專利名稱：苯磺酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一些新型化合物、包含所述化合物的藥物組合物以及其在治療中的用途，特別是作為抗精神病藥的用途。
WO 98/27081、WO 99/02502、WO 99/37623、WO 99/42465和WO01/32646(SmithKline Beecham plc)公開了一系列據說是5-HT6受體拮抗劑的芳基磺酰胺和亞砜化合物，聲稱其可用于治療各種CNS病癥。
WO 01/62737公開了用于治療肥胖和與NPY受體亞型Y5有關的其它病癥的氨基吡唑衍生物。
EP0937723公開了用于治療溶血栓病癥的磺酰胺化合物。
WO 01/85695公開了用作生長激素促泌素的四氫喹啉類似物。
US 5,684,195公開了一種用于由砜類物質制備磺酰胺類物質的方法。
WO 02/46164公開了據說可在阿爾茨海默氏病、焦慮癥、抑郁癥、骨質疏松癥、心血管疾病、類風濕性關節炎或前列腺癌的治療或預防中用作選擇性ER-β配體的芳基磺酰胺化合物。
現在已經發現了一類具有新型結構的可用作抗精神病藥并可用于治療其它病癥的化合物。
本發明提供了式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物 其中A和B分別表示-(CH2)m-和-(CH2)n-；R1表示氫或C1-6烷基；R2表示氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羥基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環烷基C1-6烷氧基、-(CH2)pC3-6環烷基、-(CH2)pC3-6環烷氧基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR7R8、-SO2NR7R8、C1-6烷基磺酰氨基(sulfonamido)、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、-(CH2)pNR7R8、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、-(CH2)pNR7COR8、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基磺酰氨基C1-6烷基、芳基甲酰氨基C1-6烷基、芳酰基、芳酰基C1-6烷基、芳基C1-6烷酰基、-SO2NR7R8、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜芳基或未被取代或被取代的雜環基、或CONR7R8或SO2NR7R8，其中R7和R8可以一起稠合形成一個5-7-員任選地摻雜O或S原子的芳雜環或非芳族雜環；R3表示氫或C1-6烷基；Ar表示未被取代或被取代的苯基或未被取代或被取代的單環雜芳基；R4表示未被取代或被取代的芳基或未被取代或被取代的雜芳基；R7和R8各自獨立地表示氫、C1-6烷基或一起形成一種5-至7-員雜環；Z表示鍵、氧原子或C1-6亞烷基Y表示氫或C1-6烷基；m和n獨立地表示選自1和2的整數；p獨立地表示選自0、1、2和3的整數；q表示從1至3的整數；r表示從1至4的整數。
本發明另一方面提供了其中A、B、Y、Z、q、r、Ar和R1至R4具有上述任何一種定義的式(I)的化合物，前提是當R1表示C1-6烷基和Y表示氫時，Ar不表示未被取代或被取代的單環雜芳基。
單獨或作為另一個基團的一部分時，這里所用的術語“烷基”指的是包含所指定的碳原子數的直鏈或支鏈的烴鏈。例如，C1-6烷基指的是包含至少1個和最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。這里所用的“烷基”的實例非限制性地包括甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、正-戊基、正-己基、異丁基、異丙基、叔-丁基和1，1-二甲基丙基。
這里所用的術語“烷氧基”指的是包含所指定碳原子數的直鏈或支鏈的烷氧基。例如，C1-6烷氧基指的是包含至少1個和最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。這里所用的“烷氧基”的實例非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基或己氧基。
這里所用的術語“環烷基”指的是包含所指定碳原子數的非芳族的烴環。例如，C3-7環烷基指的是包含至少3個和最多7個環碳原子的非芳族環。這里所用的“環烷基”的實例非限制性地包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。優選C6-7環烷基。
這里所用的術語“鹵素”指的是元素氟、氯、溴和碘。優選的鹵素是氟、氯和溴。
這里所用的術語“芳基”指的是苯基或萘基環。
這里所用的術語“雜芳基”指的是5-或6-員雜環芳環或稠合的二環雜環環系。
這里所用的術語“雜環基”指的是包含至少一個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的3-至7-員飽和單環。適宜雜環的實例非限制性地包括哌啶和嗎啉。
這里所用的術語“5-或6-員雜環芳環”指的是包含至少一個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的不飽和的單環。適宜5-和6-員雜環芳環的實例非限制性地包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、噠嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基、異噻唑基和異噁唑基。
這里所用的術語“稠合的二環雜環環系”指的是包含兩個5-至7-員飽和或不飽和環的環系，該環系包含至少一個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子。各環優選地具有5或6個環原子。適宜的稠合二環的實例非限制性地包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、苯并二噁烷基、2，3-二氫化茚基和四氫萘基。
這里所用的術語“未被取代或被取代”指的是未被取代或被所指定的一個或多個取代基所取代，除非特別說明，允許具有多取代度。
這里所用的術語“溶劑化物”指的是由溶質(在本發明中，是式(I)的化合物或其鹽)和溶劑所形成的各種化學計量的復合體。用于本發明目的的該類溶劑不會干擾溶質的生物學活性。適宜溶劑的實例包括水、甲醇、乙醇和醋酸。所用的溶劑最優選的是水并且該溶劑化合物也優選地是水合物。
應當意識到對于在藥物中的應用而言，式(I)的鹽應是可藥用的。適宜的可藥用鹽對本領域技術人員而言是顯而易見的，并且包括例如與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；和有機酸例如琥珀酸、馬來酸、醋酸、富馬酸、枸櫞酸、酒石酸、苯甲酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸形成的酸加成鹽。可以使用其它不可藥用的鹽例如草酸鹽，例如可以在式(I)化合物的分離中使用這些鹽，其也被包括在本發明的范圍內。在本發明的范圍內還包括式(I)化合物的溶劑化物和水合物。
