔丁基亞磺酰基、戊基亞磺酰基、己基亞磺酰基等可以被使用。對于烷基亞磺酰基的取代基，可以類似的數目使用類似于″可被取代的烷基″中取代基的基團。
            
對于作為上述取代基的″可被酯化或酰胺化的羧基″，可以使用羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-單取代的氨基甲酰基以及N，N-二取代的氨基甲酰基。
            
對于烷氧羰基，例如C1～6烷氧基羰基(低級烷氧基羰基)，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基等可以被使用。其中，優選地使用C1～3烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。上述低級烷氧基羰基可具有取代基，且對于取代基，可以使用羥基；可被取代的氨基(氨基可具有一或兩個取代基如低級烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等，優選地甲基、乙基等)，其可被1～5個鹵素原子(例如，氟、氯、溴、碘等)取代；酰基(例如，C1～6烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、戊酰基等；苯甲酰基等)、羧基、C1～6烷氧基羰基等)；鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)；硝基；氰基；低級烷氧基(例如，C1～6烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，優選地甲氧基、乙氧基等)，其可被1～5個鹵素原子(例如，氟、氯、溴、碘等)取代。優選地，一、二或三(優選地一或二)個這些取代基被相同或不同取代基所取代。
            
對于芳氧基羰基，例如，C6～14芳氧基羰基如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基、1-菲氧基(phananthoxy)羰基等優選地被使用。芳氧基羰基可具有取代基，并且對于取代基，可以類似的數目使用作為上述取代基的烷氧基羰基中類似的取代基。
            
對于芳烷氧基羰基，例如，C7～14芳烷氧基羰基(優選地，C6～10芳基-C1～4烷氧基-羰基等)如芐氧基羰基、苯乙氧基羰基等優選地被使用。芳烷氧基羰基可具有取代基，且對于取代基，可以類似的數目使用作為上述烷氧基羰基的取代基中類似的取代基。
            
對于N-單取代的氨基甲酰基，例如，低級烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等)；低級鏈烯基(例如，C2～6鏈烯基如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等)；環烷基(例如，C3～6環烷基如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)；芳基(例如，C6～10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)；芳烷基(例如，C7～10芳烷基如芐基、苯乙基等，優選地苯基-C1～4烷基等)；芳基鏈烯基(例如，C8～10芳基鏈烯基如肉桂基等，優選地苯基-C2～4鏈烯基等)；雜環基(例如，可以使用與作為上述取代基的″可被取代的雜環基″中的雜環基類似的基團。低級烷基、低級鏈烯基、環烷基、芳基、芳烷基、芳基鏈烯基、雜環基可具有取代基，且對于取代基，可以類似的數目使用作為上述取代基的烷氧基羰基中的取代基的類似基團。
            
N，N-二取代的氨基甲酰基指在氮原子上具有兩個取代基的氨基甲酰基，一個取代基的例子可以使用與作為上述取代基的N-單取代的氨基甲酰基中的取代基類似的基團，且對于另一個取代基的實例，例如，低級烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)，C3～7環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)，C7～10芳烷基(例如，芐基、苯乙基等，優選地苯基-C1～4烷基等)等可以被使用。此外，兩個取代基與氮原子一起，可形成環氨基。所述環氨基氨基甲酰基可為，例如，3-至8-員(優選地5-或6-員)環氨基羰基如1-氮雜環丁基羰基；1-吡咯烷基羰基；哌啶子基羰基；嗎啉代羰基；1-哌嗪基羰基，其在其它位置可具有低級烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)，芳烷基(例如，C7～10芳烷基如芐基、苯乙基等)，芳基(例如，C6～10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)；等。
            
對于作為上述取代基的″可被取代的硫氨基甲酰基″以及″可被取代的氨磺酰基″中的取代基，可以使用作為上述取代基的″可被酯化或酰胺化的羧基″中的N-單取代的氨基甲酰基以及N，N-二取代的氨基甲酰基的取代基的類似基團。
            
對于作為上述取代基的衍生自磺酸的酰基，例如，使用其中在上述N-單取代的氨基甲酰基氮原子上的一個取代基與磺酰基偶聯的基團，并優選來自C1～6烷基磺酰基等的酰基如甲磺酰基、乙磺酰基等。
            
對于作為取代基的衍生自羧酸的酰基，可以使用其中氫原子或在上述N-單取代的氨基甲酰基氮原子上與羰基偶聯的基團，并優選自C1～6烷酰基的酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、戊酰基等；苯甲酰基等。
            
Ra為氫原子或取代基。當Ra為取代基的時候，對于該取代基，可以類似的數目使用與作為上述取代基的″可具有取代基的芳香烴基″中的取代基相類似的基團。優選地，低級烷氧基(例如，C1～6烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)；鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)；低級烷基(例如C1～6烷基如甲基、乙基、丙基等)；低級鏈烯基(例如，C2～6鏈烯基如乙烯基、烯丙基等)；低級炔基(例如，C2～6炔基如乙炔基、炔丙基等)；可被取代的氨基；可被取代的羥基；氰基；可被取代的脒基；可被取代的氨基甲酰基(例如，可被5-或6-員單環芳香雜環基(例如，吡啶基等)取代的C1～6烷基；或氨基甲酰基、1-氮雜環丁基羰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、嗎啉代羰基、1-哌嗪基羰基等，其可被酰基(例如，甲酰基、C2～6烷酰基、苯甲酰基、可被鹵代的C1～6烷氧基羰基、可被鹵代的C1～6烷基磺酰基、苯磺酰基等)取代，等)；等可以被使用。優選地使用可被取代的羥基。對于″可被取代的氨基″、″可被取代的羥基″以及″可被取代的脒基″，可以使用在上述″可被取代的氨基″中作為取代基的″可具有取代基的芳香烴基″、″可被取代的羥基″以及″可被取代的脒基″中的類似取代基。
            
Y、Y1和Y2相同或不同，為氫原子或取代基。當Y、Y1和Y2為取代基的時候，對這些取代基，可以類似的數目使用與上述″可具有取代基的芳香烴基″中作為取代基的″可被取代的氨基″相同或不同的類似基團。優選地，可被選自鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)的取代基所取代的低級烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等)，可被鹵代的C1～6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氯乙氧基等)以及C7～11烷基芳基(例如，鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、二甲苯基、三甲苯基等，優選地C1～5烷基苯基等)；酰基(C1～6烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、戊酰基等)；苯甲酰基；C1～6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基等)；苯磺酰基等)；可被鹵代的C1～6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、三氯甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等)；可被苯基取代的C1～6烷氧基羰基(例如，芐氧基羰基等)；芳基(例如，C6～10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)；芳烷基(例如，C7～10芳烷基如芐基、苯乙基等，優選苯基-C1～4烷基等)，芳基鏈烯基(例如，C8～10芳基鏈烯基如肉桂基等，優選地苯基-C2～4鏈烯基等)，雜環基(與作為上述取代基的″可被取代的雜環基″中的雜環基類似的基團，優選吡啶基，并更優選地為4-吡啶基等)；可被取代的亞氨基(例如，C1～6烷基亞氨基(例如，甲酰基亞氨基、乙酰基亞氨基等)，C1～6烷氧基亞氨基、C1～6烷基硫代亞氨基、脒基等)；可被一或兩個C1～6烷基取代的氨基等可以被使用。
            
Rb為一般用于有機合成中的保護基團，包括但不限于，例如，甲酰基、C1～6烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基等)、苯基羰基、C1～6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、苯氧基羰基、C7～20芳烷基(例如，芐基、苯基乙基、三苯甲基、二苯甲基等)、C2～10烷基氨磺酰基(例如，二甲基氨磺酰基等)，C1～10烷基磺酰基(例如，對甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲基磺酰基等)，C7～10芳烷氧基-羰基(例如，苯基-C1～4烷氧基-羰基，如芐氧基羰基等)，甲氧基甲基、芐氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、鄰苯二甲酰基或N，N-二甲氨基亞甲基等，各基團可具有取代基。對于取代基，可以使用鹵原子、甲酰基、C1～6烷基羰基、硝基等，可以使用1～3個取代基。
            
金屬氫化物絡合物的實例具體地包括，例如，堿金屬氫化物絡合物如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、氰硼氫化鈉、三(仲丁基)硼氫化鋰、三(仲丁基)硼氫化鈉等；以及硼氫化鋅等。優選地堿金屬氫化物絡合物如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀等；更優選地為硼氫化鈉和硼氫化鉀；且更優選地可以使用硼氫化鈉。
            
對于金屬鹵化物的實例具體地包括，例如，鹵化鋁如氯化鋁、溴化鋁等；鹵化鋰如碘化鋰、氯化鋰、溴化鋰等；鹵化鎂如氯化鎂、溴化鎂；鹵化鈣如氯化鈣、溴化鈣等；以及氟化硼、氯化鐵、氯化鋅、氯化銻等。優選鹵化鈣如氯化鈣和溴化鈣等；并更優選地，可以使用氯化鈣。
            
醚為其中兩個烴殘基與一個氧原子偶聯的化合物，并包括鏈和環醚。醚的實例具體地包括，例如，脂肪族單醚如甲醚、乙醚、丙醚、丁醚、異丁醚等；脂肪族混合醚如甲基乙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚、甲基丙基醚、甲基異丙基醚、甲基丁基醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、乙基異戊基醚等；脂肪族不飽和的醚如乙烯基醚、烯丙基醚、甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等；芳香醚如苯甲醚、苯乙醚、苯基醚、芐基醚、苯基芐基醚等；環醚如環氧乙烷、環氧丙烷、三亞甲基氧化物、四氫呋喃、四氫吡喃、二噁烷等。優選地，脂肪族單醚如甲基醚、乙基醚等；脂肪族混合醚如甲基乙基醚、甲基丙基醚等；環醚如四氫呋喃、四氫吡喃、二噁烷；更優選地環醚如四氫呋喃、四氫吡喃、二噁烷；以及更優選地可以使用四氫呋喃。
            
醇其中烴中的氫原子被羥基取代、除酚以外的化合物。醇具體的實例包括，例如，脂肪族飽和醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等；脂肪族不飽和醇如烯丙醇、巴豆基醇、炔丙基醇等；脂環醇如環戊醇、環己醇等；芳香醇如芐醇、肉桂基醇等；以及雜環醇如糠醇等。優選地，脂肪族飽和醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇；更優選地C1～6醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇；更優選地甲醇、乙醇、丙醇；更優選地甲醇、乙醇；并最優選地可以使用乙醇。
            
可以用于本發明的鹽包括，例如，與無機堿形成的鹽、銨鹽、與有機堿形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與堿性或酸性氨基酸形成的鹽等。無機堿形成的鹽的優選的實例包括堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽等；鋁鹽等。優選的與有機堿形成的鹽包括與三甲基胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、N，N′-二芐基乙二胺等形成的鹽。優選的與無機酸形成的鹽包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的鹽。優選的與有機酸形成的鹽包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、乙二酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成的鹽。優選的與堿性氨基酸形成的鹽的實例包括與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽，并且優選的與酸性氨基酸形成的鹽包括與天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽。
            
根據本發明，伯醇可通過在醚-醇溶劑中在金屬氫化物絡合物以及鹵化鈣存在下選擇性還原(i)酯化羧基以及(ii)具有N-未取代酰胺基或N-單取代的酰胺基化合物的酯化羧基而得到。
            
酯化的羧基指具有類似上述作為酯殘基R取代基的羧基。對于N-單取代的酰胺基中的取代基，可使用類似于上述作為″可被取代的氨基″中取代基的基團。
            
Ra優選地為氫原子、C1～6烷基、羥基、巰基或鹵原子等。
            
R、Y、Y1和Y2相同或不同，優選地為C1～6烷基。
            
Ar優選地為萘基、苯并噻唑基或聯苯基。
            
環B優選地為咪唑或三唑。
            
n優選地為1～3的整數，且更優選地為1或2。
            
金屬氫化物絡合物優選地為堿金屬氫化物絡合物，更優選地為堿金屬硼氫化物，并更優選地為硼氫化鈉。
            
金屬鹵化物優選地為鹵化鈣，更優選地為氯化鈣。
            
Rb優選地為三苯甲基。
            
醚優選地為環醚，更優選地為四氫呋喃。
            
醇優選地為C1～6醇，并更優選地為乙醇或甲醇。
            
在根據本發明的還原反應中，優選地使用醚和醇的混合溶劑。更優選地，將醇加入到醚溶劑的反應體系中。更優選地，將C1～6醇加入到環醚溶劑的反應體系中，并更優選地將乙醇或甲醇加入到四氫呋喃作為溶劑的反應體系中。
            
在根據本發明的還原反應中，最優選地，金屬氫化物絡合物為硼氫化鈉，鹵化鈣為氯化鈣，醚為四氫呋喃，醇為乙醇或甲醇，且將乙醇或甲醇加入到四氫呋喃作為溶劑的反應體系中。
            
此外，本發明者盡一切努力以研究工業上有利地制備Reformatsky試劑的方法的可能性，其中該方法重現性好，并且成功地在THF中使用相對于溴代乙酸乙酯過量的鋅，高重現性的制備了溴鋅乙酸乙酯的四氫呋喃(THF)的溶液，從而完成了本發明。根據本發明的制備Reformatsky試劑的方法，可以高度重現性地制備出Reformatsky試劑，沒有劇烈起始步驟以及產率的過分下降。
            
此外，發現溴鋅乙酸乙酯的THF溶液令人驚奇的穩定，并且具體地，當溶液在0-5℃保持的時候，在制備后至少2個月的時間該溶液可用作試劑，基本上沒有任何問題。
            
此外，本發明者首次成功地從溴鋅乙酸乙酯的THF溶液中結晶出溴鋅乙酸乙酯，并從分離的晶體的X-射線晶體學證實了該晶體具有溴鋅乙酸乙酯·THF雙核絡合物((BrZnCH2COOC2H5·THF)2)的結構。
            
利用這種晶體形式的溴鋅乙酸乙酯·THF雙核絡合物，可以高產率得到β-羥基酸的衍生物，甚至在用常規方法只能得到低產率衍生物的Reformatsky反應中也是如此。因此，根據本發明所得到的晶體形式的Reformatsky試劑非常有用。
            
此外，已經發現這種晶體形式的Reformatsky試劑也非常穩定，并且具體地，當這種晶體在惰性氣體氛中在0-5℃保持的時候，在制備后至少6個月后，該晶體可用作試劑，基本上沒有任何問題。
            
盡管已經發現溴鋅乙酸乙酯的THF溶液可以重復地制備，并且該溶液具有如上的穩定性，在溫度以及使用或儲存濃度的組合情形下，仍然存在出乎意料地發生溴鋅乙酸乙酯結晶出來的可能性。
            
自然地，可通過控制溫度和濃度避免結晶，并且甚至當結晶已經發生的時候，通過加熱將晶體重新溶解等也不是實際的問題。但是，例如在通過降低濃度從而減小結晶可能性的情形下，生產率下降。此外，在大規模生產過程中的出乎意料的結晶會產生危險，后者為操作以及重復性的關鍵性障礙。
            
為此，本發明者進一步研究得到了其中在相對高濃度的情形下不會發生結晶的溴鋅乙酸乙酯的穩定溶液，以在工業大規模生產中在不影響生產率的條件下將上述風險降低到最低。
            
JP-A302287/1999描述了一種通過向Grignard試劑的THF溶液中加入烷撐二醇醚來防止Grignard試劑結晶的方法。根據該方法，本發明者制備了溴鋅乙酸乙酯的THF溶液，并且然后將1，2-二甲氧基乙烷(DME)加入到該THF溶液中，但是不能預防結晶。
            
通過使用DME或環戊基甲基醚(CPME)代替THF作為制備Reformatsky試劑的溶劑，本發明者已經成功地防止了在相對高濃度條件下的Reformatsky試劑溶液的結晶。可能主要是在這些條件下，由于在體系中缺乏THF，沒有形成晶體溴鋅乙酸乙酯·THF絡合物，并且因為溴鋅乙酸乙酯自身以及其與DME或CPME的絡合物在上述條件下難以結晶。
            
已經發現得到的Reformatsky試劑的CPME溶液非常穩定，在比上述穩定THF溶液還要高的濃度下也不引起結晶，并且當該溶液保持在0-5℃的時候，在制備后至少1個月，該溶液可用作試劑，基本上不會帶來任何問題。
            
此外，通過將THF加入到前述DME溶液和CPME溶液中，本發明者成功地從這些溶液中結晶并分離出Reformatsky試劑·THF雙核絡合物。
            
因此根據本發明，提供了非常穩定的Reformatsky試劑的晶體以及溶液。
            
實施發明的最佳方式本發明將利用實施例進行詳細的解釋，但實施例不以任何方式限制本發明。
            
 其中各符號如上述定義，X為鹵原子，且Y3為氫原子或鹵原子。
            
化合物(a-8)可通過將化合物(a-10)或其反應性衍生物與化合物(a-9)反應而制備得到。
            
只要不影響反應，用于本反應的溶劑沒有特別限制，并包括例如，芳香烴類如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪族烴如己烷、戊烷、庚烷等；酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；醚如二乙基醚、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚等；脂肪族鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；芳香鹵代烴類如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等；酮類如丙酮、甲基乙基酮等；非質子極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜等。前述醚、酯、非質子極性溶劑是優選的，以及特別是四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺為優選的。這些溶劑可以單獨使用或任何兩種或多種以合適的比例組合使用。
            
