專利名稱：：用于調節細胞增生的化合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及用于治療各種細胞增生疾病的化合物及其用途。
背景技術：
：許多作為酪氨酸激酶抑制劑的小分子已被識別。例如，現已描述了某些作為酪氨酸激酶抑制劑的化合物，這些化合物能有效抑制細胞增生(參見例如，US5,891,917、US5,217,999、US5,773,476、US5,935,993、US5,656,655、US5,677,329、US5,789,427和WO01/79158)。然而，仍需要選擇性靶向一種或多種上述激酶的化合物，例如，相對于正常細胞增生，這些化合物能優先抑制癌性細胞增生。發明概述本發明提供了可用于調節異常細胞增生，例如，可用于抑制癌細胞增生的化合物，所述化合物優選對正常細胞增生無不利影響。因此，本發明包括式I化合物和其鹽、溶劑化物和水合物其中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和鹵素；R4是未取代的Ar或被1-4個取代基取代的Ar，所述取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素；X選自(CH2CH2O)n和(CH2)n，和n＝1-4。在某些實施方案中，X是(CH2)n。本發明還提供了式II化合物和其鹽、溶劑化物和水合物其中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和鹵素；R4是C1-6烷基；和n＝1-4。另外，本發明包括式III化合物和其鹽、溶劑化物和水合物其中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和鹵素；R4選自C1-6烷基、苯基和吡啶基，其中，苯基和吡啶基未被取代或被1-4個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素，其條件是，當R1和R3均為H且R4是未被取代的苯基時，R2不是H、Cl或OCH3；當R1和R2同時是H且R4是未被取代的苯基時，R3不是NO2；和當R1和R3同時是H且R4是CH3時，R2不是N(CH3)2。根據本發明的另一方面，提供了在用于治療細胞增生的藥物組合物和方法中使用的式IV化合物和其鹽、溶劑化物和水合物其中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和鹵素；和R4選自C1-6烷基、苯基和吡啶基，其中，苯基和吡啶基未被取代或被1-4個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素。根據本發明的又一方面，提供了含有本發明提出的化合物和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。根據本發明的再一方面，提供了調節細胞增生，優選抑制細胞增生的方法，包括對需要該化合物的細胞或動物施用有效量的本發明化合物。本發明還包括將本發明化合物用于在例如癌細胞中調節細胞增生，優選抑制細胞增生的用途。本發明還提供了本發明化合物用于制備調節細胞增生，優選抑制細胞增生的藥物的用途。另一方面，本發明提供了通過施用有效量本發明化合物以便在細胞中調節酪氨酸激酶活性的方法。另一方面，本發明提供了通過施用有效量本發明化合物以便在細胞中抑制酪氨酸激酶活性的方法。本發明還提供了本發明化合物調節，優選抑制酪氨酸激酶活性的用途。本發明又提供了本發明化合物用于制備調節酪氨酸激酶活性，優選抑制酪氨酸激酶活性的藥物的用途。顯然，通過本發明化合物調節細胞增生可通過其它機理起作用，酪氨酸激酶調節只不過是一種機理。因此，本發明描述的化合物可用于本發明提出的組合物和方法，而無需考慮對其效力起作用的實際機理。通過下文的詳細描述，本發明的其它特征和優點是顯而易見的。然而，應當理解的是，下文的詳細描述和用來表示本發明優選實施方案的具體實施例僅用于說明本發明，對本領域技術人員而言，根據這些詳細描述，在本發明的精神和范圍內進行各種改變和改進是顯而易見的。優選實施方案詳述I.定義除非另有說明，本發明術語“C1-6烷基”指具有1-6個碳原子的直鏈和/或支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等。除非另有說明，本發明術語“C1-6烷氧基”指具有1-6個碳原子的直鏈和/或支鏈烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。除非另有說明，本發明術語“C1-4烷基”指具有1-4個碳原子的直鏈和/或支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等。除非另有說明，本發明術語“C1-4烷氧基”指具有1-4個碳原子的直鏈和/或支鏈烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。本發明術語“鹵素”指鹵原子，包括氯、氟、溴、碘等。術語“可藥用鹽”指適用于患者治療或對患者治療相容的酸加成鹽。本發明使用的術語“本發明化合物”包括本發明定義的式I、II、III和IV的任何化合物(包括其所有的鹽、溶劑化物或水合物)以及本發明指定的任何具體化合物，例如，CRIX-38、CRIX-39、CRIV-42、CRIV-46、CRVIII-33、CRVIII-34、CRVIII-35、CRVIII-50、CRVIII-51、CRVIII-52、CRVIII-53和CRIX-79(包括其所有的鹽、溶劑化物或水合物)。本發明術語“可藥用酸加成鹽”指式I-IV所示的任何堿性化合物或其中間體的任何非毒性有機或無機鹽。能夠形成合適的鹽的例證性無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及諸如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀的金屬鹽。能夠形成合適的鹽的例證性有機酸包括一元、二元和三元羧酸，如羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、馬來酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸和水楊酸，以及磺酸，如對甲苯磺酸和甲磺酸。