福莫特羅超細制劑的制作方法

專利名稱：福莫特羅超細制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于通過吸入給予長效β2-激動劑的藥劑。
背景技術：
哮喘是一種越來越普遍的疾病并且是兒童最常見的疾病。它可以通過周期性復發的喘鳴和間斷的通氣受限制來診斷。盡管對其理解前進了許多，但是對所述病癥的了解還很差并且經常是一種治療效果差的疾病。以前，氣道平滑肌的收縮被認為是哮喘最重要的特征。最近在哮喘治療方面有了明顯的變化，基于哮喘被認為是一種慢性炎性疾病的事實。不可控制的氣道炎癥可以導致粘膜損壞和結構變化，從而使氣道不可逆地變窄以及肺組織纖維化。因此治療旨在控制癥狀以便可以正常生活，同時提供用于治療這種根本炎癥的基礎。
全世界的發病率正穩定上升的另一種呼吸系統疾病是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。患有COPD的大多數病人是通過吸煙患上的肺疾病。根據吸煙的趨勢，全世界到2020年它將上升至最流行疾病第五位(LeckieM等人Exp Opin Invest Drugs 2000，9，3-23)。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)定義為特征為因慢性支氣管炎或肺氣腫而存在氣流梗阻的病態。
慢性支氣管炎的特征是支氣管粘液過量分泌，而肺氣腫是指末端細支氣管遠端的氣室的異常且永久性地擴大，同時其壁破壞并且沒有明顯的纖維化(American Toracic Society)。每一癥狀都是作為特定疾病治療的。
慢性梗阻性細支氣管炎是由于細支氣管發炎導致外周氣道梗阻。
β2-腎上腺受體激動劑由于其促進支氣管擴張效果而成為多年來治療哮喘的一線藥物。先前的研究還顯示，β2-激動劑具有有效的抗炎性能，例如其代表是抑制致炎細胞因子釋放。
第一代藥物如沙丁胺醇或非諾特羅的特征是作用時間較短，已認為這對患夜間哮喘的病人特別不利。而且，它們對COPD效果有限，這是由于這種疾病涉及“不可逆”氣道梗阻。因此開發較長效的β2-激動劑如福莫特羅、沙美特羅和TA 2005已宣布為治療哮喘的主要且是新的開發趨勢。根據一些作者，長效β2-激動劑(LABAs)在體內可以具有急性抗炎活性(Johnson M Clin Exp Allergy 1992，22，177-181；Stelmach I等人Ann Allergy Asthma Immunol 2002，89，67-73)。這些藥物由于它們顯示顯著提高肺功能并控制癥狀的作用，因此對患慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病人是一個新的感興趣的治療選擇。
β2-腎上腺素激動劑也能夠在幾種動物內以及體外大鼠和人的肺內促動清除肺泡液。鑒于這些發現，已提出將β-腎上腺素能激動劑治療作為一種加速患急性肺水腫的病人的肺水腫消除的可能的治療(Sacuma T等人AmJ Respir Crit Care Med 1997，155，506-512)。用β2-激動劑治療也可以增加表面活性劑的分泌并且可以產生抗炎作用，因此有利于恢復肺的血管滲透性(Ware L等人New Eng.J Med 2000，342，1334-1349。
打算用于治療肺疾病如哮喘和COPD的藥物目前是通過依賴口和咽喉吸入氣溶膠經肺遞送給藥以便藥物可以到達肺。它們可以通過噴霧器以含水或水醇制劑給藥，通過干粉吸入器或者在鹵化烴推進劑中以干粉給藥。這些推進劑-基體系需要合適的加壓計量吸入器(pMDIs)，它通過每次促動釋放計量量的藥物。相關制劑可以是溶液或懸浮液形式。相對懸浮液，溶液制劑不存在懸浮顆粒的物理穩定性的問題因此可以保證更高劑量的均勻性和再現性。至于提到的推進劑的類型，氫氟鏈烷[(HFAs)，也稱之為氫-氟-碳(HFCs)]將是必不可少的推進劑如氟氯化碳(還稱之為氟利昂或CFCs)，多年來它們都是藥用優選的推進劑氣溶膠，在破壞臭氧層方面已暗示應停止使用它們。具體地說，1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)已知是非-CFC推進劑的最佳候選并且已公開了許多使用這種HFA推進劑體系的藥用氣溶膠制劑。