相對于原料化合物(a-10)的用量，該反應中的溶劑用量為1～50重量份，優選地為5～25重量份，特別優選5～10重量份。
            
用于本反應中的鹵化劑包括例如，亞硫酰氯、五氯化磷等，并優選亞硫酰氯。相對于原料化合物(a-10)的用量，該反應中的亞硫酰氯的用量為1～10當量，優選為1～5當量，并特別優選1～3當量。
            
相對于原料化合物(a-10)的用量，用于本反應中的化合物(a-9)的量為1～10當量，優選為1～5當量，并特別優選1～3當量。
            
用于本反應中的堿包括，例如，無機堿如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等；叔胺如三乙胺、乙基二異丙胺、三(正-丙基)胺、三(正-丁基)胺、環己基二甲基胺、吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。特別地，三乙胺、乙基二異丙胺是優選的。相對于原料化合物(a-10)的用量，使用的堿量為0～10當量，優選為0～5當量，并特別優選1～3當量。
            
反應溫度一般地為-80～200℃，并優選地為0～30℃。
            
反應時間一般地為5分鐘～48小時，并優選地為1～5小時。
            
在該反應中，脫水縮合劑如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺等可以代替鹵代劑使用。
            
可以通過將化合物(a-8)或其反應性衍生物與金屬化合物如烷基鋰等或金屬化合物如鎂形成有機金屬化合物，并將其與化合物(a-7)反應而得到化合物(a-6)。
            
只要不影響反應，用于本反應的溶劑沒有特別限制，并包括例如，芳香烴類如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪族烴如己烷、戊烷、庚烷等；醚如二乙基醚、二異丙基醚、叔-丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚等；脂肪族鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；芳香鹵代烴類如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等。前述醚、脂肪族烴是優選的，并且特別地，四氫呋喃、甲苯、正己烷是優選的。這些溶劑可以單獨使用或任何兩種或多種以合適的比例組合使用。
            
相對于原料化合物(a-8)的用量，用于該反應的溶劑量為1～100重量份，優選為20～80重量份，特別優選50～70重量份。
            
用于本反應中的烷基鋰包括，例如，C1～4烷基鋰如正-丁基鋰、仲-丁基鋰、叔-丁基鋰等。特別地優選正丁基鋰。相對于原料化合物(a-8)的用量，本反應中的烷基鋰用量為1～10當量，特別地優選2～3當量。
            
反應溫度一般地為-120～0℃，優選為-100～-20℃。
            
反應時間一般地為5分鐘～48小時，并優選為1～2小時。
            
當X為鹵原子的時候，其與鎂反應得到Grignard試劑，然后與化合物(a-7)反應。當化合物(a-8)與鎂反應的時候，反應溫度一般地為-40～60℃，并優選地-20～40℃。反應時間一般為5分鐘～48小時，并優選為1～20小時。
            
當烷基鋰用于該反應中的時候，通過2-溴三氟苯與烷基鋰反應所得到的陰離子(三苯甲苯陰離子)的存在來增加反應產率。
            
化合物(a-5)通過用氧化劑氧化化合物(a-6)得到。
            
用于該反應的溶劑沒有特別地限制，只要不影響該反應，并包括例如，芳香烴類如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪族烴如己烷、戊烷、庚烷等；酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；醚如二乙基醚、二異丙基醚、叔-丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚等；脂肪族鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；芳香鹵代烴類如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等；酮類如丙酮、甲基乙基酮等；非質子極性溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜等。前述脂肪族鹵代烴類、酯、非質子極性溶劑是優選的，并且特別地，二氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺是優選的。這些溶劑可以單獨使用或任何兩種或多種以合適的比例組合使用。
            
相對于原料化合物(a-6)的用量，用于該反應的溶劑的用量為1～50重量份，并優選為10～30重量份。
            
用于該反應的氧化劑包括例如，鉻酸-乙酸、Jones試劑、無水鉻酸-吡啶復合物、二氧化錳、碳酸銀-Celite、二甲基亞砜-噁唑基氯化物、烷氧化鋁-酮、碳酸三苯基鉍、四丙基銨-過釕酸鹽、四氧化釕、次氯酸-乙酸、高碘酸鹽(periodinane)化合物等。特別地，二氧化錳是優選的。相對于原料化合物(a-6)的用量，用于該反應的氧化劑的用量為1～30當量，并優選為10～20當量。
            
反應溫度一般地為-80～200℃，并優選30～50℃。
            
反應時間一般地為5分鐘～48小時，并優選3～8小時。
            
通過將化合物(a-5)與由化合物(a-4)制備得到的鋰鹽(Y3；氫原子)或有機鋅化合物(Y3；鹵原子)反應得到化合物(a-3)。
            
用于該反應的溶劑沒有特別地限制，只要其不影響反應，并包括例如，芳香烴類如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪族烴如己烷、戊烷、庚烷等；酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；醚如二乙基醚、二異丙基醚、叔-丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚等；脂肪族鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；芳香鹵代烴類如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等；酮類如丙酮、甲基乙基酮等；非質子極性溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜等。前述脂肪族烴、芳香烴類、醚是優選的，并且特別地，四氫呋喃、正己烷是優選的。這些溶劑可以單獨使用或任何兩種或多種以合適的比例組合使用。
            
相對于原料化合物(a-5)的用量，用于該反應的溶劑的用量為1～50重量份，并優選為10～30重量份。
            
用于該反應的烷基氨基鋰包括，例如，二甲基氨基鋰、二乙基氨基鋰、二異丙基氨基鋰、二環己基氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰等。特別地，二異丙基氨基鋰是優選的。相對于原料化合物(a-5)的用量，用于該反應的烷基氨基鋰的量為1～10當量，并優選為2～4當量。
            
反應溫度一般地為-120～0℃，并優選地-100～-20℃。
            
反應時間一般地為5分鐘～20小時，并優選地30分鐘～2小時。
            
當通過將化合物(a-5)與有機鋅化合物(Reformatsky試劑)反應得到化合物(a-3)的時候，在該反應中，反應溫度一般地為-80～150℃，并優選地-40～20℃。反應時間一般地為5分鐘～20小時，并優選地30分鐘～5小時。相對于原料化合物(a-5)的用量，該反應中的有機鋅化合物的用量為1～10當量，并優選地1.2～5當量。
            
在制備Reformatsky試劑的時候，鋅以例如，粉末、薄片、絲以及箔的形式，特別地鋅優選地為粉末的形式使用。優選地在使用前鋅用常規的酸清潔，但是商業的鋅不經任何處理直接使用。在制備Reformatsky試劑的時候，優選地使用相對于一摩爾原料化合物(a-4)過量的鋅。具體地，優選鋅存在的量大于1克原子，更優選地為大于1克原子小于或等于50克原子，更優選地大于1克原子并小于或等于5克原子，并最優選地大于1克原子并小于或等于3克原子。在制備Reformatsky試劑的時候，溶劑中的水含量越少越好，并特別地優選含量為0.005％或更低。任選地，穩定劑(2，6-二-叔丁基-4-甲基-苯酚等)可加入到四氫呋喃中。優選地鋅被活化。用于本發明的活化劑包括例如，碘、1，2-二溴乙烷、鹵化銅、鹵化銀、氯三甲基甲硅烷、分子篩等，并特別地優選氯三甲基甲硅烷。鋅-銅偶、Rieke Zn、鋅-銀-石墨、氯化鋅-鋰、氯化鋅-萘化鋰以及用超聲活化的鋅和鋅化合物等。制備Reformatsky試劑的反應溫度一般為-80～150℃，并優選地-10～40℃。反應時間一般地為1分鐘～20小時，并優選地20分鐘～1小時。
            
任選活化的化合物可通過將化合物(a-5)與有機鋅化合物在合適的不對稱配體的存在下得到。不對稱的配體包括，例如，光學活性的氨基醇衍生物以及光學活性的胺衍生物。光學活性的氨基醇衍生物的實例包括金雞納生物堿如辛可寧、chinchonidine、奎尼定、奎寧等；N-甲基麻黃堿、去甲偽麻黃堿、3-外-(二甲氨基)異冰片、1-甲基-2-吡咯烷甲醇、1-芐基-2-吡咯烷甲醇、2-[羥基(聯苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷等。通過對使用的不對稱配體進行選擇，可以得到具有需要構型的化合物。
            
化合物(a-3)的酯交換也可通過使用有機鈦化合物如異丙醇鈦、乙醇鈦、甲醇鈦等進行。
            
化合物(a-2)可通過將化合物(a-3)或其反應性衍生物在金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物存在下進行還原反應而得到。
            
用于該反應的溶劑沒有特別地限制，只要其不影響該反應，并包括，例如，芳香烴類如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪族烴如己烷、戊烷、庚烷等；醚如二乙基醚、二異丙基醚、叔-丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚等；脂肪族鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；芳香鹵代烴類如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等；醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇等；非質子極性溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜等。這些溶劑可以單獨使用或任何兩種或多種以合適的比例組合使用。前述醚、醇是優選的，并且特別地，優選醚-醇的混合溶劑。更優選地，將醇加入到醚作為反應溶劑的反應體系中。特別地，混合的溶劑如四氫呋喃-乙醇、四氫呋喃-甲醇是優選的，并更優選地將乙醇或乙醇加入到四氫呋喃作為反應溶劑的反應體系中。
            
相對于原料化合物(a-3)的用量，本反應中的溶劑用量為1～50重量份，并優選10～30重量份。
            
用于該反應的金屬氫化物絡合物包括例如，堿金屬氫化物絡合物如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、氰硼氫化鈉等；以及硼氫化鋅等。優選地，使用堿金屬氫化物絡合物如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀等，更優選地使用硼氫化鈉、硼氫化鉀，并最優選地使用硼氫化鈉。相對于原料化合物(a-3)的用量，用于該反應的金屬氫化物絡合物的量為2～20當量，并特別地優選6～10當量。
            
用于該反應的金屬鹵化物包括例如，鹵化鋁如氯化鋁、溴化鋁等；鹵化鋰如碘化鋰、氯化鋰、溴化鋰等；鹵化鎂如氯化鎂、溴化鎂等；鹵化鈣如氯化鈣、溴化鈣等；鹵化鋅如氯化鋅、溴化鋅等；氯化鐵；氯化錫；氟化硼等。優選地，使用鹵化鈣如氯化鈣、溴化鈣等；鹵化鋅如氯化鋅、溴化鋅等，并更優選地為鹵化鈣如氯化鈣、溴化鈣等，并最優選地使用氯化鈣。相對于原料化合物(a-3)的用量，該反應中的金屬鹵化物的用量為1～10當量，并特別地優選3～5當量。
            
反應溫度一般地為-80～200℃，并優選地0～50℃。
            
反應時間一般地為5分鐘～48小時，并優選地3～24小時。
            
化合物(a-1)可通過將化合物(a-2)中的醇殘基轉化成離去基，并在有或無堿存在的條件下反應得到。
            
用于該反應的溶劑沒有特別地限制，只要其不影響該反應，并包括例如，芳香烴類如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪族烴如己烷、戊烷、庚烷等；醚如二乙基醚、二異丙基醚、叔-丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、雙(2-甲氧基乙基)醚等；脂肪族鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；芳香鹵代烴類如氯苯、二氯苯、三氟甲苯等；醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇等；非質子極性溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜等。前述芳香烴類、醚、醇、非質子極性溶劑是優選的，并且特別地甲苯、四氫呋喃、乙醇、甲醇、乙腈是優選的。更優選地，使用四氫呋喃、甲醇、乙腈。這些溶劑可以單獨使用或任何兩種或多種以合適的比例組合使用。
            
相對于原料化合物(a-2)的用量，用于該反應的溶劑的量為1～50重量份，并優選地10～30重量份。
            
離去基導入劑包括，例如，烷基磺酰鹵如甲磺酰氯、對-甲苯磺酰氯等；以及鹵化劑如四氯化碳-三苯基膦、N-氯代琥珀酰亞胺-三苯基膦、亞硫酰氯、氯化鋰、四溴化碳-三苯基膦、N-溴代琥珀酰亞胺-三苯基膦、三溴化磷、溴化磷、溴化鈉、碘化鈉、咪唑-碘-三苯基膦等。優選地，使用烷基磺酰鹵如甲磺酰氯、對-甲苯磺酰氯等，并特別地甲磺酰氯是優選的。相對于原料化合物(a-2)的用量，離去基導入劑的用量為1～10當量，優選地1～5當量，并特別地優選地1～2當量。
            
本反應中使用的堿包括，例如，叔胺如三乙胺、乙基二異丙胺、三(正-丙基)胺、三(正-丁基)胺、環己基二甲基胺、吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。特別地，三乙胺、乙基二異丙胺是優選的。相對于原料化合物(a-2)的用量，這些堿的用量為0～10當量，并特別地優選2～6當量。
            
反應溫度一般地為30～120℃，并優選地50～80℃。
            
反應時間一般地為5分鐘～48小時，并優選地2～5小時。
            
上述步驟中的起始原料化合物(a-10)和(a-7)，可通過有機化學領域中公知的方法或在對于化合物(a-10)的J.Am.Chem.Soc.，1943，65，239；以及對于化合物(a-7)J.Med.Chem.，1977，20，721中記載的方法或類似的方法進行合成。
            
上述各步驟得到的化合物可以利用本身已知的方法分離或純化得到，例如，萃取、濃縮、中和、過濾、重結晶、柱層析、薄層層析等，或反應混合物自身可以作后一步驟的原料使用。
            
當根據本發明各反應得到游離形式的化合物時，該游離形式可利用常規的方法轉化成其鹽，并且當得到的化合物為鹽的形式的時候，鹽形式可以轉化成游離的形式或其它鹽的形式。
            
此外，上述化合物或其鹽可為水合物，并且其水合物和非水合物都在本發明的范圍之內。
            
此外，本發明提供了已知的Reformatsky試劑的溴鋅乙酸乙酯的晶體。特別地，本發明提供了四氫呋喃(THF)配位的溴鋅乙酸乙酯的晶體，并更具體地，本發明提供了式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物。
            
本發明的THF配位的溴鋅乙酸乙酯的晶體在2983、2897、1589、1446、1371、1286、1070、1022、858和769(cm-1)處具有FT-IR峰。
            
本發明的THF配位的溴鋅乙酸乙酯的晶體具有如圖1中所表示的X-射線晶體學測定的結構，其中該結構具有表1中所列的鍵長，表2中所列的鍵角以及表3中所列的晶體學數據以及結構精修數據。
            
根據本發明，式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物可從BrZnCH2COOC2H5的THF溶液中結晶出來。
            
式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶體可從BrZnCH2COOC2H5的THF溶液中利用下述方法分離得到，通過單獨使用或與任何常規結晶方法如放置、攪拌、濃縮、冷卻、加入晶種等的組合結晶出(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物，并且然后過濾晶體。優選地上述步驟在惰性氣體如氮氣、氬氣等氣氛中進行。
            
或者，根據本發明，式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶體可通過將式BrZnCH2COOC2H5表示的化合物與THF反應而形成，將THF加入到BrZnCH2COOC2H5在1，2-二甲氧基乙烷或環戊基甲基醚的溶液中。
            
例如，式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶體可通過下述方式分離得到，將THF加入到BrZnCH2COOC2H5在1，2-二甲氧基乙烷或環戊基甲基醚的溶液中，從得到的混合溶液中單用或以任何常規結晶方法如放置、攪拌、濃縮、冷卻、加入晶種等的組合結晶出式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物，并且然后過濾出晶體。優選地上述步驟在惰性氣體如氮氣、氬氣等氣氛中進行。
            
或者，根據本發明，式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶體可按照下述方式形成將式BrCH2COOC2H5表示的化合物與相對于式BrCH2COOC2H5表示的化合物過量的鋅，在活化劑的存在下在有機溶劑中反應，所述的有機溶劑選自2-甲基-四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和環戊基甲基醚或以任何兩種或多種前述有機溶劑的組合的混合溶劑，然后將THF加入到得到的溶液中。此外，本發明提供了一種制備通式(V)代表的化合物的方法 其中X1為溴原子或碘原子；并且R11和R12相同或不同，并獨立地為氫原子、可具有取代基的脂肪族烴基，可具有取代基的脂環族烴基、可具有取代基的雜環基、可具有取代基的芳香烴基、可具有取代基的芳香雜環基，并且R10為酯殘基；或R11為氫原子、可具有取代基的脂肪族烴基、可具有取代基的脂環族烴基、可具有取代基的雜環基、可具有取代基的芳香烴基、可具有取代基的芳香雜環基，且R10和R12與它們鍵合的原子一起，形成可具有取代基的內酯環，所述方法包括將由通式(IV)表示的化合物 其中X1、R10、R11和R12與上述定義相同，與鋅在選自2-甲基四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、環戊基甲基醚和四氫呋喃的溶劑中，或在兩種或多種所述溶劑的任何組合的混合溶劑中，在活化劑的存在下進行反應，其中鋅以相對于通式(IV)表示的化合物過量的量存在。
            
