2－噁唑胺及其作為5－ht的制作方法

專利名稱：：2－噁唑胺及其作為5－ht的制作方法
技術領域：
：本發明涉及5-HT2B受體拮抗劑，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物和組合物在治療多種疾病中的應用。
背景技術：
：血清素也稱為5-羥色胺(5-HT)，是具有混和且復雜的藥理性質的神經遞質。5-HT通過很多分散的5-HT受體起作用。目前已確認了14種血清素受體亞型，并分為7個家族，即5-HT1至5-HT7。已知在5-HT2家族內存在5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C亞型。Martin和Humphrey，Neuropharm.，33，261-273(1994)以及Hoyer等人，Pharm.Rev.，46，157-203(1994)對5-HT受體的命名和分類作了綜述。有證據表明5-HT2B受體在多種病癥中起作用，因此5-HT2B受體拮抗劑有可能對患有這些病癥的患者具有有益作用。這些病癥包括但不限于胃腸道病癥，尤其是涉及能動性改變的病癥，特別是腸易激綜合征(WO01/08668)；胃能動性病癥、消化不良、GERD、胃竇電活動亢進；偏頭痛/神經原性疼痛(WO97/44326)；疼痛(US5958934)；焦慮癥(WO97/44326)；抑郁癥(WO97/44326)；良性前列腺增生(US5952331)；睡眠障礙(WO97/44326)；恐慌病、強迫癥、酒精中毒、高血壓、神經性厭食癥和陰莖異常勃起(WO97/44326)；哮喘和阻塞性氣道疾病(US5952331)；失禁和膀胱機能障礙(WO96/24351)；子宮病癥，例如痛經、早產、產后重構、子宮內膜異位和纖維變性；肺動脈高壓(Launay，J.M.，等人，NatureMedicine，8(10)，1129-1135(2002))。WO97/44326描述了芳基嘧啶衍生物及其作為選擇性5-HT2B受體拮抗劑的應用。然而，雖然該申請公開了多種化合物，但是希望發現優選相對于5-HT2A和5-HT2C受體具有選擇性的起5-HT2B拮抗劑作用的化合物。發明概述本發明的第一個方面提供了用于在治療方法中使用的式I化合物或其可藥用鹽其中R1和R4當中有一個選自H和取代或未取代的C1-6烴基、C3-7環烴基、C3-7環烴基-C1-4烴基和苯基-C1-4烴基；R1和R4當中另一個是取代或未取代的C9-14芳基；R2和R3(i)獨立地選自H、R、R′、SO2R、C(＝O)R、(CH2)nNR5R6，其中n是1-4，且R5和R6獨立地選自H和R，其中R是取代或未取代的C1-4烴基，且R′是取代或未取代的苯基-C1-4烴基，或者(ii)與它們所連接的氮原子一起形成取代或未取代的C5-7雜環基；條件是當R1、R2和R3是H時，R4不是本發明的第二個方面提供了式I化合物或其鹽、溶劑化物或化學保護形式其中R1和R4當中有一個選自H和取代或未取代的C1-6烴基、C3-7環烴基、C3-7環烴基-C1-4烴基和苯基-C1-4烴基；R1和R4當中另一個是取代或未取代的C9-14芳基；R2和R3(i)獨立地選自H、R、R′、SO2R、C(＝O)R、(CH2)nNR5R6，其中n是1-4，且R5和R6獨立地選自H和R，其中R是取代或未取代的C1-4烴基，且R′是取代或未取代的苯基-C1-4烴基，或者(ii)與它們所連接的氮原子一起形成取代或未取代的C5-7雜環基；條件是當R4是萘-1-基或萘-2-基，R1和R2都是氫時，R3不是氫或以及當R1、R2和R3是氫時，R4不是或本發明的第三個方面提供了藥物組合物，其中包含在第一個方面中定義的式I化合物或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑。本發明的另一個方面提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療可通過拮抗5-HT2B受體來減輕的病癥的藥物中的應用。本發明的另一個方面提供了治療可通過拮抗5-HT2B受體來減輕的病癥的方法，所述方法包括給需要治療的患者施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽。可通過拮抗5-HT2B受體來減輕的病癥是上述病癥，特別包括胃腸道病癥。上述化合物優選相對于5-HT2A和5-HT2C受體是有選擇性的。定義C1-6烴基本文所用術語“C1-6烴基”是指通過將氫原子從具有1-6個碳原子的非環烴化合物的碳原子上除去而獲得的單價基團，并且可以是飽和或不飽和的。飽和C1-6烴基的實例包括甲基(C1)；乙基(C2)；丙基(C3)，其可以是直鏈(正丙基)或支鏈的(異丙基)；丁基(C4)，其可以是直鏈(正丁基)或支鏈的(異丁基、仲丁基和叔丁基)；戊基(C5)，其可以是直鏈(正戊基)或支鏈的(異戊基、新戊基)；己基(C6)，其可以是直鏈(正己基)或支鏈的。不飽和C1-6烴基可稱為C1-6鏈烯基(如果它們包含雙鍵)或C1-6炔基(如果它們包含三鍵)，其實例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、乙炔基(-C≡CH)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)、異丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。C3-7環烴基本文所用術語“C3-7環烴基”是指也是環狀基團的烴基；即通過將氫原子從環烴(碳環)化合物的脂環族環原子上除去而獲得的單價基團，所述基團具有3-7個環原子。飽和環烴基的實例包括但不限于由以下化合物衍生的那些環丙烷(C3)、環丁烷(C4)、環戊烷(C5)、環己烷(C6)和環庚烷(C7)。不飽和環烴基的實例包括但不限于由以下化合物衍生的那些環丁烯(C4)、環戊烯(C5)、環己烯(C6)和環庚烯(C7)。C3-7環烴基-C1-4烴基本文所用術語“C3-7環烴基-C1-4烴基”是指通過將氫原子從具有1-4個碳原子的非環烴化合物的碳原子上除去而獲得的單價基團(C1-4烴基)，所述基團可以是飽和或不飽和的，并且自身被C3-7環烴基取代。C3-7環烴基-C1-4烴基的實例包括但不限于由以下化合物衍生的那些環己基乙烷(C6-C2)和環戊基丙烯(C5-C3)。苯基-C1-4烴基本文所用術語“苯基-C1-4烴基”是指通過將氫原子從具有1-4個碳原子的非環烴化合物的碳原子上除去而獲得的單價基團(C1-4烴基)，所述基團可以是飽和或不飽和的，且自身被苯基(C6H5-)取代。苯基-C1-4烴基的實例包括但不限于芐基(苯基-CH2-)以及由以下化合物衍生的那些苯基乙烷(苯基-C2)和苯基丙烯(苯基-C3)。C5-7雜環基本文所用術語“C5-7雜環基”是指通過將氫原子從雜環化合物的環原子上除去而獲得的單價基團，所述基團具有5-7個環原子，其中有1-4個是環雜原子。特別是，當R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成C5-7雜環時，至少有一個環原子是氮原子。具有至少一個氮原子的C5-7雜環基的實例包括但不限于由以下化合物衍生的那些N1吡咯烷(四氫吡咯)(C5)、吡咯啉(例如3-吡咯啉，2，5-二氫吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯，異氮雜茂)(C5)、哌啶(C6)、二氫吡啶(C6)、四氫吡啶(C6)、氮雜(C7)；N2咪唑烷(C5)、吡唑烷(二氮雜環戊烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氫吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；N1O1四氫噁唑(C5)、二氫噁唑(C5)、四氫異噁唑(C5)、二氫異噁唑(C5)、嗎啉(C6)、四氫噁嗪(C6)、二氫噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；N1S1噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代嗎啉(C6)；N2O1噁二嗪(C6)；N1O1S1噁噻嗪(C6)。C9-14芳基本文所用術語“C9-14芳基”是指通過將氫原子從具有至少兩個稠合環的芳族化合物的芳環原子上除去而獲得的單價基團，所述基團具有9-14個環原子。每個環優選具有5-7個環原子。環原子可以都是碳原子，如在“碳環芳基”(例如C9-14碳環芳基)中。碳環芳基的實例包括但不限于由以下化合物衍生的那些萘(C10)、甘菊環(C10)、蒽(C14)和菲(C1-4)。包含稠合環，并且稠合環當中至少有一個環是芳環的芳基的實例包括但不限于由以下化合物衍生的那些茚(C9)、異茚(C9)、四氫萘(C10)和芴(C13)。或者，環原子可包括一個或多個雜原子，如在“雜芳基”(例如C9-14雜芳基)中。雜芳基的實例包括但不限于由以下化合物衍生的C9雜芳基(具有2個稠合環)苯并呋喃(O1)、異苯并呋喃(O1)、吲哚(N1)、異吲哚(N1)、吲嗪(N1)、二氫吲哚(N1)、異二氫吲哚(N1)、嘌呤(N4)(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、苯并咪唑(N2)、吲唑基(N2)、苯并噁唑(N1O1)、苯并異噁唑(N1O1)、苯并二氧雜環戊烯(O2)、苯并呋咱(N2O1)、苯并三唑(N3)、苯并噻吩(S1)、苯并噻唑(N1S1)、苯并噻二唑(N2S)；由以下化合物衍生的C10雜芳基(具有2個稠合環)色烯(O1)、異色烯(O1)、色滿(O1)、異色滿(O1)、苯并二氧雜環己烷(O2)、喹啉(N1)、異喹啉(N1)、喹嗪(N1)、苯并噁嗪(N1O1)、苯并二嗪(N2)、吡啶并吡啶(N2)、喹喔啉(N2)、喹唑啉(N2)、噌啉(N2)、酞嗪(N2)、萘啶(N2)、喋啶(N4)；由以下化合物衍生的C11雜芳基(具有2個稠合環)苯并氮雜(N1)、5-氧雜-9-氮雜-苯并環庚烯(N1O1)；由以下化合物衍生的C13雜芳基(具有3個稠合環)咔唑(N1)、二苯并呋喃(O1)、二苯并噻吩(S1)、咔啉(N2)、萘嵌間二氮雜苯(N2)、吡啶并吲哚(N2)；和由以下化合物衍生的C14雜芳基(具有3個稠合環)吖啶(N1)、夾氧蒽(O1)、噻噸(S1)、氧雜蒽烯(oxanthrene)(O2)、phenoxathiin(O1S1)、吩嗪(N2)、吩噁嗪(N1O1)、吩噻嗪(N1S1)、噻蒽(S2)、菲啶(N1)、菲咯啉(N2)、吩嗪(N2)。上述C9-14芳基包括通過將氫原子從任何可能的芳環原子上除去而形成的基團。如果有一種以上可能的話，這種通過除去氫原子而形成的基因可用從其上面除去氫原子的碳原子的編號來描述。衍生自例如萘(C10)的碳環芳基可以是萘-1-基或萘-2-基；衍生自甘菊環(C10)的碳環芳基可以是甘菊環-1-基、甘菊環-2-基、甘菊環-4-基、甘菊環-5-基和甘菊環-6-基。衍生自例如異喹啉的雜芳基可以是異喹啉-x-基(x-異喹啉基)，其中x可以是1、3、4、5、6、7或8。本文所用短語“取代或未取代的(任選取代的)”是指上述母體基團可以是未取代的，或者可以被下列取代基之一取代C1-20烴基本文所用術語“C1-20烴基”是指通過將氫原子從具有1-20個(除非另有指定)碳原子的烴化合物的碳原子上除去而獲得的單價基團，該基團可以是脂族或脂環族的，并且可以是飽和、部分不飽和或全不飽和的。因此，術語“烴基”包括在下文中描述的鏈烯基、炔基和環烴基。在上下文中，前綴(例如C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7等)指示碳原子的數目或碳原子數目的范圍。例如，本文所用術語“C1-4烴基”是指具有1-4個碳原子的烴基。烴基的實例包括C1-4烴基(“低級烴基”)、C1-7烴基和C1-20烴基。飽和烴基的實例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)、庚基(C7)、辛基(C8)、壬基(C9)、癸基(C10)、正十一烷基(C11)、月桂基(C12)、十三烷基(C13)、十四烷基(C14)、十五烷基(C15)和二十烷基(C20)。飽和直鏈烴基的實例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)，正戊基(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。飽和支鏈烴基的實例包括異丙基(C3)、異丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、異戊基(C5)和新戊基(C5)。環烴基本文所用術語“環烴基”是指也是環狀基團的烴基；即通過將氫原子從環烴(碳環)化合物的脂環族環原子上除去而獲得的單價基團，所述基團具有3-20個碳原子(除非另有指定)。優選每個環具有3-7個環原子。飽和環烴基的實例包括但不限于由以下化合物衍生的那些環丙烷(C3)、環丁烷(C4)、環戊烷(C5)、環己烷(C6)、環庚烷(C7)、降冰片烷(C7)、降蒎烷(C7)、降皆烷(C7)、金剛烷(C10)和萘烷(十氫萘)(C10)。在本文中還稱為“烴基-環烴基”的飽和環烴基的實例包括但不限于甲基環丙基、二甲基環丙基、甲基環丁基、二甲基環丁基、甲基環戊基、二甲基環戊基、甲基環己基和二甲基環己基、薄荷烷、寧烷、皆烷、蒎烷、菠烷、降皆烷和莰烯。在本文中還稱為“烴基-環烯基”的不飽和環烯基的實例包括但不限于甲基環丙烯基、二甲基環丙烯基、甲基環丁烯基、二甲基環丁烯基、甲基環戊烯基、二甲基環戊烯基、甲基環己烯基和二甲基環己烯基。具有一個或多個與母環烴基稠合的其它環的環烴基的實例包括但不限于由以下化合物衍生的那些茚(C9)、茚滿(例如2，3-二氫-1H-茚)(C9)、四氫萘(1，2，3，4-四氫萘(C10)、苊(C12)、芴(C13)、非那烯(C13)、acephenanthrene(C15)、醋蒽(C16)。例如，2H-茚-2-基是具有與其稠合的取代基(苯基)的C5環烴基。鏈烯基本文所用術語“鏈烯基”是指具有一個或多個碳-碳雙鍵的烴基。鏈烯基的實例包括C2-4鏈烯基、C2-7鏈烯基、C2-20鏈烯基。不飽和鏈烯基的實例包括乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、異丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。在本文中還稱為“環烯基”的不飽和環狀烯基的實例包括但不限于環丙烯基(C3)、環丁烯基(C4)、環戊烯基(C5)和環己烯基(C6)。炔基本文所用術語“炔基”是指具有一個或多個碳-碳三鍵的烴基。炔基的實例包括C2-4炔基、C2-7炔基、C2-20炔基。不飽和炔基的實例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。C3-20雜環基本文所用術語“C3-20雜環基”是指通過將氫原子從雜環化合物的環原子上除去而獲得的單價基團，所述基團具有3-20個環原子(除非另有指定)，其中有1-10是環雜原子。優選地，每個環具有3-7個環原子，其中有1-4個是環雜原子。在上下文中，前綴(例如C3-20、C3-7、C5-6等)指示環原子的數目或環原子數目的范圍，所述環原子是碳原子或雜原子。例如，本文所用術語“C5-6雜環基”是指具有5或6個環原子的雜環基。雜環基的實例包括C3-20雜環基、C3-7雜環基、C5-7雜環基。單環雜環基的實例包括但不限于由以下化合物衍生的那些N1氮雜環丙烷(C3)、氮雜環丁烷(C4)、吡咯烷(四氫吡咯)(C5)、吡咯啉(例如3-吡咯啉，2，5-二氫吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯，異氮雜茂)(C5)、哌啶(C6)、二氫吡啶(C6)、四氫吡啶(C6)、氮雜(C7)；O1氧雜環丙烷(C3)、氧雜環丁烷(C4)、氧雜環戊烷(四氫呋喃)(C5)、氧雜環戊烯(二氫呋喃)(C5)、氧雜環己烷(四氫吡喃)(C6)、二氫吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧雜(C7)；S1硫雜環丙烷(C3)、硫雜環丁烷(C4)、硫雜環戊烷(四氫噻吩)(C5)、硫雜環己烷(四氫噻喃)(C6)、硫雜環庚烷(C7)；O2二氧雜環戊烷(C5)、二氧雜環己烷(C6)和二氧雜環庚烷(C7)；O3三氧雜環己烷(C6)；N2咪唑烷(C5)、吡唑烷(二氮雜環戊烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氫吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；N1O1四氫噁唑(C5)、二氫噁唑(C5)、四氫異噁唑(C5)、二氫異噁唑(C5)、嗎啉(C6)、四氫噁唑(C6)、二氫噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；N1S1噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代嗎啉(C6)；N2O1噁二嗪(C6)；O1S1氧硫雜環戊烯(C5)和氧硫雜環己烷(噻噁烷)(C6)；和N1O1S1噁噻嗪(C6)。鹵素-F、-Cl、-Br和-I。羥基-OH。醚-OR，其中R是醚取代基例如C1-7烷基(還稱為如下所述的C1-7烷氧基)、C3-20雜環基(還稱為C3-20雜環氧基)或C5-20芳基(還稱為C5-20芳氧基)，優選C1-7烷基。