專利名稱：吲哚滿酮衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種吲哚滿酮衍生物的制備方法以及該方法的中間體。
背景技術：
已經發現許多吲哚滿酮衍生物表現出藥物活性。由于能夠調節蛋白激酶的活性，已經建議將它們用于治療許多病癥例如各種類型的癌癥、肥大細胞增多癥、與慢性鼻炎有關的過敏、糖尿病、自身免疫障礙、再狹窄、纖維化、牛皮癬、希一林二氏病、骨關節炎、類風濕性關節炎、血管發生、炎癥、免疫性疾病和心血管疾病(WO 01/45689、WO 01/60814、WO 99/48868、US-A-6,316,429、US-A-6,316,635、6,133,305和US-A-6,248,771)。
在吲哚滿酮衍生物當中，那些在與吲哚滿酮稠合的雜環上具有一個酰胺基團的化合物已經引起人們的興趣。這些化合物調節蛋白激酶的活性，因此可以用于治療與異常的蛋白激酶活性有關的疾病。WO 01/60814公開了制備該酰胺衍生物的一種方法。將一種適宜的吡咯甲酰化，接著將其與2-吲哚滿酮縮合，得到5-(2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯。如果需要吡咯的酰胺衍生物，那么選擇具有羧基的吡咯。羧基與需要的胺在二甲基甲酰胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳二亞胺和1-羥基苯并三唑存在下反應。在實施例129中公開了一種放大方法，其中在二甲基甲酰胺、苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)鏻六氟磷酸根(BOP)和三乙胺存在下進行酰胺化。
本發明的一個目的是提供一種吲哚滿酮衍生物的改進制備方法，其中該吲哚滿酮衍生物在與吲哚滿酮稠合的雜環上具有一個酰胺基團。
發明概述本發明提供一種通式(VI)的吲哚滿酮的制備方法
其中R1、R2、R3、R4獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環烷基、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基條件是該雜環基可以部分不飽和但是是非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；每個R5獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環烷基、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基條件是該雜環基可以部分不飽和但為非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；R6選自-NR8(CH2)mR9和-NR10R11，條件是任選一個或兩個CH2基團可以被-OH或鹵素取代；R8是氫或C1-12烷基；R9選自-NR10R11、-OH、-C(O)R12、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基，-N+(O-)R10和-NHC(O)R13；R10和R11獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環烷基、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基；或者R10和R11可以結合在一起形成一個任選包含1-3個選自除與R10和R11連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環基，條件是由R10和R11形成的雜環基可以任選被R′取代；R12選自氫、-OH、C1-12烷氧基和C6-12芳氧基；R13選自C1-12烷基、C1-12鹵代烷基和C6-12芳烷基；R′和R″獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環烷基、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基，條件是雜環基可以部分不飽和但為非芳香族的；或者在基團-NR′R″中，R′和R″取代基可以結合在一起形成一個任選包含1-3個選自除與R′和R″連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環基；術語″鹵素″和″鹵代″是指選自F、Cl、Br和I的取代基；J選自O、S和NH；K、L和M中的一個是C并且基團-C(O)R6與其連接，其它的K、L和M獨立地選自CR5、CR52、N、NR5、O和S；n是0、1或2；m是1、2、3或4；和p是0、1或2；該方法包括步驟(i)通式(I)的化合物 其中R5、J、K、L、M和p如上所定義，Q選自 與通式(II)的化合物X2-R (II)其中(a)X1和X2之一是氯或溴；另一個選自羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R選自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任選被1-3個鹵原子取代的-C(O)-O-苯基、苯基可以任選被1-3個鹵原子取代的-C(O)-O-CH2-苯基，或(b)X1是氯或溴，X2是氫，以及R選自