在由通式(IV)表示的化合物中，對于″可具有取代基的脂肪族烴基″中的脂肪族烴基，可以使用例如，線性或支鏈脂肪族烴，如烷基、鏈烯基、炔基等。
            
對于烷基，可以使用例如，C1～10烷基(優選地C1～6烷基等)如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基、2-乙基丁基、正庚基、1-甲基庚基、1-乙基己基、正辛基、1-甲基庚基、壬基等。
            
對于鏈烯基，可以使用例如，C2～6鏈烯基如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
            
對于炔基，可以使用例如，C2～6炔基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
            
″可具有取代基的脂環烴基″中的脂肪族烴基包括，例如，飽和的或不飽和的脂環烴基如環烷基、環烯基、環烷二烯基等。
            
對于環烷基，可以使用例如，C3～9環烷基如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基等。
            
對于環烯基，可以使用例如，C3～6環烯基如2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基、2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基、1-環丁烯-1-基、1-環戊烯-1-基等。
            
對于環烷二烯基，可以使用例如，C4～6環烷二烯基如2，4-環戊二烯-1-基、2，4-環己二烯-1-基、2，5-環己二烯-1-基等。
            
對于″可具有取代基的雜環基″中的雜環基，可以使用例如，3-至8-員飽和的或不飽和的非-芳香雜環基(脂肪族雜環基)，如環氧乙烷基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、thioranyl、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基等；或其中上述單環芳香雜環基或稠合多環芳香雜環基中的部分或所有的雙鍵為飽和的非-芳香雜環基，如1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基等。
            
對于″可具有取代基的芳香烴基″中的芳香烴基，可以使用單環或稠合多環芳香烴基等，并且優選地使用C6～14芳香烴基。具體地，例如，C6～14芳香烴基如苯基、萘基、蒽基、薁基、菲基、phenalenyl、芴基、indacenyl、biphenylenylhaptalenyl、苊基等是優選的。
            
對于″可具有取代基的芳香雜環基″中的芳香雜環基，5-或6-員單環芳香雜環基如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；以及8-至12-員稠合多環芳香雜環基如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiinyl、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基等可以被使用。
            
上述取代基沒有特別地限制，只要其不分解所述的Reformatsky試劑，并包括例如，鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘等)；可被鹵代的C1～6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氯乙氧基等)；以及可被取代基取代的低級烷基(例如，C1～6烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等)，所述的取代基選自C7～11烷基芳基(例如，C1～5烷基苯基如鄰甲苯基、間甲苯基、對甲苯基、二甲苯基、三甲苯基等，等)；C1～6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基等)，苯磺酰基等；可被鹵代的C1～6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氟甲氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基、三氯甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等)，可被苯基取代的C1～6烷氧基羰基(例如，芐氧基羰基等)；芳基(C6～10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等)；芳烷基(例如，C7～10芳烷基如芐基、苯乙基等，優選地苯基-C1～4烷基等)；芳基鏈烯基(例如，C8～10芳基鏈烯基如肉桂基等，優選地苯基-C2～4鏈烯基等)；雜環基(類似于作為上述取代基的″可被取代的雜環基″中的雜環基；硝基等可以被使用。在任何可被取代的位置可以有1～3個上述的取代基。
            
上述方法的特征在于鋅以相對于由通式(IV)表示的化合物過量的量存在。在上述方法中，鋅以例如粉末、薄片、絲以及箔的形式使用，并且特別地鋅優選以粉末的形式使用。在上述方法中，優選地使用相對于一摩爾量的由通式(IV)表示的化合物過量的鋅。具體地，優選鋅的存在量大于1克原子，更優選地為大于1克原子并等于或小于50克原子，更優選地大于1克原子并等于或小于5克原子，并最優選地大于1克原子且等于或小于3克原子。優選地鋅在使用前用酸或堿清潔，當鋅含量大于約95％的時候，商業鋅不經任何處理直接使用。特別地，當使用商業鋅的時候，優選使用例如氯三甲基甲硅烷等作為活化劑。
            
具體地，本發明提供了溴鋅乙酸酯化合物的制備方法，其中在式(IV)和(V)中R11和R12為氫原子，且X1為溴原子，并更優選地為溴鋅乙酸乙酯，其中在式(IV)和(V)中R11和R12為氫原子，X1為溴原子，且R10為乙基。
            
在本發明中，使用選自2-甲基-四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、環戊基甲基醚和四氫呋喃，或任何兩種或多種上述有機溶劑組合形式的混合溶劑的有機溶劑，優選地使用四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或環戊基甲基醚，并更優選地，使用環戊基甲基醚或四氫呋喃。
            
用于制備Reformatsky試劑的溶劑中的水含量越少越好，并且含量特別優選為0.005％或更少。任選地，將穩定劑(2，6-二叔丁基-4-甲基-苯酚等)加入到四氫呋喃中。
            
向鋅和四氫呋喃的混合物中加入氯三甲基甲硅烷等以活化鋅，然后滴加溴代乙酸乙酯(或四氫呋喃溶液)。通過控制溴代乙酸乙酯的滴加速率，可以避免快速升溫，從而可以實現溫和的制備。經過濾除去不溶物得到的反應混合物的上清液或溶液可用于Reformatsky反應。或者根據情形，得到的混合物自身可以用于反應。類似地，可以制備由通式(V)表示的化合物。在上述方法中，反應溫度一般地為-80～150℃，并優選地-10～50℃。反應時間一般地為1分鐘～20小時，并優選地20分鐘～6小時。
            
根據本發明，當由通式(IV)表示的化合物與鋅反應的時候，需要活化鋅的活化劑。可以用于本發明的活化劑包括例如，鹵素、鹵化銅、鹵化銀、1，2-二鹵代乙烷、烷基甲硅烷鹵化物、分子篩等，其中鹵素表示氯、溴、或碘。
            
對于可用于本發明的活化劑，烷基甲硅烷鹵化物如氯三甲基甲硅烷等是特別優選的。
            
此外，本發明提供了由通式(V)表示的化合物在1，2-二甲氧基乙烷或環戊基甲基醚中的溶液 其中X1為溴原子或碘原子；并且R11和R12相同或不同，并獨立地為氫原子、可具有取代基的脂肪族烴基、可具有取代基的脂環族烴基、可具有取代基的雜環基、可具有取代基的芳香烴基、可具有取代基的芳香雜環基，且R10為酯殘基；或R11為氫原子、可具有取代基的脂肪族烴基、可具有取代基的脂環族烴基、可具有取代基的雜環基、可具有取代基的芳香烴基、可具有取代基的芳香雜環基，且R10和R12與它們鍵合的原子一起，形成可具有取代基的內酯環。特別地，本發明提供了溴鋅乙酸乙酯在1，2-二甲氧基乙烷或環戊基甲基醚中的溶液。
            
此外，本發明提供了一種利用1，2-二甲氧基乙烷或環戊基甲基醚來穩定溴鋅乙酸乙酯的方法。即利用1，2-二甲氧基乙烷或環戊基甲基醚作為溶劑可以預防由通式(V)表示的化合物從穩定溶液中結晶出來。
            
實施例和參考例下述制備例、實施例和參考例將更詳細地舉例說明本發明，但本發明并不限制于此。
            
這里使用的符號含義如下s單重峰，d雙重峰，t三重峰，q四重峰，quint五重峰，dd雙雙重峰，m多重峰，br寬峰，J偶合常數，室溫15～30℃，THF四氫呋喃，IPE異丙基醚，DME1，2-二甲氧基乙烷；DMF二甲基甲酰胺MeCH3-，EtCH3CH2-，nPrCH3CH2CH2-，tBu(CH3)3C-，三苯甲基(C6H5)3C-。
            
參考例16-溴-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備將4升乙酸乙酯和25mL的DMF加入到500g(1.99mol)的6-溴-2-萘甲酸中。在30℃或更低的溫度下滴加188mL(2.61mol，1.3當量)的亞硫酰氯。將混合物在65℃攪拌30分鐘。冷卻至25℃后，在25℃或更低的溫度下滴加408mL(3.93mol，2當量)的40％甲胺的甲醇溶液以及558mL(4.01mol，2當量)三乙胺的混合物，將混合物在25℃攪拌3小時。在25℃或更低的溫度下滴加2.5升水。過濾出晶體，并依次用1.25升甲醇/水＝1/4的混合溶液洗滌。真空干燥(50℃)至恒重，得到422g的6-溴-N-甲基-2-萘甲酰胺(產率80％)。
            
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ3.04(3H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.78(2H，d，J＝8.6Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，8.03(1H，d，J＝1.8Hz)，8.25(1H，s)。
            
參考例26-[羥基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備在氮氣氛下，將5.8升THF加入到105.6g(0.40mol，1.2當量)的6-溴-N-甲基-2-萘甲酰胺中，將混合物溫熱至50℃以將其溶解。在-65℃或更低的溫度下用35分鐘滴加500mL(0.50mol，2.4當量)的1.6M的正-丁基鋰的己烷溶液。將混合物在-65℃攪拌1小時。在-65℃或更低的溫度下用40分鐘滴加112.7g(0.33mol)的1-三苯甲基-4-甲酰基-1H-咪唑的810mL的THF溶液。將混合物在-65℃攪拌2小時。在-20℃或更低的溫度下滴加1.5升飽和的氯化銨水溶液，并將混合物溫熱至30℃。分層后，將有機層用1.5升飽和的氯化鈉水溶液洗滌兩次。減壓濃縮后，將1升乙酸乙酯加入到殘留物中，并將混合物在25℃攪拌3小時。過濾出晶體，并用乙酸乙酯洗滌。真空干燥(50℃)至恒重，得到87.9g的6-[羥基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(產率50％)。
            
1H NMR(DMSO-d6)δ2.82(3H，d，J＝4.4Hz)，5.76(2H，q，J＝6.6Hz)，6.78(1H，s)，7.06-7.09(6H，m)，7.26(1H，s)，7.33-7.42(9H，m)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，7.88-7.93(4H，m)，8.36(1H，s)，8.55(1H，d，J＝4.5Hz)。
            
參考例3N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺的制備將2.4升乙酸乙酯以及200g(2.3mol，15當量)二氧化錳加入到80g(0.15mol)的6-[羥基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-N-甲基-2-萘甲酰胺中。將混合物在40～45℃攪拌6小時，用硅藻土過濾，并將過濾材料用300mL的乙酸乙酯洗滌2次。濾液減壓濃縮后，將200mL的乙酸乙酯以及400mL的IPE加入到濃縮的殘留物中，然后在0℃攪拌2小時。過濾出晶體，并用200mL的IPE洗滌。真空干燥(50℃)至恒重，得到69.8g的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺(產率88％)。
            
1H NMR(CDCl3)δ3.07(3H，d，J＝4.8Hz)，6.39(1H，d，J＝4.7Hz)，7.11-7.19(6H，m)，7.30-7.39(9H，m)，7.57(1H，d，J＝1.2Hz)，7.81-8.01(4H，m)，8.29(2H，dd，J＝8.6，1.4Hz)，8.99(1H，s)。
            
參考例43-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-6-基)丙酸乙酯的制備在氮氣氛下，將7.1mL(50.6mmol，3當量)的二異丙胺加入到200mL的THF中。在-73～-68℃下，用10分鐘滴加31.6mL(50.6mmol，3當量)的1.6M的正丁基鋰的己烷溶液。在75～-68℃攪拌10分鐘后，在-75～-70℃用5分鐘滴加5mL的乙酸乙酯。在-75～-70℃攪拌30分鐘后，在-75～-65℃用5分鐘滴加8.8g(16.8mmol)N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺的22mL THF溶液。在-75～-65℃攪拌30分鐘后，將混合物溫熱至-30℃。攪拌5分鐘后，在-70～-40℃滴加50mL飽和的氯化銨水溶液，并將溫度升至室溫。分層后，將水層用100mL乙酸乙酯再萃取。合并有機層，并用50mL飽和的氯化鈉水溶液洗滌。減壓濃縮后，將100mL的正庚烷加入到濃縮的殘留物中，然后在室溫攪拌30分鐘。過濾出晶體，并用50mL的正庚烷洗滌。真空干燥(50℃)至恒重，得到9.82g的3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(產率96％)。
            
1H NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，3.33(2H，dd，J＝9.8，16Hz)，4.04-4.13(2H，m)，5.14(1H，s)，6.35(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝1.5Hz)，7.07-7.11(6H，m)，7.26-7.38(10H，m)，7.69-7.84(4H，m)8.03(1H，s)，8.22(1H，s)。
            
實施例16-[1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備將360mL乙醇以及156mL的THF加入到26.7g(0.71mol，8當量)的硼氫化鈉中。在0℃加入39.3g(0.35mol，4當量)氯化鈣，并將混合物在1～3℃攪拌30分鐘。在0℃滴加60g(98mmol)的3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的204mL的THF溶液。將混合物在0～10℃攪拌30分鐘，并在20～26℃攪拌5小時。依次滴加360mL水以及1.44升1N鹽酸。將混合物在25℃攪拌1小時。過濾出晶體，并用500mL水洗滌兩次。真空干燥(50℃)至恒重，得到54.5g的6-[1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(產率87％)。
            
1H NMR(CDCl3)δ2.27-2.39(1H，m)，2.48-2.56(1H，m)，3.05(3H，d，J＝4.7Hz)，3.53(1H，brs)，3.72(2H，t，J＝4.7Hz)，4.44(1H，s)，6.38(1H，d，J＝4.4Hz)，6.79(1H，s)，7.11-7.14(6H，m)，7.25-7.41(10H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70-7.76(3H，m)，7.96(1H，s)，8.20(1H，s)。
            
實施例26-[1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備在氮氣氛下，將52.9mL(0.37mol，3當量)的二異丙胺加入到1.3升THF中。在-65℃或更低的溫度下用23分鐘滴加234mL(0.37mol，3當量)的1.6M正丁基鋰的己烷溶液。在-65℃攪拌20分鐘后，在-65℃或更低的溫度下用10分鐘滴加36.6mL(0.37mol，3當量)的乙酸乙酯。在-65℃攪拌45分鐘后，在-65℃或更低的溫度下用25分鐘滴加65g(0.13mol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺的260mL的THF溶液。將混合物在-65℃攪拌1小時，并在-40～-30℃攪拌2小時。在-20℃或更低的溫度下滴加370mL飽和的氯化銨水溶液，將混合物溫熱至30℃。分層后，有機層用370mL的飽和的氯化銨水溶液洗滌兩次。減壓濃縮，得到102g的3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯。
            
將2.9g(76.6mol，8當量)的硼氫化鈉加入到5.8g的3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的40mL的THF溶液中，并在0～5℃加入4.25g(38.2mol，4當量)氯化鈣。在0～5℃用15分鐘滴加40mL的乙醇。將混合物在0～5℃攪拌30分鐘，并在40～45℃攪拌7小時。在25℃加入215mL水，并滴加76.6mL的1N鹽酸。將混合物在50～55℃攪拌1小時，并在25℃攪拌4小時。過濾出晶體，并用30mL水洗滌兩次。真空干燥(50℃)至恒重，得到5.3g的6-[1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(產率94％)。
            
1H NMR與實施例1中得到的化合物一致。
            
實施例36-[7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備將20mL的THF和1.23mL(3.14mmol，2當量)的二異丙基乙胺加入到2g(3.523mmol)的6-[1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺中。進一步加入20mL的THF。在2～3℃滴加0.35mL(4.58mmol，1.3當量)的甲磺酰氯，并將混合物在2～3℃攪拌25分鐘。在2～3℃滴加16mL的二甲基亞砜，并將混合物在0～3℃攪拌45分鐘。在0～3℃加入0.2mL的甲磺酰氯和0.5mL的二異丙基乙胺，并將混合物在0～3℃攪拌20分鐘。在0～8℃滴加4mL水，并分層。將水層用10mL的乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層，并用4mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌兩次。將物質用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。將濃縮的殘留物溶解在15mL的乙腈中，并將溶液在60～63℃攪拌20分鐘。向反應溶液中加入4.5mL的甲醇以及1.23mL(3.14mmol，2當量)二異丙基乙胺。將混合物在60～63℃攪拌2小時。冷卻至25℃后，加入30mL的飽和的氯化銨水溶液以及40mL的乙酸乙酯，并分層，將有機層用10mL的0.5N鹽酸-飽和的氯化銨水溶液反相萃取。合并水層，用30％的氫氧化鈉水溶液將pH調節至8，然后在25℃攪拌18小時又15分鐘，并在0～5℃攪拌1小時又25分鐘。過濾出晶體，并用水洗滌。真空干燥(50℃)至恒重，得到0.87g的6-[7-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(產率80％)。
            
1H NMR((CDCl3+CD3OD)δ2.89-3.02(2H，m)，3.04(3H，d，J＝4.6Hz)，4.12-4.25(1H，m)，4.27-4.43(1H，m)，6.79(1H，s)，7.20(1H，q，J＝4.6Hz)，7.54(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.83(2H，s)，7.89(1H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，s)，8.28(1H，s)。
            