C1-7烷氧基-OR，其中R是C1-7烷基。C1-7烷氧基的實例包括但不限于-OMe(甲氧基)、-OEt(乙氧基)、-O(nPr)(正丙氧基)、-O(iPr)(異丙氧基)、-O(nBu)(正丁氧基)、-O(sBu)(仲丁氧基)、-O(iBu)(異丁氧基)和-O(tBu)(叔丁氧基)。氧代基(酮基，-酮)＝O。硫酮(硫代酮)＝S。亞氨基(亞胺)＝NR，其中R是亞氨基取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選氫或C1-7烷基。亞氨基的實例包括但不限于＝NH、＝NMe、＝NEt和＝NPh。甲酰基(甲醛)-C(＝O)H。酰基(酮基)-C(＝O)R，其中R是酰基取代基，例如C1-7烷基(也稱為C1-7烷基酰基或C1-7鏈烷酰基)，C3-20雜環基(也稱為C3-20雜環基酰基)或C5-20芳基(也稱為C5-20芳基酰基)，優選C1-7烷基。酰基的實例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙酰基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(叔丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基，苯酮)。羧基(羧酸)-C(＝O)OH。硫代羧基(硫代羧酸)-C(＝S)SH。硫羥代羧基(硫羥代羧酸)-C(＝O)SH。硫羰代羧基(硫羰代羧酸)-C(＝S)OH。亞胺酸-C(＝NH)OH。異羥肟酸-C(＝NOH)OH。酯(羧酸酯，羧酸的酯，氧基羰基)-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。酯基的實例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。酰氧基(反向的酯)-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。酰氧基的實例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。氧甲酰氧基-OC(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。酯基的實例包括但不限于-OC(＝O)OCH3、-OC(＝O)OCH2CH3、-OC(＝O)OC(CH3)3和-OC(＝O)OPh。氨甲酰基(氨基甲酰基，氨甲酰基，氨基羰基，甲酰胺)-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2獨立地為如定義氨基所述的氨基取代基。氨甲酰基的實例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及這樣的氨甲酰基，其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環結構，例如哌啶子基羰基、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基和哌嗪子基羰基。酰氨基(酰基氨基)-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選氫或C1-7烷基，且R2是酰基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選氫或C1-7烷基。酰氨基的實例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可一起形成環狀結構，例如琥珀酰亞氨基、馬來酰亞氨基和鄰苯二甲酰亞氨基琥珀酰亞氨基馬來酰亞氨基鄰苯二甲酰亞氨基硫代氨甲酰基(硫代氨基甲酰基)-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2獨立地為如定義氨基所述的氨基取代基。硫代氨甲酰基的實例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3。脲基-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3獨立地為如定義氨基所述的氨基取代基，且R1是脲基取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選氫或C1-7烷基。脲基的實例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2和-NMeCONEt2。胍基-NH-C(＝NH)NH2。四唑基具有4個氮原子和1個碳原子的5元芳環，氨基-NR1R2，其中R1和R2獨立地為氨基取代基，例如氫、C1-7烷基(還稱為C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基)、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選為H或C1-7烷基，或者，對于“環狀”氨基，R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成具有4-8個環原子的雜環。氨基可以是伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NHR1)或叔氨基(-NHR1R2)，并且呈陽離子形式時，可以是季銨(-+NR1R2R3)。氨基的實例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。環氨基的實例包括但不限于1-氮雜環丙烷基、1-氮雜環丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代和硫代嗎啉代。脒(脒基)-C(＝NR)NR2，其中各個R是脒取代基，例如氫、C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選氫或C1-7烷基。脒基的實例包括但不限于-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NMe2和-C(＝NMe)NMe2。硝基-NO2。亞硝基-NO。氰基(腈，甲腈)-CN。硫氫基(硫醇，巰基)-SH。硫醚(硫化物)-SR，其中R是硫醚取代基，例如C1-7烷基(還稱為C1-7烷硫基)、C3-20條環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。C1-7烷硫基的實例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。二硫化物-SS-R，其中R是二硫化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基(還稱為C1-7烷基二硫基)。C1-7烷基二硫基的實例包括但不限于-SSCH3和-SSCH2CH3。锍化物(亞磺酰基，亞砜)-S(＝O)R，其中R是锍化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。亞磺酰基的實例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。砜(磺酰基)-S(＝O)2R，其中R是砜取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基，包括例如氟化或全氟化的C1-7烷基。磺酰基的實例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲烷磺酰基，甲磺酰基)、-S(＝O)2CF3(三氟甲磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH3(乙磺酰基)、-S(＝O)2C4F9(九氟丁磺酰基)、-S(＝O)2CH2CF3(三氟乙磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH2NH2(牛磺酰基)、-S(＝O)2Ph(苯基磺酰基，苯磺酰基)、4-甲基苯基磺酰基(對甲苯磺酰基)、4-氯苯基磺酰基(對氯苯磺酰基)、4-溴苯基磺酰基(對溴苯磺酰基)、4-硝基苯基磺酰基(對硝基苯磺酰基)、2-萘磺酰基(萘磺酰基)和5-二甲基氨基-萘-1-基磺酰基(丹磺酰基)。亞磺酸(亞磺基)-S(＝O)OH、-SO2H。磺酸(磺基)-S(＝O)2OH、-SO3H。亞磺酸酯(亞磺酸的酯)-S(＝O)OR；其中R是亞磺酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。亞磺酸酯基的實例包括但不限于-S(＝O)OCH3(甲氧基亞磺酰基；亞磺酸甲酯)和-S(＝O)OCH2CH3(乙氧基亞磺酰基；亞磺酸乙酯)。磺酸酯(磺酸的酯)-S(＝O)2OR；其中R是磺酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20條環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。磺酸酯基的實例包括但不限于-S(＝O)2OCH3(甲氧基磺酰基；磺酸甲酯)和-S(＝O)2OCH2CH3(乙氧基磺酰基；磺酸乙酯)。亞磺酰氧基-OS(＝O)R，其中R是亞磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。亞磺酰氧基的實例包括但不限于-OS(＝O)CH3和-OS(＝O)CH2CH3。磺酰氧基-OS(＝O)2R，其中R是磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。磺酰氧基的實例包括但不限于-OS(＝O)2CH3(甲磺酸酯)和-OS(＝O)2CH2CH3(乙磺酸酯)。硫酸酯-OS(＝O)2OR；其中R是硫酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。硫酸酯基的實例包括但不限于-OS(＝O)2OCH3和-SO(＝O)2OCH2CH3。氨亞磺酰基(氨基亞磺酰基；亞磺酸酰胺；亞磺酰胺)-S(＝O)NR1R2，其中R1和R2獨立地為如定義氨基所述的氨基取代基。氨亞磺酰基的實例包括但不限于-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)NH(CH2CH3)、-S(＝O)N(CH2CH3)2和-S(＝O)NHPh。氨磺酰基(氨基磺酰基；磺酸酰胺；磺酰胺)-S(＝O)2NR1R2，其中R1和R2獨立地為如定義氨基所述的氨基取代基。氨磺酰基的實例包括但不限于-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)2NH(CH2CH3)、-S(＝O)2N(CH2CH3)2和-S(＝O)2NHPh。磺氨基-NR1S(＝O)2OH，其中R1是如定義氨基所述的氨基取代基。磺氨基的實例包括但不限于-NHS(＝O)2OH和-N(CH3)S(＝O)2OH。磺酰氨基-NR1S(＝O)2R，其中R1是如定義氨基所述的氨基取代基，且R是磺酰氨基取代基，例如例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。磺酰氨基的實例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。亞磺酰氨基-NR1S(＝O)R，其中R1是如定義氨基所述的氨基取代基，且R是亞磺酰氨基取代基，例如例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。亞磺酰氨基的實例包括但不限于-NHS(＝O)CH3和-N(CH3)S(＝O)C6H5。上面列出的取代基自身可以被一個或多個所述取代基進一步取代。包括其它形式除非另有說明，上述取代基包括這些取代基的眾所周知的離子、鹽、溶劑化物和保護的形式。例如，當提及羧酸(-COOH)時，還包括其陰離子(羧酸根)形式(-COO-)、鹽或溶劑化物，以及常規保護形式。類似地，當提及氨基時，還包括氨基的質子化形式(-N+HR1R2)、鹽或溶劑化物，例如鹽酸鹽，以及氨基的常規保護形式。類似地，當提及羥基時，還包括其陰離子形式(-O-)、鹽或溶劑化物，以及羥基的常規保護形式。異構體、鹽、溶劑化物和保護形式一些化合物可呈一種或多種幾何異構體、旋光異構體、對映體、非對映體、差向異構體、立體異構體、互變異構體、構象異構體或端基異構體形式，包括但不限于順式-和反式-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；內-和外-形式；R-、S-和內消旋-形式；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮-、烯醇-和烯醇式陰離子-形式；順-和反-形式；順錯-和反錯-形式；α-和β-形式；軸向和平伏形式；船型-、椅型-、扭型-、信封型-和半椅型-形式；及其組合，在下文中統稱為“異構體”(或“異構形式”)。應當注意，除了下面描述的互變異構體之外，結構(或組成)同分異構體(即在原子間連接方面不同，而不僅僅是原子空間位置不同的異構體)要從本文所用術語“異構體”中具體排除。例如，當提及甲氧基-OCH3時，不能理解為包括其結構同分異構體羥基甲基-CH2OH。類似地，當提及鄰氯苯基時，不能理解為包括其結構同分異構體間氯苯基。然而，在提及一類結構時，還是包括屬于該類的結構同分異構體(例如，C1-7烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基和對甲氧基苯基)。上述排除不包括互變異構體，例如酮-、烯醇-和烯醇式陰離子-形式，例如下列互變異構體對酮/烯醇(如下所示)、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亞硝基/羥基偶氮基和硝基/酸式硝基。酮烯醇烯醇式陰離子應當注意，術語“異構體”包括具有一個或多個同位素取代基的化合物。例如，氫可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括O16和18O；等等。除非另有說明，所提及的具體化合物包括所有這樣的異構形式，包括它們的(完全或部分)外消旋體以及其它混合物。這些異構形式的制備方法(例如不對稱合成)和分離方法(例如分步結晶和色譜法)是本領域已知的，或者可通過按照已知方法調整本文所述方法或已知方法來方便地獲得。除非另有說明，所提及的具體化合物還包括其離子、鹽、溶劑化物和保護的形式，例如下文描述的形式。可以方便地或者希望制備、純化和/或處理活性化合物的相應鹽，例如可藥用鹽。可藥用鹽的實例描述在Berge等人，1977，“PharmaceuticallyAcceptableSalts，”J.Pharm.Sci.，66卷，1-19頁中。例如，如果化合物可形成陰離子或具有可形成陰離子的官能團(例如-COOH可以是-COO-)，則可以與合適的陽離子形成鹽。合適的無機陽離子的實例包括但不限于堿金屬離子例如Na+和K+，堿土金屬離子例如Ca2+和Mg2+，和其它陽離子例如Al+3。合適的有機陽離子的實例包括但不限于銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。某些合適的取代的銨離子的實例是衍生自以下化合物的那些乙基胺、二乙基胺、二環己基胺、三乙基胺、丁基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐基胺、苯基芐基胺、膽堿、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸例如賴氨酸和精氨酸。常見季銨離子的實例是N(CH3)4+。如果化合物可形成陽離子或具有可形成陽離子的官能團(例如-NH2可形成-NH3+)，則可以與合適的陰離子形成鹽。合適的無機陰離子的實例包括但不限于衍生自下列無機酸的那些鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。合適的有機陰離子的實例包括但不限于衍生自下列有機酸的那些2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基馬來酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸。馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合適的聚合有機陰離子的實例包括但不限于衍生自下列聚合酸的那些鞣酸、羧甲基纖維素。可以方便地或者希望制備、純化和/或處理活性化合物的相應溶劑化物。在本文中，術語“溶劑化物”是以常規意義使用，并且是指溶質(例如活性化合物、活性化合物的鹽)與溶劑的絡合物。如果溶劑是水，溶劑化物可方便地稱為水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。可以方便地或者希望制備、純化和/或處理化學保護形式的活性化合物。在本文中，術語“化學保護形式”是以常規意義使用，并且是指，其中一個或多個官能團被保護以防止在特定條件下(例如pH、溫度、照射、溶劑等)發生不利化學反應的化合物。在實施時，采用眾所周知的化學方法來可逆地使官能團無反應活性，否則這樣的官能團在特定條件下將具有反應性。在化學保護形式中，一個或多個反應性官能團呈保護基形式(還稱為掩蔽基團或阻斷基團)。