可以形成一元酸鹽或二元酸鹽，且所述鹽可以水合物、溶劑化物的形式存在或以基本上無水的形式存在。一般，本發明化合物的酸加成鹽更可溶于水和各種親水有機溶劑，且一般較其游離堿形式具有更高的熔點。選擇合適的鹽對本領域技術人員而言是已知的。諸如草酸鹽的其它非藥用鹽可以用于，例如，分離實驗室使用的式I-IV化合物或用于隨后轉化成可藥用酸加成鹽。本發明術語“溶劑化物”是指在晶格中摻入了合適溶劑分子的式I-IV化合物或式I-IV化合物的可藥用鹽。在給藥劑量下，合適的溶劑應當是生理上可容許的。合適溶劑的實例是乙醇、水等。當水是溶劑時，該分子被稱作“水合物”。本發明術語“有效量”或“足量”藥劑是指足以達到有益或預期效果(包括臨床效果)的量，因此，“有效量”取決于藥物施用的具體情況并且本領域技術人員能夠推斷該有效量。例如，在施用調節細胞增生的藥物的情況下，藥物的有效量是指，例如，與不給藥所獲得的應答相比，足以獲得對細胞增生的這種調節的藥物的量。本發明中使用的本領域所熟知的術語“治療”是指獲得有益或預期效果(包括臨床效果)的方法。有益的或預期的臨床效果可以包括，但不限于，緩減或改善一種或多種癥狀或病癥、減輕疾病程度、穩定(即，不惡化)疾病、防止疾病蔓延、延遲或減緩疾病發展、改善或緩和疾病狀態以及(部分或全部)緩解，這種效果可以是易察覺的也可以是不易察覺的。“治療”還可以指延長存活(與不接受治療的預期存活相比)。“緩和”疾病或障礙是指與不治療疾病相比，減輕了障礙或疾病狀態的程度和/或不良臨床表現和/或減慢或延長了障礙或疾病發展的病程。術語“預防”是本領域公認的，且當其涉及到疾病，如局部復發(例如，疼痛)、諸如癌的疾病、諸如心力衰竭的綜合征或任何其它內科疾病時，其在本領域中是公知的，包括給患者施用組合物以降低內科疾病的頻率或遲延內科疾病的發作和減輕內科疾病的癥狀(相對于未施用藥物組合物的患者而言)。因此，癌癥的預防包括，例如，通過例如統計學和/或臨床有效數，相對于未治療的對照人群，減少接受預防性治療的患者人群中的可覺察癌生長數目，和/或相對于未治療的對照人群，延遲被治療人群中的可覺察癌生長的出現。感染病的預防包括，例如，相對于未治療的對照人群，減少被治療人群中的感染病診斷數目，和/或相對于未治療的對照人群，延遲被治療人群中的感染病癥狀的發作。疼痛的預防包括，例如，相對于未治療的對照人群，降低被治療人群中患者體驗痛覺的頻率或延遲患者體驗的痛覺。本發明使用的術語“調節”包括抑制或抑壓機能或活性(如細胞增生)以及提高機能或活性。“抑制”或“抑壓”或“降低”諸如癌細胞增生的功能或活性是指與所感興趣的條件或參數之外的其它相同條件相比，或者，與別的條件相比，降低了功能或活性。“增強”或“提高”諸如細胞增生的功能或活性是指與所感興趣的條件或參數之外的其它相同條件相比，或者，與別的條件相比，提高了功能或活性。本發明中的術語“動物”包括動物界的所有成員，動物界包括人類在內。優選的動物是人類。本發明中的術語“細胞”包括各種細胞。對細胞施用化合物包括體內、離體和體外給藥。本發明中的術語“異常細胞”包括引起疾病或病癥或與疾病或病癥有關的任何細胞類型，并且，其中期望調節、增強或抑制異常細胞增生以治療所述疾病或病癥。II.本發明化合物本發明提供了可用于調節細胞增生的化合物。因此，本發明化合物可用于治療諸如癌癥的細胞增生疾病。相應地，本發明提供了式I化合物和其鹽、溶劑化物和水合物其中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和鹵素；R4是未取代的Ar或是被1-4個取代基取代的Ar，所述取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素；X選自(CH2CH2O)n和(CH2)n，和n＝1-3。在本發明的實施方案中，式I化合物是其中R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和鹵素的化合物。在優選實施方案中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH-C1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、NO2、CF3、OCF3和鹵素。在更優選的實施方案中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、OCH3、NH2、N(CH3)2和NO2。在最優選的實施方案中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH和OCH3。本發明的其它實施方案包括其中R4是Ar的式I化合物。在優選的實施方案中，R4是未取代的Ar。最優選R4是苯基。本發明的另外的實施方案包括其中X是(CH2)n的式I化合物。優選n是1-3，更優選n是1。在本發明的優選實施方案中，式I化合物包括下述化合物，其中，R1、R2和R3中的至少一個是OH，更優選R1、R2和R3中的至少兩個是OH，同時R4是Ar并且n是1-3。本發明還提供了式II化合物和其鹽、溶劑化物和水合物其中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和鹵；R4是C1-6烷基；和n＝1-4。在本發明的實施方案中，式II化合物是其中R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和鹵素的化合物。在優選的實施方案中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-4烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、NO2、CF3、OCF3和鹵。在更優選的實施方案中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、OCH3、NH2、N(CH3)2和NO2。在最優選的實施方案中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH和OCH3。