實施例4(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的制備在氬氣氛下，將10升THF以及253mL(2mol)的氯三甲基甲硅烷加入到2616g(40mol)鋅粉中。將混合物在25℃攪拌30分鐘。在25～35℃滴加2212mL(20mol)溴代乙酸乙酯的25L的THF溶液。在0～5℃，將21.2g(72mmol，1.25當量)(+)-辛可寧加入到431mL(0.23mol)的上述Reformatsky試劑中。在0～5℃用7分鐘滴加18.6mL(230mmol，4當量)的吡啶。將混合物在0～5℃攪拌20分鐘。在-42～-40℃用30分鐘滴加30g(57.5mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在300mL的THF中的溶液。將混合物在-45～-40℃攪拌1小時。滴加430mL的1N鹽酸，用430mL的乙酸乙酯稀釋，并在20～25℃攪拌30分鐘。分層后，有機層依次用290mL的1N鹽酸、290mL水和290mL的飽和碳酸氫鈉水溶液洗兩次以及290mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。減壓濃縮后，將90mL的乙酸乙酯加入到濃縮的殘留物中，并將混合物溫熱至50℃以溶解殘留物。將該溶液在20～25℃攪拌1小時。加入90mL的IPE，然后在0～5℃攪拌2小時。過濾出晶體，并用30mL的IPE洗滌。真空干燥(50℃)至恒重，得到29.2g的(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(產率83％，對映體過量93.5％ee)。
            
1H NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，3.33(2H，dd，J＝98，16Hz)，4.04-4.13(2H，m)，5.14(1H，s)，6.35(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝1.5Hz)，7.07-7.11(6H，m)，7.26-7.38(10H，m)，7.69-7.84(4H，m)8.03(1H，s)，8.22(1H，s)。
            
實施例56-[(1S)-1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備將13mL的THF加入到1.3g(2.13mmol)的(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯中，并加入0.645g(17.1mmol，8當量)的硼氫化鈉。在2℃加入0.95g(8.53mmol，4當量)的氯化鈣。在2℃用15分鐘滴加13mL的乙醇。將混合物在3～4℃攪拌30分鐘，在40～43℃攪拌4小時。滴加56mL水。滴加17.1mL的1N鹽酸，然后用40mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，將水層用20mL的乙酸乙酯再萃取。合并有機層，并用20mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌兩次。減壓濃縮后，將IPE加入到濃縮的殘留物中，析出晶體，過濾并用IPE洗滌。真空干燥(50℃)至恒重，得到1.08g的6-[(1S)-1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(產率89％，對映體過量92.0％ee)。
            
1H NMR(CDCl3)δ2.27-2.39(1H，m)，2.48-2.56(1H，m)，3.05(3H，d，J＝4.7Hz)，3.53(1H，brs)，3.72(2H，t，J＝4.7Hz)，4.44(1H，s)，6.38(1H，d，J＝4.4Hz)，6.79(1Hs)，7.11-7.14(6H，m)，7.25-7.41(10H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70-7.76(3H，m)7.96(1H，s)，8.20(1H，s)。
            
實施例66-[(1S)-1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備將0.095g(2.51mmol，8當量)的硼氫化鈉加入到1.3mL的乙醇和1.3mL的THF中。在0～5℃加入0.14g(1.26mmol，4當量)的氯化鈣，并將混合物在同樣的溫度下攪拌30分鐘。在0～5℃加入0.188g(0.314mmol)的(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯，并將混合物攪拌30分鐘。將混合物在室溫攪拌4.5小時。在35℃或更低的溫度下滴加7mL水。滴加2.5mL的1N鹽酸，然后用10mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用2mL的飽和的碳酸氫鈉水溶液和2mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。減壓濃縮后，濃縮的殘留物用2mL的IPE析出晶體，過濾出晶體，并用1mL的IPE洗滌。真空干燥(40℃)至恒重，得到0.16g的6-[(1S)-1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(產率90％)。
            
1H NMR與實施例5中得到的化合物一致。
            
實施例76-[(7S)-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備將7mL的THF和0.42mL(2.47mmol，4當量)的二異丙基乙胺加入到0.35g(0.62mmol)的6-[(1S)-1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺中。在0～5℃滴加0.072mL(0.93mmol，1.5當量)的甲磺酰氯，并將混合物在0～5℃攪拌40分鐘。加入1.8mL的甲醇和3.5mL的乙腈，并將混合物在60～65℃攪拌4小時。冷卻至25℃后，加入7mL的乙酸乙酯，在0～5℃滴加3.5mL的0.5N鹽酸-飽和的氯化銨水溶液，并加入1mL水。分離出水層，并將有機層用2mL的0.5N鹽酸-飽和的氯化銨水溶液反向萃取兩次。將水層合并，并用1N氫氧化鈉水溶液調節pH至8。將物質在25℃攪拌2小時，并在0～5℃攪拌2小時。過濾出晶體，并用水洗滌。真空干燥(50℃)至恒重，得到0.87g的6-[(7S)-羥基-6，7-二氫-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(產率62％，對映體過量98.2％ee)。
            
1H NMR((CDCl3+CD3OD)δ2.89-3.02(2H，m)，3.04(3H，d，J＝4.6Hz)，4.12-4.25(1H，m)，4.27-4.43(1H，m)，6.79(1H，s)，7.20(1H，q，J＝4.6Hz)，7.54(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.83(2H，s)，7.89(1H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，s)，8.28(1H，s)。
            
實施例86-[(1S)-1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備在氬氣氛下，將8mL的THF和0.15mL(1.18mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到1.04g(16mmol)的鋅粉中，并將混合物在35～40℃攪拌5小時。在45～52℃用10分鐘滴加2.36mL(16mmol)的溴乙酸叔丁基酯在20mL的THF中的溶液。將混合物在65～67℃攪拌1小時，并冷卻至25℃。將8.5mL的THF加入到1.32g(4.5mmol，1.25當量)的(+)-辛可寧中。在4～6℃用15分鐘滴加上述Reformatsky試劑。在5～7℃用2分鐘滴加1.16mL(14.4mmol，4當量)的吡啶。將混合物在5～6℃攪拌30分鐘。在-44～-39℃用7分鐘滴加1.88g(3.6mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在15mL的THF中的溶液。將混合物在-44～-35℃攪拌5小時又20分鐘。滴加10mL的1N鹽酸，并溫熱至0℃。將混合物用50mL的乙酸乙酯稀釋，加入10mL的1N鹽酸，并分層。將有機層依次用20mL的1N鹽酸洗兩次、20mL水、20mL的飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。向有機層中加入10mL的0.1N鹽酸、10mL水和10mL的乙酸乙酯，并分層。將有機層用20mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并在20℃減壓濃縮。將10mL的正己烷加入到濃縮的殘留物中，析出晶體、過濾、并用10mL的正己烷洗滌。空氣干燥至恒重，得到2.48g的(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸叔丁基酯(對映體過量95.0％ee)。
            
1H NMR(CDCl3)δ1.30(9H，s)，3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，3.25(2H，dd，J＝80，16Hz)，5.26(1H，s)，6.34(1H，d，J＝4.7Hz)，6.87(1H，d，J＝1.5Hz)，7.07-7.11(6H，m)，7.25-7.37(10H，m)，7.70-7.84(4H，m)8.04(1H，s)，8.21(1H，s)。
            
將6.5mL的乙醇和6.5mL的THF加入到0.47g(12.5mmol，8當量)的硼氫化鈉中。在4～5℃加入0.7g(6.27mmol，4當量)的氯化鈣，并將混合物在4～5℃攪拌35分鐘。在5℃加入1g(1.57mmol)的(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸叔丁基酯。將混合物在23～29℃攪拌6小時。滴加35mL水。滴加12.5mL的1N鹽酸，用20mL的乙酸乙酯稀釋，并分層。將水層用20mL的乙酸乙酯反向萃取。將有機層合并，并依次用10mL水和10mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。減壓濃縮后，將濃縮的殘留物溶解在1mL的乙醇中，并放置過夜。過濾出晶體。并用0.2mL的乙醇洗滌。濾液減壓濃縮，將0.5mL的乙酸乙酯和1mL的IPE加入到濃縮的殘留物中，析出晶體，過濾，并用0.75mL的乙酸乙酯/IPE＝1/10.75ml洗滌。真空干燥(40℃)至恒重，得到0.5g的6-[(1S)-1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(產率61％)。
            
1H NMR與實施例5中得到的化合物一致。
            
實施例9(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸異丙酯的制備將50mL的0.1N鹽酸加入到5g鋅粉中，并將混合物劇烈攪拌10分鐘，過濾并依次用30mL水、30mL的乙醇和30mL的醚洗滌。過濾出鋅，然后100℃真空干燥8小時。在氬氣氛下，將4mL的THF和0.075mL(0.59mmol)氯三甲基甲硅烷加入到0.52g(8mmol)鋅粉中。將混合物在25～28℃攪拌2分鐘，并用10分鐘加入到1.04mL(8mmol)的溴乙酸異丙酯在10mL的THF中的溶液中。將混合物在45～50℃攪拌45分鐘。在-33～-35℃用5分鐘滴加0.94g(1.8mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在7.5mL的THF中的溶液。將混合物在-43～-35℃攪拌30分鐘，在15～25℃攪拌3小時，并在45～50℃攪拌50分鐘。在25℃滴加5mL的1N鹽酸，用25mL的乙酸乙酯稀釋，加入5mL的1N鹽酸，并分層。將有機層依次用5mL的1N鹽酸洗二次、10mL水、5mL的飽和的碳酸氫鈉水溶液以及5mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。減壓濃縮后，將2mL的乙酸乙酯加入到濃縮的殘留物中。過濾出晶體，并用1mL的乙酸乙酯洗滌。真空干燥(40℃)至恒重，得到0.78g的(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸異丙酯(產率70％)。
            
1H NMR(CDCl3)δ1.06(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.3Hz)，3.06(3H，d，J＝4.8Hz)，3.30(2H，dd，J＝86，16Hz)，4.93(1H，quint，J＝6.3Hz)，5.20(1H，s)，6.33(1H，d，J＝4.1Hz)，6.84(1H，d，J＝1.3Hz)，7.07-7.11(6H，m)，7.26-7.39(10H，m)，7.71-7.83(4H，m)，8.02(1H，s)，8.21(1H，s)。
            
實施例106-[1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備將3mL的THF和0.17g(1.25mmol，8當量)的氯化鋅加入到0.095g(2.51mmol，8當量)的硼氫化鈉中。將混合物在25℃攪拌10分鐘。加入0.2g(0.31mmol)的(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸異丙酯。將混合物在40℃攪拌31小時。冷卻至25℃后，滴加3滴水，加入11mL水、1mL的飽和的氯化銨水溶液和12mL的乙酸乙酯，并分層。將有機層依次用1mL的飽和的氯化銨水溶液和8mL水的混合溶液洗滌，以及8mL水洗滌2次。減壓濃縮后，濃縮的殘留物用4mL水析出晶體，并過濾出晶體。真空干燥(40℃)至恒重，得到0.15g的6-[1，3-二羥基1-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(產率76％)。
            
1H NMR與實施例1中得到的化合物一致。
            
實施例116-[(1S)-1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺的制備將8mL的THF和0.15mL(1.18mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到1.04g(16mmol)的鋅粉中，并將混合物在35～40℃攪拌5分鐘。在45～52℃用10分鐘滴加2.36mL(16mmol)的溴乙酸叔丁基酯在20mL的THF中的溶液。將混合物在65～67℃攪拌1小時，并冷卻至25℃。將8.5mL的THF加入到1.32g(4.5mmol，1.25當量)的(+)-辛可寧中。在4～6℃用15分鐘滴加上述Reformatsky試劑。在5～7℃用2分鐘滴加1.16mL(14.4mmol，4當量)的吡啶。將混合物在5～6℃攪拌30分鐘。在-44～-39℃用7分鐘滴加1.88g(3.6mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在15mL的THF中的溶液。將混合物在-44～35℃攪拌5小時又20分鐘。加入10mL的1N鹽酸，并將混合物溫熱至0℃。將混合物用50mL的乙酸乙酯稀釋，加入10mL的1N鹽酸，并分層。將有機層依次用20mL的1N鹽酸洗2次、20mL水和20mL的飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。向有機層中加入10mL的0.1N鹽酸、10mL水和10mL的乙酸乙酯，并分層。將有機層用20mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌，并在20℃或更低的溫度下減壓濃縮。將10mL的正己烷加入到濃縮的殘留物中，析出晶體，過濾，并用10mL的正己烷洗滌。空氣干燥至恒重，得到2.48g的(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸叔丁基酯(對映體過量95.0％ee)。
            
將15mL的THF加入到0.47g(12.5mmol，8當量)的硼氫化鈉中。在30℃加入0.85g(6.27mmol，4當量)的氯化鋅，并將混合物在35～37℃攪拌15分鐘。在35℃加入1g(1.57mmol)的(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸叔丁基酯。將混合物在45～49℃攪拌24小時又30分鐘。在35℃或更低的溫度下滴加5mL水。加入15mL水和5mL的飽和的氯化銨水溶液，并將混合物在20～25℃攪拌6小時。用50mL的乙酸乙酯、10mL的乙醇和10mL水稀釋后，濾出不溶物。分出濾液，并將有機層依次用20mL水和20mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。減壓濃縮后，將1mL的乙酸乙酯和2mL的IPE加入到濃縮的殘留物中，析出晶體，過濾，并用1.25mL的乙酸乙酯/IPE＝1/1洗滌兩次。真空干燥(40℃)至恒重，得到0.48g的6-[(1S)-1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N-甲基-2-萘甲酰胺(產率58％)。
            
1H NMR與實施例5中得到的化合物一致。
            
實施例126-[1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N，N-二異丙基-2-萘甲酰胺的制備將1.5mL的乙醇和1.5mL的THF加入到0.11g(2.94mmol，8當量)的硼氫化鈉中。在0℃加入0.16g(1.47mmol，4當量)的氯化鈣，并將混合物在0～3℃攪拌25分鐘。在0℃加入0.25g(0.37mmol)的3-{6-[(二異丙基氨基)羰基]-2-萘基}-3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯。將混合物在20～23℃攪拌8小時又15分鐘。滴加13mL水，并將混合物在25℃攪拌15分鐘。過濾出晶體，并用水洗滌。真空干燥(50℃)至恒重，得到0.21g的6-[1，3-二羥基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基]-N，N-二異丙基-2-萘甲酰胺(產率90％)。
            
1H NMR(CDCl3)δ1.34(12H，brs)，2.27-2.40(1H，m)，2.48-2.61(1H，m)，3.70(2H，t，J＝5.0Hz)，3.83(3H，brs)，4.54(1H，s)，6.78(1H，d，J＝1.6Hz)，7.08-7.17(6H，m)，7.28-7.40(11H，m)，7.51(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.71-7.81(3H，m)，7.97(1H，s)。
            
參考例5(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的制備在19～21℃在氬氣氛下，用20分鐘將8.44mL(76.5mmol)的溴代乙酸乙酯在35mL的THF的溶液加入到5g的Rieke-Zn在105mL的THF的溶液中。將混合物在20～25℃攪拌20分鐘，并放置3小時又30分鐘。在8℃將1.26g(4.3mmol，1.25當量)的(+)-辛可寧加入到30mL的上述Reformatsky試劑中。在5～7℃滴加1.1mL(13.8mmol，4當量)的吡啶。將混合物在4～7℃攪拌15分鐘，在-8～-6℃滴加1.79g(3.4mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在15mL的THF的溶液。將混合物在-10～-8℃攪拌2小時又30分鐘。滴加10mL的1N鹽酸，并將混合物溫熱至0℃。用50mL的乙酸乙酯稀釋后，加入10mL的1N鹽酸，并分層。有機層依次用20mL的1N鹽酸洗兩次、20mL水、20mL的飽和的碳酸氫鈉水溶液以及20mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。減壓濃縮后，將4mL的乙酸乙酯和2mL的IPE加入到濃縮的殘留物中。過濾出晶體，并用2mL的乙酸乙酯洗滌3次。真空干燥(40℃)至恒重，得到1.41g的(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(產率68％，對映體過量63.1％ee)。
            
1H NMR與實施例4中得到的化合物一致。
            
參考例6(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的制備將150mL的乙醇和6.9mL(23.5mmol，3當量)的四異丙氧化鈦加入到5g(7.84mmol)的(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸叔丁基酯中。將混合物在60～65℃攪拌28小時又40分鐘。在0～10℃加入50mL的1N鹽酸，然后用150mL的乙酸乙酯稀釋。加入50mL的飽和的氯化鈉水溶液，并分層。將有機層依次用25mL的1N鹽酸和65mL的飽和的氯化鈉水溶液的混合溶液兩次、25mL的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及50mL的飽和的氯化鈉水溶液兩次洗滌。減壓濃縮后，將50mL的乙酸乙酯、10mL的THF和10mL水加入到濃縮的殘留物中并分層。將有機層用10mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌兩次。減壓濃縮后，將15mL的IPE加入到濃縮的殘留物中，析出晶體，過濾，并用5mL的IPE洗滌兩次。真空干燥(40℃)至恒重，得到3.8g的(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(產率80％，對映體過量94.8％ee)。
            
1H NMR與實施例4中得到的化合物一致。
            
此外，合成了穩定形式的Reformatsky試劑，該試劑可用于合成本發明的甾族化合物C17，20裂合酶抑制劑步驟04的Reformatsky反應中。
            
實施例13溴鋅乙酸乙酯·THF雙核絡合物晶體((BrZnCH2COOEt·THF)2)的制備在氬氣氛下，將200mL的THF和5mL(39.4mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到52.3g(0.8克原子)的鋅粉中，并將混合物在20～25℃攪拌30分鐘。在22～45℃滴加44.4mL(0.4mol)的溴代乙酸乙酯在500mL的THF中的溶液。將混合物在32～45℃攪拌1小時，并冷卻到25℃。
            
冷卻后，在氮氣氛下過濾去除鋅，然后用150mL的THF洗滌。在減壓下將濾液濃縮至約150mL(沉淀出晶體)。在冰冷下攪拌后，在氮氣壓下過濾出晶體。用20mL的THF洗滌后，利用氮氣去除液體，得到88.9g的溴鋅乙酸乙酯THF雙核絡合物晶體((BrZnCH2COOEt·THF)2)(白色晶體，產率73％)。
            
1H NMR(DMSO-d6)，(ppm)δ1.10(6H，t，J＝7.1Hz)，1.20(4H，s)，1.74-1.82(8H，m)，3.54-3.66(8H，m)，3.84(4H，q，J＝7.1Hz)。
            
13CNMR(DMSO-d6)，(ppm)δ177.7，67.3，57.5，25.4，19.6，15.0.  
            