通過保護反應性官能團，可進行涉及其它未保護的反應性官能團的反應，而不影響被保護的基團；可將保護基除去，通常是在隨后的步驟中除去，而基本上不影響分子的其余部分。參見例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.Green和P.Wuts；第3版；JohnWiley和Sons，1999)，該文獻引入本文以供參考。多種這樣的“保護”、“阻斷”或“掩蔽”方法是有機合成中廣泛使用和眾所周知的。例如，對于具有兩個反應性不相同的官能團，并且這兩個官能團在特定條件下都將發生反應的化合物，可將它們衍生化，以使得一個官能團“被保護”，并因此在特定條件下沒有反應性；所保護的化合物可用作只有一個有效反應性官能團的反應物。在所需反應(涉及另一個官能團)完成后，可將被保護的基團“脫保護”以恢復成其初始官能度。例如，可將羥基以醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)的形式保護，例如以下列形式保護叔丁基醚；芐基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。例如，可通過用例如伯醇處理，將醛或酮基分別以縮醛(R-CH(OR)2)或縮酮(R2C(OR)2)的形式保護，其中羰基(＞C＝O)被轉化成二醚(＞C(OR)2)。通過在酸存在下用大大過量的水進行水解，可很容易再生出醛或酮基。例如，可將胺基以例如酰胺(-NRCO-R)或尿烷(-NRCO-OR)的形式保護，例如以下列形式保護甲基酰胺(-NHCO-CH3)；芐氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-聯苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)，9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，6-硝基藜蘆氧基酰胺(-NH-Nvoc)，2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)，2，2，2-三氟乙氧基酰胺(-NH-Troc)，烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)，2-(-苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或在合適的情況下(例如環狀胺)，以氨氧基形式保護(＞N-O·)。例如，可將羧酸基團以酯的形式保護，例如以下列形式保護C1-7烷基酯(例如甲酯；叔丁酯)；C1-7鹵代烷基酯(例如C1-7三鹵代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如芐基酯；硝基芐基酯)；或以酰胺例如甲基酰胺的形式保護。例如，可將巰基以硫醚(-SR)的形式保護，例如以下列形式保護芐基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。在治療病癥的上下文中使用的術語“治療”一般是指治療人或動物(例如在獸醫應用中)，其中實現了某些所希望的療效，例如抑制了病癥的進展，并包括降低病癥進展速度、停止病癥進展、改善病癥和治愈病癥。還包括作為預防措施的治療(即預防)。本文所用術語“治療有效量”是指，當依據所需治療方案給藥時，能產生與合理療效以及合理有益/危險比例相稱的某些所需療效的活性化合物或包含活性化合物的材料、組合物或劑型的量。合適的劑量范圍一般是0.01-20mg/kg/天，優選為0.1-10mg/kg/天。組合物及其給藥可配制組合物以適于通過任何合適的給藥途徑和方法使用。可藥用載體或稀釋劑包括在適于以下給藥的制劑中使用的那些口服給藥、直腸給藥、經鼻給藥、局部給藥(包括頰給藥和舌下給藥)、陰道給藥或胃腸外給藥(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內和硬膜外給藥)。方便起見，制劑可制成單位劑型，并且可通過制藥領域眾所周知的方法制得。這樣的方法包括將活性組分與構成一種或多種輔助組分的載體混和的步驟。制劑一般是這樣制得的將活性組分與液體載體或細分散的固體載體均勻且充分地混和，然后如果需要的話，將產品成形。對于固體組合物，可使用常規無毒固體載體，包括例如藥用級的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。可使用例如聚亞烷基二醇、乙酰化甘油三酯等作為載體將如上所定義的活性化合物配制成栓劑。可給藥的液體藥物組合物可例如這樣制得將如上所定義的活性化合物和任選的藥物輔助劑溶解、分散在載體例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等中，以形成溶液或懸浮液等。如果需要的話，欲給藥的藥物組合物還可以含有少量無毒的輔助物質例如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鈉、脫水山梨醇一月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、脫水山梨醇一月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。對于本領域技術人員來說，制備這些劑型的實際方法是已知的或顯而易見的；例如參見Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，Pennsylvania，第15版，1975。在任何情況下，欲給藥的組合物或制劑都將含有其量能有效減輕所治療個體的癥狀的活性化合物。可制備含有0.25％-95％的活性組分，并且余量由無毒載體組成的劑型或組合物。對于口服給藥，可藥用無毒組合物可這樣形成摻入任何常用賦形劑，例如藥用級的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。這樣的組合物可呈溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、粉劑、緩釋制劑等形式。這樣的組合物可含有1％-95％，更優選2％-50％，最優選5-8％活性組分。胃腸外給藥的特征一般是皮下、肌內或靜脈內注射。注射劑可制成常規形式，例如液體溶液或懸浮液，適于在注射前用液體配制成溶液或懸浮液的固體形式，或乳液形式。合適的賦形劑是例如水、鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等。此外，如果需要的話，欲給藥的藥物組合物還可以含有少量無毒的輔助物質例如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鈉、脫水山梨醇一月桂酸酯、油酸三乙醇胺、三乙醇胺乙酸鈉等。包含在胃腸外給藥用組合物中的活性化合物的百分比取決于其具體性質以及化合物的活性和個體的需要。然而，可采用0.1％-10％的活性組分百分比，并且如果組合物是固體的話，活性組分百分比更高，因為隨后要將其稀釋至上述百分比。優選地，在溶液中，組合物通常包含0.2％-2％活性劑。縮寫方便起見，很多化學基團是用眾所周知的縮寫來表示，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、異丙基(iPr)、正丁基(nBu)、仲丁基(sBu)、異丁基(iBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、環己基(cHex)、苯基(Ph)、聯苯基(biPh)、芐基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)和乙酰基(Ac)。方便起見，很多化合物是用眾所周知的縮寫來表示，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(i-PrOH)、甲基乙基酮(MEK)、乙醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(DCM)、乙腈(ACN)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)和二甲亞砜(DMSO)。一般合成方法其中R4是取代或未取代的C9-14芳基，并且R2和R3當中至少有一個是氫并且R1是氫的式I化合物可依據Cockerill公開的方法來合成(Cockerill，A.F.，等人，Synthesis，1976，591-593)。在該方法中，2-氨基噁唑是通過將合適的α-羥基酮與氨基氰或烷基氨基氰縮合而生成的，該反應可在水溶液中或者在無機酸或堿性催化劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下來進行。如果在原料中R1不是H，則該方法的產物是式II化合物其中R4是取代或未取代的C9-14芳基。雖然不希望受縛于理論，但是該產物是由互變異構形式的原料的反應獲得的原料的這兩種互變異構體以平衡狀態存在，當R1是H時，其幾乎完全呈在上面第一個反應方案中顯示的α-羥基酮形式。當R1不是H時，原料似乎是作為混合物存在，但是與氨基氰/烷基氨基氰的反應僅生成所分離出的式II化合物。原料α-羥基酮可從母體酮化合物經由α-溴和α-乙酰氧基中間體來合成，某些中間體可商購獲得。在2-氨基上的取代可使用在氨基氰上的取代基來引入，或者可以在反應方案中的以后步驟引入，同樣，如果需要的話，將分子中的其它官能團進行保護(參見例如下文中的實施例9和15)。其中R4是取代或未取代的C9-14芳基，且R2和R3都不是氫的式Ia化合物可依據Gompper公開的方法的改進形式來合成(Gompper，R.，和Christmann，O.，Chem.Ber.92，1944-1949(1959))。在該方法中，2-氨基噁唑是通過將合適的α-溴代酮與1，1-二烷基脲縮合而生成的，該反應可在有機溶劑中進行。噁唑環上的5-取代基是作為α-溴烷基芳基酮的烷基鏈存在于原料中，如果需要的話，其可以得自母體烷基芳基酮。該方法可用于制備其中R4是取代或未取代的C9-14芳基，并且R2和R3當中至少有一個是氫的式I化合物，但是對于這些化合物來說是較不優選的。用于這兩種方法的酮原料可商購獲得，或者可通過例如在相應的腈化合物上進行格式反應或用取代的芳基化合物進行FriedalCrafts反應來獲得。制備其中R4是取代或未取代的C9-14芳基的式I化合物的另一種方法是用2-氨基-4-取代的噁唑與芳基硼酸或其衍生物進行鈀催化的偶聯反應。噁唑環上的4-取代基一般可以是鹵素例如溴、碘或氯，或基團例如三氟甲磺酸酯或磷酸酯。也可以用一些含有鎂、錫或鋅的有機金屬試劑來代替芳基硼酸。例如，可將2-氨基-4-溴-噁唑與芳基硼酸衍生物在包含鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀(0)和無機堿例如碳酸鈉的含水溶劑例如乙醇、水和二甲氧基乙烷的混合物中反應。該反應通過在約80-90℃加熱數小時來進行。或者，硼酸殘基或其等同物可以在噁唑環的4-位上，并且鹵素或其等同物可以在芳基上。該方法同樣適用于制備其中R1是取代或未取代的C9-14芳基的式I化合物，在這種情況下，用2-氨基-5-溴-噁唑代替2-氨基-4-溴-噁唑該方法可如上所述以相同方式改變。在任何上述方法中，C9-14芳基上的任何取代優選存在于相關原料中，但是也可以在反應方案中的以后步驟引入，并且如果需要的話，將分子中存在的其它官能團進行適當保護(參見例如實施例11A、11B、12、13和14)。以類似方式，不是C9-14芳基的R1/R4可以是其它反應的目標，以提供另外的取代模式。優選下列優選可彼此組合，并且對于本發明的每個方面可不同。R1、R2、R3和R4的任選取代基優選獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基(更優選C1-4烷氧基)、氨基(更優選NH2，、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基)和氨甲酰基(更優選CONH2、C1-4烷基氨甲酰基、C1-4二烷基氨甲酰基)。R1優選是取代或未取代的C9-14芳基。R1和R4當中有一個優選選自H和取代或未取代的C1-6烴基和C3-7環烴基，更優選H和取代或未取代的C1-6烴基。尤其優選的是H和C1-4烴基(例如甲基、異丙基)。在某些實施方案中，該基團可以是未取代的，但是當該基團被取代時，優選的取代基包括鹵素、羥基和氨基。最優選地，R1和R4當中有一個是H或甲基。在某些實施方案中，優選R2和R3都被取代，在其它實施方案中，R2和R3當中只有一個被取代，或者都沒有被取代。每個R2和R3優選獨立地選自H、R、R′，其中R和R′如上所定義，更優選選自H和R。R優選是取代或未取代的C1-4烴基。R和R′的優選取代基包括鹵素、羥基、氨基和乙酰基。R1和R4當中另一個是取代或未取代的C9-14碳環芳基，例如萘-1-基、萘-2-基、蒽-1-基、蒽-2-基、蒽-9-基、菲-1-基、菲-2-基、菲-3-基和菲-4-基、菲-9-基。在這些基團當中，萘-1-基和萘-2-基是優選的，萘-1-基是最優選的。其它優選的R4基團包括苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-4-基和苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-基。C9-14芳基的優選取代基包括鹵素、羥基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、氨甲酰基和C1-4烴基，更優選羥基和C1-4烷氧基。還優選的是，C9-14芳基不攜帶任何氧代取代基。如果C9-14芳基是萘-1-基，優選的取代基位置是2、4和7位，2位是最優選的。在2位的優選取代基是羥基、C1-4烴基和C1-4烷氧基，C1-4烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)是最優選的。特別優選的化合物包括2-氨基-4-(萘-1-基)噁唑(1)，2-甲基氨基-4-(萘-1-基)噁唑(2)，2-氨基-4-甲基-5-(萘-1-基)噁唑(3)，2-氨基-4-(4′-氟萘-1-基)噁唑(4)，2-氨基-4-(7′-溴萘-1-基)噁唑(5)，2-氨基-4-(2′-甲基萘-1-基)噁唑(6)，2-氨基-4-異丙基-5-(萘-1-基)噁唑(7)，2-二甲基氨基-4-(萘-1-基)噁唑(8)，2-乙酰基氨基-4-(萘-1-基)噁唑(9)，4-(2-乙氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(10)，4-(4-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(11)，4-(2-芐氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(12)，4-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-噁唑-2-基胺(13)，4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-噁唑-2-基胺(14)，4-苯并[b]噻吩-4-基-噁唑-2-基胺(15)，4-萘-2-基-噁唑-2-基胺(16)，4-(2-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(17)，4-(1-甲氧基-萘-2-基)-噁唑-2-基胺(18)，4-(5-溴-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(19)，4-(7-氰基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(20)，4-(5-氰基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(21)，1-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-酚(22)，[1-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(23)，8-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-甲酸酰胺(24)，N-[4-(2-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基]-乙酰胺(25)，5-(2-甲氧基-萘-1-基)-4-甲基-噁唑-2-基胺(26)，乙酸2-氨基-5-萘-1-基-噁唑-4-基甲酯(28)，(2-氨基-5-萘-1-基-噁唑-4-基)-甲醇(29)，5-甲基-4-萘-1-基-噁唑-2-基胺(30)和2-氨基-4-異丙基-5-(4′-氟萘-1-基)噁唑(31)。最優選的化合物是2-氨基-4-甲基-5-(萘-1-基)噁唑(3)，2-氨基-4-(2′-甲基萘-1-基)噁唑(6)，2-氨基-4-異丙基-5-(萘-1-基)噁唑(7)，4-(2-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(17)和2-氨基-4-異丙基-5-(4′-氟萘-1-基)噁唑(31)。