在開發治療用氣溶膠時，吸入顆粒的空氣動力學顆粒大小是定義液滴或顆粒沉積于患者的肺中的位置時的最重要的變量；簡言之，它將決定藥物尋靶是成功還是失敗。參見P.Byron，″Aerosol Formulation，Generation，and Delivery Using Nonmetered Systems，″RespiratoryDrug Delivery，144-151，144(CRC Press，1989)。
因此，開發治療用的氣溶膠的一個先決條件是一優選的顆粒大小。
當制劑為懸浮液形式時，云狀物的顆粒大小由懸浮藥物的顆粒大小決定，通過磨碎/微粉化法限定。當制劑為溶液形式時，沒有懸浮藥物顆粒的體積分布，并且產生主要由溶液中的藥物濃度限定的細得多的液滴云狀物。
氣溶膠制劑中的固體顆粒和/或液滴可以通過其質量中值空氣動力學直徑(MMAD，在該直徑周圍，總氣體動力學直徑相等地分布)表征。
顆粒在肺中的沉積主要依賴于三個物理機制i)碰撞，顆粒慣性的函數；ii)重力引起的沉降；以及iii)由精細的亞微米(＜1μm)顆粒的布朗運動產生的擴散。
顆粒的質量決定了這三個主要機制中哪一個起主導作用。
就局部作用于導氣管的平滑肌的氣溶膠治療的藥物而言，特別是β2-激動劑，過去已報道顆粒應優先沉積在上部至中間的肺部區域(細支氣管區)，這樣它們應具有約1.5(2.0)-約5.0μm，優選約3μm的MMAD(Zanen P等人Int J Pharm 1994，107，211-217；Int J Pharm 1995，114，111-115；Thorax，1996，51，977-980)。
事實上，空氣動力學直徑大于約5μm的顆粒通常不會到達肺，這是由于它們趨于撞擊咽喉壁并吞咽，可能經口吸收，而小于1.5(2.0)μm，即約0.5-約2μm的顆粒能夠到達肺泡區，已認為這是不理想的，這是由于它們可以吸收到血流中并且可能增強藥物的不希望的全身效果。直徑小于約0.5μm的顆粒因為它們可被呼出，所以通常認為沒有治療效果。
因此，β2-激動劑的pMDI制劑通常是能夠遞送顆粒大部分為2-5μm并且小于1μm的顆粒的數量非常有限的制劑，這是由于前者足夠小以致它們到達上部至中間肺部區域，但是太大而不能到達肺泡。這也是傳統純藥物微粒化(空氣噴射粉碎)可以將藥物顆粒大小降低至約2-3μm時懸浮液形式的制劑的固有顆粒大小。
另一方面，已知β-腎上腺素受體的密度在細支氣管的末端較高(Barnes P等人Am Rev Respir Dis 1983，127，758-762)，該末端是較小顆粒更好到達的區域。而且哮喘的炎癥不僅僅限制在大的中心氣道，而且也延伸到小的外周氣道。已看到與哮喘有關的嗜曙紅炎癥過程既涉及支氣管也涉及肺泡區(Wang SJ Immunol 2001，166，2741-2749)。最近，Martin R在J Allergy Clin Immunol 2002，109(Suppl 2)，447-460中報道了末梢肺病顯示增加了復發性哮喘惡化的危險性，而在末梢肺的小氣道的涉及疾病的解剖學變化主要是致命性哮喘。在這方面，在其意見中，用直徑為約1μm的顆粒的藥物給藥(稱之為“超細”氣溶膠)可能是有益的。末梢肺病的臨床重要性使該區域成為重要的治療目標，這樣能夠到達并沉積在該區域的顆粒可以更好地控制這種疾病。也已報道，在小于0.5μm的顆粒中，直徑小于或等于0.3μm，優選5-300nm的顆粒，可以通過沉降沉積到肺的肺泡區。該范圍內的顆粒在文獻中稱之為“超細”顆粒。
由癸二酸二-2-乙基己酯(DEHS)產生的“超細”顆粒，也已報道作為模型具有良好的氣道滲透性(Anderson P等人Chest 1990，97，1115-1120)。因此直徑＜0.1μm的藥用氣溶膠顆粒在哮喘患者的氣道梗阻的情況下可能尤為有效，其中病狀與粘液分泌過多有關，它阻礙了藥物分散或者在患者體內受到阻塞性肺病如COPD影響。直覺上，人們將希望粘液降低的氣道腔以及永久收縮將需要更細的云狀物進行灌注。
根據LABAs的固有抗炎性能，能夠遞送大部分細粒的相關制劑將預料到在患有支氣管-肺阻塞疾病的患者內非常有益。Amirav I等人在JNucl Med 2002，43，487-491中強調在治療炎癥氣道疾病，特別是急性毛細支氣管炎中需要用超細氣溶膠尋靶窄的外周氣道來改善氣溶膠遞送。