1H NMR(吡啶-d5)，(ppm)δ1.06(6H，t，J＝7.1Hz)，1.86(4H，s)，1.57-1.69(8H，m)，3.59-3.72(8H，m)，4.07(4H，q，J＝7.1Hz)。
            
13C NMR(吡啶-d5)，(ppm)δ179.4，67.6，58.0，25.6，18.7，14.7.  
            
1H NMR(THF-d8)，(ppm)δ1.17(6H，t，J＝7.1Hz)，1.86(4H，s)，1.69-1.79(8H，m)，3.54-3.64(8H，m)，4.04(4H，q，J＝7.1Hz)。
            
13C NMR(THF-d8)，(ppm)δ187.0，68.2，61.6，22.0，61.6，14.7。
            
FT-IR(Micro-ATR方法)(cm-1)3512，2983，2897，1736，1695，1589，1446，1371，1286，1244，1070，1022，918，858，769。
            
實施例14溴鋅乙酸乙酯·THF雙核絡合物晶體((BrZnCH2COOEt·THF)2)的X-射線晶體結構分析得到的溴鋅乙酸乙酯·THF雙核絡合物晶體((BrZnCH2COOEt·THF)2)的結構用X-射線晶體學進行分析。結構證實了該晶體具有圖1中所顯示的結構。該結構中的鍵長和鍵角顯示在表1和表2中，并且晶體學數據以及精確的結構數據顯示在表3中。
            
     
            
     
            
     
            
實施例15溴鋅乙酸乙酯·THF雙核絡合物晶體((BrZnCH2COOEt·THF)2)的制備在氬氣氛下，將100mL的環戊基甲基醚和5.1mL(40mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到52.3g(0.8克原子)的鋅粉中，并將混合物在20～25℃攪拌20分鐘。在30～40℃滴加42.2mL(0.4mol)的溴代乙酸乙酯在250mL的環戊基甲基醚中的溶液。將混合物在30～40℃攪拌30分鐘，并冷卻到25℃。
            
冷卻后，在氮氣氛下過濾去除鋅。在0～10℃下將65mL(0.80mmol)的THF滴加到濾液中以沉淀晶體。攪拌2小時后，在氮氣壓力下過濾出晶體。用40mL的環戊基甲基醚洗滌后，利用氮氣去除液體，得到113g的溴鋅乙酸乙酯·THF雙核絡合物晶體((BrZnCH2COOEt·THF)2)(白色晶體，基于所包含的溶劑校正后的產率為75.0％。
            
1H NMR與實施例13中得到的化合物一致。
            
實施例163-羥基-3-苯基丙酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將30mL的THF加入到3.96g(6.50mmol，0.65當量(相對于作為起始物質的羰基化合物等當量；下文中相同))的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加1.06g(10mmol)的苯甲醛在5mL的THF的溶液。將混合物在0～5℃攪拌3小時。在20℃或更低的溫度下滴加25mL的1N鹽酸，然后用50mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用10mL(×2)的1N鹽酸、20mL的飽和的氯化鈉水溶液、20mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液和20mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，得到1.76g需要的產物(產率91％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.67-2.82(2H，m)，3.26(1H，d，J＝3.4Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，5.14(1H，quint，J＝4.0Hz)，7.27-7.40(5H，m)。
            
實施例173-(2-呋喃基)-3-羥基丙酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加0.96g(10mmol)的2-糠醛在5mL的THF中的溶液。將混合物在0～5℃攪拌3小時。在20℃或更低的溫度下滴加25mL的1N鹽酸，然后用50mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用10mL的1N鹽酸、20mL的飽和的氯化鈉水溶液、20mL(×3)的飽和的碳酸氫鈉水溶液以及20mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，得到1.77g需要的產物(產率91％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.79-2.95(2H，m)，3.24(1H，brs)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，5.14(1H，brs)，6.28(1H，d，J＝3.2Hz)，6.33(1H，d，J＝1.7Hz)，7.38(1H，d，J＝1.6Hz)。
            
實施例183-羥基-3-苯基丁酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將30mL的THF加入到3.96g(6.50mmol，0.65當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加1.20g(10mmol)的苯乙酮在5mL的THF中的溶液。將混合物在0～5℃攪拌3小時。在20℃或更低的溫度下滴加25mL的1N鹽酸，然后用50mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用10mL(×2)的鹽酸、20mL的飽和的氯化鈉水溶液、20mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液以及20mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，得到1.99g需要的產物(產率96％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54(3H，s)，2.88(2H，dd，J＝56.7，15.9Hz)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(1H，s)，7.20-7.47(5H，m)。
            
實施例19(1-羥基環己基)乙酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加0.98g(10mmol)的環己酮在5mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌3小時。在20℃或更低的溫度下滴加15mL的1N鹽酸，然后用50mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，將有機層依次用10mL(×2)的1N鹽酸、10mL的飽和的氯化鈉水溶液、20mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液以及10mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，得到1.76g需要的產物(產率95％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38-1.74(10H，m)，2.46(2H，s)，3.40(1H，s)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)。
            
實施例20(1-羥基環戊基)乙酸乙酯的制備  
            
  在氮氣氛下，將30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0當量)的BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加0.84g(10mmol)的環戊酮在5mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌3小時。在20℃或更低的溫度下滴加15mL的1N鹽酸，然后用50mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用10mL(×2)的1N鹽酸、10mL的飽和的氯化鈉水溶液、20mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液以及10mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，得到1.73g需要的產物(產率94％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54-1.68(4H，m)，1.77-1.89(4H，m)，2.60(2H，s)，3.37(1H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)。
            
實施例21(1-羥基環己-2-烯-1-基)乙酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加0.96g(10mmol)的2-環己烯-1-酮在5mL的THF中的溶液。將混合物在0～5℃攪拌3小時。在20℃或更低的溫度下滴加15mL的1N鹽酸，然后用50mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用10mL(×2)的1N鹽酸、10mL的飽和的氯化鈉水溶液、20mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液以及10mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，得到1.61g需要的產物(產率94％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60-2.05(6H，m)，2.55(2H，dd，J＝19.3，15.6Hz)，3.57(1H，s)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，5.67(1H，d，J＝10.0Hz)，5.80-5.86(1H，m)。
            
實施例22(4E)-3-羥基-3，5-二苯基戊-4-烯酸乙酯的制備    
            
在氮氣氛下，將15mL的THF加入到3.05g(5mmol，1.0當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加1.04g(5mmol)的(E)-查耳酮在2.5mL的THF中的溶液。將混合物在0～5℃攪拌3小時。在20℃或更低的溫度下滴加7.5mL的1N鹽酸，然后用25mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL的飽和的氯化鈉水溶液、10mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，得到1.44g需要的產物(產率97％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，3.04(2H，dd，J＝22.8，15.7Hz)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81(1H，s)，6.42(1H，d，J＝16.0Hz)，6.66(1H，dJ＝16.0Hz)，7.25-7.53(10H，m)。
            
實施例233-羥基-3-苯基己-4-烯酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將15mL的THF加入到3.05g(5mmol，1.0當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加0.73g(5mmol)的苯基丙烯基酮在2.5mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌3小時。在20℃或更低的溫度下加入7.5mL的1N鹽酸，然后用25mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、10mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后。用硅膠柱純化(展開溶劑；乙酸乙酯/正己烷＝1/3)，得到1.09g需要的產物(產率93％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，1.69(3H，d，J＝5.2Hz)，2.91(2H，dd，J＝24.2，15.8Hz)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，5.60-5.76(2H，m)，7.23-7.46(5H，m)。
            
實施例24(2E)-4-羥基-4-苯基己-2-烯二酸二乙酯的制備 在氮氣氛下，將15mL的THF加入到3.05g(5mmol，1.0當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加1.02g(5mmol)的反式-3-苯甲酰基丙烯酸乙酯在2.5mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌3小時。在20℃或更低的溫度下滴加7.5mL的1N鹽酸，然后用25mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、10mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到1.42g需要的產物(產率97％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.99(2H，dd，J＝36.0，16.1Hz)，4.08-4.20(4H，m)，4.84(1H，s)，6.14(1H，d，J＝15.5Hz)，7.06(1H，d，J＝15.5Hz)，7.23-7.46(5H，m)。
            
實施例25(4E)-3-羥基-3-甲基-5-苯基戊-4-烯酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將15mL的THF加入到3.05g(5mmol，1.0當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加0.73g(5mmol)的反式-4-苯基-3-丁烯-2-酮在2.5mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌3小時。在20℃或更低的溫度下滴加8.5mL的1N鹽酸，然后用25mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、10mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到1.17g需要的產物(產率100％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.42(3H，s)，2.66(2H，dd，J＝19.5，15.6Hz)，4.05(1H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，6.27(1H，d，J＝16.0Hz)，6.64(1H，d，J＝16.0Hz)，7.20-7.39(5H，m)。
            
實施例26(4E)-3-羥基-3-戊基己-4-烯酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將15mL的THF加入到3.05g(5mmol，1.0當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加0.70g(5mmol)的反式-3-壬烯-2-酮在2.5mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌3小時。在20℃或更低的溫度下滴加8.5mL的1N鹽酸，然后用25mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、10mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到1.13g需要的產物(產率99％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.23-1.40(12H，m)，2.00(2H，q，J＝7.7Hz)，2.54(2H，dd，J＝18.7，15.5Hz)，3.84(1H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，5.49-5.71(2H，m)。
            
實施例27(1-羥基環己-2-烯-1-基)乙酸乙酯的制備在氮氣氛下，將20mL的甲苯加入到3.05g(5mmol，1.0當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加0.48g(5mmol)的2-環己烯-1-酮在5mL的甲苯中的溶液。將混合物在0～5℃攪拌3小時。在20℃或更低的溫度下滴加10mL的1N鹽酸，然后用25mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液、10mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液以及10mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到0.87g需要的產物(產率95％)。
            
1N NMR與實施例21中得到的化合物一致。
            
實施例28(1-羥基環己-2-烯-1-基)乙酸乙酯的制備在氮氣氛下，將20mL的乙酸乙酯加入到3.05g(5mmol，1.0當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加0.48g(5mmol)的2-環己烯-1-酮在5mL的乙酸乙酯中的溶液。將混合物在0～5℃攪拌3小時。在20℃或更低的溫度下滴加10mL的1N鹽酸，然后用25mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液、10mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及10mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到0.80g需要的產物(產率87％)。
            
1H NMR與實施例21中得到的化合物一致。
            
實施例293-氧代-3-苯基丙酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將30mL的THF加入到12.2g(20mmol，4.0當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加1.03g(5mmol)的氰苯在2.5mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌27小時。在20℃或更低的溫度下滴加15mL的10％鹽酸，并將混合物在20～25℃攪拌，然后用50mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用15mL的1N鹽酸、20mL的飽和的氯化鈉水溶液、20mL(×3)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及20mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到1.64g需要的產物(產率85％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ[1.26(t，J＝7.1Hz)，1.34(t，J＝7.1Hz)](3H)，[3.99(s)，5.67(s)，12.6(s)](2H)，4.18-4.31(2H，m)，7.44-7.96(5H，m)。
            
實施例303-(4-甲基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加1.17g(10mmol)的對甲苯腈在5mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌46小時。在20℃或更低的溫度下滴加15mL的10％鹽酸，并將混合物在20～25℃攪拌1小時，然后用50mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用15mL的1N鹽酸、20mL的飽和的氯化鈉水溶液、20mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液以及20mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到1.88g需要的產物(產率91％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ[1.25(t，J＝7.1Hz)，1.33(t，J＝7.1Hz)](3H)，[2.39(s)，2.42(s)](3H)，[3.96(s)，5.63(s)，12.6(s)](2H)，4.17-4.24(2H，m)，7.20-7.86(4H，m)。
            
實施例313-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制備    
            
在氮氣氛下，將30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加1.33g(10mmol)的茴香腈在5mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌92小時。在20℃或更低的溫度下滴加15mL的10％鹽酸，并將混合物在20～25℃攪拌1小時又35分鐘，然后用50mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用15mL的1N鹽酸、20mL的飽和的氯化鈉水溶液、20mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及20mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到2.08g需要的產物(產率94％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ[1.25(t，J＝7.1Hz)，1.33(t，J＝7.1Hz)](3H)，3.87(3H，s)，[3.94(s)，5.58(s)，12.6(s)](2H)，4.17-4.24(2H，m)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz)。
            
實施例323-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加1.21g(10mmol)的4-氟苯氰在5mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌26小時。在20℃或更低的溫度下滴加15mL的10％鹽酸，并將混合物在20～25℃攪拌1小時，然后用乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用15mL的1N鹽酸、20mL的飽和的氯化鈉水溶液、20mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及20mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到1.96g需要的產物(產率93％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ[1.26(t，J＝7.1Hz)，1.34(t，J＝7.1Hz)](3H)，[3.96(s)，5.61(s)，12.6(s)](2H)，4.18-4.25(2H，m)，7.07-8.02(4H，m)。
            
實施例333-(2-氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加1.21g(10mmol)的2-氟苯氰在5mL的THF中的溶液。將混合物在20℃～25℃攪拌46小時。在20℃或更低的溫度下滴加15mL的10％鹽酸，并將混合物在20～25℃攪拌1小時，然后用50mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用15mL的1N鹽酸、20mL的飽和的氯化鈉水溶液、20mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及20mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到1.94g需要的產物(產率92％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ[1.26(t，J＝7.1Hz)，1.34(t，J＝7.1Hz)](3H)，[3.98(s)，5.84(s)，12.6(s)](2H)，4.17-4.28(2H，m)，7.08-7.97(4H，m)。
            
實施例343-(4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將30mL的THF加入到6.09g(10mmol，1.0當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加1.48g(10mmol)的對-硝基苯氰在10mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌21小時。在20℃或更低的溫度下滴加15mL的10％鹽酸，并將混合物在20～25℃攪拌2小時，然后用50mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用15mL的1N鹽酸、20mL的飽和的氯化鈉水溶液、20mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及20mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，用正己烷析出晶體，過濾，并用正己烷洗滌。真空干燥(40℃)后，得到2.09g需要的產物(產率88％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ[1.26(t，J＝7.1Hz)，1.35(t，J＝7.1Hz)](3H)，[4.03(s)，5.76(s)，12.6(s)](2H)，4.19-4.34(2H，m)，7.92-8.35(4H，m)。
            
實施例35(1-羥基-4-氧代環己-2，5-二烯-1-基)乙酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將6mL的THF加入到1.22g(2mmol，0.6當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加0.36g(3.33mmol)的對苯醌在2.5mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌1小時。在20℃或更低的溫度下滴加5mL的1N鹽酸，然后用25mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、5mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，用硅膠柱純化(展開溶劑；乙酸乙酯/正己烷＝1/3，1/2)，得到0.46g需要的產物(產率70％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.70(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，4.36(1H，s)，6.17(2H，d，J＝10.1Hz)，6.98(2H，d，J＝10.1Hz)。
            
實施例36(1-羥基-2，5-二甲基-4-氧代環己-2，5-二烯-1-基)乙酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將6mL的THF加入到1.22g(2mmol，0.6當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加0.45g(3.33mmol)的2，5-二甲基-對-苯醌在3mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌1小時。在20℃或更低的溫度下滴加5mL的1N鹽酸，然后用25mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、5mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，用硅膠柱純化(展開溶劑；乙酸乙酯/正己烷＝1/3，1/2)，得到0.65g需要的產物(產率87％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.88(3H，d，J＝1.4Hz)，2.07(3H，d，J＝1.4Hz)，2.48(1H，d，J＝15.4Hz)，2.88(1H，d，J＝15.4Hz)，3.76(1H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，6.06(1H，d，J＝1.3Hz)，6.77(1H，d，J＝1.5Hz)。
            
實施例37(2，5-二氯-1-羥基-4-氧代環己-2，5-二烯-1-基)乙酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將6mL的THF加入到1.22g(2mmol，0.6當量)的(BrznCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加0.59g(3.33mmol)的2，5-二氯-對-苯醌在6.5mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌。在20℃或更低的溫度下滴加5mL的1N鹽酸，然后用25mL的乙酸乙酯稀釋，并分層。有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、5mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，用硅膠柱純化(展開溶劑；乙酸乙酯/正己烷＝1/3，1/2)，得到0.81g需要的產物(產率92％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.71(1H，d，J＝16.1Hz)，3.11(1H，d，J＝16.1Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.30(1H，s)，6.54(1H，s)，7.24(1H，s)。
            