本發明化合物相對于5-HT2A和/或5-HT2C受體而拮抗5-HT2B受體的選擇性可通過將關于5-HT2B的Ki(見下文)除以關于5-HT2A/2C的Ki(見下文)來定量表示。所得比值優選為10或10以上，更優選為100或100以上。下列實施例舉例說明本發明。實施例1合成2-氨基-4-(萘-1-基)噁唑(1)a.合成1-(α-乙酰氧基)乙酰基萘將1-(α-溴)乙酰基萘(10.3g)和乙酸鈉(3.3g)在無水乙醇(55ml)中回流煮沸16小時。將該混合物冷卻，在二氯甲烷與水之間分配。分離出有機層，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用20-25％乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗脫，獲得了本標題化合物，為油狀物(5.4g)。1HNMR(CDCl3，δ)2.3(3H，s)；5.3(2H，s)；7.5-7.7(3H，m)；7.9(2H，t)；8.1(1H，d)；8.65(1H，d)b.合成1-(α-羥基)乙酰基萘(A)將1-(α-乙酰氧基)乙酰基萘(5.4g)、IMS(60ml)和鹽酸(1M；50ml)的混合物回流煮沸6小時。將該混合物冷卻，在乙酸乙酯與水之間分配。分離出有機層，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發，獲得了本標題化合物，為油狀物(4.3g)。1HNMR(CDCl3，δ)3.7(1H，寬s)；4.95(2H，s)；7.55-7.9(5H，m)；8.1(1H，d)；8.9(1H，d)c.合成2-氨基-4-(萘-1-基)噁唑(1)將1-(α-羥基)乙酰基萘(A)(4.2g)和氨基氰(1.3g)在無水乙醇中回流煮沸3天。將該混合物冷卻，并真空蒸發。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用1M鹽酸洗滌。用乙酸乙酯將水層反萃取一次，將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用乙酸乙酯洗脫，獲得了本標題化合物(1)(0.4g；m.p.155-162℃)。1HNMR(d6-DMSO，δ)6.9(2H，寬s)；7.25(1H，s)；7.5-7.7(4H，m)；7.85(1H，d)；7.95(1H，m)；8.3(1H，m)質譜(m/z)211(M+H)+微量分析C計算值74.27實測值73.87；H計算值4.79實測值5.15；N計算值13.32實測值12.60將酸性水洗滌液用15％氫氧化鈉溶液堿化至pH10，用乙酸乙酯萃取。分離出有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。將殘余物從氯仿中重結晶，又獲得了一部分本標題化合物(1)(0.6g)。實施例2合成2-甲基氨基-4-(萘-1-基)噁唑(2)向溴化氰(4.5g)和碳酸鈉(9.0g)在無水四氫呋喃(16ml)內的冷卻至-10℃至-20℃的懸浮液中加入甲基胺(2M在四氫呋喃中的溶液；20mL)，將溫度保持在-5℃以下。加入后，將該混合物在-15℃攪拌90分鐘，然后溫熱至室溫，并過濾。取出等份試樣(8ml)的濾液，加到1-(α-羥基)乙酰基萘(A)(1.0g)中。向所得溶液中加入水(8mL)，然后加入氫氧化鈉溶液(2M；0.5ml)。將該混合物放置過夜，加到鹽水中，用二氯甲烷萃取2次。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用氯仿洗脫，然后從乙酸乙酯中結晶，獲得了本標題化合物(2)(0.12g；m.p.164-166℃)。1HNMR(CDCl3，δ)3.05(3H，d)；5.1(1H，寬s)；7.4(1H，s)；7.5(3H，m)；7.75(2H，d)；7.9(2H，m)；8.4(1H，m)質譜(m/z)225(M+H)+微量分析C計算值74.98實測值74.70；H計算值5.39實測值5.40；N計算值12.49實測值12.35實施例3合成2-氨基-4-甲基-5-(萘-1-基)噁唑(3)a.合成2-溴-1-(萘-1-基)-1-丙酮向1-(萘-1-基)-1-丙酮(4.0g)在無水四氫呋喃(50ml)內的溶液中加入三溴化苯基三甲基銨(8.0g)。將所得混合物在室溫攪拌過夜，然后在石油醚與碳酸鈉水溶液之間分配。分離出有機層，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發，獲得了2-溴-1-(萘-1-基)-1-丙酮粗產物(5.7g)。1HNMR(CDCl3，δ)2.0(3H，d)；4.9(1H，q)；7.45-7.7(3H，m)；7.9(2H，t)；8.05(1H，d)；8.45(1H，d)b.合成2-乙酰氧基-1-(萘-1-基)-1-丙酮將2-溴-1-(萘-1-基)-1-丙酮(2g)和乙酸鈉(0.63g)在無水乙醇(10ml)中回流煮沸16小時。將該混合物冷卻，并真空蒸發。將殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。分離出有機層，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用50％二氯甲烷在石油醚中的混合物洗脫，獲得了本標題化合物，為油狀物(0.75g)。1HNMR(CDCl3，δ)1.5(3H，d)；2.2(3H，s)；6.0(1H，q)；7.5-7.7(3H，m)；7.85-8.05(3H，m)；8.4(1H，d)c.合成2-氨基-4-甲基-5-(萘-1-基)噁唑將2-乙酰氧基-1-(萘-1-基)-1-丙酮(2.6g)，IMS(30ml)和鹽酸(1M；22ml)的混合物回流煮沸4小時。將該混合物冷卻，加到鹽水中，用二氯甲烷萃取2次。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發，獲得了2-羥基-1-萘-1-基-丙-1-酮與1-羥基-1-萘-1-基-丙-1-酮(B)粗產物的混合物，為油狀物(2.2g)。將一部分該混合物(0.5g)溶解在四氫呋喃(2mL)中，向其中加入氨基氰(0.11g)、水(2ml)和氫氧化鈉溶液(2M；0.25ml)。將該混合物劇烈攪拌16小時，然后加入四氫呋喃(10mL)。將該混合物在40℃加熱30分鐘，冷卻，再放置6小時。加入鹽水，將該混合物用二氯甲烷萃取2次。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用50％乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗脫，獲得了本標題化合物(3)(0.13g；m.p.187-189℃)。1HNMR(d6-DMSO，δ)2.0(3H，s)；6.7(2H，寬s)；7.5(4H，m)；7.95(3H，m)質譜(m/z)225(M+H)+微量分析(對于0.1摩爾水)C計算值74.38實測值74.68；H計算值5.44實測值5.56；N計算值12.39實測值12.03實施例4合成2-氨基-4-(4′-氟萘-1-基)噁唑(4)a.合成1-(α-乙酰氧基)乙酰基-4-氟萘向1-乙酰基-4-氟萘(2.1g)在無水四氫呋喃(20ml)內的溶液中加入三溴化苯基三甲基銨(4.2g)。將所得混合物在室溫攪拌過夜，然后在石油醚與碳酸鈉水溶液之間分配。分離出有機層，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發獲得了1-(α-溴)乙酰基-4-氟萘粗產物(4.1g)。加入乙酸鈉(4.0g)和無水乙醇(100ml)，將所得混合物在無水乙醇(100mL)中回流煮沸20小時。將該混合物冷卻，加到水中，用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。將殘余物從IMS水溶液中重結晶，獲得了本標題化合物(1.25g)。1HNMR(CDCl3，δ)2.3(3H，s)；5.3(2H，s)；7.15(1H，m)；7.65(2H，m)；7.9(1H，m)；8.15(1H，d)；8.75(1H，d)b.合成2-氨基-4-(4′-氟萘-1-基)噁唑將1-(α-乙酰氧基)乙酰基-4-氟萘(1.1g)、IMS(20ml)和鹽酸(1M；20ml)的混合物回流煮沸20小時。將該混合物冷卻，并真空蒸發。通過色譜法純化殘余物，用50％氯仿在石油醚中的混合物洗脫，獲得了1-(α-羥基)乙酰基-4-氟萘(C)粗產物(0.55g)。加入氨基氰(0.15g)和無水乙醇(5ml)，將所得混合物回流煮沸2天。將該混合物冷卻，并真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用50％乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗脫，獲得了本標題化合物(4)(0.1g；m.p.171-174℃)。1HNMR(d6-DMSO，δ)6.9(2H，寬s)；7.2(1H，s)；7.4(1H，m)；7.6(1H，m)；7.7(2H，m)；8.1(1H，m)；8.35(1H，m)質譜(m/z)229(M+H)+實施例5合成2-氨基-4-(7′-溴萘-1-基)噁唑(5)a.合成1-(α-乙酰氧基)乙酰基-7-溴萘向1-乙酰基-7-溴萘(5g)在無水四氫呋喃(50ml)內的溶液中加入三溴化苯基三甲基銨(8.4g)。將所得混合物在室溫攪拌過夜，然后在石油醚與水之間分配。分離出有機層，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發，獲得了1-(α-溴)乙酰基-7-溴萘粗產物(7g)。加入乙酸鈉(2.35g)和無水乙醇(30ml)，將所得混合物回流煮沸20分鐘。將該混合物冷卻，真空蒸發，在水與氯仿之間分配。分離出有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。將殘余物從乙酸乙酯中重結晶，獲得了本標題化合物(1.1g)。通過硅膠柱色譜純化被蒸發的母液，用50％二氯甲烷在石油醚中的混合物洗脫，又獲得了2g本標題化合物。1HNMR(CDCl3，δ)2.25(3H，s)；5.3(2H，s)；7.5-8.1(5H，m)；8.9(1H，寬s)b.合成2-氨基-4-(7′-溴萘-1-基)噁唑將1-(α-乙酰氧基)乙酰基-7-溴萘(3g)、IMS(100ml)和鹽酸(2M；25ml)的混合物回流煮沸70分鐘。將該混合物冷卻，蒸發，將殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。分離出有機層，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用二氯甲烷洗脫，獲得了中間體1-(α-羥基)乙酰基-7-溴萘(D)(4.3g)。將1-(α-羥基)乙酰基-7-溴萘(D)(2.2g)和氨基氰(0.44g)在無水乙醇中回流煮沸2天。將該混合物冷卻，并真空蒸發。將殘余物在氯仿與水之間分配。分離出有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用4％甲醇在氯仿中的混合物洗脫，從乙酸乙酯中重結晶，獲得了本標題化合物(5)(0.35g；m.p.189-190℃)。1HNMR(CDCl3/d6-DMSO，δ)5.7(2H，寬s)；7.0(1H，s)；7.4-7.75(5H，m)；8.4(1H，寬s)質譜(m/z)289，290(M+H)+微量分析C計算值54.00實測值53.96；H計算值3.14實測值3.13；N計算值9.69實測值9.51實施例6合成2-氨基-4-(2′-甲基萘-1-基)噁唑(6)a.合成1-(α-溴)乙酰基-2-甲基萘按照類似于實施例5a中描述的方法，由2-甲基-1-乙酰基萘(4g)合成了1-(α-溴)乙酰基-2-甲基萘(5.7g)。1HNMR(CDCl3，δ)2.45(3H，s)；4.45(2H，s)；7.35-7.9(6H，m)b.合成1-(α-乙酰氧基)乙酰基-2-甲基萘將1-(α-溴)乙酰基-2-甲基萘(5.7g)和乙酸鈉(2.5g)在無水二甲基甲酰胺(20ml)中于110℃攪拌5小時。將該混合物冷卻，加到水中，用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機萃取液用水、鹽水洗滌2次，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用二氯甲烷洗脫，獲得了本標題化合物，為油狀物(3.7g)。1HNMR(CDCl3，δ)2.2(3H，s)；2.4(3H，s)；5.0(2H，s)；7.3-7.9(6H，m)c.合成1-(α-羥基)乙酰基-2-甲基萘(E)將1-(α-乙酰氧基)乙酰基-2-甲基萘(3.7g)、IMS(60ml)和鹽酸(2M；25ml)的混合物回流煮沸3小時。將該混合物冷卻，蒸發，在乙酸乙酯與鹽水之間分配。分離出有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用二氯甲烷洗脫，獲得了本標題化合物，為油狀物(2.8g)。1HNMR(CDCl3，δ)2.4(3H，s)；3.45(1H，t)；4.65(2H，d)；7.35-7.9(6H，m)d.合成2-氨基-4-(2′-甲基萘-1-基)噁唑將1-(α-羥基)乙酰基-2-甲基萘(E)(2.8g)和氨基氰(0.71g)在無水乙醇(10ml)中回流煮沸16小時。通過蒸餾除去乙醇，將殘余物在105℃再攪拌24小時。將該混合物冷卻，在氯仿(15ml)中研制，過濾。通過硅膠柱色譜純化該氯仿溶液，用50％乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗脫，獲得了本標題化合物(6)(0.36g；從130℃開始緩慢地熔化)。1HNMR(CDCl3，δ)2.45(3H，s)；4.75(2H，寬s)；6.8(1H，s)7.35-7.9(6H，s)質譜(m/z)225(M+H)+微量分析C計算值74.98實測值74.79；H計算值5.39實測值5.63；N計算值12.49實測值11.46實施例7合成2-氨基-4-異丙基-5-(萘-1-基)噁唑(7)a.合成2-乙酰氧基-3-甲基-1-(萘-1-基)丁-1-酮向3-甲基-1-(萘-1-基)丁-1-酮(20g)在無水四氫呋喃(150ml)內的溶液中加入三溴化苯基三甲基銨(35.7g)。將所得混合物在室溫攪拌過夜，然后在石油醚與水之間分配。分離出有機層，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發，獲得了2-溴-3-甲基-1-(萘-1-基)丁-1-酮粗產物。加入乙酸鈉(7.7g)和無水二甲基甲酰胺(40ml)，將所得混合物在100℃攪拌6小時。冷卻后，將該混合物在乙酸乙酯與水之間分配。用乙酸乙酯將水層反萃取1次。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用50％二氯甲烷在石油醚中的混合物洗脫，獲得了本標題化合物(8.4g)。1HNMR(CDCl3，δ)1.0(6H，dd)；2.25(3H，s)；2.25(1H，m)；5.8(1H，d)；7.6(3H，m)；7.95(3H，m)；8.4(1H，d)b.合成2-氨基-4-異丙基-5-(萘-1-基)噁唑將2-乙酰氧基-3-甲基-1-(萘-1-基)丁-1-酮(8.4g)、IMS(200ml)和鹽酸(1M；100ml)的混合物回流煮沸4小時。將該混合物冷卻，真空蒸發，在二氯甲烷與鹽水之間分配。分離出有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發，獲得了2-羥基-3-甲基-1-萘-1-基-丁-1-酮與1-羥基-3-甲基-1-萘-1-基-丁-2-酮(F)粗產物的混合物(7.4g)。加入氨基氰(1.3g)和無水乙醇(50ml)，將所得混合物回流煮沸96小時。冷卻后，真空除去揮發性物質，將殘余物在115℃再加熱48小時。將該混合物冷卻，用氯仿(80ml)研制，過濾。將濾液用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用33％乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗脫，從二氯甲烷/石油醚中重結晶，獲得了本標題化合物(7)(0.26g；m.p.127-129℃)。1HNMR(CDCl3，δ)1.25(6H，d)；2.85(1H，七重峰)；5.2(2H，寬s)；7.5(4H，m)；7.9(2H，m)；8.05(1H，m)質譜(m/z)253(M+H)+微量分析C計算值76.16實測值76.22；H計算值6.39實測值6.37；N計算值11.10實測值11.03實施例8合成2-二甲基氨基-4-(萘-1-基)噁唑(8)將1-(α-溴乙酰基)萘(5g)和1，1-二甲基脲(6g)在無水二甲基甲酰胺(20ml)中于105℃攪拌過夜。將該混合物冷卻，加到乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用二氯甲烷洗脫，獲得了本標題化合物(0.60g；m.p.30-32℃)。1HNMR(CDCl3，δ)3.15(6H，s)；7.5(4H，m)；7.8(3H，m)；8.45(1H，m)質譜(m/z)239(M+H)+微量分析C計算值75.61實測值75.54；H計算值5.92實測值5.99；N計算值11.76實測值11.56實施例9合成2-乙酰基氨基-4-(萘-1-基)噁唑(9)用1分鐘的時間向2-氨基-4-(萘-1-基)噁唑(1)(0.5g)和三乙胺(0.8ml)在無水二氯甲烷(5ml)內的冷卻(冰/鹽浴)著的混合物中滴加乙酰氯(0.2mL)。