本發明的其它實施方案包括其中R4是C1-6烷基的式II化合物。在優選的實施方案中，R4是甲基或乙基。最優選R4是甲基。本發明另外的實施方案包括其中n是1-4的式II化合物，優選n是2-3，最優選n是3。在本發明的具體實施方案中，本發明化合物是2-氰基-5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸芐酯(CRIX-38)；2-氰基-5-(3，4-二羥基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸芐酯(CRIX-39)；2-氰基-5-(3，4-二羥基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酯(CRIV-42)；2-氰基-5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酯(CRIV-46)；和2-氰基-5-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸芐酯(CRIX-79)。相應地，本發明提供了式III化合物和其鹽、溶劑化物和水合物其中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和鹵素；和R4選自C1-6烷基、苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基未被取代或被1-4個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素，其條件是，當R1和R3同時是H并且R4是未被取代的苯基時，R2不是H、Cl或OCH3；當R1和R2同時是H并且R4是未被取代的苯基時，R3不是NO2；和當R1和R3同時是H并且R4是CH3時，R2不是N(CH3)2。在本發明的實施方案中，式III化合物是其中R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和鹵素的化合物。在優選實施方案中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH-C1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、NO2、CF3、OCF3和鹵素。在更優選的實施方案中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、OCH3、NH2、N(CH3)2和NO2。在最優選的實施方案中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH和OCH3。本發明的其它實施方案包括其中R4選自C1-6烷基、苯基和吡啶基的式III化合物，其中苯基和吡啶基未被取代或被1-4個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素。在本發明的優選實施方案中，R4選自C1-4烷基、苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基未被取代或被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵素。在更優選的實施方案中，R4選自CH3和苯基，其中苯基未被取代或被1-2個獨立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵素的取代基取代。在最優選的實施方案中，R4是未取代的苯基。在本發明的優選實施方案中，式I化合物包括下述化合物，其中，R1、R2和R3中的至少一個是OH，更優選R1、R2和R3中的至少兩個是OH，同時，R4選自未取代的苯基和被1-4個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基取代的苯基。在本發明的具體實施方案中，本發明化合物包括2-苯磺酰基-5-(3，4-二羥基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIIT-33)；2-苯磺酰基-5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-34)；2-苯磺酰基-5-(4-硝基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-35)；5-(3，4-二羥基苯基)-2-(吡啶-2-磺酰基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-50)；2-(4-氯苯磺酰基)-5-(3，4-二羥基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-51)；5-(3，4-二羥基苯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-52)；和5-(3，4-二羥基苯基)-2-甲磺酰基-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-53)。本發明在其范圍內包括本發明化合物的前藥。一般，所述前藥是本發明化合物的功能性衍生物，該衍生物在體內易轉化為其理論上源出的化合物。在例如“DesignofProdrugs″ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985.”中描述了選擇和制備合適前藥的常規方法。本發明包括本發明化合物的放射性標記形式，例如，通過在結構中引入3H、14C或諸如1251的放射性鹵素而標記的本發明化合物。III.制備本發明化合物的方法根據本發明的另一方面，通過類似于本領域既定方法的方法，可制得本發明化合物。因此，本發明化合物可通過反應圖解1所示的反應順序制得反應圖解1通過α，β-不飽和醛，如肉桂醛或其各種芳基-取代同系物(V)，與具有活潑α-亞甲基的α-氰基酯化合物(VI)的諾文葛爾縮合反應，可制得用于實施本發明的通式I或II化合物。