和 或(c)X1是羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是 以及R是 進行反應，生成通式(III)的化合物 其中在步驟(i)的(a)的情況下，R*是-O-R，以及在步驟(i)的(b)和(c)的情況下，R*是-R；(ii)通式(III)的化合物與通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上所定義，以及通式(V)的胺HR6(V)
其中R6如上所定義，進行反應，生成通式(VI)的吲哚滿酮。
雜環體系中的虛線是指存在兩個雙鍵，但是它們的位置不是固定的。
本發明的另一個實施方案涉及一種通式(III)的制備方法 其中R5、J、K、L、M和p如上所定義；該方法包括步驟(i)通式(I)的化合物 R5、J、K、L、M和p如上所定義；與通式(II)的化合物反應X2-R (II)(a)其中X1和X2之一是氯或溴；另一個選自羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R選自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-CH2-苯基，其中苯基可以任選被1-3個鹵原子取代；(b)X1是氯或溴，X2是氫，以及R選自 和 或(c)X1是羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是
以及R是 進行反應，生成通式(III)的化合物 其中在步驟(i)的(a)的情況下，R*是-O-R，以及在步驟(i)的(b)和(c)的情況下，R*是-R；(ii)通式(III)的化合物與通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上所定義，和通式(V)的胺HR6(V)其中R6如上所定義，進行反應，生成通式(VI)的吲哚滿酮。
本發明還涉及通式(VI)的吲哚滿酮的制備方法
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、J、K、L、M和p如上所定義；該方法包括步驟通式(III)的化合物 R5、J、K、L、M和p如上所定義；其中R*選自-O-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任選被1-3個鹵原子取代的-O-C(O)-O-苯基、苯基可以任選被1-3個鹵原子取代的-O-C(O)-O-CH2-苯基， 和 與通式(IV)的化合物 R1、R2、R3和R4如上所定義；和通式(V)的胺HR6(V)其中R6如上所定義，進行反應，生成通式(VI)的吲哚滿酮。
在還有一個實施方案中，公開了通式(III)的化合物
其中R5、J、K、L、M和p如上所定義；R*選自-O-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任選被1-3個鹵原子取代的-O-C(O)-O-苯基、苯基可以任選被1-3個鹵原子取代的-O-C(O)-O-CH2-苯基， 和 。
優選的R*是 發明詳述本發明提供一種通式(VI)的吲哚滿酮衍生物的制備方法。該化合物可以調節蛋白激酶的活性，并且化合物本身、它們藥學上可接受的鹽和衍生物可以在很寬的醫學應用領域中使用。具有式(VI)的優選化合物、包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物的醫學用途在現有技術中均已有報導例如在WO 01/45689、WO 01/60814、WO 99/48868、US-A-6,316,429、US-A-6,316,635、6,133,305和US-A-6,248,771中，所有這些文獻在此整個引入作為參考。特別優選的化合物描述在WO 01/45689(例如化合物15和16)和WO 01/60814(例如實施例和表1中的化合物)中。
吲哚滿酮化合物具有通式(VI)
R1、R2、R3、R4獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環烷基、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基條件是該雜環基可以部分不飽和但是是非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；R1優選是氫或C1-4烷基；R1更優選是氫。在一個優選的實施方案中，R2選自氫、氟、氯、溴、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、苯基、-COOH、-CN、-C(O)CH3、-SO2NH2和-SO2N(CH3)2；R2更優選是氫、氟、氯、C1-4烷基、-O-C1-4烷基-CN、-SO2NH2和-SO2N(CH3)2；R2尤其更優選是氫、氟、氯和C1-4烷基。R2最優選是氟。
在一種優選實施方案中，R3選自氫、C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基和-COOH；R3更優選是氫或C1-4烷基；R3最優選是氫。
R4優選是氫。
每個R5獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環烷基、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基條件是該雜環基可以部分不飽和但為非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″。
R5優選是氫或C1-4烷基。
R6選自-NR8(CH2)mR9和-NR10R11，條件是任選地一個或兩個CH2基團可以被-OH或鹵素取代。R6優選是-NR8(CH2)mR9。在一個優選的實施方案中，CH2基團是未取代的或CH2基團之一被-OH取代。