將所得混合物溫熱至室溫，放置過夜。再加入乙酰氯(0.1mL)，將該混合物再放置1小時。加入二氯甲烷(40ml)和幾滴甲醇。將該混合物用鹽水洗滌2次，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用2％甲醇在氯仿中的混合物洗脫，獲得了本標題化合物(9)(0.35g；m.p.188-190℃)。1HNMR(CDCl3，δ)2.4(3H，寬s)；7.35(1H，s)；7.55(3H，m)；7.75(1H，d)；7.9(2H，t)；8.3(1H，m)質譜(m/z)275(M+Na)+微量分析(對于0.1摩爾水)C計算值70.91實測值70.93；H計算值4.84實測值4.86；N計算值11.03實測值10.99實施例10A合成4-(2-乙氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(10)a.2-溴-1-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙酮在0℃，向1-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙酮(26g)在四氫呋喃(200mL)內的溶液中加入三溴化苯基三甲基銨(50g)。將該混合物在0℃攪拌10分鐘，然后在室溫攪拌4.5小時。用水(200mL)洗滌該混合物，用乙醚萃取水相。將合并的有機相用水(200mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，獲得了深綠色粘性固體。用乙醚(100mL)處理該粘性固體，過濾，獲得了2，2-二溴-1-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙酮(12.6g，35％)，為灰白色固體。將濾液蒸發，獲得了深綠色油狀物，通過柱色譜法純化，用40％-60％二氯甲烷在環己烷中的混合物洗脫，獲得了2-溴-1-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙酮(15.8g，44％)，為灰白色固體。1HNMR(CDCl3)1.45(3H，m)，4.2(2H，m)，4.5(2H，m)，7.2(1H，m)，7.4(1H，m)，7.5(1H，m)，7.8(2H，m)，7.9(1H，m)。b.乙酸2-(2-乙氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯將2-溴-1-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙酮(7.0g)、乙酸鈉(2.0g)和N，N-二甲基甲酰胺(80mL)的混合物在80℃加熱1.5小時。冷卻至室溫后，減壓除去N，N-二甲基甲酰胺，將所得殘余物在二氯甲烷(60mL)與水(60mL)之間分配。將有機相用水(60mL)、鹽水(60mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，獲得了乙酸2-(2-乙氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯(6.1g，94％)，為深紅色油狀物。1HNMR(CDCl3)1.45(3H，t，J＝7.0Hz)，2.2(3H，s)，4.2(2H，q，J＝7.0Hz)，5.15(2H，s)，7.2(1H，d，J＝9.4Hz)，7.35(1H，m)，7.45(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85(2H，m)。c.1-(2-乙氧基-萘-1-基)-2-羥基-乙酮將乙酸2-(2-乙氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯(6.1g)、工業用甲醇變性酒精(40mL)和1M鹽酸(30mL)的溶液加熱回流2小時。冷卻至室溫，減壓除去溶劑，獲得了棕色油狀物。通過柱色譜法純化，用30％-40％乙酸乙酯在環己烷中的混合物洗脫，獲得了1-(2-乙氧基-萘-1-基)-2-羥基-乙酮(3.7g，71％)，為橙色固體。1HNMR(CDCl3)1.4(3H，t，J＝7.0Hz)，3.5(1H，t，J＝5.1Hz)，4.2(2H，q，J＝7.0Hz)，4.75(2H，d，J＝5.1Hz)，7.25(1H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，m)，7.5(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85(1H，d，J＝7.8Hz)，7.9(1H，d，J＝9.0Hz)。d.4-(2-乙氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺將1-(2-乙氧基-萘-1-基)-2-羥基-乙酮(670mg)、氨基氰(2.0g)和N，N-二甲基甲酰胺(16mL)的溶液平分到8個微波爐瓶中。將這些微波爐瓶在250℃加熱，用微波爐照射600秒。將每個瓶中的內容物在圓底燒瓶中合并，減壓除去N，N-二甲基甲酰胺。將殘余物在乙酸乙酯(80mL)與水(80mL)之間分配。將有機相用水(2×80mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，獲得了深棕色樹膠狀物。通過柱色譜法純化，獲得了4-(2-乙氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(1.15g，28％)，為棕色固體結晶。1HNMR(DMSO-D6)1.3(3H，t，J＝7.0Hz)，4.2(2H，q，J＝7.0Hz)，6.65(2H，brs)，6.9(1H，s)，7.35(1H，m)，7.45(2H，m)，7.85(2H，m)，8.0(1H，d，J＝8.6Hz)。質譜(m/z)255(M+H)+。實施例10B合成4-(4-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(11)a.按照實施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙酮合成了乙酸2-(4-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯(2.0g，92％)，為黃色固體。b.按照實施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(4-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯合成了2-羥基-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙酮(830mg，52％)，為橙色樹膠狀物；1HNMR(CDCl3)3.8(1H，t，J＝4.7Hz)，4.05(3H，s)，4.85(2H，d，J＝4.7Hz)，6.8(1H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，ddd，J＝8.4，7.0，1.1Hz)，7.65(1H，ddd，J＝8.6，6.9，1.4Hz)，7.9(1H，d，J＝8.4Hz)，8.3(1H，d，J＝8.4Hz)，9.1(1H，d，J＝8.6Hz)c.按照實施例10A(d)中描述的方法，由2-羥基-1-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙酮合成了4-(4-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(11)，為棕色固體結晶(207mg，67％)；1HNMR(CDCl3)4.0(3H，s)，4.8(2H，brs)，6.8(1H，d，J＝7.9Hz)，6.95(1H，s)7.45-7.55(3H，m)，8.2(1H，m)，8.3(1H，m)，質譜(m/z)241(M+H)+實施例10C合成4-(2-芐氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(12)a.按照實施例10A(a)中描述的方法，由1-(2-芐氧基-萘-1-基)-乙酮合成了1-(2-芐氧基-萘-1-基)-2-溴-乙酮(10.2g，74％)，為白色固體，1HNMR(DMSO-D6)4.7(2H，s)，5.35(2H，s)，7.3-7.6(9H，m)，7.9(1H，d，J＝8.1Hz)，8.05(1H，d，J＝9.0Hz)。b.按照實施例10A(b)中描述的方法，由1-(2-芐氧基-萘-1-基)-2-溴-乙酮合成了乙酸2-(2-芐氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯(13.2g，100％)，為棕色油狀物；1HNMR(DMSO-D6)2.1(3H，s)，5.05(2H，s)，5.3(2H，s)，7.3-7.5(7H，m)，7.6(1H，d，J＝9.2Hz)，7.7(1H，d，J＝8.6Hz)，7.9(1H，d，J＝7.9Hz)，8.05(1H，d，J＝9.2Hz)。c.按照實施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(2-芐氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯合成了1-(2-芐氧基-條1-基)-2-羥基-乙酮(9.3g，81％)，為橙色油狀物；1HNMR(DMSO-D6)4.45(2H，d，J＝6.0Hz)，5.3(2H，s)，5.4(1H，t，J＝6.0Hz)，7.25-7.55(9H，m)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.0(1H，d，J＝9.0Hz)。d.按照實施例10A(d)中描述的方法，由1-(2-芐氧基-萘-1-基)-2-羥基-乙酮合成了4-(2-芐氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺，為棕色固體(1.2g，12％)；1HNMR(DMSO-D6)5.25(2H，s)，6.7(2H，brs)，6.9(1H，s)，7.25-7.45(7H，m)，7.5(1H，d，J＝9.0Hz)，7.8(1H，d，J＝7.7Hz)，7.9(1H，d＝9.0Hz)，8.0(1H，d，J＝9.2Hz)；質譜(m/z)317(M+H)+。實施例10D合成4-(7-溴-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(5)(還參見實施例5)a.按照實施例10A(a)中描述的方法，由1-(7-溴-萘-1-基)-乙酮合成了2-溴-1-(7-溴-萘-1-基)-乙酮(29.7g，96％)，為灰白色固體；1HNMR(CDCl3)4.55(2H，s)，7.5(1H，m)，7.6(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95-8.0(2H，m)，8.9(1H，d，J＝1.3Hz)。b.按照實施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-(7-溴-萘-1-基)-乙酮合成了乙酸2-(7-溴-萘-1-基)-2-氧代-乙酯(26g，100％)，為淺黃褐色固體；1HNMR(CDCl3)2.3(3H，s)，5.3(2H，s)，7.5(1H，d，J＝8.1，7.2Hz)，7.6(1H，m)，7.7(1H，d，J＝8.5Hz)，7.9(1H，dd，J＝7.2，1.1Hz)，8.0(1H，d，J＝8.3Hz)，8.9(1H，m)。c.按照實施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(7-溴-萘-1-基)-2-氧代-乙酯合成了1-(7-溴-萘-1-基)-2-羥基-乙酮(17g，79％)，為黃色固體；1HNMR(CDCl3)4.85(2H，s)，7.5(1H，dd，J＝8.2，7.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.7(1H，d，J＝8.8Hz)，7.9(1H，dd，J＝7.2，1.1Hz)，8.0(1H，d，J＝8.1Hz)，9.15(1H，d，J＝2.0Hz)。d.按照實施例10A(d)中描述的方法，由1-(7-溴-萘-1-基)-2-羥基-乙酮合成了4-(7-溴-萘-1-基)-噁唑-2-基胺，為淺黃褐色固體(6.1g，33％)；1HNMR(DMSO-D6)6.95(2H，brs)，7.2(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝8.0，7.4Hz)，7.6-7.7(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8.1Hz)，7.9(1H，d，J＝7.9Hz)，8.4(1H，d，J＝1.8Hz)；質譜(m/z)289/291(M+H)+。實施例10E合成4-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-噁唑-2-基胺(13)a.按照實施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-乙酮合成了乙酸2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代-乙酯(4.1g，90％)，為黃色固體；1HNMR(DMSO-D6)2.15(3H，s)，2.7(3H，s)，5.3(2H，s)，7.45-7.55(2H，m)，7.95-8.00(2H，m)。b.按照實施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代-乙酯合成了2-羥基-1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-乙酮(2.1g，65％)，為棕色固體；1HNMR(DMSO-D6)2.65(3H，s)，4.65(2H，d，J＝5.9Hz)，5.3(1H，t，J＝5.9Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.95-8.00(2H，m)。c.按照實施例10A(d)中描述的方法，由2-羥基-1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-乙酮合成了4-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-噁唑-2-基胺，為橙色/棕色固體(308mg，28％)；1HNMR(DMSO-D6)2.4(3H，s)，7.0(2H，brs)，7.05(1H，s)，7.3(1H，m)，7.35(1H，m)，7.7(1H，m)，7.85(1H，m)，質譜(m/z)231(M+H)+。實施例10F合成4-(2-甲基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(6)(還參見實施例6)a.按照實施例10A(a)中描述的方法，由1-(2-甲基-萘-1-基)-乙酮合成了2-溴-1-(2-甲基-萘-1-基)-乙酮(8.1g，94％)，為棕色油狀物；1HNMR(DMSO-D6)2.35(3H，s)，4.85(2H，s)，7.4(1H，d，J＝8.6Hz)，7.45-7.55(3H，m)，7.90-7.95(2H，m)。b.按照實施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-(2-甲基-萘-1-基)-乙酮合成了乙酸2-(2-甲基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯(6.7g，93％)，為橙色油狀物；1HNMR(DMSO-D6)2.15(3H，s)，2.35(3H，s)，5.15(2H，s)，7.4(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.7(1H，m)，7.9(2H，m)。c.按照實施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(2-甲基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯合成了2-羥基-1-(2-甲基-萘-1-基)-乙酮(5.2g，96％)，為橙色油狀物；1HNMR(DMSO-D6)2.3(3H，s)，4.45(2H，s)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45-7.50(3H，m)，7.85-7.90(2H，m)。d.按照實施例10A(d)中描述的方法，由2-羥基-1-(2-甲基-萘-1-基)-乙酮合成了4-(2-甲基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺，為橙色固體(1.1g，20％)；1HNMR(DMSO-D6)2.4(3H，s)，6.7(2H，brs)，6.8(1H，s)，7.4-7.5(3H，m)，7.75(1H，m)，7.85(2H，m)；質譜(m/z)225(M+H)+。