在綜述文獻(F.Freeman.Chem.Rev.1980，V.80，P.329-350)中描述了使用叉丙二腈(ylidenemalononitriles)作為活潑α-亞甲基組份的類似諾文葛爾縮合反應。使用類似于VI的試劑，其中CO2X被SO2代替，可制得式III和IV化合物。上述縮合反應可以，例如，在諸如乙醇的極性溶劑中和在催化量的諸如β-氨基丙酸的弱堿存在下進行。根據縮合反應中使用的物料的穩定性，反應溫度可以為20-100℃。根據原料試劑V和/或VI的反應活性，也可使用諸如哌啶的較強堿來進行縮合反應。諸如肉桂醛和其3，5-二甲氧基-4-羥基和4-硝基衍生物的式V化合物可從市場購得。其它式V化合物可采用簡單的方法制得。例如，各種R1、R2、R3-羥基取代肉桂醛可由相應的市售芳基取代肉桂酸制得。反應圖解2給出了從3，4-二羥基肉桂酸(VII)制備3，4-二羥基肉桂醛(咖啡醛，Va)的實例。反應圖解2如反應圖解3所示，例如，在標準條件下，通過氰乙酸X與合適取代的醇XI縮合，可制得式VI化合物。反應圖解3R1、R2和R3取代基也可從一個官能團轉化成另一個官能團，例如，通過將硝基轉化成氨基的已知還原反應，并進一步轉化成二烷基氨基，或通過將羥基轉化成鹵素基團的已知轉化反應。在某些情況下，可能必須對上文概述的反應進行修飾，例如，使用保護基團以防止由反應基(例如，作為取代基連接的反應基)帶來的副反應。為此，可以使用例如在“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”McOmie，J.F.W.Ed.，PlenumPress，1973和Greene，T.W.andWuts，P.G.M.“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，JohnWiley&Sons，1991中描述的常規保護基團。使用標準技術可形成目標化合物的鹽。例如，在合適的溶劑中，用酸或堿處理中性化合物，并將形成的鹽通過過濾、萃取或任何其它合適方法分離出來。本發明化合物的溶劑化物的形成將隨化合物和溶劑化物而變化。一般，通過將化合物溶解在合適溶劑中，通過冷卻或使用抗溶劑進行分離，形成溶劑化物。溶劑化物通常在環境條件下進行干燥或共沸。本發明化合物的前藥可以是與可采用的羥基、氨基或羧基形成的常規酯。例如，當本發明化合物中的R1、R2或R3是OH時，本發明化合物可以在堿存在下并任選在惰性溶劑(例如，在吡啶中的酰基氯)中使用活性酸進行酰化。已被用作前藥的某些普通酯是苯基酯、脂族(C8-C24)酯、酰氧基甲基酯、氨基甲酸酯和氨基酸酯。使用本領域已知的標準方法可制得本發明的放射性標記化合物。例如，采用標準技術，如使用氚氣和催化劑將合適的前體氫化成本發明化合物，從而將氚引入到本發明化合物中。或者，采用標準碘化條件，例如，在氯胺-T存在下，在諸如二甲基甲酰胺的合適溶劑中，使用[125I]碘化鈉，由相應的三烷基錫(適宜是三甲基錫或三丁基錫)衍生物可制得含放射性碘的本發明化合物。采用標準的鈀催化甲錫烷基化條件，例如，在四(三苯基膦)合鈀(O)存在下，在諸如二噁烷的惰性溶劑中，于升溫下，適宜在50-100℃，使用六甲基二錫，由相應的非放射性鹵化物，適宜使用碘化物，可制得三烷基錫化合物。IV.用途本發明包括上述化合物的所有用途，包括其在治療方法和在用于調節細胞增生，優選抑制細胞增生的組合物中的用途、其在診斷鑒定中的用途和其作為研究工具的用途。一方面，本發明提供了調節細胞增生的方法，包括對需要的細胞或動物施用有效量本發明化合物。優選，本發明提供了抑制細胞增生的方法，包括對需要抑制細胞增生的細胞或動物施用有效量本發明化合物。特別是，本發明的方法可用于抑制異常細胞而不是正常細胞的增生。如上所述，異常細胞包括引起疾病或病癥或與疾病或病癥有關的任何細胞類型，并且，其中期望調節或抑制異常細胞增生以治療所述疾病或病癥。本發明化合物可以非常有效地殺死癌細胞，同時卻不殺死正常細胞，因此，本發明化合物可以是非常有用的抗癌藥。相應地，在一個實施方案中，本發明提供了抑制癌細胞增生的方法，包括對需要抑制癌細胞的細胞或動物施用有效量本發明化合物。本發明還包括本發明化合物或組合物用于調節細胞增生，優選用于抑制細胞增生，優選用于抑制癌細胞增生的用途。本發明進一步包括本發明化合物或組合物在制備用于調節細胞增生，優選抑制細胞增生，優選抑制癌細胞增生的藥物中的用途。能使用本發明化合物進行治療的癌細胞可以是任何類型的癌細胞，包括，但不限于，諸如白血病的造血性惡性腫瘤。在一個具體實施方案中，本發明提供了抑制細胞增生的方法，包括對需要抑制細胞增生的細胞或動物施用有效量的化合物，所述化合物選自2-氰基-5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸芐酯(CRIX-38)；2-氰基-5-(3，4-二羥基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸芐酯(CRIX-39)；2-氰基-5-(3，4-二羥基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酯(CRIV-42)；2-氰基-5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酯(CRIV-46)；2-氰基-5-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸芐酯(CRIX-79)；2-苯磺酰基-5-(3，4-二羥基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-33)；2-苯磺酰基-5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-34)；2-苯磺酰基-5-(4-硝基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-35)；5-(3，4-二羥基苯基)-2-(吡啶-2-磺酰基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-50)；2-(4-氯苯磺酰基)-5-(3，4-二羥基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-51)；5-(3，4-二羥基苯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-52)；和5-(3，4-二羥基苯基)-2-甲磺酰基-戊-2E，4E-二烯腈(CRVI11-53)。