R8是氫或C1-12烷基。R8優選是氫或C1-4烷基，R8更優選是氫。
R9選自-NR10R11、-OH、-C(O)R12、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基，-N+(O-)R10和-NHC(O)R13。在一個實施方案中，R9優選是-NR10R11。在第二個實施方案中，R9優選是含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基。雜環基優選是通過氮原子與(CH2)m基團連接的5-至7-元雜環基并且任選包含選自N、O和S的其它雜原子。雜環基的例子是，但不局限于， 和 雜環基優選是 和 R10和R11獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環烷基、C6-12芳基、和含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基；或者R10和R11可以結合在一起形成一個任選包含1-3個選自除與R10和R11連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環基，條件是由R10和R11形成的雜環基可以任選被R′取代。R10和R11優選是氫或C1-4烷基。R10和R11更優選是氫。
R12選自氫、-OH、C1-12烷氧基和C6-12芳氧基。R12優選是C1-4烷基。
R13選自C1-12烷基、C1-12鹵代烷基和C6-12芳烷基。R13優選是C1-4烷基。
R′和R″獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環烷基、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基，條件是該雜環基可以部分不飽和但為非芳香族的；或者在基團-NR′R″中，R′和R″取代基可以結合在一起形成一個任選包含1-3個選自除與R′和R″連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環基。優選R′和R″獨立地是C1-4烷基。
J選自O、S和NH。J優選是NH。
K、L和M中的一個是C并且基團-C(O)R6與其相連，其它的K、L和M獨立地選自CR5、CR52、N、NR5、O和S。優選的雜環基
是 和 雜環基特別優選是 n是0、1或2。
m是1、2、3或4；m優選是2或3。
p是0、1或2。
優選的化合物列于下面，其中X是鹵素
在本發明方法的第一步中，通式(I)的化合物 其中R5、R6、J、K、L、M和p如上所定義，與通式(II)的化合物X2-R (II)
(a)其中X1和X2之一是氯或溴；另一個選自羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R選自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任選被1-3個鹵原子取代的-C(O)-O-苯基、苯基可以任選被1-3個鹵原子取代的-C(O)-O-CH2-苯基，(b)其中X1是氯或溴，X2是氫，以及R選自 和 或者(c)其中X1是羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是 以及R是 進行反應，生成通式(III)的化合物 其中在步驟(i)的(a)的情況下，R*是-O-R，以及在步驟(i)的(b)和(c)的情況下，R*是-R。在第一步中，任選的(c)是優選的。
通式(I)和(II)的化合物或者是市場上可買到的或者可以通過本領域公知的那些方法制備。例如，通過緩慢地將POCl3加入到二甲基甲酰胺中，接著向其中加入溶于二甲基甲酰胺中的適宜的雜環，可以獲得具有一個甲酰基的雜環。此反應在WO 01/60814中有更詳細地描述和解釋，這篇文獻在此引入作為參考。
該反應通常在一種極性非質子溶劑中進行。非質子溶劑是指在正常反應條件下不會將質子提供給溶質的任何溶劑。極性溶劑是具有不均勻分布電荷的那些溶劑。通常，它們包含1-3個選自雜原子例如N、S或O的原子。
可以在本發明中使用的極性非質子溶劑的例子是醚例如四氫呋喃、二乙醚、甲基叔丁基醚；腈溶劑例如乙腈；以及酰胺溶劑例如二甲基甲酰胺。反應溶劑優選是醚，更優選溶劑是四氫呋喃。也可以使用這些溶劑的混合物。非質子極性溶劑的沸點優選為30℃-130℃，更優選為50℃-80℃。將反應的兩個組分與溶劑一起引入到反應器中。反應物可以以任何順序加入，雖然優選將化合物I在室溫下(18-25℃)加入到化合物II在合適的溶劑中的攪拌懸浮液中。0.3-0.5摩爾/升的反應物濃度是優選的，雖然本領域熟練技術人員知道反應可以在各種濃度下進行。反應可以在0℃至溶劑的回流溫度下進行。但是，反應優選在25℃-80℃的溫度下在機械攪拌下進行。反應的進程可以通過一種合適的分析方法例如HPLC進行監控。反應完成后，將反應混合物冷卻，中間化合物III結晶。優選將反應混合物冷卻至室溫以下，最優選將反應混合物冷卻至0℃。中間化合物III可以通過本領域熟練技術人員已知的方法，例如離心和過濾，從反應混合物中分離出來。中間體III在空氣中和室溫下是不吸潮的并且是穩定的結晶固體。
然后，在第二步中，通式(III)的化合物與通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3、R4如上所定義，和通式(V)的胺HR6(V)其中R6如上所定義，進行反應，生成通式(VI)的吲哚滿酮。