實施例10G合成4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-基)-噁唑-2-基胺(14)a.按照實施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-乙酮合成了乙酸2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-2-氧代-乙酯(1.6g，89％)，為黃色固體；1NMR(DMSO-D6)2.45(3H，s)，4.25-4.35(4H，m)，5.3(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40-7.45(2H，m)。b.按照實施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-2-氧代-乙酯合成了(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-2-羥基-乙酮(1.2g，97％)，為黃色固體；1HNMR(CDCl3)4.25-4.30(4H，m)，4.65(2H，d，J＝5.9Hz)，4.9(1H，t，J＝5.9Hz)，6.9(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35-7.40(2H，m)。c.按照實施例10A(d)中描述的方法，由(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-2-羥基-乙酮合成了4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-噁唑-2-基胺，為淺棕色固體(113mg，17％)；1HNMR(DMSO-D6)4.2(4H，s)，6.65(2H，brs)，6.8(1H，m)，6.9(2H，m)，6.95(1H，s)；質譜(m/z)219(M+H)+。實施例10H合成4-苯并[b]噻吩-4-基-噁唑-2-基胺(15)a.按照實施例10A(a)中描述的方法，由1-苯并[b]噻吩-4-基-乙酮(通過用4-溴苯并[b]噻吩與1-乙烯氧基-丁烷進行鈀催化的偶聯反應而獲得的)合成了1-苯并[b]噻吩-4-基-2-溴-乙酮(6.8g，92％)，為橙色油狀物；1HNMR(CDCl3)4.6(2H，s)，7.4(1H，t，J＝7.8Hz)，7.65(1H，d，J＝5.7Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.8，0.9Hz)，8.1(1H，dt，J＝7.8，0.9Hz)，8.3(1H，dd，J＝5.7，0.9Hz)。b.按照實施例10A(b)中描述的方法，由1-苯并[b]噻吩-4-基-2-溴-乙酮合成了乙酸2-苯并[b]噻吩-4-基-2-氧代-乙酯(5.8g，97％)，為黃色固體；1HNMR(CDCl3)2.2(3H，s)，5.4(2H，s)，7.4(1H，t，J＝7.7Hz)，7.65(1H，d，J＝5.5Hz)，7.85(1H，m)，8.0(1H，m)，8.3(1H，m)。c.按照實施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-苯并[b]噻吩-4-基-2-氧代-乙酯合成了1-苯并[b]噻吩-4-基-2-羥基-乙酮(4.3g，91％)，為黃色樹膠狀物；1HNMR(DMSO-D6)4.85(2H，d，J＝5.7Hz)，5.1(1H，t，J＝5.7Hz)，7.45(1H，t，J＝7.9Hz)，7.95(1H，d，J＝5.5Hz)，8.0(1H，dd，J＝7.6，0.9Hz)，8.15(1H，dd，J＝5.5，0.9Hz)，8.25(1H，dt，J＝8.0，0.9Hz)。d.按照實施例10A(d)中描述的方法，由1-苯并[b]噻吩-4-基-2-羥基-乙酮合成了4-苯并[b]噻吩-4-基-噁唑-2-基胺，為橙色粉末(1.4g，30％)；1HNMR(DMSO-D6)6.9(2H，brs)，7.35(2H，m)，7.5(1H，m)，7.80-7.85(3H，m)；質譜(m/z)216(M+H)+。實施例10I合成4-萘-2-基-噁唑-2-基胺(16)a.按照實施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-萘-2-基-2-氧代-乙酯合成了2-羥基-1-萘-2-基-乙酮(1.2g，67％)，為淺黃色固體；1HNMR(DMSO-D6)4.95(2H，d，J＝5.9Hz)，5.15(1H，t，J＝5.9Hz)，7.6-7.7(2H，m)，7.95-8.05(3H，m)，8.1(1H，d，J＝8.0Hz)，8.65(1H，s)。b.按照實施例10A(d)中描述的方法，由2-羥基-1-萘-2-基-乙酮合成了4-萘-2-基-噁唑-2-基胺(9mg，4％)，為棕色固體；1HNMR(DMSO-D6)6.9(2H，brs)，7.3(1H，s)，7.4(2H，m)，7.6(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.85(4H，m)；質譜(m/z)211(M+H)+。實施例10J合成4-萘-1-基-噁唑-2-基胺(1)(還參見實施例1)a.按照實施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-萘-1-基-乙酮合成了乙酸2-萘-1-基-2-氧代-乙酯(5.4g，72％)，為黃色油狀物；1HNMR(CDCl3)2.2(3H，s)，5.3(2H，s)，7.45-7.60(3H，m)，7.80-7.85(2H，m)，8.0(1H，m)，8.6(1H，m)。b.按照實施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-萘-1-基-2-氧代-乙酯合成了2-羥基-1-萘-1-基-乙酮(4.6g，100％)，為橙色油狀物；1HNMR(CDCl3)4.9(2H，s)，7.45(1H，dd，J＝8.2，7.4Hz)，7.50-7.55(1H，m)，7.6(1H，ddd，J＝8.6，6.9，1.4Hz)，7.85-7.90(2H，m)，8.05(1H，d，J＝8.3Hz)，7.7(1H，m)。c.按照實施例10A(d)中描述的方法，由2-羥基-1-萘-1-基-乙酮合成了4-萘-1-基-噁唑-2-基胺，為橙色粉末(170mg，32％)；1HNMR(DMSO-D6)6.85(2H，brs)，7.2(1H，s)，7.45-7.55(3H，m)，7.6(1H，m)，7.8(1H，d，J＝8.1Hz)，7.90-7.95(1H，m)，8.25-8.30(1H，m)；質譜(m/z)211(M+H)+。實施例10K合成4-(2-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(17)a.按照實施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙酮合成了乙酸2-(2-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯(2.7g，35％)，為黃色固體；1HNMR(CDCl3)2.1(3H，s)，3.95(3H，s)5.1(2H，s)，7.35-7.40(1H，m)，7.45-7.5(2H，m)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz)，7.9(1H，d，J＝8.1Hz)，8.1(1H，d，J＝9.0Hz)。b.按照實施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(2-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-乙酯合成了2-羥基-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙酮(2.0g，92％)，為黃色固體；1HNMR(DMSO-D6)3.9(3H，s)，4.45(2H，d，J＝6.1Hz)，5.35(1H，t，J＝6.1Hz)，7.35-7.50(4H，m)，7.85(1H，d，J＝8.3Hz)，8.0(1H，d，J＝9.2Hz)。c.按照實施例10A(d)中描述的方法，由2-羥基-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙酮合成了4-(2-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺，為棕色固體(400mg，37％)；1HNMR(DMSO-D6)3.9(3H，s)，6.65(2H，brs)，6.85(1H，s)，7.35(1H，s)，7.4-7.5(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8.1Hz)，7.95(2H，m)；質譜(m/z)241(M+H)+。實施例10L合成4-(1-甲氧基-萘-2-基)-噁唑-2-基胺(18)a.按照實施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙酮合成了乙酸2-(1-甲氧基-萘-2-基)-2-氧代-乙酯(530mg，53％)，為黃色固體；1HNMR(DMSO-D6)2.1(3H，s)，4.0(3H，s)，5.35(2H，s)，7.6-7.8(4H，m)，8.0(1H，m)，8.2(1H，m)。b.按照實施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(1-甲氧基-萘-2-基)-2-氧代-乙酯合成了2-羥基-1-(1-甲氧基-萘-2-基)-乙酮(530mg，53％)，為黃色固體；1HNMR(DMSO-D6)3.95(3H，s)，4.7(2H，d，J＝5.9Hz)，5.1(1H，t，J＝5.9Hz)，7.60-7.75(4H，m)，7.95(1H，m)，8.15(1H，m)。c.按照實施例10A(d)中描述的方法，由2-羥基-1-(1-甲氧基-萘-2-基)-乙酮合成了4-(1-甲氧基-萘-2-基)-噁唑-2-基胺，為棕色固體(150mg，25％)；1HNMR(DMSO-D6)3.8(3H，s)，6.9(2H，brs)，7.25(1H，s)，7.45(1H，m)，7.5(1H，m)，7.6(1H，d，J＝8.8Hz)，7.7(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，d，J＝7.5Hz)，8.0(1H，d，J＝8.3Hz)；質譜(m/z)241(M+H)+。實施例10M合成4-(5-溴-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(19)a.按照實施例10A(a)中描述的方法，由1-(5-溴-萘-1-基)-乙酮合成了2-溴-1-(5-溴-萘-1-基)-乙酮(10.9g，100％)，為灰白色固體；1HNMR(CDCl3)4.5(2H，s)，7.4(1H，dd，J＝8.9，7.6Hz)，7.6(1H，dd，J＝8.7，7.1Hz)，7.8-7.9(2H，m)，8.5(2H，m)。b.按照實施例10A(b)中描述的方法，由2-溴-1-(5-溴-萘-1-基)-乙酮合成了乙酸2-(5-溴-萘-1-基)-2-氧代-乙酯(6.9g，72％)，為黃色固體；1HNMR(CDCl3)2.2(3H，s)，5.25(2H，s)，7.4(1H，m)，7.6(1H，m)，7.85(2H，d，J＝7.2Hz)，8.5(2H，d，J＝8.8Hz)。c.按照實施例10A(c)中描述的方法，由乙酸2-(5-溴-萘-1-基)-2-氧代-乙酯合成了1-(5-溴-萘-1-基)-2-羥基-乙酮(340mg，39％)，為白色固體；1HNMR(CDCl3)3.55(1H，t，J＝4.8Hz)，4.85(2H，d，J＝4.8Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.6，7.6Hz)，7.6(1H，dd，J＝8.6，7.2Hz)，7.9(2H，t，J＝7.8Hz)，8.55(1H，d，J＝8.6Hz)，8.75(1H，d，J＝8.6Hz)。d.按照實施例10A(d)中描述的方法，由1-(5-溴-萘-1-基)-2-羥基-乙酮合成了4-(5-溴-萘-1-基)-噁唑-2-基胺，為淺棕色固體(210mg，11％)；1HNMR(DMSO-D6)6.95(2H，brs)，7.25(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝8.6，7.5Hz)，7.65-7.70(2H，m)，7.9(1H，m)，8.0(1H，m)，8.35(1H，m)；質譜(m/z)289/291(M+H)+。實施例11A合成4-(7-氰基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(20)將4-(7-溴-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(5，0.20g)、氰化鋅(81mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(57mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)的混合物用微波爐于180℃照射5分鐘。將該反應混合物在乙酸乙酯(40mL)與水(40mL)之間分配。將有機相用水(40mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，獲得了淺黃色固體。通過柱色譜法純化，用30％乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了淺黃色固體，從工業用甲醇變性酒精中重結晶，獲得了4-(7-氰基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(20)，為淺黃色固體(32mg，20％)。1HNMR(DMSO-D6)7.05(2H，brs)，7.4(1H，s)，7.65-7.75(2H，m)，7.8(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.9(1H，d，J＝7.9Hz)，8.1(1H，d，J＝8.6Hz)，8.75(1H，s)。質譜(m/z)236(M+H)+。實施例11B合成4-(5-氰基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(21)按照實施例11A的方法，由4-(5-溴-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(19)制得了4-(5-氰基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(21)，為棕色固體(240mg，5％)；1HNMR(DMSO-D6)7.35(1H，s)，7.7(1H，dd，J＝8.8，7.3Hz)，7.80-7.85(2H，m)，8.0(1H，dd，J＝6.6，2.7Hz)，8.2(1H，dd，J＝7.1，1.0Hz)，8.7(1H，d，J＝8.6Hz)；質譜(m/z)236(M+H)+。實施例12合成1-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-酚(22)將4-(2-芐氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(12，1.0g)溶解在乙醇中，然后加入10％披鈀炭(390mg)。將該混合物在1個大氣壓的氫氣下攪拌48小時。將該混合物經由Hyflo墊過濾，用工業用甲醇變性酒精洗滌。將濾液減壓濃縮，通過柱色譜法純化，獲得了1-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-酚(22)(290mg，41％)，為玻璃狀橙色泡沫。1HNMR(DMSO-D6)6.6(2H，brs)，6.85(1H，s)，7.2(1H，d，J＝9.0Hz)，7.25(1H，m)，7.4(1H，m)，7.75(2H，m)，7.9(1H，m)，9.9(1H，brs)。質譜(m/z)227(M+H)+。實施例13合成[1-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(23)將1-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-酚(22，190mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，然后一次性加入氫化鈉(34mg)，獲得了深橙色溶液。之后加入溴乙酸甲酯(88μL)，將該混合物在室溫攪拌18小時。減壓除去溶劑，將殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，獲得了橙色樹膠狀物。將該橙色樹膠狀物用乙醚研制，過濾出固體，獲得了[1-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(23)(164mg，65％)，為淺黃褐色固體。