本發明化合物可有效地用作離體凈化劑。對于離體給藥，可以從患者體內提取細胞，并用本發明化合物離體凈化。這種凈化將殺死異常增生細胞，同時保持正常細胞完整。凈化后，可以洗滌被處理的細胞，并將其重新引入患者體內。用于調節細胞增生的本發明化合物的活性可使用本領域技術人員已知的標準檢測方法進行測定。異常增生細胞的實例包括惡性或癌性細胞以及細胞，例如，在自身免疫疾病和移植物抗宿主疾病中過度增生的t-細胞、在血管生成中過度增生的內皮和/或上皮細胞和在變態反應相關疾病中過度增生的嗜曙紅細胞。為了測定調節細胞增生的效力，可以在一種或多種本發明化合物存在下培養細胞，測定化合物對細胞增生的效力，并與不存在本發明化合物的情況下的細胞增生進行比較。本發明化合物可以是酪氨酸激酶調節劑，因此，可用于調節酪氨酸激酶活性，包括抑制酪氨酸激酶活性，以治療諸如上文所述的所有增生疾病的各種疾病。相應地，本發明提供了調節酪氨酸激酶活性的方法，該方法是通過對需要調節酪氨酸激酶活性的細胞或動物施用有效量本發明化合物。另一方面，本發明提供了抑制酪氨酸激酶活性的方法，該方法是通過對需要抑制酪氨酸激酶活性的細胞或動物施用有效量本發明化合物。雖然本發明化合物可通過調節酪氨酸激酶活性起作用，但是，本領域技術人員知道，本發明化合物也可能存在其它的作用方式或機理。優選將本發明化合物配制成適用于對人類患者體內給藥的生物上相容的藥物組合物。相應地，另一方面，本發明提供了含有本發明化合物和合適的稀釋劑或載體的藥物組合物。含本發明化合物的組合物可以通過能施用于受治療者的可藥用組合物的已知制備方法來制備，因此，將有效量的活性物質與可藥用賦型劑混合。例如，在Remington′sPharmaceuticalSciences(Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，Pa.，USA1985)中描述了合適的賦型劑。在此基礎上，盡管不排他，所述組合物包括與一種或多種可藥用賦型劑或稀釋劑混合并包含在緩沖溶液中的物質的溶液，所述緩沖溶液具有合適的pH值并與生理液體等滲。本發明化合物可以以游離堿、鹽、溶劑化物和水合物的形式使用。所有這些形式均包括在本發明范圍內。可以形成酸加成鹽進而提供一種更為適宜的使用形式；實際上，使用鹽形式本質上相當于使用堿形式。可用于制備酸加成鹽的酸優選包括那些與游離堿混合能制得可藥用鹽的酸，所述可藥用鹽是指藥用劑量的鹽中的陰離子對動物機體無毒的鹽，因此，游離堿本身固有的有益特性不會由于陰離子的副作用而失效。雖然優選使用堿性化合物的可藥用鹽，但是，即使是期望特定的鹽本身僅用作中間產物，例如，形成鹽僅僅是為了提純和鑒定的目的，或所形成的鹽在離子交換法制備可藥用鹽的過程中用作中間體，所有的酸加成鹽仍可用作游離堿形式的來源。本發明范圍內的可藥用鹽包括衍生于下述酸的鹽諸如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸的無機酸以及諸如乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基氨基磺酸、奎尼酸等的有機酸。根據本發明方法，正如本領域技術人員所熟悉的那樣，根據所選擇的給藥途徑，可以對患者施用各種形式的所述化合物或其鹽或溶劑化物。本發明組合物可以經口或腸胃外給藥。腸胃外給藥包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌內、經上皮、經鼻、肺內、鞘內、直腸和局部給藥方式。腸胃外給藥可以在選定時間內通過連續輸注進行。本發明化合物或其鹽或溶劑化物可以經口給藥，例如，借助惰性稀釋劑或借助可食用吸收的載體，或可將其裝入硬或軟殼膠囊中，或可將其壓制成片劑，或可直接混入日常飲食中。為了經口治療給藥，本發明化合物可與賦形劑混合，并以可食入片劑、口腔片、錠劑、膠囊、酏劑、懸液、糖漿和糯米紙囊劑等形式使用。本發明化合物還可腸道外或腹膜內給藥。作為游離堿或可藥用鹽或溶劑化物的本發明化合物的溶液可以在適當混有諸如羥丙基纖維素的表面活性劑的水中制備。還可以在含有或不含有醇的甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其混合物中制備分散體以及在油中制備分散體。在通常的存儲和使用條件下，上述制劑含有防腐劑以防止微生物生長。本領域技術人員知道如何制備合適制劑。例如，在Remington′sPharmaceuticalSciences(1990-18thedition)和TheUnitedStatesPharmacopeiaTheNationalFormular(USP24NF19)publishedin1999中描述了用于選擇和制備合適制劑的常規方法和成分。可注射使用的藥用制劑包括無菌水溶液或分散體以及用于臨時配制無菌注射溶液或分散體的無菌粉劑。在所有情況下，所述制劑必須無菌，并且必須呈流體狀從而易于注射。本發明化合物可以單獨施用于動物，或如上所述，將本發明化合物與可藥用載體配合在一起施用于動物，其比例由化合物的溶解性和化學性質、所選擇的給藥途徑和標準醫藥實踐決定。本發明化合物和/或組合物的劑量可根據多種因素改變，例如，化合物的藥效特性，給藥方式，受藥者的年齡、健康狀況和體重、癥狀性質和程度，治療頻率和并行治療的類型(若有的話)以及被治療動物體內的化合物清除率。本領域技術人員可根據上述因素確定合適劑量。本發明化合物可以最初以合適的劑量給藥，該劑量可根據臨床反應視需要進行調整。本發明化合物可以單獨使用或與調節酪氨酸激酶活性的其它藥劑聯用或與治療細胞增生疾病的其它類型的治療(該治療可以調節或不可以調節酪氨酸激酶活性)聯用。本領域已知的抑制酪氨酸激酶活性的藥劑包括，但不限于，反義核酸和靶向編碼受體酪氨酸激酶核酸的核酶、能調節酪氨酸激酶活性的抗體和諸如在US5,891,917、US5,217,999、US5,773,476、US5,935,993、US5,656,655、US5,677,329和US5,789,427中描述的其它小分子酪氨酸激酶抑制劑。