福莫特羅，{(R，R)-(±)-N-[2-羥基-5-[1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-苯基]甲酰胺}是一選擇性β2-受體激動劑，經吸入，施加一種至多12小時的延長支氣管擴張作用。目前以CFC制劑(Foradil)銷售。
基于上面的考慮，特別有益的是提供高效福莫特羅制劑，它通過特征在于更深肺滲透的pMDI給藥，其中出人意料地，該全身接觸明顯沒有目前市場上銷售的制劑的高。
發明概述本發明的目的是提供一種通過pMDI給藥的藥用氣溶膠溶液制劑，它具有藥用合適的貨架期，包括福莫特羅作為活性成分、HFA推進劑和適量的助溶劑，其中所述活性成分完全溶解在推進劑-助溶劑體系中，并且以制劑的總重量計殘余水的量低于1500ppm。所述溶液在將制劑促動時能夠提供至少30％的等于或小于1.1μm的顆粒分數，所述顆粒分數是相對于安徒生階式撞擊取樣器的階段S3-AF收集的細粒劑量的總量，由該撞擊取樣器階段S6-AF的含量限定的。
本發明的制劑能夠遞送直徑等于或小于1.1μm的顆粒大的分數，它既包括極細顆粒，根據Martin R在J Allergy Clin Immunol 2002，109(Suppl 2)，447-460中的定義，又包括直徑等于或小于0.3μm的顆粒(超細顆粒，根據其它作者的定義)。根據這些特征，本發明的制劑在本文后面稱之為超細制劑。
現有技術中亞微米氣溶膠制劑(包括HFA制劑)僅報道為含有表面活性劑如卵磷脂的微乳劑(WO 01/78689、WO 00/27363；Dickinson P等人J Drug Target 2001，9，295-302)。
作為本發明的一個優選方面，提供了一種藥用氣溶膠制劑，它包括0.003-0.192％w/v福莫特羅或其一種藥用可接受的鹽如延胡索酸鹽作為活性成分的液化HFA推進劑和助溶劑的溶液，所述助溶劑優選選自藥用可接受的醇，特征在于等于或小于1.1μm的顆粒分數高于或至少為30％并且通過卡爾-費休法測定的水分含量小于1500ppm。有益地制劑的pH在2.5-5.0之間，它是在EP 1157689中報道的模型載體體系中測定的。
已出人意料地發現，在給藥帶有大部分等于或小于1.1μm的顆粒的福莫特羅溶液制劑之后，將早期吸收的活性成分的血漿水平與市場上(Foradil)少部分顆粒小于1.1μm的CFC參照制劑的血漿水平進行比較。
而且已發現，相應于通過肺吸收的藥物部分加上吞咽和通過腸吸收的量的總全身接觸略低于參照制劑，使得本發明的制劑更好地耐受。
福莫特羅低的全身接觸特別有益，這是由于吸收到血流的藥物程度與引起心血管系統的副作用有關。
正如申請人在EP1157689中報道的，通過調整表觀pH，可以大大提高福莫特羅在HFA推進劑和助溶劑的溶液中的化學穩定性。加入少量肉豆蔻酸異丙酯還可以提高該化合物的化學穩定性。
現已發現，正如實施例3中證實的，這種制劑中的福莫特羅對殘余水分極其敏感，并且以制劑的總重量計水的量高于1500ppm時，其含量降低至對藥用不再可以接受的水平(低于90％w/w)。殘余水分含量對活性成分的化學穩定性的影響在沒有肉豆蔻酸異丙酯的高效超細制劑中特別明顯。
現有技術中公開了通過加壓計量吸入器氣溶膠遞送的β2-激動劑的HFA溶液制劑。
名字為Boehringer Ingelheim的WO 94/13262提供了氣溶膠溶液制劑，它包括藥物、HFC推進劑、助溶劑和無機或有機酸作為防止活性成分化學降解的穩定劑。大多數實例涉及異丙托溴銨，一種抗膽堿能藥。盡管在其它活性成分中引證了福莫特羅，但是沒有實例報道。至于提及β2-激動劑，僅僅列舉了含有非諾特羅的制劑，它是一種化學上與福莫特羅無關的作用時間短的衍生物。而且，除了異丙托溴銨之外，在WO94/13262中沒有必須加入以便穩定這些藥物，同時沒有破壞罐中整個組成的穩定性的酸的量的教導。唯一的暗示可以在第5頁第15-16行找到，其中提到應加入一定量的無機酸以獲得1-7的pH值，該范圍太寬且非專一范圍。至于所述水分含量，在該申請中描述了少量水(至多約5％重量)也可以存在于推進劑/助溶劑體系中。在為異丙托溴銨的情況下，報道加入1％水降低了因脫水而致的分解。該文獻沒有記載水對β2-激動劑的影響，特別是高于1500ppm的殘余水的量可能對推進劑/助溶劑體系的溶液中的福莫特羅的化學穩定性的影響。