該反應可以在溶液中進行，使用與第一反應步驟中使用的相同的溶劑。反應可以通過化合物III與化合物IV或化合物V反應，然后加入另一個化合物而逐步地進行。但是，優選的是將化合物II、IV和V與溶劑一起引入到反應器中。反應物可以以任何順序加入，雖然優選將化合物III在室溫下(18-25℃)加入到化合物IV和胺V在合適的溶劑中的攪拌懸浮液中。0.3-0.5摩爾/升的反應物濃度是優選的，雖然本領域熟練技術人員知道反應可以在各種濃度下進行。反應可以在50℃至溶劑的回流溫度下進行。但是，反應優選在50℃-80℃的溫度下在機械攪拌下進行。反應的進程可以通過一種合適的分析方法例如HPLC進行監控。反應完成后，將反應混合物冷卻并且化合物VI結晶。優選將反應混合物冷卻至室溫以下，最優選將反應混合物冷卻至0℃。
化合物VI可以通過本領域熟練技術人員已知的方法，例如離心和過濾，從反應混合物中分離出來。雖然從該方法中獲得的化合物VI常常具有可用于醫學用途的足夠純度，但是如果需要，化合物VI可以用本領域熟練技術人員已知的方法例如重結晶進一步提純。
如果需要，通式(VI)的吲哚滿酮化合物可以按照常規方法進一步反應，得到它們藥學上可接受的鹽或衍生物。
本發明提供一種吲哚滿酮衍生物的制備方法，其比現有技術的方法更方便。通常，中間體容易處理。此外，產物分離方便。
下列實施例用來說明本發明，而不應該理解為對本發明的限制。除非另作說明，所有百分比、份數和數量都是基于重量。
實施例實施例1N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺 將4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(14.0g)、N，N-二乙基亞乙基二胺(15.0g)、5-氟羥吲哚(9.86g)、三乙胺(27ml)和乙腈(250ml)混合，并加熱至60℃。黑色淤漿在60℃下攪拌18h(需要機械攪拌器)。所得黃色淤漿冷卻至室溫，用100ml乙腈稀釋，然后過濾。濾餅用3×100ml乙腈洗滌，在50℃下在室真空中干燥過夜。得到收率為85％的N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
實施例25-[(Z)-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[2-(二乙氨基)乙基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺 在裝有溫度計、冷凝器、暖氣罩、氮氣進口和磁力攪拌的0.1L燒瓶中裝入3.0g 5-溴羥吲哚、3.03g 4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛、3.24g N，N-二乙基亞乙基二胺、4.23g三乙胺和30ml四氫呋喃。混合物在60-65℃加熱8小時，然后冷卻至環境溫度。加入10ml四氫呋喃以幫助攪拌，然后過濾反應混合物。干燥后，得到3.7g(57.7％)第一茬的5-[(Z)-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[2-(二乙氨基)乙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。將母液冷卻6h至-10℃，再得到1.9g產物(29.6％)。
1HNMR(DMSO)δ8.08(1H，s)；7.75(1H，s)；7.41(1H，s)；7.24(1H，d)；6.81(1H，d)；3.31(4H，bs)；2.46(14H，bm)；0.96(6H，t)。
實施例35-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[(2R)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
在裝有溫度計、冷凝器、磁力攪拌和氮氣進口的0.25L燒瓶中裝入4.92g5-氟羥吲哚、7.0g 4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛、15.5g(R)-1-氨基-3-(4-嗎啉基)-2-丙醇、9.78g三乙胺和88ml四氫呋喃。混合物加熱至60℃，并在60℃反應16.5小時。反應冷卻至環境溫度，然后過濾。將獲得的固體在乙腈中以11ml/g連續三次調成漿，在真空中干燥，制得3.6g(25.25％收率)的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[(2R)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO)δ10.86(1H，bs)；7.75(1H，d)；7.70(1H，s)；7.50(1H，m)；6.88(2H，m)；4.72(1H，bs)；3.78(1H，bs)；3.56(4H，m)；3.32(6H，m)；3.15(1H，m)；2.43(8H，bm)。