式(I)的某些化合物可以與一當量或多當量的酸形成酸加成鹽。本發明范圍內包括其所有可能的化學計量或非-化學計量形式。
式(I)的某些化合物可以以立體異構形式存在(例如其可以包含一個或多個不對稱碳原子)。各立體異構體(對映異構體和非對映異構體)以及這些立體異構體的混合物都包括在本發明的范圍內。本發明還包括具有異構體的混合物形式的式(I)所示化合物的各異構體，其中一個或多個手性中心是相反的。同樣，應當清楚的是式(I)的化合物可以以不同于該式所示形式的互變異構形式存在，并且這些異構體也在本發明的范圍內。
R2、R5和R6可以位于其各自苯環的任何空閑位置上。Y基團可以位于各自環的任何空閑位置上。
當R2、R4、R5或R6表示未被取代或被取代的芳基或未被取代或被取代的雜芳基或R2還表示未被取代或被取代的雜環基時，該可任選的取代基可以獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、-NR7R8、-C1-6烷基S和-S-C1-6烷基。更優選的， R2、R4、R5和R6各可任選的取代基獨立地選自氯、氟、溴、甲基、乙基、叔-丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、S-甲基、甲基-S和-NR7R8。
當Ar表示未被取代或被取代的苯基或未被取代或被取代的單環雜芳基時，該可任選的取代基獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羥基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環烷基C1-6烷氧基、-(CH2)pC3-6環烷基、-(CH2)pC3-6環烷氧基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基S，C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR7R8、-SO2NR7R8、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、-(CH2)pNR7R8，C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、-(CH2)pNR7COR8，芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基磺酰氨基C1-6烷基、芳基甲酰氨基C1-6烷基、芳酰基、芳酰基C1-6烷基、芳基C1-6烷酰基、-SO2NR7R8、未被取代或被取代的芳基或未被取代或被取代的雜芳基、或其中R7和R8可以稠合形成任選地摻雜O或S原子的5-至7-員芳族或非芳族的雜環。
R1優選地表示氫或C1-4烷基。R1更優選地表示氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、叔-丁基或正-丁基。R1更優選地表示氫、甲基、乙基、正-丙基或異丙基。R1更優選地表示氫或甲基。
R2優選地表示氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基S、-S-C1-6烷基、-NR7R8或未被取代或被取代的雜環基。R2特別表示甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、溴、氯、二甲基氨基、-S-乙基、-乙基-S或哌啶基。R2更優選地表示氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。R2更優選地表示氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基。R2更優選地表示氫、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
R3優選地表示氫或C1-4烷基。R3更優選地表示氫、甲基、乙基、正-丙基或異丙基。R3更優選地表示氫、甲基或異丙基。
R4優選地表示苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、異噁唑基和吡咯基，所有這些基團都可以未被取代或被取代。R4更優選地表示苯基、萘基、噻吩基、苯并呋喃基、呋喃基或苯并噻吩基，所有這些基團都可以未被取代或被取代。R4更優選地表示苯基或噻吩基(例如2-噻吩基或3-噻吩基)。
如果R4被任選地取代，則R4優選地被單-或二-取代。當R4是苯基時，該任選的取代基可以獨立地選自氯(例如2-、3-或4-氯)、溴(例如4-溴)、氟(例如2-、3-或4-氟)、二氯(例如2，4-或3，4-二氯)、二氟(例如2，4-、3，4-或3，5-二氟)、三氟甲基(例如4-三氟甲基)、甲基(例如2-、3-或4-甲基)、叔-丁基(例如4-叔-丁基)、甲氧基(例如4-甲氧基)、三氟甲氧基(例如4-三氟甲氧基)、氰基(例如4-氰基)、硝基(例如4-硝基)、二甲基氨基(例如4-二甲基氨基)、-甲基-S(例如4-甲基-S)、或甲基和氯一起(例如2-甲基-4-氯或3-甲基-4-氯)。當R4是苯基時，該任選取代基中的一個更優選地位于相對于R4對該分子其余部分的連接而言的4-位上。
當R4是噻吩基時，該任選的取代基可以獨立地選自氯(例如5-氯)或甲基(例如4-或5-甲基)。
優選地，R7和R8獨立地表示氫或C1-4烷基。更優選地，R7和R8獨立地表示氫或甲基。
優選地，Ar表示未被取代或被取代的苯基.
優選地，Z表示鍵或氧。更優選地，Z表示鍵。
優選地，Y表示氫。
優選地，p表示0。
優選地，q表示1。
優選地，r表示1。
本發明另一方面提供了其中Ar表示苯環的式(I)的化合物，即式(IA)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物 其中基團A、B、R1至R4、Z、Y、q和r具有上文所給出的任何一種含義，和R5和R6各自獨立地表示氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羥基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環烷基C1-6烷氧基、-(CH2)pC3-6環烷基、-(CH2)pC3-6環烷氧基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-C1-6烷基S、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR7R8、-SO2NR7R8、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、-(CH2)pNR7R8、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、-(CH2)pNR7COR8、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基磺酰氨基C1-6烷基、芳基甲酰氨基C1-6烷基、芳酰基、芳酰基C1-6烷基、芳基C1-6烷酰基、-SO2NRR8、未被取代或被取代的芳基或未被取代或被取代的雜芳基、或CONR7R8或SO2NR7R8，其中R7和R8可以一起稠合形成任選地摻雜O或S原子的5-至7-員芳族或非芳族的雜環。
優選地，R5和R6獨立地表示氫、甲基、氟或氯。
本發明另一方面提供了其中q表示1，r表示1和Y表示氫的式(IA)的化合物，即式(IB)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物