實施例38(1-羥基-2，3，5，6-四甲基-4-氧代環己-2，5-二烯-1-基)乙酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將6mL的THF加入到1.22g(2mmol，0.6當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加0.45g(3.33mmol)的2，3，5，6-四甲基-1，4-苯醌在4mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌1小時。在20℃或更低的溫度下滴加5mL的1N鹽酸，然后用25mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、5mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。冷卻后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到0.79g需要的產物(產率94％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.09(3H，t，J＝7.1Hz)，1.84(6H，d，J＝0.9Hz)，2.05(6H，d，J＝0.9Hz)，2.76(1H，s)，2.77(2H，s)，3.96(2H，q，J＝7.1Hz)。
            
實施例39(2，3，5，6-四氯-1-羥基-4-氧代環己-2，5-二烯-1-基)乙酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將6mL的THF加入到1.22g(2mmol，0.6當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加0.82g(3.33mmol)的2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌在26mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌1小時。在20℃或更低的溫度下滴加10mL的1N鹽酸，然后用50mL乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、10mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到1.04g需要的產物(產率94％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，3.17(2H，s)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.25(1H，s)。
            
實施例40(1-羥基-3，5-二甲基-4-氧代環己-2，5-二烯-1-基)乙酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將6mL的THF加入到1.22g(2mmol，0.6當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加0.45g(3.33mmol)的2，6-二甲基-對-苯醌在3mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌1小時。在20℃或更低的溫度下滴加5mL的1N鹽酸，然后用25mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、10mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，用硅膠柱純化(展開溶劑；乙酸乙酯/正己烷＝1/3)，得到0.60g需要的產物(產率80％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.89(6H，s)，2.64(2H，s)，3.87(1H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，6.68(2H，s)。
            
實施例41(3，5-二氯-1-羥基-4-氧代環己-2，5-二烯-1-基)乙酸乙酯的制備 在氮氣氛下，將6mL的THF加入到1.22g(2mmol，0.6當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在0～5℃攪拌的同時，滴加0.59g(3.33mmol)的2，6-二氯-對-苯醌在3mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌1小時。在20℃或更低的溫度下滴加5mL的1N鹽酸，然后用25mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、10mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，用硅膠柱純化(展開溶劑；乙酸乙酯/正己烷＝1/3)，得到0.76g需要的產物(NMR顯示產率74％；內標三氧雜環己烷)。純化后，得到0.48g需要的產物(產率54％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，2.77(2H，s)，4.21-4.29(3H，m)，7.15(2H，s)。
            
實施例42(1，4-二羥基環己-2，5-二烯-1，4-基)二乙酸二乙酯的制備 在氮氣氛下，將15mL的THF加入到3.05g(5mmol，1.5當量)的(BrZnCH2COOEt·THF)2中。在氬氣氛下，在0～5℃攪拌的同時，滴加0.36g(3.33mmol)的對-苯醌在2.5mL的THF中的溶液。將混合物在20～25℃攪拌3小時。在20℃或更低的溫度下滴加7.5mL的1N鹽酸，然后用25mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、10mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，用硅膠柱純化(展開溶劑；乙酸乙酯/正己烷＝1/1)，得到0.62g需要的產物(產率66％)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.26(6H，t，J＝7.1Hz)，2.66(4H，s)，3.49(2H，s)，4.15(4H，q，J＝7.1Hz)，5.97(4H，s)。
            
1H NMR(CDCl3)，(ppm)δ1.27(6H，t，J＝7.1Hz)，2.55(4H，s)，3.58(2H，s)，4.17(4H，q，J＝7.1Hz)，5.96(4H，s)。
            
(分離得到順式化合物和反式化合物，并通過1H NMR檢測)實施例43溴鋅乙酸乙酯的四氫呋喃溶液的制備在氬氣氛下，將10L的THF和253mL(2mol)的氯三甲基甲硅烷加入到2616g(40克原子)的鋅粉中。將混合物在25℃攪拌30分鐘。在25～35℃滴加2212mL(20mol)的溴代乙酸乙酯在25L的THF中的溶液。將混合物在31～35℃攪拌30分鐘。將溶液冷卻到25℃，得到37L的約0.535M的溴鋅乙酸乙酯的四氫呋喃溶液。
            
實施例44(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的制備 在氬氣氛下，在0～5℃下，將21.2g(72mmol，1.25當量)的(+)-辛可寧加入到在實施例43中得到的431mL(0.23mol)的溴鋅乙酸乙酯的四氫呋喃溶液中。在0～5℃用7分鐘滴加18.6mL(230mmol，4當量)的吡啶。將混合物在0～5℃攪拌20分鐘。在-42～-40℃用30分鐘滴加30g(57.5mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在300mL的THF中的溶液。將混合物在-45～-40℃攪拌1小時。滴加430mL的1N鹽酸，用430mL的乙酸乙酯稀釋，并將混合物在20～25℃攪拌30分鐘。分層后，有機層依次用290mL的1N鹽酸、290mL水、290mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及290mL的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌并減壓濃縮后，向濃縮的殘留物中加入90mL的乙酸乙酯，并溫熱到50℃以將其溶解。將該溶液在20～25℃攪拌1小時。加入90mL的IPE，并將混合物在0～5℃攪拌2小時。過濾出晶體，并用30mL的IPE洗滌。洗滌后，真空干燥(50℃)至恒重，得到29.2g的(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(產率83％，對映體過量93.5％ee)。
            
1H NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，3.05(3H，d，J＝4.8Hz)，3.33(2H，dd，J＝98，16Hz)，4.04-4.13(2H，m)，5.14(1H，s)，6.35(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝1.5Hz)，7.07-7.11(6H，m)，7.26-7.38(10H，m)，7.69-7.84(4H，m)，8.03(1H，s)，8.22(1H，s)。
            
實施例45(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的制備在氬氣氛下，在4～5℃下，將0.37g(1.25mmol，1.25當量)的氫化辛可寧加入到在實施例43中得到的4.7mL(2.5mmol，2.5當量)的溴鋅乙酸乙酯在四氫呋喃中的溶液中。在5～6℃滴加0.32mL(4mmol，4當量)的吡啶。將混合物在3～6℃攪拌20分鐘。在-36～-34℃滴加0.52g(1mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在5.2mL的THF中的溶液。將混合物在-40～-34℃攪拌1小時又15分鐘。
            
此外，在-40～-35℃滴加在實施例43中得到的1.9mL(1mmol，1當量)的溴鋅乙酸乙酯的四氫呋喃溶液。將混合物在-40～-38℃攪拌2小時。在20℃或更低的溫度下滴加15mL的1N鹽酸，然后用30mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、5mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。減壓濃縮后，將5mL的IPE加入到濃縮的殘留物中，進行重結晶，過濾出晶體，并用3mL的IPE洗滌。洗滌后，真空干燥(40℃)至恒重，得到0.49g的(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(產率80％，對映體過量90.9％ee)。
            
1H NMR與實施例44中得到的化合物一致。
            
實施例463-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的制備 在氬氣氛下，在3～6℃下，將在實施例43中得到的5.6mL(2.96mmol，1當量)的溴鋅乙酸乙酯的四氫呋喃溶液滴加到1g(2.96mmol)的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-醛在10mL的THF中的溶液中。將混合物在0～5℃攪拌1小時又25分鐘。在0～3℃滴加在實施例43中得到的5.6mL(2.96mmol，1當量)的溴鋅乙酸乙酯的四氫呋喃溶液。將混合物在2～3℃攪拌5小時又30分鐘。在20℃或更低的溫度下滴加5mL的1N鹽酸，然后用30mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL的1N鹽酸、5mL水、5mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，用3mL的IPE重結晶，得到1.16g需要的產物(產率92％)。
            
1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.83-2.86(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，5.09-5.13(1H，m)，6.78(1H，s)，7.10-7.15(6H，m)，7.26-7.39(10，m)。
            
實施例473-羥基-3-(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的制備 在氬氣氛下，在4～7℃下，將在實施例43中得到的3.2mL(1.70mmol，2當量)的溴鋅乙酸乙酯在四氫呋喃中的溶液滴加到0.3g(0.85mmol)的5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-醛在3mL的THF中的溶液中。將混合物在2～5℃攪拌2小時。在20℃或更低的溫度下滴加5mL的1N鹽酸，然后用15mL乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL的1N鹽酸、5mL水、2.5mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及2.5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，用3mL的IPE進行重結晶，得到0.30g需要的產物(產率80％)。
            
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(3H，s)，2.74-2.81(1H，m)，2.98-3.06(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，5.02-5.06(1H，m)，7.10-7.16(6H，m)，7.30-7.33(10，m)。
            
實施例483-(3，5-二-叔-丁基-2-甲氧基苯基)-3-羥基丙酸乙酯的制備 在氬氣氛下，在5～7℃，將在實施例43中得到的7.5mL(4.01mmol，2當量)的溴鋅乙酸乙酯在四氫呋喃中的溶液滴加到0.5g(2.01mmol)的3，5-二-叔-丁基-2-甲氧基苯甲醛在5mL的THF中的溶液中。將混合物在5～7℃攪拌4小時。在20℃或更低的溫度下滴加5mL的1N鹽酸，然后用15mL乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、5mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，用4mL的正己烷析出晶體，得到0.58g需要的產物(產率86％)。
            
1H NMR(CDCl3)δ1.26-1.31(12H，m)，1.39(9H，s)，2.74-2.78(2H，m)，3.26(1H，d，J＝3.2Hz)，3.82(3H，s)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，5.49-5.54(1H，m)，7.30(1H，d，J＝2.5Hz)，7.37(1H，d，J＝2.5Hz)。
            
實施例493-羥基-3-(6-甲基吡啶-2-基)丙酸乙酯的制備 在氬氣氛下，在5～10℃下，將在實施例43中得到的30.9mL(16.5mmol，2當量)的溴鋅乙酸乙酯在四氫呋喃中的溶液滴加到1g(8.25mmol)的2-甲基吡啶醛在10mL的THF中的溶液中。將混合物在0～5℃攪拌2小時又30分鐘。在20℃或更低的溫度下滴加10mL的飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用30mL的乙酸乙酯稀釋。然后，過濾除去不溶物。將濾液分層，并將有機層依次用10mL(×3)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化物水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，用硅膠柱純化(展開溶劑；乙酸乙酯/正己烷＝1/3)，得到1.48g需要的產物(產率86％)。
            
1H NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.54(3H，s)，2.67-2.75(1H，m)，2.82-2.89(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.49(1H，d，J＝5.5Hz)，5.11-5.17(1H，m)，7.06(1H，d，J＝7.6Hz)，7.17(1H，d，J＝7.7Hz)，7.58(1H，d，J＝7.7Hz)。
            
實施例50三氟-3-羥基-3-苯基丁酸乙酯的制備 在氬氣氛下，在7～9℃下，將在實施例43中得到的20mL(10.7mmol，2當量)的溴鋅乙酸乙酯在四氫呋喃中的溶液滴加到0.75mL(5.35mmol)的三氟苯乙酮在2.75mL的THF中的溶液中。將混合物在4～5℃攪拌4小時。在20℃或更低的溫度下滴加10mL的1N鹽酸，然后用30mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、5mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到1.54g需要的產物(NMR顯示產率97％；內標二噁烷)。
            
1H NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，3.15(2H，s)，4.07-4.15(2H，m)，5.28(1H，s)，7.36-7.43(3H，m)，7.58-7.60(2H，m)。
            
實施例513-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丁酸乙酯的制備  
            
  在氬氣氛下，在7～10℃下，將在實施例43中得到的20mL(10.7mmol，2當量)的溴鋅乙酸乙酯在四氫呋喃中的溶液滴加到0.74mL(5.35mmol)的鄰甲氧基苯乙酮在2.75mL的THF中的溶液中。將混合物在4～6℃攪拌4小時。在20℃或更低的溫度下滴加10mL的1N鹽酸，然后用30mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、5mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到1.43g需要的產物(NMR表明產率96％；內標二噁烷)。
            
1H NMR(CDCl3)δ1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，1.63(3H，s)，2.86(1H，d，J＝15.0Hz)，3.27(1H，d，J＝15.0Hz)，3.86(3H，s)，3.99(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54(1H，s)，6.87-6.99(2H，m)，7.21-7.27(1H，m)，7.56-7.59(1H，m)。
            
實施例523-羥基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯的制備 在氬氣氛下，在5～10℃下，將在實施例43中得到的20mL(10.7mmol，2當量)的溴鋅乙酸乙酯在四氫呋喃中的溶液滴加到0.65mL(5.35mmol)的鄰甲氧基苯甲醛在2.75mL的THF中的溶液中。將混合物在5～7℃攪拌4小時。在20℃或更低的溫度下加入10mL的1N鹽酸，然后用30mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、5mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到1.32g的需要的產物(NMR檢測產率88％；內標三噁烷)。
            
1H NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.66-2.86(2H，m)，3.44-3.49(1H，m)，3.85(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，5.33-5.39(1H，m)，6.86-7.00(1H，m)，7.23-7.29(1H，m)，7.41-7.44(1H，m)。
            
實施例533-羥基-3-吡啶-2-基丙酸乙酯的制備  
            
  在氬氣氛下，在5～12℃下，將在實施例43中得到的39mL(21mmol，2當量)的溴鋅乙酸乙酯在四氫呋喃中的溶液滴加到1mL(10.5mmol)的2-吡啶醛在10mL的THF中的溶液中。將混合物在5～10℃攪拌3小時。在20℃或更低的溫度下滴加15mL的飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用30mL的乙酸乙酯稀釋。然后過濾除去不溶物。將濾液分層，并將有機層依次用10mL(×4)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及10mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，加入乙酸乙酯，濾出不溶物，并將濾液減壓濃縮，得到1.87g需要的產物(NMR檢測產率83％；內標二噁烷)。
            
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.72-2.94(2H，m)，4.14-4.30(3H，m)，5.16-5.20(1H，m)，7.19-7.27(1H，m)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68-7.73(1H，m)，8.55(1H，d，J＝4.7Hz)。
            
實施例543-羥基-3-喹啉-2-基丙酸乙酯的制備 在氬氣氛下，在7～11℃下，將在實施例43中得到的23.8mL(12.7mmol，2當量)的溴鋅乙酸乙酯在四氫呋喃中的溶液滴加到1g(6.36mmol)的2-喹啉醛在10mL的THF中的溶液中。將混合物在0～5℃攪拌2小時又30分鐘。在20℃或更低的溫度下滴加10mL的飽和的碳酸氫鈉水溶液，然后用30mL的乙酸乙酯稀釋。然后過濾除去不溶物。濾液分層，并將有機層依次用10mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及10mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得到1.70g需要的產物(NMR檢測產率74％；內標三噁烷)。
            
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.78-2.86(1H，m)，2.94-3.00(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，4.86(1H，d，J＝5.3Hz)，5.32-5.38(1H，m)，7.48-7.57(2H，m)，7.70-7.75(1H，m)，7.80-7.84(1H，m)，8.06(1H，d，J＝8.5Hz)，8.18(1H，d，J＝8.5Hz)。
            
實施例55溴鋅乙酸甲酯的四氫呋喃溶液的制備在氬氣氛下，將16mL的THF和0.24mL(1.92mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到4.18g(0.064克原子)的鋅粉中。將混合物在26℃攪拌30分鐘。在26～45℃滴加3.14mL(32mmol)的溴乙酸甲酯在40mL的THF中的溶液。將混合物在30～45℃攪拌50分鐘。將其冷卻至25℃，得到59mL的約0.530M的溴鋅乙酸甲酯的四氫呋喃溶液。
            
實施例56(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯的制備 在氬氣氛下，在5～8℃下，將0.49g(1.66mmol，1.25當量)的(+)-辛可寧加入到10mL(5.4mmol)實施例55中得到的溴鋅乙酸甲酯的四氫呋喃溶液中。在6～8℃滴加0.43mL(5.32mmol，4當量)的吡啶。將混合物在4～6℃攪拌20分鐘。在-35～-40℃滴加0.69g(1.32mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在6.9mL的THF中的溶液。將混合物在-40～-35℃攪拌1小時。在-40℃滴加2.5mL(1.32mmol)實施例55中得到的溴鋅乙酸甲酯的四氫呋喃溶液，并將混合物在-40～-35℃攪拌1小時。在0℃或更低的溫度下滴加20mL的1N鹽酸，然后用30mL的乙酸乙酯稀釋。分層，將有機層依次用5mL的1N鹽酸、5mL水、5mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液、5mL水，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌并減壓濃縮后，加入4mL的IPE，析出晶體，過濾并用1mL(×2)的IPE洗滌。洗滌后，真空干燥(40℃)至恒重，得到0.72g的(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯(產率92％，對映體過量93.6％ee)。
            
1H NMR(CDCl3)δ3.05(3H，d，J＝4.9Hz)，3.34(2H，dd，J＝108，16.1Hz)，3.62(3H，s)，5.09(1H，s)，6.37(1H，d，J＝4.6Hz)，6.84(1H，d，J＝1.5Hz)，7.05-7.10(5H，m)，7.26-7.31(10H，m)，7.39(1H，d，J＝1.2Hz)，7.67-7.84(4H，m)，8.01(1H，s)，8.22(1H，s)。
            