實施例45-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[(2S)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺 將4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(6.8g，31.3mmol)、(2S)-1-氨基-3-嗎啉-4-基丙-2-醇(10.0g，62.5mmol)、5-氯羥吲哚(5.3g，31.6mmol)和四氫呋喃(100ml)混合，然后將其加熱至60℃。在60℃下攪拌68h后，加入三乙胺(14ml)，然后在60℃攪拌5h。加入4.6g(2S)-1-氨基-3-嗎啉-4-基丙-2-醇，并在60℃下攪拌20h。將黃色淤漿冷卻至室溫，然后過濾。濾餅用2×50ml THF洗滌，在50℃下在室真空中干燥過夜。得到(5.48g)38％收率的5-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[(2S)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
實施例55-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(4.1Kg)、THF(70.8Kg)和水(4.7L)的混合物在40-50℃加熱，直到固體溶解為止。過濾所得溶液，然后蒸餾至40-50℃。接著，混合物冷卻至25-30℃。向其中加入1-(2-氨乙基)吡咯烷(2.8Kg)在THF(2.1L)的溶液。向其中還加入5-氟羥吲哚(2.9Kg)在THF(18.8Kg)中的溶液。然后，將混合物加熱至45-50℃，并在該溫度下加熱反應17h。冷卻混合物，過濾，用THF(28Kg)洗滌，然后在45-50℃下干燥，得到5.53Kg(73％)的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.48(d，J＝8Hz，6H)，2.55(m，7H)，2.62(t，J＝8Hz，1H)，3.37(m，6H)，6.90(m，1H)，7.00(m，1H)，7.57(t，J＝4Hz，1H)，7.80(m，2H)。
實施例65-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[(2R)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
將4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(7.0g，32.3mmol)、(2R)-1-氨基-3-嗎啉-4-基丙-2-醇(15.5g，96.9mmol)、5-氯羥吲哚(5.48g，32.6mmol)、三乙胺(14ml)和四氫呋喃(88ml)混合，然后將其加熱至60℃。生成一種紅色溶液。在60℃攪拌16h后，將淤漿黃色冷卻至室溫，然后過濾。濾餅用2×50ml THF洗滌，在50℃下在室真空中干燥過夜。得到(4.36g)收率為29％的5-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[(2R)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
實施例75-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[(2S)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺 將4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(7.0g，32.3mmol)、(2S)-1-氨基-3-嗎啉-4-基丙-2-醇(15.0g，64.6mmol)、5-氟羥吲哚(4.93g，32.6mmol)、三乙胺(9.79g，96.9mmol)和四氫呋喃(88ml)混合，然后將其加熱至60℃。在60℃攪拌24h后，混合物冷卻至室溫，然后過濾。濾餅用80ml THF洗滌，在50℃下在室真空中干燥過夜。得到一種褐色固體(23.2g)。在室溫下，漿該固體在350ml水中成漿5h，然后過濾。濾餅用100ml水洗滌，在50℃下在室真空中干燥過夜。得到(8.31g)收率為56％的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-N-[(2S)-2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
實施例85-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺 將4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(5.0g，23.0mmol)、4-(2-氨乙基)嗎啉(4.5g，34.6mmol)、5-氟羥吲哚(3.47g，23.0mmol)和THF(80ml)混合，并加熱至65℃。在65℃攪拌反應24h后，混合物冷卻至室溫，然后過濾。濾餅用40ml THF洗滌，在50℃下在室真空中干燥過夜。得到(8.28g)收率為87％的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
實施例9(3Z)-3-({3，5-二甲基-4-[(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-5-氟-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 將4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(11.3g，51.9mmol)、4-嗎啉嗎啉基哌啶(15.0g，88.2mmol)、5-氟羥吲哚(7.84g，51.9mmol)和THF(126ml)混合，并加熱至66℃。在66℃攪拌反應68h后，混合物冷卻至室溫，然后過濾。濾餅用4×20ml THF洗滌，在70℃下在室真空中干燥過夜。得到16.09g收率為68％的(3Z)-3-({3，5-二甲基-4-[(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-5-氟-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮。