其中基團A、B、R1至R6和Z具有上文所給出的任何一種含義。
本發明另一方面提供了其中基團R2位于相對于基團B而言的對-位上的式(IB)的化合物，即式(IC)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物 其中A、B、R1至R6和Z具有上文所給出的任何一種含義。
本發明另一方面提供了其中基團-Z-R4位于相對于該磺酰胺基團而言的對-位上的式(IB)的化合物，即式(ID)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物 其中A和B分別表示-(CH2)m-和-(CH2)n-；R1表示氫或C1-6烷基；R2表示氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羥基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)pC3-6環烷基、-(CH2)pC3-6環烷氧基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR7R8，-SO2NR7R8、-(CH2)pNR7R8、-(CH2)pNR7COR8、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜芳基、稠合的二環雜環環系或未被取代或被取代的雜環基；R3表示氫或C1-6烷基；R4表示未被取代或被取代的芳基或未被取代或被取代的雜芳基；R5和R6各自獨立地表示氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羥基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)pC3-6環烷基、-(CH2)pC3-6環烷氧基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR7R8、-SO2NR7R8、-(CH2)pNR7R8、-(CH2)pNR7COR8、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜芳基或稠合的二環雜環環系；R7和R8各自獨立地表示氫或C1-6烷基；Z表示鍵、氧原子或C1-6亞烷基；m和n獨立地表示選自1和2的整數；p獨立地表示選自0、1、2和3的整數。
本發明另一方面提供了其中m是1和n是1的式(ID)的化合物，即式(IE)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物 其中Z和R1至R6具有上文所給出的任何一種含義。
本發明另一方面提供了其中m是2和n是1的式(ID)的化合物，即式(IF)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物 其中Z和R1至R6具有上文所給出的任何一種含義。
本發明另一方面提供了其中m是1和n是2的式(ID)的化合物，即式(IG)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物
其中Z和R1至R6具有上文所給出的任何一種含義。
本發明另一方面提供了其中m是2和n是2的式(IB)的化合物，即式(IH)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物 其中Z和R1至R6具有上文所給出的任何一種含義。
本發明另一方面提供了其中m是2和n是2的式(ID)的化合物，即式(IJ)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物 其中Z和R1至R6具有上文所給出的任何一種含義。
本發明另一方面提供了其中R2基團位于相對于基團B而言的對-位的式(IJ)的化合物，即式(IK)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物
其中Z和R1至R6具有上文所給出的任何一種含義。
本發明另一方面提供了其中R1和R3都表示氫，m和n都表示2和Z表示鍵的式(I)的化合物，即式(IL)的化合物或其溶劑化物 其中R2表示氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、三氟甲磺酰氧基、五氟乙基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環烷基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞硫酰基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基磺酰氨基C1-6烷基、芳基甲酰氨基C1-6烷基、芳酰基、芳酰基C1-6烷基、芳基C1-6烷酰基、或CONR7R8或SO2NR7R8，其中R7和R8獨立地表示氫或C1-6烷基或可以一起稠合形成任選地摻雜O或S原子的5-至7-員芳族或非芳族雜環；Y表示氫或C1-6烷基；q表示從1至3的整數；r表示從1至4的整數；Ar和R4獨立地表示各自可以未被取代或被取代的苯基或單環雜芳基；Ar和R4任選地被一個或多個可以相同或不同的取代基所取代，并且所說的取代基可以選自用于R2的那些取代基定義。
本發明另一方面提供了其中A、B、R1至R4、Y、q和r具有上文所給出的任何一種含義和Z表示氧或C1-6亞烷基的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發明另一方面提供了其中A、B、R1至R4、Y、q和r具有上文所給出的任何一種含義和Z表示氧或C1-6亞烷基的式(IA)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發明另一方面提供了其中A、B和R1至R6具有上文所給出的任何一種含義和Z表示氧或C1-6亞烷基的式(IB)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發明另一方面提供了其中A、B和R1至R6具有上文所給出的任何一種含義和Z表示氧或C1-6亞烷基的式(IC)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發明另一方面提供了其中A、B和R1至R6具有上文所給出的任何一種含義和Z表示氧或C1-6亞烷基的式(ID)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發明另一方面提供了其中R1至R6具有上文所給出的任何一種含義和Z表示氧或C1-6亞烷基的式(IE)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發明另一方面提供了其中R1至R6具有上文所給出的任何一種含義和Z表示氧或C1-6亞烷基的式(IF)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發明另一方面提供了其中R1至R6具有上文所給出的任何一種含義和Z表示氧或C1-6亞烷基的式(IG)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發明另一方面提供了其中R1至R6具有上文所給出的任何一種含義和Z表示氧或C1-6亞烷基的式(IH)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發明另一方面提供了其中R1至R6具有上文所給出的任何一種含義和Z表示氧或C1-6亞烷基的式(IJ)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發明另一方面提供了其中R1至R6具有上文所給出的任何一種含義和Z表示氧或C1-6亞烷基的式(IK)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發明另一方面提供了其中R1至R6具有上文所給出的任何一種含義和Z表示氧或C1-6亞烷基的式(IL)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