實施例57溴鋅乙酸正丙酯的四氫呋喃溶液的制備在氬氣氛下，將16mL的THF和0.24mL(1.92mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到4.18g(0.064克原子)的鋅粉中。將混合物在23～25℃攪拌30分鐘。在23～36℃滴加4.14mL(32mmol)的溴乙酸正丙酯在40mL的THF中的溶液。將混合物在25～35℃攪拌30分鐘。將其冷卻至25℃，得到60mL的約0.530M溴鋅乙酸正丙酯在四氫呋喃中的溶液。
            
實施例58(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸正丙酯的制備 在氬氣氛下，在3～4℃下，將0.49g(1.66mmol，1.25當量)的(+)-辛可寧加入到6.2mL(3.3mmol，2.5當量)實施例57中得到的溴鋅乙酸正丙酯的四氫呋喃的溶液中。在4～6℃滴加0.43mL(5.32mmol，4當量)的吡啶。將混合物在3～5℃攪拌20分鐘。在-41～-35℃滴加0.69g(1.32mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺在6.9mL的THF中的溶液。在-43～-36℃加入2.5mL(1.32mmol，1當量)實施例57中得到的溴鋅乙酸正丙酯的四氫呋喃溶液，并將混合物在-43～-37℃攪拌2小時。在0℃或更低的溫度下加入10mL的1N鹽酸，然后用30mL的乙酸乙酯稀釋。分層，將有機層依次用5mL(×3)的1N鹽酸、5mL水、5mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液、5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌并減壓濃縮后，加入2mL的IPE，析出晶體，過濾并用1mL(×2)的IPE洗滌。洗滌后，真空干燥(4℃)至恒重，得到0.73g的(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸正丙酯(產率89％，對映體過量率96.0％ee)。
            
1H NMR(DMSO-d6)δ0.66(3H，t，J＝7.4Hz)，1.28-1.39(2H，m)，2.84(3H，d，J＝4.4Hz)，3.33(2H，q，J＝7.2Hz)，3.79(2H，t，J＝6.5Hz)，5.99(1H，brs)，6.88(1H，s)，7.05-7.08(6H，m)，7.83-7.43(9H，m)，7.70-7.73(1H，m)，7.87-7.96(3H，m)，8.01(1H，s)，8.36(1H，s)，8.56(1H，d，J＝4.6Hz)。
            
實施例59溴鋅乙酸叔丁基酯的四氫呋喃溶液的制備在氬氣氛下，將20mL的THF和0.5mL(3.9mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到5.2g(0.08克原子)的鋅粉中。將混合物在23～25℃攪拌20分鐘。在24～42℃滴加5.9mL(0.04mol)的溴乙酸叔丁基酯在50mL的THF中的溶液。將混合物在42～45℃攪拌20分鐘。將其冷卻至25℃，得到76mL的約0.52M的溴鋅乙酸叔丁基酯的四氫呋喃溶液。
            
實施例603-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸叔丁基酯的制備 在氬氣氛下，在5～9℃下，將8.5mL(4.43mmol，1.5當量)的實施例59中得到溴鋅乙酸叔丁基酯的四氫呋喃溶液滴加到1g(2.96mmol)的1-三苯甲基-1H-咪唑-5-醛的10mL的THF溶液中。將混合物在2～5℃攪拌3小時又30分鐘。在20℃或更低的溫度下滴加10mL的1N鹽酸，然后用15mL乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL的1N鹽酸、5mL水、5mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，殘留物用7mL的IPE分散，過濾并用7mL的IPE洗滌。洗滌后，真空干燥(40℃)至恒重，得到1.15g需要的產物(產率86％)。
            
1H NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.70-2.85(2H，m)，3.52(1H，d，J＝4.8Hz)，5.03-5.09(1H，m)，6.79(1H，s)，7.09-7.15(6H，m)，7.30-7.38(10H，m)。
            
實施例612-溴鋅-γ-丁內酯的四氫呋喃溶液的制備在氬氣氛下，將40mL的四氫呋喃和1mL(0.96mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到10.45g(0.16克原子)的鋅粉中，并將混合物在23～25℃攪拌20分鐘。在24～35℃滴加7.4mL(0.08mol)的2-溴-γ-丁內酯在100mL的四氫呋喃中的溶液。將混合物在28～35℃攪拌20分鐘。將其冷卻至25℃，得到148mL的約0.539M的2-溴鋅-γ-丁內酯的四氫呋喃溶液。
            
實施例623-(1-羥基-1-苯基乙基)二氫呋喃-2-(3H)-酮的制備    
            
在氬氣氛下，在6～8℃，將39.7mL(4.43mmol，1.5當量)的實施例61中得到的2-溴鋅-γ-丁內酯在四氫呋喃中的溶液滴加到1.25mL(10.7mmol)的苯乙酮在10mL的THF中的溶液中。將混合物在4～6℃攪拌4小時。在20℃或更低的溫度下滴加15mL的1N鹽酸，然后用50mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用10mL的1N鹽酸、10mL水、20ml、15mL和10mL的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及10mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，用硅膠柱純化(展開溶劑；乙酸乙酯/正己烷＝1/3，1/2，1/1)，得到1.88g需要的產物(NMR檢測產率62.5％；內標二噁烷)。得到為晶體的0.92g需要的產物(產率42％)。
            
1H NMR(CDCl3)δ1.38(3H，s)，1.97-2.13(2H，m)，2.96-3.04(2H，m)，4.05-4.19(2H，m)，7.24-7.44(5H，m)。
            
實施例63(-)-溴鋅乙酸酯的四氫呋喃溶液的制備在氬氣氛下，將20mL的四氫呋喃和0.5mL(0.48mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到5.23g(0.08克原子)的鋅粉中，并將混合物在22℃攪拌20分鐘。在22～35℃滴加50mL的11.09g(0.04mol)的(-)-溴乙酸酯的四氫呋喃溶液。將混合物在25～33℃攪拌30分鐘。將其冷卻至25℃，得到80mL的約0.491M的(-)-溴鋅乙酸酯的四氫呋喃溶液。
            
實施例64(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環己基3-羥基-3-笨基丁酸酯的制備 在5～7℃下，將20.4mL(20mmol，2當量)的實施例63中得到的(-)-溴鋅乙酸酯的四氫呋喃溶液滴加到0.58mL(5mmol)的苯乙酮的3mL THF溶液中。將混合物在3～7℃攪拌4小時。在20℃或更低的溫度下加入10mL的1N鹽酸，然后用20mL的乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL的1N鹽酸、5mL水、10mL和5mL的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，用硅膠柱純化(展開溶劑；乙酸乙酯/正己烷＝1/5，1/3)，得到1.69g需要的產物(NMR檢測產率92％；內標二噁烷)。用正己烷重結晶得到0.74g需要的產物(產率47％)。
            
1H NMR(CDCl3)；δ0.67-0.96(10H，m)，1.34-1.86(9H，m)，2.87(2H，dd，J＝61.9，15.6Hz)，4.53-4.65(2H，m)，7.21-7.33(3H，m)，7.43-7.45(2H，m)。
            
實施例65溴鋅乙酸乙酯的環戊基甲基醚溶液的制備在氬氣氛下，將38mL的環戊基甲基醚和1.9mL(15mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到19.6g(0.3克原子)的鋅粉中，并將混合物攪拌20分鐘。在30～40℃用40分鐘滴加16.6mL(0.15mol)的溴代乙酸乙酯在94mL的環戊基甲基醚中的溶液。將混合物在同樣的溫度下攪拌30分鐘。冷卻至25℃，得到150mL的約1.0M的溴鋅乙酸乙酯的環戊基甲基醚溶液。
            
實施例66(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的制備在-15～-5℃下，將75.0mL(75.0mmol)的實施例65中得到的溴鋅乙酸乙酯在環戊基甲基醚中的溶液滴加到100mL的THF中。在-15～-5℃加入11.0g(37.5mmol)的辛可寧，滴加9.7mL(120mmol)的吡啶，并將混合物攪拌20分鐘。在-15～-5℃，借助25mL的THF一次地加入15.6g(30.0mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺，并將混合物在同樣的溫度下攪拌1小時。在-15～-5℃用40分鐘滴加30.0mL(30.0mmol)的實施例65得到的溴鋅乙酸乙酯的環戊基甲基醚溶液。并將混合物在同樣的溫度下攪拌1小時。在-15～10℃，依次加入420mL的乙酸乙酯和210mL的1N鹽酸，并將混合物在15～25℃攪拌30分鐘。有機層用210mL的1N鹽酸，以及另外的210mL(×3)水、210mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及210mL水洗滌。洗滌后，有機層在加熱及減壓下(內溫20～40℃)濃縮至約50mL。加入50mL的乙酸乙酯，然后重復再濃縮步驟兩次。將50mL的乙酸乙酯加入到殘留物中，將混合物在室溫攪拌1小時，加入50mL的IPE，并將混合物在室溫攪拌。在0～10℃攪拌1小時后，過濾出晶體，用16mL(×2)的IPE洗滌，并干燥得到17.0g的(3S)-3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(產率93％，對映體過量94.3％ee)。
            
1H NMR與實施例44中得到的化合物一致。
            
實施例67溴鋅乙酸乙酯的2-甲基四氫呋喃溶液的制備在氬氣氛下，將40mL的2-甲基四氫呋喃和1mL(0.96mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到10.45g(0.16克原子)的鋅粉中，并將混合物在23～25℃攪拌20分鐘。在24～35℃滴加8.85mL(0.08mol)的溴代乙酸乙酯在100mL的2-甲基四氫呋喃中的溶液。將混合物在27～35℃攪拌20分鐘。將其冷卻至25℃，得到150mL的約0.535M溴鋅乙酸乙酯的2-甲基四氫呋喃溶液。
            
實施例683-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的制備在氬氣氛下，在5～8℃下，將8.3mL(4.43mmol，1.5當量)的實施例67中得到的溴鋅乙酸乙酯在2-甲基四氫呋喃中的溶液滴加到1g(2.96mmol)的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-醛在10mL的THF中的溶液中。將混合物在3～6℃攪拌2小時又20分鐘。將混合物在20～25℃攪拌1小時又15分鐘。在20℃或更低的溫度下滴加10mL的1N鹽酸，然后用15mL乙酸乙酯稀釋。然后分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、5mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，用5mL的IPE重結晶，得到1.04g需要的產物(產率83％)。
            
1H NMR與實施例46中得到的化合物一致。
            
實施例69溴鋅乙酸乙酯的DME溶液的制備在氬氣氛下，將30mL的DME和0.41mL(3.20mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到4.18g(0.064克原子)的鋅粉中，并將混合物攪拌20分鐘。在30～40℃滴加3.54mL(32.0mmol)的溴代乙酸乙酯在26mL的DME中的溶液。將混合物在同樣的溫度下攪拌30分鐘。將其冷卻至25℃，得到60mL的約0.533M的溴鋅乙酸乙酯的DME溶液。
            
實施例70利用溴鋅乙酸乙酯的DME溶液進行的不對稱Reformatsky反應在氬氣氛下，在0～5℃下，將2.34mL(1.25mmol)的實施例69中得到的溴鋅乙酸乙酯在DME中的溶液滴加到2.0mL的THF中。在0～5℃加入184mg(0.625mmol)的辛可寧，滴加162μL(2.00mmol)的吡啶，并將混合物攪拌20分鐘。在0～5℃一次性地加入261mg(0.500mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺，并將混合物在同樣的溫度下攪拌1小時。在0～5℃滴加0.938mL(0.500mmol)的實施例69中得到的溴鋅乙酸乙酯的DME溶液，將混合物在同樣的溫度下攪拌1小時，并將得到的產物經HPLC分析(反應產率＞99％，對映體過量91.0％ee)。
            
實施例71溴鋅乙酸乙酯·THF雙核絡合物晶體((BrZnCH2COOEt·THF)2)的穩定性在氬氣氛下，將100mL的THF和2.5mL(19.7mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到26.1g(0.4克原子)的鋅粉中，并將混合物在20～25℃攪拌30分鐘。在20～35℃滴加22.2mL(0.2mol)的溴代乙酸乙酯在250mL的THF中的溶液。將混合物在20～35℃攪拌1小時，并冷卻到25℃。在氮氣氛下，過濾除去鋅，然后用50mL的THF洗滌。將濾液在室溫攪拌30分鐘，并在0～5℃攪拌1小時(沉淀出晶體)。將混合物在冰箱中放置過夜。在氮氣氛下，過濾出晶體，在氮氣壓下過濾，并干燥直至去除液體，得到35.3g的溴鋅乙酸乙酯·THF雙核絡合物晶體。
            
將得到的溴鋅乙酸乙酯·THF雙核絡合物晶體((BrZnCH2COOEt·THF)2)在冰箱中在0～5℃以及20～25℃放置。
            
并且在溴鋅乙酸乙酯·THF雙核絡合物晶體((BrZnCH2COOEt·THF)2)制備后立即、以及第30天、60天以及180天，測量晶體的1H NMR，以及通過溴鋅乙酸乙酯·THF雙核絡合物晶體以及分解產生的乙酸乙酯的比率評估穩定性(表4)。
            
表4溴鋅乙酸乙酯·THF雙核絡合物((BrZnCH2COOEt·THF)2)晶體的穩定性  
            
     
            
     
            
從表4中可以看出，當用本發明的方法制備的溴鋅乙酸乙酯·THF雙核絡合物晶體((BrZnCH2COOEt·THF)2)在惰性氣體氛圍下在0～5℃儲存的時候，甚至在6個月后也沒有觀察到顯著的分解。
            
實施例72溴鋅乙酸乙酯的四氫呋喃溶液的穩定性在氬氣氛下，將80mL的四氫呋喃和2.0mL(16mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到20.9g(0.33克原子)的鋅粉中，并將混合物在室溫攪拌30分鐘。在25～35℃滴加17.7mL(0.16mol)的溴代乙酸乙酯在200mL的四氫呋喃中的溶液。將混合物在25～35℃攪拌30分鐘。將其冷卻至25℃，得到300mL的約0.535M的溴鋅乙酸乙酯的四氫呋喃溶液。
            
將得到的溴鋅乙酸乙酯在四氫呋喃中的溶液在密封狀態下在惰性氣體氛圍中保存，與N，N-二異丙基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺反應，并測量生成3-{6-[(二異丙基氨基)羰基]-2-萘基}-3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的反應率。步驟如下將1.55g(2.55mmol)的N，N-二異丙基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺溶解在9mL的THF中，在-42℃滴加5mL(2.55mmol)的溴鋅乙酸乙酯的四氫呋喃溶液，將混合物在-48～-42℃攪拌直到反應完成，并經HPLC分析測定穩定性(表5)。由HPLC分析的面積百分比計算反應率。
            
并在溴鋅乙酸乙酯在四氫呋喃中的溶液制備后立即以及第30天以及60天，進行該反應。
            
溴鋅乙酸乙酯在四氫呋喃中的溶液在氮氣氛下在冰箱中在0～5℃和20～25℃下儲存。
            
     
            
表5溴鋅乙酸乙酯的四氫呋喃溶液的穩定性  
            
     
            
HPLC分析條件柱L-柱流動相0.05M KH2PO4水溶液∶乙腈＝30∶70流速1.0mL/分鐘檢測UV(254nm)從表5中可以看出，當本發明方法制備的溴鋅乙酸乙酯的THF溶液在0～5℃在惰性氣體下儲存的時候，甚至在2個月后，該溶液仍然顯示出高的反應率(76％)，并且沒有觀察到顯著的分解。
            
實施例73溴鋅乙酸乙酯的環戊基甲基醚溶液的穩定性在氬氣氛下，將40mL的環戊基甲基醚和0.51mL(4mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到5.23g(0.08克原子)的鋅粉中，并將混合物攪拌20分鐘。在30～40℃滴加4.42mL(35mmol)的溴代乙酸乙酯在35mL的環戊基甲基醚中的溶液。將混合物在同樣的溫度下攪拌30分鐘。將其冷卻至25℃，得到80mL的約0.5M的溴鋅乙酸乙酯的環戊基甲基醚溶液。將得到的溴鋅乙酸乙酯在環戊基甲基醚中的溶液在惰性氣體下在密封狀態下儲存，與N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺反應，并測定轉化成3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的反應率。步驟如下將261mg(0.5mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺溶解在5mL的THF中，在0～5℃滴加1mL(0.5mmol)的溴鋅乙酸乙酯在環戊基甲基醚中的溶液，將混合物在20～25℃攪拌1小時，并經HPLC分析評價穩定性(表6)。從HPLC分析的面積百分率計算出反應率。
            
在溴鋅乙酸乙酯的環戊基甲基醚溶液制備后立即以及第7天以及30天，進行該反應。將溴鋅乙酸乙酯在環戊基甲基醚中的溶液在冰箱中在氮氣氛下在0～5℃和20～25℃儲存。
            
     
            
表6溴鋅乙酸乙酯的環戊基甲基醚溶液的穩定性  
            
     
            