名字為3M的WO 98/34596涉及含有推進劑和生理可接受的聚合物的溶液制劑，該聚合物可有助于活性成分的溶解和穩定性。
名字為Jago Research的WO 98/34595提及溶液或懸浮液形式的氣溶膠制劑，其中推進劑是HFA和二氧化碳的混合物。二氧化碳的存在可以提高活性化合物的物理和化學穩定性。在可以使用的活性化合物中引證了福莫特羅，但是實施例沒有報道。
名字為Jago Research的WO 00/06121涉及懸浮液和溶液氣溶膠制備中含有一氧化二氮和一種氫氟烷烴的氣溶膠的推進劑混合物。應用一氧化二氮可以提高貯藏中氧化敏感的活性成分的穩定性。對于LABAs如延胡索酸福莫特羅和昔萘酸沙美特羅而言，僅報道了涉及懸浮液的實例。
名字為Baker Norton的WO 99/65460對含有懸浮液或溶液形式的一種β2-激動劑藥物的穩定制劑的加壓MDI要求了保護。實例涉及的延胡索酸福莫特羅溶液包括一種HFA推進劑和充當助溶劑的乙醇，它們裝在常規鋁或塑料涂層玻璃罐中。在加速條件(40℃，75％相對濕度)下貯藏很短時間(1個月)的樣品喪失10％的藥物。按照1993年10月的藥用指導ICH Q1A″Stability Testing of new Active Substances(andMedicinal Products)″，活性成分從其最初值變化5％不符合可接受的標準。而且，即使所述文獻也沒有提取殘余水分對福莫特羅及其鹽的化學穩定性的巨大影響。
在WO 98/56349中，申請人描述了用于氣溶膠吸入器的溶液組合物，包括活性物質、含有氫氟烷烴(HFA)的推進劑、助溶劑，并且還包括低揮發性組分以在促動吸入器時增加氣溶膠顆粒的質量中值空氣動力學直徑(MMAD)。在一些情況下可以將少量水加入到該組合物中以提高活性材料和/或低揮發性組分在助溶劑中的溶解。
在EP 1157689中申請人公開了氣溶膠藥用組合物，它包括β2-激動劑(屬于苯基烷基氨基衍生物類)在HFA推進劑、表觀pH調整至2.5-5.0的助溶劑的溶液，以保證適宜的貨架期。在本發明的一個特定實施方式中，加入作為低揮發性組分的肉豆蔻酸異丙酯(IPM)以增加氣溶膠顆粒的MMAD并進一步提高制品的穩定性。至于水的作用，僅籠統地敘述了濕度(在為某些活性成分如福莫特羅的情況下)會破壞貯藏期間的(化學)穩定性。以福莫特羅為基礎含有12％w/w乙醇并且有或者沒有1.0％w/wIPM的HFA 134a溶液制劑報道在實施例5中。EP 1157689中沒有指出通過嚴格控制水的剩余量來進一步提高相關制劑的穩定性，特別是在IPM(提高福莫特羅的化學穩定性)的情況下。在EP 1 157 689中沒有優選含或者不含IPM的組合物。
如上所述，本發明的制劑還可以包括另外的活性成分。具體地說，將皮質類固醇加入到長效β2-激動劑能夠最佳地控制大多數患者的哮喘并且相對固定的組合越來越多地用作患有持續性哮喘的患者的方便的控制劑。還報道每一類藥物提高了另一類的有益作用。事實上，皮質類固醇增加了β2-受體的表達并防止其因長效β2-激動劑接觸而下調，而β2-激動劑可以提高皮質類固醇的抗炎作用(Barnes P等人Eur Respir J2002，19，182-191)。
因此，本發明的另一目的是提供高效福莫特羅制劑，它含有類固醇。本發明的該制劑中高的超細顆粒分數能夠使兩種藥物都到達小的外周氣道區，這樣能夠在末梢肺病處產生其協同作用(參見上面)。而且，鑒于上述特征，通過保持相同的治療效果，可以開發包括福莫特羅和類固醇的固定組合的制劑，其中后者可以較低劑量存在。
本發明的另一方面是提供與抗膽堿能的阿托品樣衍生物如異丙托溴銨、氧托溴銨和噻托溴銨組合的高效福莫特羅制劑以便提供特別有效地治療COPD的藥物。
還提供了一種將本發明的組合物裝入氣溶膠吸入器的方法，該方法包括(a)制備溶于一種或多種助溶劑中的一種或多種活性成分的溶液，(b)任選調整該溶液的pH，
(c)將所述溶液裝入此裝置，(d)卷曲閥門，并充氣，(e)加入一種含有氫氟烷烴(HFA)的推進劑，本發明的另一方面包括完全溶解在推進劑/助溶劑體系并且在促動時能夠提供至少30％分數的空氣動力學直徑等于或小于1.1μm的發出顆粒的福莫特羅用于治療呼吸系統病癥如哮喘和COPD的用途。