在本發明的一個優選方面，式(I)的化合物是其中Z和R1至R6具有上文所給出的任何一種含義的式(IE)、(IF)、(IH)、(IJ)和(IK)化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發明具體的化合物包括表1至3中所包括的那些化合物和下文所具體列舉和指定的那些化合物，其非限制性地包括-4-(4-氯-苯基)-N-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺；4-(4-氯-苯基)-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺；4-(4-氯-苯基)-N-甲基-N-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺；4-(4-氯-苯基)-N-甲基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺；4-(3，4-二氯-苯基)-N-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-氯-苯基)-N-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-氯-苯基)-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-氯-苯基)-N-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基)-苯磺酰胺；4-(4-氯-苯基)-N-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-氯-苯基)-N-(2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-苯磺酰胺；4-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺；4-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺；4-(5-氯-噻吩-2-基)-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺；4-(5-氯-噻吩-2-基)-2-氟-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺；4-(4-氯-苯基)-N-(8-二甲基氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽和4-(4-氟芐基)-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽。
本發明的化合物可以是其游離堿或其可藥用鹽的形式，特別是單鹽酸鹽的形式。
本發明還提供了制備式(I)的化合物的一般方法(A)，其包括
將式(II)的化合物與式(III)的化合物反應 其中A、B、Z、q和r的定義如前文所述和R1’-R4’和Y’表示如前文所定義的R1至R4和Y或實際上可以被轉化成R1至R4的基團。
這種一般方法(A)可以方便地通過將兩種組分在適宜的溶劑如吡啶或二氯甲烷(在存在堿的情況下)在0℃下進行混合來進行。
根據本發明的另一方面，當用方法(A)制備式(ID)的化合物時，將上文所定義的式(II)的化合物與式(IIIa)的化合物進行反應 其中A、B、Z、q和r的定義如前文所述和R1’-R6’和Y’表示上文所定義的R1至R6和Y或者是實際上可以轉化成R1至R6的基團。
本發明還提供了制備其中Z是鍵的式(I)的化合物的一般方法(B)，其包括將式(IV)的化合物與式(V)的芳基硼酸在標準的Suzuki條件下進行反應 其中X離去基團，如碘、溴或三氟甲磺酸基，并且A、B、q、r和Y的定義如前文所述和R1’-R3’表示上文所定義的R1至R3或者是實際上可以轉化成R1至R3的基團，
其中R4’表示前文所定義的R4或者是實際上可以轉化成R4的基團，所述標準suzuki條件例如可以在氮氣下，在回流下，用4-氯苯硼酸在包含含水碳酸鈉和催化數量的Pd(PPh3)4的甲苯中對式(IV)的化合物進行處理。
根據本發明的另一方面，當用方法(B)制備式(ID)的化合物時，將式(IVa)的化合物與上文所定義的式(V)的芳基硼酸進行反應 其中X是離去基團，如碘、溴或三氟甲磺酸基，并且A、B、q、r和Y的定義如上文所述和R1’-R6’表示上文所定義的R1至R6或者是實際上可以轉化成R1至R6的基團。
本發明還提供了一種制備式(I)的化合物的一般方法(C)，包括用常規技術通過R1或R3的替換而將式(I)的化合物轉化成另一種式(I)的化合物 其中A、B、Z、Y、q、r和R1至R4的定義如前文所述。
當用一種式(I)的化合物作為另一種式(I)化合物的直接前體或者當在合成工序結束時易于引入更復雜或反應性取代基時，一般將R1’至R4’中的一個互變成相應的R1至R4。例如，通過用氯化氫在乙醇或二噁烷中在室溫下對N-BOC保護的化合物進行處理來進行R1’從叔-丁氧基羰基(BOC)向氫的轉化。
R1’從氫向烷基的轉化是通過在存在還原劑如三乙酰氧基氫硼化鈉的情況下將該NH化合物用適宜的醛在二氯乙烷中進行處理或通過在標準的烷基化條件(60℃，于DMF中的碳酸鉀)下用適宜的烷基鹵化物如碘甲烷對該NH化合物進行處理來進行的。
R3’從氫向烷基的轉化是通過在Mitsunobu條件下用適宜的醇如甲醇對該磺酰胺NH化合物進行處理，即用偶氮二羧酸二異丙酯/三苯基膦和甲醇在四氫呋喃中在室溫下進行處理來進行的。
式(II)的化合物在文獻中是已知的或者可以用公知的方法來制備，例如可以通過如WO 99/14197中所公開的那樣將相應的硝基化合物進行還原或者通過與這些方法相似的方法來進行。R1’保護基的適宜實例有三氟乙酰基或叔-丁氧基羰基(BOC)。
式(III)的化合物可以通過商業途徑獲得或者可以用已經確立的方法進行合成，例如例如用氯磺酸，通過適宜取代的芳族前體的氯磺酰化來合成，例如J.Med.Chem.，2000，43，156-166所描述的那樣來進行。
可以用標準的條件通過用適宜的4-取代的苯磺酰氯進行處理來由式(II)的化合物制備式(IV)的化合物，例如可以在吡啶或二氯甲烷中在存在堿如三乙胺的情況下在室溫下進行。
式(V)的化合物可以通過商業途徑獲得或者可以用已知的方法來進行制備，例如在低溫下對適宜取代的溴苯進行鋰化，然后用硼酸三-異丙酯將其猝滅，并對反應產物進行酸水解。