除上述治療用途外，本發明化合物還可用于診斷鑒定、篩選檢查和用作研究工具。在診斷鑒定中，本發明化合物可以用于確定或發現細胞增生疾病。在這種實施方案中，本發明化合物可以被放射性標記(如上所述)并與一類細胞接觸。在細胞上存在放射性標記化合物表明存在細胞增生疾病。在篩選檢查中，本發明化合物可以用于確定調節細胞增生或酪氨酸激酶活性的其它化合物。作為研究工具，本發明化合物可以用于受體結合試驗并測定研究酪氨酸激酶的定位。在這種測定中，化合物也可以被放射性標記。可用下述非限定性實施例對本發明加以說明實施例用于實施例1-5的物質和方法在VarianUnityPlus光譜儀上，在丙酮-d6中以Me4Si作為內標(δ＝0)，在500MHz獲得1HNMR波譜。在APIIII+三重四極質譜儀(PESciex，Thornhill，Canada)上獲得電噴霧質譜。將樣品使用HPLC泵直接引入電噴霧離子源中。使用底層為UV-254鋁且厚度為0.25mm的薄層色譜板(Kieselgel60F254，Merck，德國)進行薄層色譜法。在帶有996PDA型檢測器的600型液相色譜儀(Waters，USA)上獲得高壓液相色譜譜圖和紫外光譜。在200-800nm范圍內以1.2nm為一級記錄化合物紫外光譜。在從柱中流出的移動相中獲得波譜。該柱為5μmZorbaxSB-CN(AgulentTechnologies，USA)。使用下述緩沖液進行梯度分離(A)在水中的0.1％H3PO4；(B)MeCN-H2O，4∶1+0.1％H3PO4。采用下述梯度體系使用在緩沖液A中的20％緩沖液B洗脫10分鐘，然后，在20分鐘內，使緩沖液B的百分數由20％線性增加至90％。流速為1.0mL/min。使用Kugelrohr儀器(Aldrich)在規定的烘箱溫度下進行真空蒸餾。4-羥基-3，5-二甲氧基肉桂醛和4-羥基-3-甲氧基肉桂醛以及所有其它試劑均購自Aldrich(USA)且不經處理直接使用。溶劑購自Caledon(Canada)。采用改進的合成方案[參見C.M.Roifman，T.Grunberger，O.Rounova，P.Demin，andN.Sharfe.PCTInt.Appl.WO2001079158，10/25/2001公開，100pp.]制備咖啡醛。如文章[M.Potgieter，G.L.Wenteler，andS.E.Drewes.Phytochemistry，1988，V.27，No.4，P.1101-1104]所述制備醛的直接前體3，4-雙-(叔丁基二甲基甲硅氧基)肉桂醇。實施例13，4-二羥基肉桂醛(咖啡醛)將3，4-雙-(叔丁基二甲基甲硅氧基)肉桂醇(7.88g，20mmol)溶解在1000mLCH2CI2中，加入17.2g活性MnO2(200mmol)，在20℃下劇烈攪拌混合物24小時。濾出MnO2并將濾液干燥。為了獲得3，4-雙-(叔丁基二甲基甲硅氧基)咖啡醛，加入250mLCHCl3，然后加入n-Bu4NF一水合物(11.6g，40mmol)。在20℃下攪拌混合物30分鐘并混入300mL5％HCI中。分離出氯仿層，用水洗滌，用Na2SO4干燥并使之干燥。在硅膠柱上提純殘余物，洗脫劑為MeOH-CHCl3，1∶4+1％AcOH。蒸發溶劑并用CHCl3洗滌結晶殘余物，得到咖啡醛(1.77g，54％).M.p.200-202℃，λmax222，239，249，342nm.1H-NMR(σ，ppm)6.54(dd，1H，J7.7和15.8Hz，Hα)，6.91(d，1H，J8.2Hz，H5)，7.12(br.d，1H，J8.2Hz，H6)，7.21(br.s，1H，H2)，7.52(d，1H，J15.8Hz，Hβ)，9.62(d，1H，J7.7Hz，CHO).實施例2氰乙酸芐酯(IVa)向2.34g(27.5mmol)氰乙酸(VII)和2.70g(25mmol)苯甲醇(VIIIa)在60mL甲苯中的混合物中加入50mgp-TsOH，將混合物在帶有迪安-斯達克榻分水器的燒瓶中回流24小時。冷卻混合物，用水洗滌甲苯，蒸發甲苯。真空蒸餾殘余物(Kugelrohr裝置，0.1mmHg，烘箱溫度170-180℃)。得到3.36g(77％)無色油狀產物，MS(m/z，相對強度，％)167.0([M+NH4-CN]+，27)，193.0([M+NH4]+，100).實施例3氰乙酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]酯(IVb)向氰乙酸(VI1)(9.4g，110mmol)和2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇(VIIIb)(16.4g，100mmol)在60mL甲苯中的混合物中加入50mgp-TsOH，將混合物在帶有迪安-斯達克榻分水器的燒瓶中回流24小時。冷卻混合物，用水洗滌甲苯，蒸發甲苯。真空蒸餾殘余物(Kugelrohr裝置，0.1mmHg，烘箱溫度210℃)。得到19.25g(83％)無色油狀產物，MS(m/z，相對強度，％)232.0([M+H]+，100)，249.2([M+NH4)+，87).實施例4取代乙腈與羥基取代肉桂醛之間的諾文葛爾縮合反應向0.2mmol3，4-二羥基肉桂醛的EtOH(3mL)溶液中加入相應的取代乙腈等，然后加入0.4mmol哌啶。將得到的暗紅色溶液在20℃下攪拌0.5小時。加入0.5mL1NHCl和5mLH2O，在N2氣流下蒸發EtOH。濾出沉淀的粉末，用水洗滌并在固體NaOH存在下在干燥器中進行真空干燥。收率為55-70％。所得到的一系列產物(CRIX-38，CRIX-39，CRIV-42，CRIV-46，CRIX-79，CRVIII-33，CRVIII-34，CRVIII-50，CRVIII-51，CRVIII-52，CRVIII-53)參見表1和表5。質譜和UV最大值見表2和表6。NMR數據見表3和表7。實施例5取代乙腈與硝基取代肉桂醛之間的諾文葛爾縮合反應向0.2mmol4-硝基肉桂醛的EtOH(3mL)溶液中加入相應的取代乙腈，然后加入0.5-1.0mgβ-氨基丙酸。將得到的深黃色溶液在90℃下攪拌4小時。加入0.5mL1NHCl和5mLH2O，在N2氣流下蒸發EtOH。濾出沉淀的粉末并用水洗滌。