HPLC分析條件柱Chiralcel OD-RH流動相0.05M六氟磷酸鉀水溶液∶乙腈＝55∶45流速1.0mL/分鐘檢測UV(254nm)從表6中可以看出，當本發明方法制備的溴鋅乙酸乙酯在環戊基甲基醚中的溶液在惰性氣體下在0～5℃儲存的時候，該溶液甚至在1個月后仍顯示高反應率(89％)。
            
實施例74溴鋅乙酸乙酯的DME溶液的穩定性在氬氣氛下，將30mL的DME和0.41mL(3.20mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到4.18g(0.064克原子)的鋅粉中，并將混合物攪拌20分鐘。在30～40℃用40分鐘滴加3.54mL(32.0mmol)的溴代乙酸乙酯在26mL的DME中的溶液。將混合物在同樣的溫度下攪拌30分鐘。將其冷卻至25℃，得到約0.533M的溴鋅乙酸乙酯的DME溶液。將溴鋅乙酸乙酯的DME在惰性氣體下在密封狀態下保存，與N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺反應，并測定轉化成3-羥基-3-{6-[(甲氨基)羰基]-2-萘基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯的反應率。步驟如下將261mg(0.5mmol)的N-甲基-6-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-2-萘甲酰胺溶解在5mL的THF中，在0～5℃滴加0.938mL(0.5mmol)的溴鋅乙酸乙酯的DME溶液，將混合物在20～25℃攪拌1小時，并經HPLC分析評估穩定性(表7)。從HPLC分析的面積百分率計算出反應率。
            
在溴鋅乙酸乙酯的DME溶液制備后立即以及第10天以及30天，進行該反應。
            
將溴鋅乙酸乙酯在DME中的溶液在冰箱中在氮氣氛下在0～5℃和20～25℃儲存。
            
     
            
表7溴鋅乙酸乙酯的DME溶液的穩定性  
            
     
            
HPLC分析條件柱Chiralcel OD-RH流動相0.05M六氟磷酸鉀的水溶液∶乙腈＝55∶45流速1.0mL/分鐘檢測UV(254nm)從表7中可以看出，當本發明方法制備的溴鋅乙酸乙酯的DME溶液在0～5℃下在惰性氣體氛下儲存的時候，該溶液甚至在10天后仍顯示出高反應率(84％)。
            
實施例75溴鋅乙酸乙酯的2-甲基四氫呋喃溶液的穩定性在氬氣氛下，將40mL的2-甲基四氫呋喃和1mL(0.96mmol)的氯三甲基甲硅烷加入到10.45g(0.16克原子)的鋅粉中，并將混合物在23～25℃攪拌20分鐘。在24～35℃滴加8.85mL(0.08mol)的溴代乙酸乙酯在100mL的2-甲基四氫呋喃中的溶液。將混合物在27～35℃攪拌20分鐘。將其冷卻至25℃，得到150mL的約0.5M的溴鋅乙酸乙酯在2-甲基四氫呋喃中的溶液。將得到的溴鋅乙酸乙酯的2-甲基四氫呋喃溶液在密封狀態下在惰性氣體氛中儲存，與1-三苯甲基-1H-咪唑-4-醛反應，分離出3-羥基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯，并得到溴鋅乙酸乙酯的殘存量。步驟如下將1g(2.96mmol)的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-醛溶解在10mL的THF中，在0～5℃滴加8.3mL(4.34mmol)的溴鋅乙酸乙酯的2-甲基四氫呋喃溶液，并將混合物在20～25℃攪拌1小時又15分鐘。在20℃或更低的溫度下滴加10mL的1N鹽酸，然后用15mL乙酸乙酯稀釋。分層，有機層依次用5mL(×2)的1N鹽酸、5mL水、5mL(×2)的飽和的碳酸氫鈉水溶液，以及5mL(×2)的飽和的氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后，有機層用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，用5mL的IPE重結晶得到需要的產物，并評價其穩定性(表8)。
            
并在制備溴鋅乙酸乙酯的2-甲基四氫呋喃溶液后立即以及第30天，進行該反應。
            
溴鋅乙酸乙酯的2-甲基四氫呋喃溶液在0～5℃在氮氣氛下在冰箱中進行儲存。
            
     
            
表8溴鋅乙酸乙酯在2-甲基四氫呋喃中的溶液的穩定性  
            
     
            
從表8中可以看出，當本發明的方法制備的溴鋅乙酸乙酯的2-甲基四氫呋喃溶液在惰性氣體氛下在0～5℃儲存的時候，甚至在1個月后，該溶液顯示出高反應性(80％)。
            
工業實用性如上所述，根據本發明，通過非常有用的、工業上有利的方法得到由通式(I)表示的甾族化合物C17，20裂合酶抑制劑以及制備該化合物的中間體。
            
此外，本發明可以提供非常穩定形式的Reformatsky試劑。
            
即本發明提供了THF配位的Reformatsky試劑((BrZnCH2COOC2H5·THF)2)的晶體。在低溫度如0～5℃下儲存，這種晶體形式的Reformatsky試劑在至少6個月長的時間可用作試劑，而基本上沒有生產問題。
            
同時，本發明提供了Reformatsky試劑(BrZnCH2COOC2H5)在THF、1，2-二甲氧基乙烷或環戊基甲基醚中的溶液。在低溫度如約0～5℃下儲存，這種溶液形式的Reformatsky試劑在至少1個月長的時間可用作試劑，而基本上沒有生產問題。
            
權利要求
            
1.一種制備通式(II′)代表化合物或其鹽的方法 其中R為酯殘基，Ra為氫原子或取代基，Ar為可具有取代基的芳香烴基，Y為氫原子或取代基，環B為可具有取代基的含氮環，n為1～3的整數，所述方法包括還原下述通式(III′)代表的化合物或其鹽 其中各符號如上定義。
            
2.一種制備通式(II)代表化合物或其鹽的方法 其中R為酯殘基，Ra為氫原子或取代基，Ar為可具有取代基的芳香烴基，Y1和Y2相同或不同，并獨立地為氫原子或取代基，環B為可具有取代基的含氮環，n為1～3的整數，所述方法包括在金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物化合物存在下，還原由通式(III)表示的化合物或其鹽 其中各符號如上定義。
            
3.一種制備通式(I)代表化合物或其鹽的方法 其中R為酯殘基，Ra為氫原子或取代基，Ar為可具有取代基的芳香烴基，Y1和Y2相同或不同，并獨立地為氫原子或取代基，環B為可具有取代基的含氮環，n為1～3的整數，所述方法包括得到由通式(II)表示的化合物或其鹽 其中各符號如上定義，在金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物化合物存在下，通過還原由通式(III)表示的化合物或其鹽 并且然后將由通式(II)表示的化合物進行閉環反應，其中各符號如上定義。
            
4.根據權利要求1～3中任一項的方法，其中環B為雜環，所述雜環可具有取代基以及除了式中顯示的氮原子以外的1～3個任意地選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子。
            
5.一種制備通式(IIa)代表化合物或其鹽的方法 其中R為酯殘基，Ar為可具有取代基的芳香烴基，Y1和Y2相同或不同，并獨立地為氫原子或取代基，Rb為保護基，n為1～3的整數，所述方法包括在金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物化合物存在下，還原下述通式(IIIa)代表的化合物或其鹽 其中各符號如上定義。
            
6.一種制備通式(Ia)代表化合物或其鹽的方法 其中R為酯殘基，Ar為可具有取代基的芳香烴基，Y1和Y2相同或不同，并獨立地為氫原子或取代基，Rb為保護基，n為1～3的整數，所述方法包括得到由通式(IIa)表示的化合物或其鹽 其中各符號如上定義，通過在金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物化合物存在下還原由通式(IIIa)表示的化合物或其鹽 其中各符號如上定義，并且然后將由通式(IIa)表示的化合物進行閉環反應。
            
7.一種制備通式(IIb)代表化合物或其鹽的方法 其中R為酯殘基，Y1和Y2相同或不同，并獨立地為氫原子或取代基，Rb為保護基，n為1～3的整數，所述方法包括在金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物化合物存在下，還原下述通式(IIIb)代表的化合物或其鹽 其中各符號如上定義。
            
8.一種制備通式(Ib)代表化合物或其鹽的方法 其中R為酯殘基，Y1和Y2相同或不同，并獨立地為氫原子或取代基，Rb為保護基，n為1～3的整數，所述方法包括得到由通式(IIb)表示的化合物或其鹽 其中各符號如上定義，通過在金屬氫化物絡合物以及金屬鹵化物化合物存在下，還原由通式(IIIb)表示的化合物或其鹽 其中各符號如上定義，并且然后將由通式(IIb)表示的化合物進行閉環反應。
            
9.根據權利要求2的方法，其中金屬氫化物絡合物為堿金屬氫化物絡合物。
            
10.根據權利要求9的方法，其中堿金屬氫化物絡合物為硼氫化鈉。
            
11.根據權利要求2的方法，其中金屬鹵化物為鹵化鈣。
            
12.根據權利要求11的方法，其中鹵化鈣為氯化鈣。
            
13.根據權利要求1或2的方法，其中醚和醇用作還原反應中的溶劑。
            
14.根據權利要求13的方法，所述方法包括將醇加入到醚作為溶劑的反應體系中。
            
15.根據權利要求13或14的方法，其中醚為環醚，且醇為C1-6醇。
            
16.根據權利要求15的方法，其中環醚為四氫呋喃，且C1-6醇為乙醇或甲醇。
            
17.一種制備伯醇的方法，所述方法包括在醚-醇溶劑中在金屬氫化物絡合物和鹵化鈣存在下，選擇性地還原(i)酯化的羧基以及(ii)具有N-未取代的酰胺基或N-單取代的酰胺基化合物的酯化的羧基。
            
18.根據權利要求17的方法，所述方法包括將醇加入到醚作為溶劑的反應體系中。
            
19.根據權利要求17的方法，其中金屬氫化物絡合物為堿金屬氫化物絡合物。
            
20.根據權利要求17的方法，其中鹵化鈣為氯化鈣。
            
21.根據權利要求17的方法，其中金屬氫化物絡合物為硼氫化鈉，鹵化鈣為氯化鈣，醚為四氫呋喃，且醇為乙醇或甲醇。
            
22.一種四氫呋喃(THF)配位的溴鋅乙酸乙酯的晶體。
            
23.根據權利要求22化合物的晶體，其為式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的晶體。
            
24.根據權利要求22化合物的晶體，其具有在2983、2897、1589、1446、1371、1286、1070、1022、858和769(cm-1)的IR峰值。
            
25.根據權利要求22化合物的晶體，其具有X-射線晶體學測定的結構 其中Br(1)-Zn(2)的鍵長為2.334，Zn(2)-C(3)的鍵長為1.996，Zn(2)-O(5)的鍵長為2.029，Zn(2)-O(9)的鍵長為2.049，C(3)-C(4)的鍵長為1.21，C(4)-O(5)的鍵長為1.47，C(4)-O(6)的鍵長為1.33，O(6)-C(7)的鍵長為1.46，C(7)-C(8)的鍵長為1.41，O(9)-C(10)的鍵長為1.42，C(9)-C(13)的鍵長為1.42，C(10)-C(11)的鍵長為1.49，C(11)-C(12)的鍵長為1.37以及C(12)-C(13)的鍵長為1.42；且Br(1)-Zn(2)-C(3)的鍵角為112.4°，Br(1)-Zn(2)-O(5)的鍵角為122.5°，Br(1)-Zn(2)-O(9)的鍵角為105.0°，C(3)-Zn(2)-O(5)的鍵角為109.9°，C(3)-Zn(2)-O(9)的鍵角為91.3°，O(5)-Zn(2)-O(9)的鍵角為111.2°，Zn(2)-C(3)-C(4)的鍵角為129.6°，C(3)-C(4)-O(5)的鍵角為125°，C(3)-C(4)-O(6)的鍵角為120.6°，O(5)-C(4)-O(6)的鍵角為113°，Zn(2)-O(5)-C(4)的鍵角為108.1°，C(4)-O(6)-C(7)的鍵角為116°，O(6)-C(7)-C(8)的鍵角為111°，Zn(2)-O(9)-C(10)的鍵角為122.6°，Zn(2)-O(9)-C(13)的鍵角為122.8°，C(10)-O(9)-C(13)的鍵角為109.7°，O(9)-C(10)-C(11)的鍵角為104°，C(10)-C(11)-C(12)的鍵角為108°，C(11)-C(12)-C(13)的鍵角為109°，且O(9)-C(13)-C(12)的鍵角為106°。
            
26.一種制備式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物晶體的方法，所述的方法包括將式BrZnCH2COOC2H5表示的化合物與四氫呋喃(THF)反應。
            
27.根據權利要求26的方法，所述的方法包括將式BrZnCH2COOC2H5表示的化合物溶解在四氫呋喃(THF)中，并形成式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶體。
            
28.根據權利要求26的方法，所述的方法包括將式BrZnCH2COOC2H5表示的化合物溶解在1，2-二甲氧基乙烷或環戊基甲基醚中，將四氫呋喃(THF)加入到得到的溶液中，并形成式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶體。
            
29.根據權利要求26的方法，所述的方法包括將式BrCH2COOC2H5表示的化合物與相對于式BrCH2COOC2H5表示的化合物過量的鋅，在活化劑的存在下在溶劑中反應，所述的溶劑選自2-甲基四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和環戊基甲基醚或以其中兩或多種溶劑的任何組合的混合的溶劑，并將THF加入到形成的溶液中，并形成式(BrZnCH2COOC2H5·THF)2表示的化合物的晶體。
            
30.一種根據權利要求26的方法得到的化合物晶體。
            
31.一種制備通式(V)代表的化合物的方法 其中X1為溴原子或碘原子；以及R11和R12相同或不同，并獨立地為氫原子、可具有取代基的脂肪族烴基、可具有取代基的脂環族烴基、可具有取代基的雜環基、可具有取代基的芳香烴基、可具有取代基的芳香雜環基，且R10為酯殘基；或R11為氫原子、可具有取代基的脂肪族烴基、可具有取代基的脂環族烴基、可具有取代基的雜環基、可具有取代基的芳香烴基、可具有取代基的芳香雜環基，且R10和R12與它們鍵合的原子一起，形成可具有取代基的內酯環，所述的方法包括將由通式(IV)表示的化合物 其中X1、R10、R11和R12與上述定義相同，與鋅在活化劑的存在下在溶劑中進行反應，所述的溶劑選自2-甲基四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、環戊基甲基醚和四氫呋喃，或以其中兩或多種溶劑的任何組合的混合的溶劑，其中鋅存在的量相對于通式(IV)表示的化合物過量。
            
32.根據權利要求31的方法，其中相對于一摩爾量的由通式(IV)表示的化合物，鋅存在的量多于1克原子且等于或小于50克原子。
            
33.根據權利要求31的方法，其中R10為甲基或乙基。
            
34.根據權利要求31的方法，其中溶劑為環戊基甲基醚。
            
35.根據權利要求31的方法，其中溶劑為四氫呋喃。
            
36.根據權利要求31的方法，其中活化劑選自鹵素、鹵化酮、鹵化銀、1，2-二鹵代乙烷、鹵代烷基甲硅烷以及分子篩，其中鹵素為氯化物、溴化物或碘化物。
            
37.根據權利要求36的方法，其中活化劑為鹵代烷基甲硅烷。
            
38.根據權利要求37的方法，其中活化劑為氯三甲基甲硅烷。
            
39.一種由通式(V)表示的化合物在1，2-二甲氧基乙烷或環戊基甲基醚中的溶液 其中X1為溴原子或碘原子；以及R11和R12相同或不同，并獨立地為氫原子、可具有取代基的脂肪族烴基、可具有取代基的脂環族烴基、可具有取代基的雜環基、可具有取代基的芳香烴基、可具有取代基的芳香雜環基，且R10為酯殘基；或R11為氫原子、可具有取代基的脂肪族烴基、可具有取代基的脂環族烴基、可具有取代基的雜環基、可具有取代基的芳香烴基、可具有取代基的芳香雜環基，且R10和R12與它們鍵合的原子一起，形成可具有取代基的內酯環。
            
40.溴鋅乙酸乙酯在1，2-二甲氧基乙烷或環戊基甲基醚中的溶液。
            
41.一種利用1，2-二甲氧基乙烷或環戊基甲基醚穩定由通式(V)表示的化合物的方法 其中X1為溴原子或碘原子；以及R11和R12相同或不同，并獨立地為氫原子、可具有取代基的脂肪族烴基、可具有取代基的脂環族烴基、可具有取代基的雜環基、可具有取代基的芳香烴基、可具有取代基的芳香雜環基，且R10為酯殘基；或R11為氫原子、可具有取代基的脂肪族烴基、可具有取代基的脂環族烴基、可具有取代基的雜環基、可具有取代基的芳香烴基、可具有取代基的芳香雜環基，以及R10和R12與它們鍵合的原子一起，形成可具有取代基的內酯環。
            
42.根據權利要求22的化合物的晶體在通過里福馬斯基反應生成化合物的步驟中的用途。
            
全文摘要
            
本發明提供了一種工業上有利地制備由通式(I)表示的甾族化合物C
            
文檔編號C07D233/54GK1639130SQ0380572
            
公開日2005年7月13日 申請日期2003年1月9日 優先權日2002年1月10日
            
發明者川上淳一, 中本幸治, 怒和蔚, 半田尚史, 三木正敬 申請人:武田藥品工業株式會社
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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