鑒于促動時提供空氣動力學直徑小于1.1μm的顆粒分數為至少30％的技術特征，本發明的制劑可以特別有效地用于治療哮喘、COPD以及通常的氣道梗阻癥狀，其中該病理學與阻礙藥物擴散的粘液分泌過多有關。
而且，臨床上可用作催促肺泡水腫以及表面活性劑缺乏有關的疾病如急性肺損傷(ALI)和急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)消退的治療。
發明詳述本發明的氣溶膠制劑包括HFA推進劑和助溶劑，其中所述活性成分完全溶解，這樣這些制劑在促動時能夠使得發出的等于或小于1.1μm的顆粒分數大于或等于30％，該分數是通過相對于安徒生階式撞擊取樣器的階段S3-AF收集的細粒劑量的總量，以該撞擊取樣器階段S6-AF的含量限定的，有益地高于40％，優選高于50％，更優選高于60％，甚至更優選高于70％。有益地，除了增溶劑和推進劑之外，本發明的制劑沒有其它賦形劑如表面活性劑。
HFA推進劑的實例包括1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(HFA227)及其混合物。優選的推進劑是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)。另一感興趣的推進劑是1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(HFA227)。
助溶劑選自低級烷基(C1-C4)醇、多元醇、聚亞烷基二醇及其組合。其它合適的助溶劑是(聚)烷氧基衍生物，包括聚烷氧基醇類，[例如可以商標Transcutol獲得的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇]。
優選助溶劑是一種醇。優選是乙醇。由于必須盡可能避免水的存在，因此該助溶劑甚至更優選無水乙醇，任選在3篩上干燥。助溶劑(例如乙醇)的濃度將根據制劑中活性成分的最終濃度和推進劑而變化。乙醇的量應不超過制劑總重量的約40％w/w。有益地它占5-30％w/w，優選10-20％w/w，甚至更優選12-15％w/w。
可用于本發明的氣溶膠組合物中的活性成分是福莫特羅及其立體異構體、生理可接受的鹽和溶劑化物。
合適的生理鹽包括氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽或葡萄糖酸鹽。
在本發明的一個實施方式中，優選使用(R，R)-(±)福莫特羅，更優選為延胡索酸鹽的形式。
所述活性成分可以單獨使用或者可以與類固醇如二丙酸倍氯米松(BDP)、氟尼縮松、糠酸莫米他松、丙酸氟替卡松、環索奈德、布地奈德及其22R-表異構物，以及與抗膽堿能的阿托品樣衍生物如異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨或者與可用于控制呼吸系統疾病的藥物如甲基黃嘌呤、抗白三烯類和磷酸二酯酶抑制劑混合使用。
優選組合包括福莫特羅和BDP、布地奈德或其22R-表異構物。
福莫特羅在HFA制劑中的濃度將取決于優選在一次或兩次促動中遞送的藥物量。
在前述中，藥物濃度以(w/v)以及延胡索酸鹽給出。相應的百分比(w/w)可以通過測定載體的密度來計算。
本發明的制劑將裝入配備有適宜的計量閥的罐中。優選制劑通過一能夠遞送25-100μl，例如50μl或63μl的體積的計量閥促動。100μl也是合適的。
福莫特羅的濃度將在0.003-0.192％w/v，優選0.006-0.048％w/v之間變化，以便每次促動遞送3-48μg，優選6-12μg。
例如，就一12μg劑量而言，當使用一100μl計量容積時，每次促動遞送的延胡索酸福莫特羅的最終濃度將是0.012％w/v；在使用一50μl計量容積時，延胡索酸福莫特羅的最終濃度將加倍，例如0.024％w/v，在使用一63μl計量容積(為優選)時，最終濃度將是0.019％w/v。
所需的劑量方案是每天2次或1次，其中適宜的每日劑量在6-48μg的范圍內。
表觀pH范圍在2.5-5.0之間是有利的，優選在3.0-4.5之間。優選應用例如鹽酸、硝酸、磷酸的強無機酸，更優選鹽酸來調節表觀pH。