已經發現式(I)的化合物對多巴胺受體，特別是D3和D2受體具有親合力，并且可用于治療需要對該類受體進行調控的疾病如精神病病癥。已經發現許多式(I)的化合物對多巴胺D3受體的親合力高于其對D2受體的親合力。通常認為目前可獲得的抗精神病藥(精神抑制藥)的治療作用是通過阻斷D2受體而來起作用的；但是，還認為這種機理也會造成與許多精神抑制藥有關的不希望出現的錐體束外的副作用(錐體外系綜合征(eps))。不希望受到理論的束縛，已經提出阻斷多巴胺D3受體可以給出沒有顯著的錐體外系綜合征的有益的抗精神病活性。(見例如Sokoloff等人，Nature，1990；347146-151；和Schwartz等人，Clinical Neuropharmacology，第16卷，第4期，295-314，1993)。此外，某些式(I)的化合物對血清素5-HT2A、5-HT2C和5-HT6受體具有親合力。這些附加的性質可能會增強抗精神病活性(例如改善對認識機能障礙的作用)和/或降低錐體外系綜合征。這些性質可能非限制性地包括通過阻斷5-HT6受體而減弱認知癥狀(見Reavill，C.和Rogers，D.C.，2001，Investigational Drugs2，104-109)、和通過阻斷5-HT2C受體而降低焦慮(見例如Kennett等人，Neuropharmacology 1997 Apr-May；36(4-5)609-20)、保護不出現錐體外系綜合征(Reavill等人，Brit.J.Pharmacol.，1999；126572-574)和抗抑郁活性(Bristow等人，Neuropharmacology 392000；1222-1236)。
式(I)的化合物也對上面沒有提及的其它受體表現出親合力，從而產生有益的抗精神病活性。
式(I)的化合物還可用作抗精神病藥例如可用于精神分裂癥、精神分裂癥的病癥、精神分裂癥樣疾病、精神病性抑郁、躁狂、急性躁狂、偏執和妄想病癥的治療。此外，其還可用于帕金森病的輔助治療，特別是可以與化合物如L-DOPA和可能的多巴胺能激動劑合用來降低長期進行這些治療所經歷的副作用(例如見Schwartz等人，Brain Res.Reviews，1998，26，236-242)。從D3受體所處的位置來看，還認為該化合物還可以用于治療已經表明其中涉及D3受體的物質濫用(例如見Levant，1997，Pharmacol.Rev.，49，231-252)。該類物質濫用的實例包括酗酒、濫用可卡因、海洛因和煙堿。可以用該化合物進行治療的其它疾病包括運動障礙病癥如帕金森氏病、精神抑制藥-誘導的帕金森氏綜合征和遲發性運動障礙；抑郁；焦慮；激越；緊張；精神病患者的社會或情感隱退；認識缺損，包括記憶病癥如阿爾茨海默氏病；與神經變性性病癥例如阿爾茨海默氏病有關的精神病狀態；進食病癥；肥胖；性機能障礙；睡眠病癥；嘔吐；運動病癥；強迫性精神失調癥；健忘癥；攻擊；孤獨癥；眩暈；癡呆；心律病癥；和胃運動性病癥例如IBS。因此，本發明提供了用于治療的上文所述的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發明還提供了用于需要對多巴胺受體進行調控的疾病的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發明還提供了一種用于治療精神病、帕金森病、物質濫用、運動障礙病癥、抑郁、雙相型障礙、焦慮、認識缺損、進食病癥、肥胖、性機能障礙、睡眠病癥、嘔吐、運動病癥、強迫性精神失調癥、健忘癥、攻擊、孤獨癥、眩暈、癡呆、心律病癥和胃運動性病癥的上文所述的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發明還提供了上文所述的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化合物在制備治療需要對多巴胺受體進行調控的疾病的藥物中的用途。
本發明還提供了上文所述的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化合物在制備治療精神病、帕金森病、物質濫用、運動障礙病癥、抑郁、雙相型障礙、焦慮、認識缺損、進食病癥、肥胖、性機能障礙、睡眠病癥、嘔吐、運動病癥、強迫性精神失調癥、健忘癥、攻擊、孤獨癥、眩暈、癡呆、心律病癥和胃運動性病癥的藥物中的用途。
本發明還提供了一種對需要對多巴胺受體進行調控的疾病的治療方法，其包括向需要的哺乳動物給藥有效量的上文所述的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
在另一方面，本發明提供了一種治療精神病、帕金森病、物質濫用、運動障礙病癥、抑郁、雙相型障礙、焦慮、認識缺損、進食病癥、肥胖、性機能障礙、睡眠病癥、嘔吐、運動病癥、強迫性精神失調癥、健忘癥、攻擊、孤獨癥、眩暈、癡呆、心律病癥和胃運動性病癥的方法，其包括向需要的哺乳動物給藥有效量的上文所述的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
本發明多巴胺拮抗劑的優選用途是用于治療精神病、帕金森病、物質濫用、運動障礙病癥、抑郁、雙相型障礙、焦慮和認知缺損。
“治療”包括預防，在這種情況中其對于相關疾病而言也是適用的。
對于在藥物中的應用而言，本發明的化合物通常是以標準藥物組合物的形式被給藥的。因此，本發明另一方面提供了包含上文所述的式(I)的化合物或其可藥用的(即生理學上可接受的)鹽和可藥用的(即生理學上可接受的)載體的藥物組合物。該藥物組合物可用于治療這里所述的任何疾病。
式(I)的化合物可以通過常規方法來進行給藥，例如可以通過口服、胃腸外(例如靜脈內)、口內、舌下、鼻、直腸或或經皮來進行給藥并由此而對該藥物組合物來進行調整。
當口服給藥時有活性的前文所述的式(I)的化合物及其可藥用的鹽可以被制備成液體或固體，例如糖漿、混懸液或乳劑、片劑、膠囊和錠劑。
液體制劑一般由該化合物或可藥用的鹽在適宜的液體載體中的混懸液或溶液所組成，其中所說的液體載體例如水性溶劑如水、乙醇或甘油，或非水性溶劑如聚乙二醇或油。該制劑還可以包含混懸劑、防腐劑、矯味劑或著色劑。
片劑形式的組合物可以通過使用任何制備固體制劑常用的適宜藥用載體來進行制備。該類載體的實例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。
膠囊形式的組合物可以用常規的包封方法制備。例如，可以用一般的載體制備包含活性成分的顆粒，然后將其填充到硬明膠膠囊中；或者，可以用任何適宜的藥學載體例如水性樹膠、纖維素、硅酸鹽類物質或油制備分散體或混懸液，然后將該分散體或混懸液填充到軟明膠膠囊中。
典型的胃腸外組合物包括該化合物或可藥用的鹽在無菌的水性載體或可胃腸外應用的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或混懸液。或者，可以將該溶液冷凍干燥，然后就在給藥前用適宜的溶劑對其進行重新配制。
用于鼻給藥的組合物一般被制備成氣霧劑、滴劑、凝膠和粉末。氣霧劑一般包含活性成分在可藥用的水性或非水性溶劑中的溶液或細混懸液，并且通常以位于密封容器中的無菌的單或多劑量形式存在，該容器可以采取用藥筒或用于使用霧化裝置應用的再灌注的形式。或者，該密封的溶器可以是單位分散裝置如單劑量鼻吸入器或帶有其啟動一次容器的內含物就會被耗盡的計量閥的氣霧分配器。在該劑型包含氣霧分配器的情況中，其將包含可以是壓縮氣體如壓縮的空氣的推進劑或有機推進劑如氟氯烴。氣霧劑劑型還可以采取泵-霧化器的形式。
適于口內或舌下給藥的組合物包括片劑、錠劑和軟錠劑，其中用載體如糖和阿拉伯膠、黃蓍膠、或明膠和甘油對活性成分進行配制。
用于直腸給藥的組合物一般為包含常規栓劑基質如可可脂的栓劑的形式。