1HNMR(DMSO-D6)3.65(3H，s)，4.95(2H，s)，6.7(2H，brs)，7.05(1H，s)，7.35(3H，m)，7.45(1H，m)，7.85(1H，m)，8.1(1H，d，J＝8.6Hz)。質譜(m/z)299(M+H)+。實施例14合成8-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-甲酸酰胺(24)將4-(7-氰基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(20，50mg)、氫氧化鉀(70mg)和工業用甲醇變性酒精(5mL)的混合物加熱回流6小時。冷卻至室溫后，將該混合物倒入冰(5mL)/濃鹽酸(1mL)混合物中。減壓除去溶劑，用固體碳酸氫鈉將剩余的含水殘余物調節至pH7。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取該溶液。將合并的有機相用水(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，獲得了黃色固體。使用制備HPLC純化該固體，用20％乙腈在水中的混合物以5mL/分鐘的流速洗脫，獲得了8-(2-氨基-噁唑-4-基)-萘-2-甲酸酰胺(24)(10mg，19％)，為白色固體。1HNMR(DMSO-D6)7.5(1H，brs)，7.55(1H，brs)，7.6-7.7(3H，m)，7.85(1H，brs)，7.9-8.0(3H，m)，8.15(1H，brs)，8.65(1H，s)。質譜(m/z)254(M+H)+。實施例15合成N-[4-(2-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基]-乙酰胺(25)在0℃，向4-(2-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基胺(17，450mg)、三乙胺(0.78mL)和二氯甲烷(5mL)的溶液中加入乙酰氯(0.2mL)。讓該溶液溫熱至室溫并保持過夜，通過加入二氯甲烷與甲醇的混合物來中止反應。用鹽水洗滌(×2)該溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑。通過柱色譜法純化殘余物，用2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了N-[4-(2-甲氧基-萘-1-基)-噁唑-2-基]-乙酰胺(25)(190mg，36％)，為白色固體。1HNMR(DMSO-D6)2.1(3H，brs)，3.9(3H，s)，7.2(1H，s)，7.35-7.40(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.55(1H，d，J＝9.2Hz)，7.90-7.95(2H，m)，8.05(1H，d，J＝9.2Hz)，11.2(1H，brs)。質譜(m/z)283(M+H)+。實施例16A合成4-甲基-5-萘-1-基-噁唑-2-基胺(3)(還參見實施例3)a.合成2-溴-1-萘-1-基-丙-1-酮在0℃，向1-萘-1-基-丙-1-酮(37.8g)在1，2-二甲氧基乙烷(350mL)內的溶液中加入三溴化苯基三甲基銨(83g)。將該混合物在0℃攪拌10分鐘，然后在室溫攪拌24小時。將該混合物用水(500mL)洗滌，用乙酸乙酯(2×500mL)萃取水相。將合并的有機相用水(2×200mL)、鹽水(500mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，獲得了橙色樹膠狀物。用乙醚研制該樹膠狀物，過濾，獲得了2-溴-1-萘-1-基-丙-1-酮(39.8g，74％)，為橙色固體，1HNMR(CDCl3)1.95(3H，d，J＝6.6Hz)，5.35(1H，q，J＝6.6Hz)，7.45-7.60(3H，m)，7.85-7.90(2H，m)，8.0(1H，d，J＝8.1Hz)，8.4(1H，d，J＝7.9Hz)。b.乙酸1-萘-1-基-2-氧代-丙酯和乙酸1-甲基-2-萘-1-基-2-氧代-乙酯(2∶1混合物)將2-溴-1-萘-1-基-丙-1-酮(20g)、乙酸鈉(7.8g)和N，N-二甲基甲酰胺(300mL)的混合物在80℃加熱18小時。冷卻至室溫后，減壓除去N，N-二甲基甲酰胺，將所得殘余物在二氯甲烷(300mL)與水(300mL)之間分配。將有機相用水(300mL)、鹽水(300mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，獲得了乙酸1-萘-1-基-2-氧代-丙酯和乙酸1-甲基-2-萘-1-基-2-氧代-乙酯(2∶1混合物)(9.0g，49％)，為棕色油狀物，1HNMR(CDCl3)1.45(3H，d，J＝7.0Hz)，2.05(3H，s)，2.15(3H，s)，2.2(3H，s)，5.95(1H，q，J＝7.0Hz)，6.65(1H，s)，7.45-7.60(7H，m)，7.85-7.90(4H，m)，8.0(1H，d，J＝8.1Hz)，8.1(1H，d，J＝8.3Hz)，8.35(1H，d，J＝8.6Hz)。c.1-羥基-1-萘-1-基-丙-2-酮和2-羥基-1-萘-1-基-丙-1-酮(4∶1混合物)將乙酸1-萘-1-基-2-氧代-丙酯和乙酸1-甲基-2-萘-1-基-2-氧代-乙酯(2∶1混合物)(16.7g)、乙醇(300mL)和1M鹽酸(150mL)的混合物加熱回流4小時。冷卻至室溫后，減壓除去乙醇，用二氯甲烷(200mL)萃取水相。將有機相用水(2×150mL)、鹽水(2×150mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，獲得了1-羥基-1-萘-1-基-丙-2-酮和2-羥基-1-萘-1-基-丙-1-酮(4∶1混合物)(12.0g，87％)，為橙色油狀物，1HNMR(DMSO-D6)1.2(3H，d，J＝6.8Hz)，2.0(3H，s)，5.0(1H，m)，5.35(1H，d，J＝6.5Hz)，5.65(1H，d，J＝4.0Hz)，6.15(1H，d，J＝4.0Hz)，7.45-8.20(10H，m)。d.4-甲基-5-萘-1-基-噁唑-2-基胺(3)將1-羥基-1-萘-1-基-丙-2-酮和2-羥基-1-萘-1-基-丙-1-酮(4∶1混合物)(2.0g)、氨基氰(1.3g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的溶液均分到10個微波爐瓶中。將這些微波爐瓶在200℃加熱，用微波爐照射15分鐘。將每個瓶中的內容物在圓底燒瓶中合并，減壓除去N，N-二甲基甲酰胺。將殘余物在乙酸乙酯(100mL)與水(100mL)之間分配。將有機相用水(2×100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，獲得了深棕色樹膠狀物。通過柱色譜法純化，獲得了4-甲基-5-萘-1-基-噁唑-2-基胺(3)(602mg，43％)，為棕色固體，1HNMR(DMSO-D6)1.95(3H，s)，6.65(2H，brs)，7.4-7.5(4H，m)，7.85-7.95(3H，s)。質譜(m/z)225(M+H)+。實施例16B合成5-(2-甲氧基-萘-1-基)-4-甲基-噁唑-2-基胺(26)a.2-溴-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-1-酮按照實施例16A(a)的方法，由(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-1-酮制得了2-溴-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-1-酮(3.0g，93％)，為綠色固體，1HNMR(CDCl3)1.9(3H，d，J＝6.8Hz)，3.9(3H，s)，5.25(1H，q，J＝6.8Hz)，7.25(1H，m)，7.35(1H，m)，7.5(1H，m)，7.75(2H，m)，7.9(1H，d，J＝9.2Hz)。b.乙酸1-(2-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-丙酯和乙酸2-(2-甲氧基-萘-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙酯(3∶1混合物)按照實施例16A(b)的方法，由2-溴-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-1-酮制得了乙酸1-(2-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-丙酯和乙酸2-(2-甲氧基-萘-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙酯(3∶1混合物)(1.95g，70％)，為深棕色樹膠狀物，1HNMR(CDCl3)1.45(3H，d，J＝7.2Hz)，2.0(3H，s)，2.05(3H，s)，2.15(3H，s)，3.95(3H，s)，4.0(3H，s)，5.25(1H，s)，5.9(1H，q，J＝7.2Hz)，7.2-8.0(12H，m)。c.2-羥基-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-1-酮和1-羥基-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-2-酮(4.5∶1混合物)按照實施例16A(c)的方法，由乙酸1-(2-甲氧基-萘-1-基)-2-氧代-丙酯和乙酸2-(2-甲氧基-萘-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙酯(3∶1混合物)制得了2-羥基-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-1-酮和1-羥基-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-2-酮(4.5∶1混合物)(580mg，59％)，為橙色固體，1HNMR(CDCl3)1.3(3H，d，J＝7.2Hz)，2.0(3H，s)，3.75(1H，d，J＝5.0Hz)，3.9(3H，s)，3.95(3H，s)，4.2(1H，d，J＝3.5Hz)，5.0(1H，m)，5.9(1H，d，J＝3.5Hz)，7.25-7.30(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.6(1H，d，J＝7.7Hz)，7.75(2H，m)，7.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90-7.95(2H，m)。d.5-(2-甲氧基-萘-1-基)-4-甲基-噁唑-2-基胺按照實施例16A(d)的方法，由1-羥基-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-2-酮和2-羥基-1-(2-甲氧基-萘-1-基)-丙-1-酮(4.5∶1混合物)制得了5-(2-甲氧基-萘-1-基)-4-甲基-噁唑-2-基胺(26)(35mg，5％)，為白色固體，1HNMR(DMSOD6)1.9(3H，s)，3.9(3H，s)，7.4(1H，ddd，J＝8.1，6.8，1.3Hz)，7.5(1H，ddd，J＝8.5，6.8，1.3Hz)，7.55(1H，d，J＝9.1Hz)，7.7(1H，d，J＝8.5Hz)，7.9(1H，d，J＝8.1Hz)，8.1(1H，d，J＝9.1Hz)，9.1(2H，brs)。質譜(m/z)255(M+H)+。實施例17合成4-氯甲基-5-萘-1-基-噁唑-2-基胺(27)將4-甲基-5-萘-1-基-噁唑-2-基胺(3，800mg)、N-氯琥珀酰亞胺(480mg)和二氯甲烷(30mL)的溶液用150W(鎢/鹵素)燈于回流狀態下照射8小時。冷卻至室溫后，將該溶液用二氯甲烷(50mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。減壓除去溶劑，通過柱色譜法純化所得殘余物，獲得了4-氯甲基-5-萘-1-基噁唑-2-基胺(27)(411mg，45％)，為橙色泡沫狀物，1HNMR(DMSO-D6)4.45(2H，s)，6.95(2H，brs)，7.5-7.6(4H，m)，7.95-8.00(3H，m)。實施例18合成乙酸2-氨基-5-萘-1-基-噁唑-4-基甲酯(28)將4-氯甲基-5-萘-1-基-噁唑-2-基胺(27，80mg)、乙酸鈉(32mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1.75mL)的混合物在100℃加熱2小時。冷卻至室溫后，減壓除去N，N-二甲基甲酰胺，將所得殘余物在二氯甲烷(10mL)與水(10mL)之間分配。將有機相用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，獲得了乙酸2-氨基-5-萘-1-基-噁唑-4-基甲酯(28)(35mg，40％)，為黃色油狀物。1HNMR(DMSO-D6)1.95(3H，s)，4.75(2H，s)，6.85(2H，brs)，7.45-7.55(4H，m)，7.95-8.00(3H，m)。質譜(m/z)283(M+H)+。實施例19合成2-氨基-5-萘-1-基-噁唑-4-基-甲醇(29)將乙酸2-氨基-5-萘-1-基-噁唑-4-基甲酯(28，20mg)、乙醇(1.0mL)和1M鹽酸(0.5mL)的溶液在100℃加熱2小時。冷卻至室溫后，減壓除去乙醇，用二氯甲烷(10mL)萃取水相。將有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，獲得了2-氨基-5-萘-1-基-噁唑-4-基-甲醇(29)(8.7mg，51％)，為橙色油狀物。1HNMR(DMSO-D6)4.15(2H，d，J＝5.6Hz)，4.9(1H，t，J＝5.6Hz)，6.7(2H，brs)，7.50-7.65(4H，m)，7.9-8.0(3H，m)。質譜(m/z)241(M+H)+。實施例20合成5-甲基-4-萘-1-基-噁唑-2-基胺(30)a.(5-甲基-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯將2-氨基-5-甲基-噁唑-4-酮(7.9g)、4-(二甲基氨基)吡啶(20mg)、二碳酸二叔丁酯(16.6g)、三乙胺(21mL)和N，N-二甲基甲酰胺(80mL)的溶液在室溫攪拌3天。減壓除去溶劑，用乙醚洗滌所得黃色固體，獲得了(5-甲基-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(8.3g，68％)，為白色固體；1HNMR(DMSO-D6)1.35(3H，d，J＝7.0Hz)，1.4(9H，brs)，3.0(1H，s)，4.8(1H，q，J＝7.0Hz)；質譜(m/z)215(M+H)+。b.三氟甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-噁唑-4-基酯將(5-甲基-4-氧代-4，5-二氫-噁唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(4.0g)、三氟甲磺酸酐(4.7mL)、2，6-二甲基吡啶(4.4mL)和二氯甲烷(50mL)的溶液在室溫攪拌3天。減壓除去溶劑，用乙醇洗滌所得棕色固體，獲得了三氟甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-噁唑-4-基酯(2.0g，31％)，為白色固體；1HNMR(CDCl3)1.5(9H，s)，2.3(3H，s)，7.55(1H，brs)；質譜(m/z)347(M+H)+。c.合成5-甲基-4-萘-1-基-噁唑-2-基胺(30)將三氟甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-噁唑-4-基酯(100mg)、1-萘硼酸(61mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(17mg)、乙酸鉀(85mg)和1，4-二氧雜環己烷(5mL)的混合物在180℃加熱24小時。減壓除去溶劑，向所得黃色油狀物中加入二氯甲烷(18mL)和三氟乙酸(2mL)。將該混合物在室溫攪拌1小時，然后減壓除去溶劑，將所得油狀物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，獲得了棕色油狀物。通過柱色譜法純化，獲得了5-甲基-4-萘-1-基-噁唑-2-基胺(30)(9mg，14％)，為白色固體。1HNMR(DMSO-D6)2.15(3H，s)，6.5(2H，brs)，7.4-7.5(4H，m)，7.85-7.90(2H，m)，8.2(1H，m)。質譜(m/z)225(M+H)+。實施例21合成2-氨基-5-(4′-氟萘-1-基)-4-異丙基噁唑(31)a.1-(4′-氟萘-1-基)-3-甲基丁-1-酮向1-氟萘(5.1g)在無水二氯甲烷(20mL)內的冰/鹽冷卻的溶液中加入氯化鋁(5.6g)。