權利要求
1.一種通式(VI)的吲哚滿酮的制備方法 其中R1、R2、R3、R4獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環烷基、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基條件是該雜環基可以部分不飽和但是是非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR＇R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；每個R5獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環烷基、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基條件是該雜環基可以部分不飽和但為非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR＇R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；R6選自-NR8(CH2)mR9和-NR10R11，條件是任選地一個或兩個CH2基團可以被-OH或鹵素取代；R8是氫或C1-12烷基；R9選自-NR10R11、-OH、-C(O)R12、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基，-N+(O-)R10和-NHC(O)R13；R10和R11獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環烷基、C6-12芳基、和含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基；或者R10和R11可以結合在一起形成一個任選包含1-3個選自除與R10和R11連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環基，條件是由R10和R11形成的雜環基可以任選被R′取代；R12選自氫、-OH、C1-12烷氧基和C6-12芳氧基；R13選自C1-12烷基、C1-12鹵代烷基和C6-12芳烷基；R′和R″獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環烷基、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基，條件是該雜環基可以部分不飽和但為非芳香族的；或者在基團-NR′R″中，R′和R″可以結合在一起形成一個任選包含1-3個選自除與R′和R″連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環基；鹵代是指選自F、Cl、Br和I的取代基；J選自O、S和NH；K、L和M中的一個是C并且基團-C(O)R6與其連接，其它的K、L和M獨立地選自CR5、CR52、N、NR5、O和S；n是0、1或2；m是1、2、3或4；和p是0、1或2；該方法包括步驟(i)通式(I)的化合物 其中R5、J、K、L、M和p如上所定義，Q是選自 與通式(II)的化合物反應X2-R(II)其中(a)X1和X2之一是氯或溴；另一個選自羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R選自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任選被1-3個鹵原子取代的-C(O)-O-苯基、苯基可以任選被1-3個鹵原子取代的-C(O)-O-CH2-苯基，或(b)X1是氯或溴，X2是氫，以及R選自 和 或(c)X1是羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是 以及R是 進行反應，生成通式(III)的化合物 其中在步驟(i)的(a)的情況下，R*是-O-R，以及在步驟(i)的(b)和(c)的情況下，R*是-R；(ii)通式(III)的化合物與通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上所定義，和通式(V)的胺HR6(V)其中R6如上所定義，進行反應，生成通式(VI)的吲哚滿酮。
2.權利要求1的方法，其中 選自 和
3.權利要求1的方法，其中 是
4.權利要求1的方法，其中R1是氫或C1-4烷基。
5.權利要求1的方法，其中R1是氫。
6.權利要求1的方法，其中R2選自氫、氟、氯、溴、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、苯基、-COOH、-CN、-C(O)CH3、-SO2NH2和-SO2N(CH3)2。
7.權利要求1的方法，其中R2選自氫、氟、氯、溴、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-CN、-SO2NH2和-SO2N(CH3)2。
8.權利要求1的方法，其中R2選自氫、氟、氯和溴。
9.權利要求1的方法，其中R2是氟。