適于經皮給藥的組合物包括軟膏、凝膠和貼劑。
該組合物優選地是單位劑型如片劑、膠囊或安瓿劑。
用于口服給藥的各劑量單位優選地包含1至250mg(和對于胃腸外給藥而言優選地包含0.1至25mg)式(I)的化合物或以游離堿的形式進行計算的其可藥用的鹽。
本發明可藥用的化合物正常地是以(對于成人患者而言)例如1mg至500mg，優選10mg至400mg，例如10至250mg式(I)的化合物或以游離堿形式計算的其可藥用鹽的口服劑量或0.1mg至100mg，優選0.1mg至50mg，例如1至25mg式(I)的化合物或以游離堿形式計算的其可藥用鹽的靜脈內、皮下或肌內劑量的日劑量方案來進行給藥的，該化合物每天被給藥1至4次。該化合物適宜地在連續治療時期內進行給藥，例如被給藥一周或更長的時間。
生物學試驗方法對純系多巴胺(例如D2和D3)受體的結合實驗可以通過測量其與純系受體的結合來證明該化合物與人D2/D3多巴胺受體選擇性結合的能力。如下所述的那樣來測定對于與人D2/D3受體結合的[125I]-Iodosulpride的置換的試驗化合物的抑制常數(Ki)。表明該細胞系不含細菌、真菌和支原體污染物，并且將各原料在液氮中冷凍儲存。培養物以單層或位于標準細胞培養基質中的混懸液的形式進行生長。通過刮除術(單層)或離心(混懸液培養物)來回收細胞，通過混懸于磷酸鹽緩沖鹽水中然后用離心進行收集來將其洗滌兩或三次。將細胞小片在-80℃下冷凍儲存。通過勻化然后高速離心制備粗細胞膜，并且通過放射性配體結合來完成對該純系受體的特性進行的描述。
CHO細胞膜的制備在室溫下將細胞小片輕輕融化，并將其重新混懸于約20體積冰冷的提取緩沖劑中5mM EDTA，50mM Trizma給定的結晶(pre-set crystals)(pH7.4，37℃)，1mM MgCl2，5mM KCl和120mM NaCl。用Ultra-Turrax將該混懸液全速勻化15秒。用Sorvall RC5C離心機將該勻漿在4℃下以18,000rpm的速度離心15分鐘。棄去上清液，并將勻漿重新混懸于萃取緩沖劑中，然后再重復離心。將最后的小片重新混懸于50mM Trizma給定的結晶(pH7.4，37℃)中并將其在-80℃存儲于1ml等分試樣管中(D2＝3.0E+08個細胞，D3＝7.0E+07個細胞和D4＝1.0E+08個細胞)。用BCA方案并用牛血清白蛋白作為內標對蛋白含量進行測定(Smith，P.K.等人，用二辛可寧酸(bicinchoninic acid)測定蛋白，Anal.Biochem.150，76-85(1985))。
結合實驗對D3/D2受體的結合實驗用0.03nM[125I]-Iodosulpride(～2000 Ci/mmol；Amersham，U.K.，和于包含50mM Trizma給定結晶(pH 7.4，37℃)，120mM NaCl，5mM KCl，2mMCaCl2，1mM MgCl2，0.3％(w/v)牛血清白蛋白的緩沖劑中的試驗化合物對粗D2/D3細胞膜進行培養。總體積為0.2ml，并且將其在水浴中在37℃下培養40分鐘。在進行培養后，用Canberra Packard Filtermate將樣品過濾到GF/BUnifilters上，并用冰冷的50mM Trizma預置晶體(pH 7.4，37℃)將其洗滌四次。用Canberra Packard Topcount閃爍計數器對該濾器上的放射性進行測定。用10μM SKF-102161(YM-09151)對非特異性結合進行確定。對于競爭曲線而言，使用競爭冷藥物的10個連續log濃度(稀釋范圍10μM-10pM)。用Inflexion——一種Excel中的迭代曲線擬和程序來對競爭曲線進行分析。將結果表示為pKi值，其中pKi＝-log10[Ki]。
所列舉的化合物對多巴胺D3受體具有6.6-9.6的pKi值。
所列舉的化合物對多巴胺D2受體具有5.3-9.3的pKi值。
對純系5-HT6受體的結合試驗按照WO 98/27081中所概括的方法對化合物進行試驗。所列舉的所有化合物對血清素5-HT6受體具有7.0-8.8的pKi值。
對純系5-HT2C受體的結合試驗按照WO 94/04533中所概括的方法對化合物進行試驗。所列舉的所有化合物對血清素5-HT2C受體具有6.6-8.4的pKi值。
對純系5-HT2A受體的結合試驗按照British Journal of Pharmacology(1996)117，427-434中所概括的方法對化合物進行試驗。所列舉的所有化合物對血清素5-HT2A受體具有6.3-8.9的pKi值。
用下面非限制性的實施例來對本發明進行進一步的說明描述11-(7-氨基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(D1) 7-硝基-1，2，4，5-四氫-3H-3-苯并氮雜庚因(D1a)在-10℃下，將1，2，4，5-四氫-3H-苯并氮雜庚因(lg)(見P.Ruggli等人，Helv.Chim.Acta，18，1388，)緩慢滴加到攪拌的發煙硝酸(25ml)中。在-10℃下持續攪拌1小時，然后將該反應混合物傾倒到冰上，通過過濾收集沉淀并對其進行干燥，得到硝酸鹽形式的標題化合物，1.4g。將這種鹽混懸于水中，將其冷卻至5℃并用5M氫氧化鈉對其進行中和。通過過濾收集沉淀，用水進行重結晶，干燥，得到白色固體形式的標題化合物D1a(0.6g)。
1-(7-硝基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(D1b)將7-硝基苯并氮雜庚因衍生物(5g)溶解于二氯甲烷(80ml)中并在0℃下向其中加入于二氯甲烷(20ml)中的二異丙基乙基胺(5.4ml)，然后在0℃下向其中加入三氟醋酸酐(4.3ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。將該混合物加溫至室溫并將其攪拌一整夜。用水和二氯甲烷進行水性后處理，得到標題化合物D1b(7.0g)。MH+2891-(7-氨基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(D1)根據D2c中所描述的方法對該硝基衍生物D1b進行氫化，得到標題化合物D1。MH+259描述27-氨基-1，2，3，4-四氫-2-三氟乙酰基-異喹啉(D2) N-2-(4-硝基苯基)乙基-三氟乙酰胺(D2a)在0℃下將三氟醋酸酐(10.6ml)在二氯甲烷(100ml)中的溶液滴加到攪拌的2，6-盧剔啶(17.44ml)和鹽酸4-硝基苯乙胺(15.2g；75mmol)的溶液中。將該混合物在25℃下在氬氣下攪拌一整夜，然后用稀枸櫞酸(2x)、鹽水對其進行洗滌，然后用Na2SO4對其進行干燥。有機相中的物質得到淺黃色固體形式的標題化合物(19.04g)。
7-硝基-1，2，3，4-四氫-2-三氟乙酰基-異喹啉(D2b)根據G.E.Stokker.，Tet.Lett.，1996，37，5453的方法將硝基化合物D2a(2.26g；9.15mmol)和低聚甲醛(0.45g；14.4mmol)在醋酸(10ml)和濃H2SO4(15ml)中在25℃下攪拌20小時。處理后得到白色固體的標題化合物D2b(2.17g)。1H NMR(CDCl3)δ3.10(2H，m)，3.92(2H，m)，4.85+4.92(2H，2xs)，7.38(1H，t)，8.10(2H，m).m/z(EI)274(M+)。