5分鐘后，用20分鐘滴加異戊酰氯(4.2g)在無水二氯甲烷(5ml)中的溶液。讓該混合物溫熱至室溫并保持過夜，然后小心地加到冰水與二氯甲烷的劇烈攪拌著的混合物中。分離出有機層，用甲醇使其變澄清，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用20-40％二氯甲烷在石油醚中的混合物洗脫，獲得了本標題化合物(7g)。1HNMR(CDCl3，δ)0.95(6H，d)；2.3(1H，七重峰)；2.9(2H，d)；5.8(1H，d)；7.05(1H，dd)；7.6(2H，m)；7.8(1H，m)；8.1(1H，d)；8.65(1H，d)。b.2-乙酰氧基-1-(4′-氟萘-1-基)-3-甲基丁-1-酮向3-甲基-1-(4′-氟萘-1-基)丁-1-酮(7g)在無水四氫呋喃(80ml)內的溶液中加入三溴化苯基三甲基銨(11.5g)。將所得混合物在室溫攪拌過夜，然后在石油醚與水之間分配。分離出有機層，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發，獲得了2-溴-1-(4′-氟萘-1-基)-3-甲基丁-1-酮粗產物。加入乙酸鈉(2.75g)和無水二甲基甲酰胺(30ml)，將所得混合物在80℃攪拌5小時。冷卻后，將該混合物在乙酸乙酯與水之間分配。用乙酸乙酯將水層反萃取一次。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用30-100％二氯甲烷在石油醚中的混合物洗脫，獲得了用本標題化合物(4.8g)。1HNMR(CDCl3，δ)0.95(6H，t)；2.2(3H，s)；2.2(1H，m)；5.7(1H，d)；7.2(1H，dd)；7.65(2H，m)；7.95-8.2(2H，m)；8.5(1H，m)。c.2-氨基-5-(4′-氟萘-1-基)-4-異丙基噁唑(31)將2-乙酰氧基-3-甲基-1-(4′-氟萘-1-基)丁-1-酮(4.8g)、IMS(100ml)和鹽酸(1M；70ml)的混合物回流煮沸4小時。將該混合物冷卻，真空蒸發，在二氯甲烷與鹽水之間分配。分離出有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用66-100％二氯甲烷在石油醚中的混合物洗脫，獲得了2-羥基-3-甲基-1-(4′-氟萘-1-基)丁-1-酮與1-羥基-3-甲基-1-(4′-氟萘-1-基)丁-2-酮的混合物(3.2g)。加入氨基氰(0.65g)和無水乙醇(10ml)，將所得混合物回流煮沸48小時。冷卻后，真空除去揮發性物質，將殘余物在110℃再加熱48小時。將該混合物冷卻，用氯仿(100ml)研制，過濾。用水洗滌濾液，用硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用50％乙酸乙酯在石油醚中的混合物洗脫，獲得了本標題化合物(0.25g；m.p.141℃，從125℃開始軟化)。1HNMR(CDCl3，δ)1.2(6H，d)；2.8(1H，七重峰)；4.9(2H，寬s)；7.15(2H，dd)；7.4(2H，dd)；7.6(2H，m)；7.95(1H，m)；8.15(1H，m)。質譜(m/z)271.1(M+H)+微量分析C計算值71.10實測值71.04；H計算值5.59實測值5.75；N計算值10.36實測值10.31。人克隆的5-HT2B受體結合測定使用下列測定來確定本發明化合物對人克隆的5-HT2B受體的結合親和力。將表達克隆的5-HT2B受體的CHO-K1細胞在Ultra-CHO培養基中于95/5％O2/CO2和37℃條件下保持，所述培養基含有400μg/mlG418、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素、2.5μg/ml兩性霉素B和1％胎牛血清。使用0.25％胰蛋白酶收獲細胞，以800rpm離心8分鐘。使用Dounce勻化器(20沖程)將細胞在含有1mMEDTA二鈉和1mMPMSF的50mMHEPES(pH7.4)中勻化。將勻化物在4℃以2280rpm(1000g)離心10分鐘，然后通過傾析取出上清液。將離心沉淀按照上述方式再次勻化，取出上清液，與已經獲得的上清液合并。然后使用Sorvall離心機在4℃以18300rpm(40000g)離心10分鐘。取出上清液，使用Ultra-turraxT25Polytron將離心沉淀重懸在pH7.4的50mM緩沖液中，然后按照上述方式以40000g再次離心。重復該洗滌操作，然后將膜制備物以1mg/ml的濃度于-80℃貯存直至使用。將膜迅速融化，在含有Tris-HCl(50mM，pH7.4)、抗壞血酸(0.1％)和氯化鈣(4mM)的測定緩沖液中稀釋。將膜勻化以重懸它們，然后將10-15μg膜加到含有[3H]LSD(1nM)、包含巴吉林(10μM)的測定緩沖液(50mMTris，4mM氯化鈣和0.1％抗壞血酸)和受試化合物(1×10-10-1×10-4M)的測定孔中。在100μM5-HT存在下測定非特異性結合。在37℃培養30分鐘后，使用Brandel細胞收集器，將測定混合物經由在1％聚乙烯亞胺中預先浸泡過的組合的GF-C和GF-B濾器過濾，使用50mMTris-HCl洗滌3次。通過液體閃爍計數來確定保留在濾器中的放射性。對于每種受試化合物，使用曲線擬合軟件(Prism)確定將[3H]LSD的結合抑制50％時的濃度。然后使用從飽和結合試驗確定的Kd值(在平衡時占據50％受體結合位點所需的LSD濃度)，通過以下公式計算抑制解離常數(Ki)結果以pKi值在下表1中顯示。該方法是按照在Kenakin，T.P.Pharmacologicanalysisofdrug-receptorinteraction.RavenPress.NewYork，第2版中描述的方法進行的。人5-HT2A和5-HT2C受體結合測定使用下列測定來確定對人5-HT2A和5-HT2C受體的結合親和力。然后使用這些結果來確定受試化合物相對于5-HT2A和5-HT2C受體對5-HT2B受體的選擇性。獲得從表達克隆的人5-HT2A受體的CHO-K1細胞中得到的膜制備物(Euroscreen)。將膜迅速融化，在含有Tris-HCl(50mM，pH7.7)的測定緩沖液中稀釋。通過勻化將膜重懸，然后將15μg膜加到含有[3H]酮舍林(1nM)、包含巴吉林(10μM)的測定緩沖液(50mMTris，pH7.4)和受試化合物(1×10-10-1×10-4M)的測定孔中。在100μM米安舍林存在下測定非特異性結合。在37℃培養15分鐘后，使用Brandel細胞收集器，將測定混合物經由在0.05％Brij中預先浸泡過的組合的GF-C和GF-B濾器過濾，使用冰冷的Tris-HCl緩沖液(50mM)洗滌3次。通過液體閃爍計數來確定保留在濾器中的放射性。對于每種受試化合物，使用曲線擬合軟件(Prism)確定將[3H]酮舍林的結合抑制50％時的濃度，然后使用從飽和結合試驗確定的Kd值(在平衡時占據50％受體結合位點所需的酮舍林濃度)，通過以下公式計算抑制解離常數(Ki)獲得從表達克隆的人5-HT2C受體的CHO-K1細胞中得到的膜制備物(Euroscreen)。將膜迅速融化，在含有Tris-HCl(50mM，pH7.7)、抗壞血酸(0.1％)和巴吉林(10μM)的測定緩沖液中稀釋。通過勻化將膜重懸，然后將6μg膜加到含有[3H]美舒麥角(1nM)、包含巴吉林(10μM)的測定緩沖液(50mMTris，pH7.7和0.1％抗壞血酸)和受試化合物(1×10-10-1×10-4M)的測定孔中。在100μM米安舍林存在下測定非特異性結合。在37℃培養30分鐘后，使用Brandel細胞收集器，將測定混合物經由在1％牛血清白蛋白中預先浸泡過的組合的GF-C和GF-B濾器過濾，使用冰冷的Tris-HCl緩沖液(50mM)洗滌3次。通過液體閃爍計數來確定保留在濾器中的放射性。對于每種受試化合物，使用曲線擬合軟件(Prism)確定將[3H]美舒麥角的結合抑制50％時的濃度，然后使用從飽和結合試驗確定的Kd值(在平衡時占據50％受體結合位點所需的美舒麥角濃度)，通過以下公式計算抑制解離常數(Ki)結果以pKi值在下表1中顯示。表1人5-HT2B受體的基于組織的功能測定使用人結腸平滑肌進行體外功能測定，以確定受試化合物對人組織中的人5-HT2B受體的親和力。將人結腸的切片沿著其縱軸切開。將切片壓平，使用鋒利的解剖剪刀小心地除去粘膜。一旦除去粘膜，即將切片反轉以暴露出三條結腸帶(結腸系膜帶、網膜帶和獨立帶)以及位于它們之間的肌肉。然后將縱向肌肉條(寬2mm，長20mm)從結腸帶之間的組織上切下來，在含有氧合(95％O2/5％CO2)Krebs溶液的37℃的器官室中懸掛在不銹鋼鉤之間。Krebs溶液的組成如下NaCl(118.2mM)、KCl(4.69mM)、MgSO4.7H2O(1.18mM)、KH2PO4(1.19mM)、葡萄糖(11.1mM)、NaHCO3(25.0mM)、CaCl2.6H2O(2.5mM)。將組織置于10mN的負載下，平衡至少60分鐘。使用經由MacLab接口與AppleMacintosh計算機連接的等長傳感器記錄反應。60分鐘后，使用平行的鉑線電極和MultistimD330脈沖刺激器對人結腸的縱向肌肉切片進行電刺激(亞最大電壓和60秒的連續刺激間頻率)。在施以電刺激后，人結腸縱向平滑肌的肌肉條起迅速收縮反應。一旦對電刺激的反應達到穩定(刺激反應差異不超過10％)，即將肌肉條暴露于不含或含受試化合物(1×10-7-1×10-5M，培養30分鐘)的遞增濃度的5-HT(1×10-9-1×10-5M)。為了測定化合物的親和力，計算不在以及在受試化合物存在下達到一半最大反應所需的5-HT濃度(EC50)。通過將在拮抗劑存在下的5-HT的EC50除以沒有拮抗劑存在下的5-HT的EC50以獲得濃度比例(CR)來計算拮抗劑親和力。結果以pKB值顯示在下表2中，其中pKB值是依據以下公式計算的pKB＝log(CR-1)-log(拮抗劑濃度)。該方法是按照Kenakin，T.P.Pharmacologicanalysisofdrug-receptorinteraction.RavenPress，NewYork，第2版中提出的方法進行的。表2人克隆的5-HT2B的基于細胞的功能測定下面描述體外功能測定，其中是使用人克隆的5-HT2B受體來測定化合物阻斷該受體的能力。將表達克隆的5-HT2B受體的CHO-K1細胞在Ultra-CHO培養基中于95/5％O2/CO2和37℃條件下保持，所述培養基含有400μg/mlG418、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素、2.5μg/ml兩性霉素B。當接種細胞時，還使用補充1％胎牛血清的Ultra-CHO培養基，5小時后取出。將細胞以50,000個細胞/孔的密度鋪在Costar96孔白色透明底部的平板中，在95/5％O2/CO2中于37℃培養至少24小時，然后進行測定。將培養基從孔中取出，加入200μl4MFluo-4AM，將其在WallaceVictor2V工作站中于37℃培養30分鐘。然后將Fluo-4AM從孔中取出，用200μl緩沖液(不含鈣/酶/酚紅的HBSS，20mMHEPES，1mMCa2+，1mMmg2+，2.5mM丙磺舒，pH，7.4)洗滌2次，向孔中加入180μl緩沖液或受試化合物，培養30分鐘。使用Victor2V注射器注射20μl5-HT，在535nM進行10次0.1秒基準讀數，然后進行150次讀數。所有化合物都是在100％DMSO中制成10mM等份試樣，在50％DMSO中稀釋至1mM，然后使用緩沖液進行稀釋。使用緩沖液來稀釋5-HT。使用MicrosoftExcel和GraphPadPrism分析數據，使用GraphPadPrism產生關于每種化合物的S型劑量-反應曲線。獲取將5-HT反應抑制50％的化合物濃度(IC50-M)，結果以pIC50顯示在表3中，pIC50是所測定的IC50值的負對數值(以10為底的對數)。表權利要求1.式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療可通過拮抗5-HT2B受體來減輕的病癥的藥物中的應用其中R1和R4當中有一個選自H和取代或未取代的C1-6烴基、C3-7環烴基、C3-7環烴基-C1-4烴基和苯基-C1-4烴基；R1和R4當中另一個是取代或未取代的C9-14芳基；R2和R3(i)獨立地選自H、R、R′、SO2R、C(＝O)R、(CH2)nNR5R6，其中n是1-4，且R5和R6獨立地選自H和R，其中R是取代或未取代的C1-4烴基，且R′是取代或未取代的苯基-C1-4烴基，或者(ii)與它們所連接的氮原子一起形成取代或未取代的C5-7雜環基。2.權利要求1的應用，其中R1和R4當中有一個選自H和取代或未取代的C1-6烴基和C3-7環烴基。3.權利要求1或2的應用，其中R2和R3獨立地選自H、R和R′。4.權利要求1-3任一項的應用，其中R1和R4當中另一個是取代或未取代的C9-14碳環芳基。5.權利要求1-4任一項的應用，其中C9-14芳基的任選取代基選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、氨甲酰基和C1-4烴基。6.權利要求1-4任一項的應用，其中C9-14芳基不攜帶任何氧代取代基。7.權利要求1-6任一項的應用，其中R1、R2、R3和R4的任選取代基獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基、氨基和氨甲酰基。8.權利要求1-7任一項的應用，其中R1是C9-14芳基。9.權利要求1-8任一項的應用，其中所述可通過拮抗5-HT2B受體來減輕的病癥是胃腸道病癥。10.用于在治療方法中使用的式I化合物或其可藥用鹽其中R1和R4當中有一個選自H和取代或未取代的C1-6烴基、C3-7環烴基、C3-7環烴基-C1-4烴基和苯基-C1-4烴基；R1和R4當中另一個是取代或未取代的C9-14芳基；R2和R3(i)獨立地選自H、R、R′、SO2R、C(＝O)R、(CH2)nNR5R6，其中n是1-4，且R5和R6獨立地選自H和R，其中R是取代或未取代的C1-4烴基，且R′是取代或未取代的苯基-C1-4烴基，或者(ii)與它們所連接的氮原子一起形成取代或未取代的C5-7雜環基；條件是當R1、R2和R3是H時，R4不是11.權利要求10的化合物，其中R1和R4當中有一個選自H和取代或未取代的C1-6烴基和C3-7環烴基。12.權利要求10或11的化合物，其中R2和R3獨立地選自H、R和R′。13.權利要求10-12任一項的化合物，其中R1和R4當中另一個是取代或未取代的C9-14碳環芳基。14.權利要求10-13任一項的化合物，其中C9-14芳基的任選取代基選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、氨甲酰基和C1-4烴基。15.權利要求10-13任一項的化合物，其中C9-14芳基不攜帶任何氧代取代基。16.權利要求10-15任一項的化合物，其中R1、R2、R3和R4的任選取代基獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基、氨基和氨甲酰基。17.權利要求10-16任一項的化合物，其中R1是C9-14芳基。18.藥物組合物，其中包含權利要求10-17任一項的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體或稀釋劑。19.式I化合物或其鹽、溶劑化物和化學保護形式其中R1和R4當中有一個選自H和取代或未取代的C1-6烴基、C3-7環烴基、C3-7環烴基-C1-4烴基和苯基-C1-4烴基；R1和R4當中另一個是取代或未取代的C9-14芳基；R2和R3(i)獨立地選自H、R、R′、SO2R、C(＝O)R、(CH2)nNR5R6，其中n是1-4，且R5和R6獨立地選自H和R，其中R是取代或未取代的C1-4烴基，且R′是取代或未取代的苯基-C1-4烴基，或者(ii)與它們所連接的氮原子一起形成取代或未取代的C5-7雜環基；條件是當R4是萘-1-基或萘-2-基，R1和R2都是氫時，R3不是氫或以及當R1、R2和R3是氫時，R4不是20.權利要求19的化合物，其中R1和R4當中有一個選自H和取代或未取代的C1-6烴基和C3-7環烴基。21.權利要求19或20的化合物，其中R2和R3獨立地選自H、R和R′。22.權利要求19-21任一項的化合物，其中R1和R4當中另一個是取代或未取代的C9-14碳環芳基。23.權利要求19-22任一項的化合物，其中C9-14芳基的任選取代基選自鹵素、羥基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、氨甲酰基和C1-4烴基。24.權利要求19-22任一項的化合物，其中C9-14芳基不攜帶任何氧代取代基。25.權利要求19-24任一項的化合物，其中R1、R2、R3和R4的任選取代基獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基、氨基和氨甲酰基。26.權利要求19-25任一項的化合物，其中R1是C9-14芳基。全文摘要本發明涉及式(I)化合物其中R文檔編號C07D413/04GK1633291SQ03803953公開日2005年6月29日申請日期2003年2月11日優先權日2002年2月13日發明者A·W·奧克斯福德,R·A·博爾曼,R·A·科爾曼,K·L·克拉克,G·海德,J·A·阿徹,A·阿利,N·V·哈里斯申請人:藥物基因實驗室有限公司