將在EP 1157689報告的模型載體中預測達到所需表觀pH所要加入酸的量，該量取決于活性成分的類型和濃度以及助溶劑的量。就12％w/w乙醇和適量至10ml的HFA 134a中的0.019％w/v延胡索酸福莫特羅溶液而言，有利地加入包括3.85-4.85μl的1M HCl的量，優選4.15-4.55μl的1M HCl，最優選4.35μl。一般說來，以制劑的總重量計，1M HCl的濃度在0.030％w/w-0.045％w/w之間，優選在0.035％-0.040％w/w之間。
以制劑的總重量計，水的量低于1500ppm，優選低于1000ppm，甚至更優選低于500ppm。
本發明的制劑將裝入適合遞送藥用氣溶膠制劑的罐中，例如塑料或塑料涂布的玻璃瓶，或者優選金屬罐，例如鋁罐。制劑也可以裝入部分或全部內表面由陽極化鋁、不銹鋼制成或者襯有一惰性有機涂層的罐中。優選涂層的實例是環氧-苯酚樹脂、全氟化聚合物如全氟烷氧基鏈烷、全氟烷氧基鏈烯、全氟鏈烯如聚-四氟乙烯(Teflon)、氟化-乙烯-丙烯、聚醚砜和氟化-乙烯-丙烯聚醚砜共聚物。其它合適的涂層可以是聚酰胺、聚酰亞胺、聚酰胺酰亞胺、聚苯硫醚或其組合。
為了進一步提高穩定性，根據待審申請號WO 02/72448的教導，可以使用帶圓邊邊緣，優選包金箔頸或包金箔內邊、部分或完全翻轉邊的罐。
罐用計量閥密封。該計量閥設計成每次促動遞送計量量的制劑并且加入墊圈防止推進劑通過閥泄漏。
墊圈可以包括任何適宜的彈性材料如低密度聚乙烯、氯丁基、黑和白丁二烯-丙烯腈橡膠、丁基橡膠、氯丁橡膠、EPDM(乙烯丙二烯單體的聚合物)和TPE(熱塑性彈性體)。優選EPDM和TPE橡膠。特別優選EPDM橡膠。合適的閥可從氣溶膠工業公知的廠商商購獲得，例如從Valois，France(例如DF10、DF30、DF60)、Bespak plc，UK(例如，BK300、BK356、BK357)和3M-Neotechnic Ltd，UK(例如Spraymiser)。法國Valois的DF31閥也是合適的。閥密封，特別是墊圈密封，以及圍繞計量室的密封，優選是由對制劑的內容物，特別是當內容物包括乙醇時為惰性并且耐萃取到制劑的內容物內的材料制成。
閥材料，特別是制備計量室的材料，優選由對制劑的內容物，特別是當內容物包括乙醇時為惰性并且耐變形的材料制成。用于制備計量室的特別合適的材料包括聚酯如聚對苯二甲酸丁二醇酯(PBT)和縮醛類，特別是PBT。
制備計量室和/或閥干的材料可以經過氟化，部分氟化或者浸滲有含氟物質，以便防止藥物沉積。
藥用氣溶膠制備領域的技術人員公知的常規大批量制備方法和機械可用于填充罐的工業大規模制備。因此，例如在一個大批量制備方法中，將計量閥卷曲到鋁罐上以形成一空罐。將藥物加入到加料容器并將乙醇、任選水和液化推進劑的混合物經加料容器加壓裝入一加工容器中。然后將等分量的制劑經計量閥裝入罐中。
在另一方法中，在足夠冷使得制劑不蒸發的條件下將等分量的液化制劑加入到一開放罐中，然后將一計量閥卷曲到罐上。
在另一方法中，將等分量的溶解在增溶劑中的藥物分散到一空罐中，將計量閥卷曲其上，然后將推進劑經閥裝入罐中。優選，該方法在惰性環境下進行，例如通過吹入氮氣，以免吸入空氣中的水分。
在使用之前將每個裝滿的罐方便地裝入合適通道設備中，以便形成向患者肺中給藥藥物的計量吸入器。合適的通道設備包括例如閥促動器和圓柱形或圓錐形通道，由此可以將藥物從填充罐經計量閥遞送到患者的口中，例如口罩促動器。
在一典型布置中，閥干位于噴嘴塊中，所述噴嘴塊有一導向膨脹室的孔口。膨脹室有一延伸到口罩的出口。促動器(出)口直徑在0.15-0.45mm的范圍內，特別是在0.2-0.45mm的范圍內通常是合適的，例如0.25、0.30、0.33或0.42mm。0.22mm也是合適的。就某些制劑而言，利用直徑在0.10-0.22mm，特別是0.12-0.18mm的范圍內的激光打孔的促動器孔口將是有用的，如待審申請號EP 1130521.6中所述的那些。
使用這些細孔還增加了云狀物的產生時間并降低了其速度。這些變化便于協調云狀物產生和患者的慢的吸入。
由于需要避免水進入制劑的入口，因此將該MDI產品外包裝在一優選彈性、能夠防止水進入的包裝中可能是優選的。將能夠吸附可能從罐中泄漏的任何推進劑和助溶劑的材料(例如分子篩)加入到該包裝中可能也是優選的。