10.權利要求1的方法，其中R3選自氫、C1-4烷基、苯基、-O-C1-4烷基和-COOH。
11.權利要求1的方法，其中R3是氫或C1-4烷基。
12.權利要求1的方法，其中R3是氫。
13.權利要求1的方法，其中R4是氫。
14.權利要求1的方法，其中R5選自氫、C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-苯基和苯基。
15.權利要求1的方法，其中R5是氫或C1-4烷基。
16.權利要求1的方法，其中R6是-NR8(CH2)mR9，條件是一個或兩個CH2基團可以任選被-OH或鹵素取代。
17.權利要求1的方法，其中R8是氫或C1-4烷基。
18.權利要求1的方法，其m是2或3。
19.權利要求1的方法，其中R9是-NR10R11。
20.權利要求19的方法，其中R10和R11是氫或C1-4烷基。
21.權利要求1的方法，其中R9是含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基。
22.權利要求21的方法，其中雜環基是通過氮原子與(CH2)m基團連接的任選包含選自N、O和S的其它雜原子的5-至7-元雜環基。
23.權利要求22的方法，其中雜環基選自 和
24.權利要求23的方法，其中雜環基選自 和
25.權利要求16的方法，其中R8是氫或C1-4烷基。
26.權利要求16的方法，其m是2或3。
27.權利要求16的方法，其中R9是-NR10R11。
28.權利要求27的方法，其中R10和R11是氫或C1-4烷基。
29.權利要求16的方法，其中R9是含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基。
30.權利要求29的方法，其中雜環基是通過氮原子與(CH2)m基團連接的任選包含選自N、O和S的其它雜原子的5-至7-元雜環基。
31.權利要求30的方法，其中雜環基選自 和 32.權利要求31的方法，其中雜環基選自 和
33.權利要求1的方法，其中通式(I)和通式(II)的化合物在極性非質子溶劑中反應。
34.權利要求33的方法，其中極性非質子溶劑是醚。
35.權利要求33的方法，其中通式(I)和通式(II)的化合物在約0℃至反應混合物回流溫度的范圍內進行反應。
36.權利要求1的方法，其中通式(III)、通式(IV)和通式(V)的化合物在極性非質子溶劑中反應。
37.權利要求36的方法，其中極性非質子溶劑是醚。
38.權利要求36的方法，其中通式(III)、通式(IV)和通式(V)的化合物在約50℃至反應混合物回流溫度的范圍內進行反應。
39.權利要求1的方法，其中通式(III)、通式(IV)和通式(V)的化合物在單罐中反應。
40.權利要求1的方法，其中通式(VI)的化合物選自 或者其中X選自氫、氟、氯和溴。
41.權利要求40的方法，其中X是氟。
42.權利要求1的方法，其中通式(VI)的化合物進一步轉變為藥學上可接受的鹽或衍生物。
43.一種通式(III)化合物的制備方法 其中每個R5獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環烷基、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基條件是該雜環基可以部分不飽和但為非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R＇、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；R6選自-NR8(CH2)mR9或-NR10R11；R8是氫或C1-12烷基；R9選自-NR10R11、-OH、-C(O)R12、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基，-N+(O-)R10和-NHC(O)R13；R10和R11獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環烷基、C6-12芳基、和含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基；或者R10和R11可以結合在一起形成一個任選包含1-3個選自除與R10和R11連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環基，條件是由R10和R11形成的雜環基可以任選被R′取代；R12選自氫、-OH、C1-12烷氧基和C6-12芳氧基；R13選自C1-12烷基、C1-12鹵代烷基和C6-12芳烷基；R′和R″獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環烷基、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基，條件是雜環基可以部分不飽和但為非芳香族的；或者在基團-NR＇R″中，R′和R″取代基可以結合在一起形成一個任選包含1-3個選自除與R′和R″連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環基；J選自O、S和NH；K、L和M中的一個是C并且基團-C(O)R6與其連接，其它的K、L和M獨立地選自CR5、CR52、N、NR5、O和S；n是0、1或2；m是1、2、3或4；和p是0、1或2；該方法包括步驟(i)通式(I)的化合物 其中R5、J、K、L、M和p如上所定義，與通式(II)的化合物X2-R (II)(a)其中X1和X2之一是氯或溴；另一個選自羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R選自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-CH2-苯基，其中苯基可以任選被1-3個鹵原子取代；(b)其中X1是氯或溴，X2是氫，以及R選自 和 或(c)其中X1是羥基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是 以及R是 進行反應，生成通式(III)的化合物 其中在步驟(i)的(a)的情況下，R*是-O-R，以及在步驟(i)的(b)和(c)的情況下，R*是-R。