將得到的黃色粉末從EtOH-H2O中重結晶，用水洗滌晶體，并在固體NaOH存在下在干燥器中進行真空干燥。收率為50-60％。所得產物(CRVIII-35)見表5。質譜和UV最大值見表6。NMR數據見表7。實施例6試驗化合物對培養物中的正常骨髓分化的作用CFU-GEMM試驗可以根據FauserandMessner(1978，Blood，52(6)143-8)和MessnnerandFausser(1980，Blut，41(5)327-33)進行。實施例7通過培養物中的低劑量試驗化合物抑制費城陽性急性成淋巴細胞性白血病不存在外源性生長因子，將1mlPh+急性成淋巴細胞白血病細胞平鋪到35mm平皿(Nunc，Gibco)中，所述平皿在具有不同濃度試驗化合物的0.9％(v/v)甲基纖維素中(Fluka，Switzerland)含有αMEM(Gibco)和10％FCS(CanseraRexdale，ON.)。將培養物置于37℃、5％CO2潮濕氣氛下。使用倒置顯微鏡，在第12天或在更早些時候對由多于20個細胞構成的菌落計數。實施例8通過培養物中的低劑量試驗化合物殺死費城陽性Z119急性成淋巴細胞性白血病細胞不存在外源性生長因子，將密度為1×104細胞/ml的1mlZ119細胞平鋪到35mm平皿(Nunc，Gibco)中，所述平皿在具有不同濃度試驗化合物的0.9％(v/v)甲基纖維素中(Fluka，Switzerland)含有IMDM(OCI，Toronto)和20％FCS(CanseraRexdale，ON)。將培養物置于37℃、5％CO2潮濕氣氛下。使用倒置顯微鏡，在第7天或在更早些時候對由多于20個細胞構成的菌落計數。結果見表4和8。實施例9通過培養物中的低劑量試驗化合物殺死AML-3急性骨髓白血病細胞不存在外源性生長因子，將密度為3.3×103細胞/ml的1mlOCI-AML-3細胞平鋪到35mm平皿(Nunc，Gibco)中，所述平皿中含有αMEM和20％FCS(CanseraRexdale，Ont.)以及0.9％(v/v)甲基纖維素(Fluka，Switzerland)和不同濃度的試驗化合物。將細胞培養物在具有5％CO2的37℃潮濕氣氛下培養。使用倒置顯微鏡，在第5-6天對由多于20個細胞構成的菌落計數。結果見表4和8。盡管本發明已參照目前看作是優選的實施例進行了描述，但顯然，本發明并不限于上文公開的實施例。相反，本發明意圖包括在本發明權利要求的精神和范圍之內的各種改進和等效方案。所有出版物、專利和專利申請在本發明中按全文相同程度引作參考，仿佛每篇出版物、專利和專利申請都被單獨詳細地指明全文引入本發明作為參考。表1表2<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="531">代碼MS，m/z(相對強度，％)λmax，nmCRIX-38366.0([M+H]+，82)，383.0([M+NH4]+，100)267，407CRIX-39322.2([M+H]+，59)，339.0([M+NH4]+，100)265，405CRIV-42378.0([M+H]+，28)，395.1([M+NH4]+，100)266，401CRIV-46422.2([M+H]+，71)，439.2([M+NH4]+，100)267，406CRIX-79335.8([M+H]+，100)，353.0([M+NH4]+，99)263，400</table></tables>表5表6表7表8權利要求1.式I化合物或其鹽、溶劑化物或水合物其中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和鹵素；R4是未取代的Ar或被1-4個獨立選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基取代的Ar；X選自(CH2CH2O)n和(CH2)n，和n＝1-4。2.根據權利要求1的化合物，其中R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH-C1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、NO2、CF3、OCF3和鹵素；R4是C1-6烷基；X是(CH2CH2O)n和n＝1-4。3.根據權利要求1和2中任一權利要求的化合物，其中R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH-C1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、NO2、CF3、OCF3和鹵素。4.根據權利要求3的化合物，其中R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、OCH3、NH2、N(CH3)2和NO2。5.根據權利要求4的化合物，其中R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、OCH3。6.根據權利要求1的化合物，其中R4是未取代的Ar。7.根據權利要求6的化合物，其中R4是苯基。8.根據權利要求2的化合物，其中R4是甲基或乙基。9.根據權利要求8的化合物，其中R4是甲基。10.根據權利要求9的化合物，其中n是2-3。11.根據權利要求10的化合物，其中n是3。12.一種化合物，選自2-氰基-5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸芐酯(CRIX-38)；2-氰基-5-(3，4-二羥基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸芐酯(CRIX-39)；2-氰基-5-(3，4-二羥基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酯(CRIV-42)；2-氰基-5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酯(CRIV-46)；和2-氰基-5-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯酸芐酯(CRIX-79)。