本發明的每個待測制劑的空氣動力學顆粒大小分布可以用多級階式撞擊取樣器按照European Pharmacopoeia第二版，1995，part V.5.9.1，15-17頁中所述的步驟表征。在該特定情況下，使用一安徒生階式撞擊取樣器(ACI)在28.3l/min的流速下操作。通過高壓液相色譜法(HPLC)測定藥物在每一ACI板上的沉積。由ACI中的累積沉積計算平均遞送劑量。平均可吸入劑量(細粒劑量)是由階段3(S3)到過濾器(AF)的沉積(相當于顆粒大小≤4.7μm)除以每次試驗促動的次數獲得的，而平均“超細”劑量是由階段6到過濾器上的沉積(相當于顆粒≤1.1μm)獲得的。
給藥本發明的制劑可以指示用于治療輕度、中度或重度、急性或慢性癥狀或者用于預防性治療呼吸系統疾病如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。因炎癥并存在粘液引起的外周氣道梗阻為特征的其它呼吸系統病癥如慢性梗阻性細支氣管炎和慢性支氣管炎也可以用這種制劑受益。
下面參照實施例描述本發明。
實施例1-超細福莫特羅HFA制劑用以下組成制備一制劑
*相當于4.35μl
在壓力下將該制劑(120次促動/罐，超過40次促動)裝入標準鋁罐(兩階段壓力填充)，其配備有63μl計量室的計量閥。使用孔徑為0.30和0.42mm的兩個促動器。以2個罐的平均值獲得結果。
通過ACI按照第17頁第4-12行的說明測定空氣動力學顆粒大小分布。
與目前可以在市場上獲得的參照CFC制劑(Foradil)相比，該制劑的遞送特性報告于表1。具體地說報道了以下參數i)標稱劑量單次促動的理論劑量；ii)遞送劑量沉積到所有ACI階段的活性顆粒的量；iii)可吸入劑量(細粒劑量)顆粒大小等于或小于4.7μm(S3-AF)的活性顆粒的量；iv)可吸入分數(細粒分數)可吸入劑量與遞送劑量之比；v)“超細”劑量等于或小于1.1μm(S6-AF)的活性顆粒的量；iv)“超細”分數“超細”劑量與可吸入劑量之比。
表1-實施例1的福莫特羅HFA溶液制劑的遞送特性。
結果顯示參照制劑促動之后顯示較高的可吸入分數，而本發明的制劑產生高得多的直徑等于或小于1.1μm的顆粒的百分比，認為這些顆粒可更好地到達細支氣管的末梢。
實施例2-藥動學研究該研究的目的是與銷售的CFC制劑(Foradil)相比，在6個健康志愿者內在以120μg劑量(10噴×12μg/噴)單個給藥實施例1的福莫特羅制劑之后評價福莫特羅的藥動學。試驗方案報告如下處理
·Foradil CFC 120μg.(10噴×12μg/噴)參照制劑·福莫特羅/HFA孔口0.42mm 120μg.(10噴×12μg/噴)測定制劑·福莫特羅/HFA孔口0.30mm 120μg.(10噴×12μg/噴)測定制劑本研究是單劑量交叉研究；對象在早上8點接受該藥物。在不同處理中的清除時間(wash-out)是至少1周。患者指示服用10劑。每一劑量的時間0定義為第一次促動MDI的時間。
生物分析用2pg/mL的LOQ利用HPLC/MS驗證方法測定福莫特羅。
藥動學參數報告于表2，而在

圖1中顯示了頭2個小時的血漿濃度。
表2-藥動學參數
Cmax是最大血漿濃度AUC0-20min是從0h到20min的血漿水平的曲線下面積；AUCt是從0h到最后可測定數據點的血漿水平的曲線下面積。
結果證實實施例1的福莫特羅制劑，盡管其特征在于等于或小于1.1μm的顆粒的高分數的顆粒大小分布不同，但是顯示在0至20min時間間隔的血漿水平，它反映了從肺吸收的藥物的量，可以與參照制劑相比。
出人意料地，總的全身接觸(參見圖1)，相當于通過肺吸收的藥物分數與吞咽和經腸吸收的量之和，本發明的制劑略低于參照制劑。這可能認為有如下益處由于就在肺水平產生其活性的藥物而言，降低的全身接觸可以相應降低不希望的全身效果的危險性。
在初步臨床試驗中，還證實了實施例1和2的制劑具有與CFC推進劑中的參照制劑相當的支氣管擴張藥作用以及良好的耐受性。
實施例3-殘余水分對福莫特羅測定的影響將填充在標準鋁罐中的實施例1的制劑在不同條件(25℃，40℃)下貯藏不同時間(0、3、6個月)。
通過HPLC測定福莫特羅，同時通過卡爾-費休法測定水分含量。