44.一種通式(VI)的吲哚滿酮的制備方法 其中R1、R2、R3、R4獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環烷基、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基條件是該雜環基可以部分不飽和但是是非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；每個R5獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環烷基、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基條件是該雜環基可以部分不飽和但為非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；R6選自-NR8(CH2)mR9和-NR10R11；R8是氫或C1-12烷基；R9選自-NR10R11、-OH、-C(O)R12、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基，-N+(O-)R10和-NHC(O)R13；R10和R11獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環烷基、C6-12芳基、和含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基；或者R10和R11可以結合在一起形成一個任選包含1-3個選自除與R10和R11連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環基，條件是由R10和R11形成的雜環基可以任選被R′取代；R12選自氫、-OH、C1-12烷氧基和C6-12芳氧基；R13選自C1-12烷基、C1-12鹵代烷基和C6-12芳烷基；R′和R″獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12環烷基、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基，條件是雜環基可以部分不飽和但為非芳香族的；或者在基團-NR′R″中，R′和R″取代基可以結合在一起形成一個任選包含1-3個選自除與R′和R″連接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元雜環基；J選自O、S和NH；K、L和M中的一個是C并且基團-C(O)R6與其連接，其它的K、L和M獨立地選自CR5、CR52、N、NR5、O和S；n是0、1或2；m是1、2、3或4；和p是0、1或2；該方法包括步驟通式(III)的化合物 其中R5、J、K、L、M和p如上所定義，和其中R*選自-O-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任選被1-3個鹵原子取代的-O-C(O)-O-苯基、苯基可以任選被1-3個鹵原子取代的-O-C(O)-O-CH2-苯基， 和 與通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如上所定義，和通式(V)的胺HR6(V)其中R6如上所定義，進行反應，生成通式(VI)的吲哚滿酮。
45.一種通式(III)的化合物 其中每個R5獨立地選自氫、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12環烷基、C6-12芳基、含1-3個選自N、S或O原子的C5-12雜環基條件是該雜環基可以部分不飽和但為非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；J選自O、S和NH；K、L和M中的一個是C并且基團-C(O)R6與其連接，其它的K、L和M獨立地選自CR5、CR52、N、NR5、O和S；p是0、1或2；和其中R*選自-O-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任選被1-3個鹵原子取代的-O-C(O)-O-苯基、苯基可以任選被1-3個鹵原子取代的-O-C(O)-O-CH2-苯基， 和
46.權利要求45的化合物，其中R*是
47.權利要求45的化合物，其中 是
48.權利要求1的方法，其中通式(VI)的化合物選自
全文摘要
本發明涉及一種在說明書中定義的通式(VI)的吲哚滿酮衍生物的制備方法，以及該方法的中間體。
文檔編號C07D403/06GK1671693SQ03803988
公開日2005年9月21日 申請日期2003年2月14日 優先權日2002年2月15日
發明者金晴武, 邁克爾·A·莫雷吉斯, 保羅·D·梅 申請人:法馬西亞和厄普喬恩公司