7-氨基-1，2，3，4-四氫-2-三氟乙酰基-異喹啉(D2)將7-硝基化合物D2b(0.99g，3.6mmol)在乙醇(50ml)中用10％鈀/碳(450mg)在大氣壓下氫化4小時。通過用硅藻土墊過濾除去催化劑，并對其進行蒸發，得到無色固體形式的標題化合物D2(840mg)。
1H NMR(CDCl3)δ2.84(2H，t)，3.23(2H，bs)，3.82(2H，m)，4.66(2H，d)，6.47(1H，m)，6.57(1H，m)，6.96(1H，m)。
描述37-氨基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D3) 用與EP 284384中所述方法相似的方法制備標題化合物D3。MH+263-描述47-氨基-2-(叔-丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉(D4) 7-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉(D4a)用碳酸鉀(46.6g)在10％甲醇水溶液(660ml)中的溶液在室溫下對三氟乙酰胺D2b(17.22g；63mmol)進行水解。用二氯甲烷進行后處理，得到標題化合物D4a(11g)。
7-氨基-2-(叔-丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氫喹啉(D4)在25℃下在二噁烷中用于10％氫氧化物水溶液中的二碳酸二-叔-丁基酯，由化合物D4a通過根據D2c所述方法催化氫化制備標題化合物D4。MH+249。
描述57-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D5) 7-甲氧基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D5a)向7-羥基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(5g，19mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入碳酸鉀(3.4g，25mmol)和碘甲烷(3.25ml，60mmol)。將該混合物加熱至30℃加熱12小時。蒸發掉溶劑，將殘余物在二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之間進行分配。分離出有機層并對其進行蒸發，得到無色油狀物形式的粗產物D5a(5.3g，100％)。
7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D5b)在0℃下向7-甲氧基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D5a)(5.3g，19mmol)在冰醋酸(100ml)和醋酸酐(10ml)中的混合物中逐滴加入維持在低于5℃下的硝酸(70％水溶液，5g，55mmol)在冰醋酸(100ml)和醋酸酐(10ml)中的混合物。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然后將其傾倒到冰/水(500ml)中。用二氯甲烷(2×200ml)對該含水物進行萃取并將所合并的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液進行中和。將二氯甲烷層蒸發并用硅膠對殘余物進行色譜分離(洗脫劑己烷/二氯甲烷(1∶1)至二氯甲烷)，得到無色固體產物D5b(1.5g，25％)。
7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D5)向7-甲氧基-8-硝基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯D2b(1.5g，4.7mmol)在乙醇(80ml)中的溶液中加入鈀/炭(10％，0.5g)。將該混合物在氫氣下攪拌2小時，然后對其進行過濾。將溶劑蒸發，得到無色固體產物D5(1.35g，100％)。
質譜Ap+實測值193([M-Boc]+)。C16H24N2O3計算值292。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.76(4H，m)，3.51(4H，m)，3.65(2H，s)，3.82(3H，s)，6.50(1H，m)，6.56(1H，m)。
描述65-氨基-1，3-二氫-異吲哚-2-羧酸叔-丁基酯(D6) 5-硝基異二氫吲哚硝酸酯(D6a)將異二氫吲哚(4g，33.1mmol)加入到95％的硫酸中，將該反應在0℃下小心地用發煙硝酸(2.2ml)進行處理并將其攪拌1小時，然后將該混合物傾倒到冰上并通過過濾收集所得的沉淀，將其在真空下進行干燥，得到標題化合物D6a(4.1g，46％)；1H NMR(DMSO-d6)8.35(1H，s)，8.35(1H，d，8.4Hz)，7.70(1H，d，8.4Hz)，4.64(4H，s)。
5-硝基-1，3-二氫-異吲哚-2-羧酸叔-丁基酯(D6b)將在二氯甲烷(50ml)中的化合物D6a(3.06g，13.47mmol)用三乙胺(4.09g，40.42mmol)，然后用二碳酸二-叔丁基酯(3.08g，14.15mmol)進行處理并將其在室溫下攪拌3天。然后用二氯甲烷對該反應混合物進行稀釋并用3N枸櫞酸、碳酸氫鈉溶液、水和鹽水對其進行洗滌。將有機相分離出來，用無水硫酸鈉對其進行干燥并將其在真空下進行蒸發，得到標題化合物D6b(3.5g，98％)；1H NMR(CDCl3)8.19(2H，m)，7.26(1H，m)，4.75(4H，m)，1.52(9H，s)。
5-氨基-1，3-二氫-異吲哚-2-羧酸叔-丁基酯(D6)將化合物D6b(3.5g，13.25mmol)溶解于乙醇(200ml)中并用10wt％鈀/炭(1g)對其進行處理，將其在1atm的H2下攪拌16小時。對該反應混合物進行過濾并將其在真空下進行蒸發，得到標題化合物D6(3.01g，96％)；MS(ES+)，m/e 235[MH]+。1H NMRδCDCl31.52(9H，s)，4.74(2H，s)，4.77(2H，s)，7.4(1H，m)，8.2(2H，m)。
描述77-(4-碘-苯磺酰基氨基)-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D7) 在0℃下向D3(4.7g，18mmol)在吡啶(40ml)中的溶液中滴加4-碘苯基磺酰氯(6.1g，20mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。然后將該反應混合物在室溫下攪拌18小時，然后將其傾倒到鹽水中。將這種混合物用乙酸乙酯(3x)進行萃取，并將所合并的有機層用枸櫞酸溶液、碳酸氫鈉溶液、然后用鹽水進行洗滌。將有機層用硫酸鈉進行干燥，然后將其進行蒸發，得到粗產物。進行硅膠色譜分離，用20-50％乙酸乙酯/己烷進行洗脫，得到標題化合物D7(8g)。MH+529。
描述84′-氯-聯苯-4-磺酰氯(D8) 由4-氯聯苯用經典的方法(J.Med.Chem.2000，43，156-166)通過用氯磺酸進行氯磺化制備標題化合物D8。