圖2中報道的結果顯示在測定的福莫特羅和水的剩余量之間的逆線性關系。括號中的數據分別是指時間和溫度條件。殘余水分低于1500ppm的福莫特羅測定滿足ICH guideline Q1A的要求，而當殘余水分高于1500ppm時，測定降低至低于90％。
實施例4-穩定性研究進行了5℃下直立和倒置的罐中貯藏的實施例1制得的制劑的穩定性研究。
通過HPLC測定福莫特羅及其主要相關物質(降解產物)。
在12個月時，福莫特羅測定高于95％，因此滿足ICH guideline Q1A的要求。在這些貯藏條件下，水分含量保持低于1000ppm。
貯藏條件與參照產品Foradil的相同，而貨架期更好，后者在冰箱溫度下保持最長9個月。
權利要求
1.一種通過加壓計量吸入器給藥的藥用氣溶膠制劑，包括選自福莫特羅或其立體異構體、生理可接受的鹽和溶劑化物的活性成分，在液化HFA推進劑和助溶劑的溶液中，特征在于以制劑的總重量計殘余水的量低于1500ppm。
2.如權利要求1的藥劑，其中殘余水的量小于1000ppm。
3.如權利要求1的藥劑，其中殘余水的量小于500ppm。
4.如權利要求1-3的藥劑，其中根據說明書第17頁第4-12行提到的方法，相對于安徒生階式撞擊取樣器的階段S3-AF的量，由該撞擊取樣器的階段S6-AF的量定義，在促動吸入器時遞送的等于或小于1.1μm的顆粒分數大于或等于30％。。
5.如權利要求1-4的藥劑，其中超細分數大于50％。
6.如權利要求1-5的藥劑，其中活性成分是延胡索酸(R，R)-(±)-福莫特羅，濃度在0.003-0.192％w/v之間。
7.如權利要求6的藥劑，其中活性成分的濃度在0.006-0.048％w/v之間。
8.如任意前述權利要求的藥劑，其中pH在2.5-5.0之間。
9.如權利要求8的藥劑，其中pH在3.5-4.0之間。
10.如權利要求8和9的藥劑，其中pH是通過加入鹽酸調節的。
11.如任意前述權利要求的藥劑，其中推進劑包括一種或多種選自HFA 134a和HFA 227的氫氟烷烴[HFAs]。
12.如任意前述權利要求的藥劑，其中助溶劑選自低級烷基(C1-C4)醇類、多元醇、聚亞烷基二醇、(聚)烷氧基衍生物及其組合。
13.如權利要求12的藥劑，其中助溶劑是乙醇。
14.如權利要求13的藥劑，其中乙醇為無水形式。
15.如權利要求13-14的藥劑，其中乙醇的濃度為10-20％w/w。
16.如任意前述權利要求的藥劑，將其裝入部分或全部金屬內表面由標準鋁、不銹鋼、陽極化鋁制成或者襯有一惰性有機涂層的罐。
17.如權利要求15的藥劑，包括0.012-0.048％w/v延胡索酸福莫特羅、12％w/w無水乙醇、0.037％w/w HCl 1M和HFA 134a。
18.如權利要求15的藥劑，包括0.006-0.024％w/v延胡索酸福莫特羅、12％w/w無水乙醇、0.023％w/w HCl 1M和HFA 134a。
19.如任意前述權利要求的藥劑，還包括選自如下的另一活性成分類固醇類如二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、環索奈德、布地奈德及其22R-表異構物，或抗膽堿能的阿托品樣衍生物如異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨。
20.如任意前述權利要求的藥劑，將其裝入外包裝在能夠防止水進入的包裝中的加壓計量吸入器中。
21.如權利要求20的藥劑，其中該包裝還加入一能夠吸附可能從罐中泄漏的任何推進劑和助溶劑的材料如分子篩。
22.一種制備權利要求1-19的藥劑的方法，該方法包括(a)制備溶于一種或多種助溶劑中的一種或多種活性成分的溶液；(b)任選調整該溶液的pH；(c)將所述溶液裝入此裝置；(d)卷曲閥門，并充氣；(e)加入含有氫氟烷烴(HFA)的推進劑。
全文摘要
本發明涉及一種用于通過吸入給藥長效β
文檔編號C07D215/26GK1638730SQ03804976
公開日2005年7月13日 申請日期2003年2月26日 優先權日2002年3月1日
發明者R·J·戴維斯, D·甘德頓, D·A·劉易斯, B·J·米金, T·K·丘奇, G·布拉姆比拉, A·弗拉里斯 申請人:奇斯藥制品公司