13.含有權利要求1-12中任一權利要求的化合物和可藥用稀釋劑或載體混合的組合物。14.根據權利要求1-12任一權利要求的化合物和/或權利要求13的組合物用于制備調節細胞增生的藥物的用途。15.根據權利要求14的用途，用于抑制細胞增生。16.根據權利要求15的用途，其中細胞是惡性造血細胞。17.一種調節細胞增生的方法，包括對需要它們的細胞或動物施用有效量的權利要求1-12任一權利要求的化合物和/或權利要求13的組合物。18.根據權利要求17的方法，用于抑制細胞增生。19.根據權利要求18的方法，其中細胞是惡性造血細胞。20.式III化合物和/或其鹽、溶劑化物或水合物其中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和鹵素；和R4選自C1-6烷基、苯基和吡啶基，其中苯基和吡啶基未被取代或被1-4個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素，其條件是，當R1和R3同時是H并且R4是未被取代的苯基時，R2不是H、Cl或OCH3；當R1和R2同時是H并且R4是未被取代的苯基時，R3不是NO2；和當R1和R3同時是H并且R4是CH3時，R2不是N(CH3)2。21.根據權利要求1的化合物，其中R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2、NH-C1-4烷基、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、NO2、CF3、OCF3和鹵素。22.根據權利要求21的化合物，其中R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、OCH3、NH2、N(CH3)2和NO2。23.根據權利要求20的化合物，其中R4選自C1-4烷基、苯基和吡啶基。24.根據權利要求23的化合物，其中R4選自CH3和苯基。25.根據權利要求24的化合物，其中R4是未取代的苯基。26.根據權利要求20的化合物，其中苯基和吡啶基是未取代的或被1-3個獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵素的取代基取代。27.根據權利要求24的化合物，其中苯基是未取代的或被1-2個獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵素的取代基取代。28.根據權利要求20的化合物，其中R1、R2和R3中的至少一個是OH，同時，R4選自未取代的苯基和被1-4個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基取代的苯基。29.一種化合物，選自2-苯磺酰基-5-(3，4-二羥基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-33)；2-苯磺酰基-5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-34)；2-苯磺酰基-5-(4-硝基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-35)；5-(3，4-二羥基苯基)-2-(吡啶-2-磺酰基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-50)；2-(4-氯苯磺酰基)-5-(3，4-二羥基苯基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-51)；5-(3，4-二羥基苯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-52)；和5-(3，4-二羥基苯基)-2-甲磺酰基-戊-2E，4E-二烯腈(CRVIII-53)。30.含有權利要求20-29中任一權利要求的化合物和可藥用稀釋劑或載體混合的組合物。31.一種組合物，含有式IV化合物和/或其鹽、溶劑化物或水合物以及含有可藥用稀釋劑或載體，其中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和鹵素；和R4選自C1-6烷基、苯基和吡啶基，其中，苯基和吡啶基未被取代或被1-4個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基取代。32.根據權利要求30或31的組合物和/或能夠調節細胞增生的式IV化合物和/或其鹽、溶劑化物或水合物用于制備調節細胞增生的藥物的用途，其中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和鹵素；和R4選自C1-6烷基、苯基和吡啶基，其中，苯基和吡啶基未被取代或被1-4個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基取代。33.根據權利要求13的用途，用于抑制細胞增生。34.根據權利要求14的用途，其中細胞是惡性造血細胞。35.一種調節細胞增生的方法，包括對需要的細胞或動物施用有效量的權利要求30或31的組合物和/或能夠調節細胞增生的式IV化合物和/或其鹽、溶劑化物或水合物，其中，R1、R2和R3各自獨立地選自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和鹵素；和R4選自C1-6烷基、苯基和吡啶基，其中，苯基和吡啶基未被取代或被1-4個獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基取代。36.根據權利要求35的方法，用于抑制細胞增生。37.根據權利要求36的方法，其中細胞是惡性造血細胞。全文摘要本發明公開了可以用于治療各種細胞增生疾病的下述式(I)和(III)化合物式(I)、(II)，其中R文檔編號C07C255/38GK1633411SQ03804064公開日2005年6月29日申請日期2003年1月17日優先權日2002年1月18日發明者C·M·羅伊夫曼,P·戴明,T·格蘭伯格,O·羅諾瓦,O·L·希姆賓申請人:兒童醫院