描述94′-氯-2-甲基-聯苯-4-基胺鹽酸鹽(D9) 將4-氯苯基硼酸(6.32 g)、3-甲基-4-溴苯胺(5g)、甲苯(135ml)、乙醇(40ml)和碳酸鉀溶液(40ml)的混合物脫氣，然后將其在氬氣氣氛下進行攪拌。向其中加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.62g)并將該混合物在回流下攪拌18小時。將該混合物用水和乙酸乙酯進行處理，然后將有機層分離出來，用鹽水進行洗滌并對其進行蒸發。將殘余物用硅膠進行色譜分析，用10％乙酸乙酯的己烷溶液對其進行洗脫，并用在乙醚中的氯化氫進行處理，得到白色固體的標題化合物D9。1H NMRδDMSO-d62.23(3H，s)，7.2(3H，m)，7.4(2H，d)，7.5(2H，d)描述104′-氯-2-甲基-聯苯-4-磺酰氯(D10) 將攪拌的鹽酸4′-氯-2-甲基-聯苯-4-基胺D9(2.76g)的混懸液冷卻至-5℃并用亞硝酸鈉(1.2g)在水(10ml)中的溶液對其進行處理。將所得的溶液攪拌30分鐘，用脲(0.3g)進行處理，然后將其加入到在5℃下攪拌的已經用二氧化硫飽和的氯化亞銅(1g)在醋酸(30ml)中的混懸液中。使該溶液在1小時內被加溫至室溫，然后將其加熱至40℃，加熱30分鐘。用二氯甲烷進行萃取并在硅膠上對其進行色譜分析，用5％乙酸乙酯的己烷溶液進行洗脫，得到白色固體的標題化合物D10(1.65g)1H NMRδCDCl32.37(3H，s)，7.2(2H，m)，7.4(3H，m)，7.9(2H，m)。
描述117-氨基-8-乙氧基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D11) 根據描述5制備標題化合物D11，只是用碘乙烷代替碘甲烷來進行苯酚的烷基化1H NMR(CDCl3)δ6.55(1H，s)，6.51(1H，s)，4.03(2H，q，J＝7.0Hz)，3.68(2H，s)，3.51(4H，m)，2.75(4H，m)，1.48(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.0Hz)。
描述127-氨基-8-異丙氧基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D12) 根據描述5制備標題化合物，只是用碘異丙烷代替碘甲烷來進行苯酚的烷基化。1H NMR(CDCl3)δ6.57(1H，s)，6.50(1H，s)，4.46(1H，sept，J＝6.1Hz)，3.68(2H，s)，3.51(4H，m)，2.74(4H，m)，1.48(9H，s)，1.33(6H，d，J＝6.1Hz)。
描述137-氨基-8-溴-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D13) 將苯胺D3(5g，19mmol)溶解于無水乙腈(100ml)中并將該溶液冷卻至-15℃。將N-溴琥珀酰亞胺(1.03當量，19.6mmol，3.48g，于70ml無水乙腈中)的溶液在-15℃下在20分鐘內滴加到包含苯胺的溶液中。在加入后，使該反應混合物在10分鐘內加溫至室溫然后將其傾倒到水/鹽水(150ml+15ml)中。用EtOAc(100ml，50ml)對該含水物進行萃取，將有機物合并，用Na2SO4進行干燥，過濾，并將溶劑蒸發掉，得到粗產物。用硅膠色譜分離，用5-30％ EtOAc/正-己烷進行洗脫，得到標題化合物D13(1.3g)。(M+-Boc)＝241。
描述147-氨基-8-氯-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D14) 在0℃下在10分鐘內向攪拌的D3(10g，38mmol)在乙腈(300ml)中的溶液中分批加入N-氯琥珀酰亞胺(6.6g，49mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌一整夜，然后向其中加入水(500ml)和EtOAc(500ml)。將有機層分離出來，用硫酸鎂進行干燥并將其在真空下進行干燥，得到褐色的油狀物。將該油狀物用使用20％乙醚/己烷作為洗脫劑的柱色譜進行純化，得到橙色玻璃狀固體形式的標題化合物D14。(MH-Boc)+197.1，199.1
描述157-氨基-8-乙基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D15) 7-羥基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D15a)根據WO 00/21951中所描述的方法制備標題化合物，即使7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因(10g)在48％氫溴酸水溶液(350ml)中在100℃下攪拌4小時。使該混合物冷卻至20℃，然后將其蒸發至干燥，得到褐色固體形式的粗羥基化合物(14.5g)。將這種固體溶解于四氫呋喃(100ml)和水(70ml)中并向其中滴加三乙胺(8g)，然后加入二碳酸二-叔-丁基酯(14g)在四氫呋喃(20ml)中的溶液。將所得的混合物在20℃下攪拌16小時，然后將其在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之間進行分配。用乙酸乙酯(100ml)對水層進行萃取。將所合并的有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)進行洗滌，用無水硫酸鈉進行干燥并將其蒸發至干燥。將所得的油狀物用使用硅膠色譜進行純化，用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液進行洗脫，得到白色固體的標題化合物D15a(8g)，MS(API+)實測值164(MH+-Boc)。C15H21NO3計算值263.1H NMRδCDCl31.48(9H，s)，2.75-2.87(4H，m)，3.40-3.60(4H，m)，4.95(1H，s)，6.50-6.62(2H，m)，6.96(1H，d)。
7-羥基-8-硝基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D15b)D15a的硝化是通過在0℃下向被溶解于AcOH(200ml)/醋酸酐(20ml)中的苯酚D15a(20g)中添加被溶解于醋酸(100ml)/醋酸酐(10ml)中的70％硝酸(8g)水溶液來進行的。水處理，然后用0-20％ EtOAc/正-己烷作為洗脫劑，用硅膠色譜分離，得到標題化合物D15b(11g)。1H NMR(CDCl3)δ7.85(1H，s)，6.93(1H，s)，3.56(4H，m)，2.91(4H，m)，1.48(9H，m)。
7-硝基-8-三氟甲磺酰氧基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D15c)將D15b(8.4g)溶解于丙酮(300ml)中并將其冷卻至0℃。向其中加入三氟甲磺酰氯(4.4ml)并將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下進行蒸發，然后進行堿水處理，得到標題化合物D15c(12g)。1H NMR(CDCl3)δ7.95(1H，s)，7.19(1H，s)，3.61(4H，m)，3.02(4H，m)，1.48(9H，m)。
7-硝基-8-乙烯基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D15d)將D15c(500mg)、乙烯基三-正-丁基錫(0.4ml)、氯化鋰(145mg)、四三苯基膦合鈀(131mg)和2，6-二-叔-丁基苯酚(4mg)在1，4-二噁烷(4ml)中的混合物在史密斯微波反應器中的密封管中加熱至160℃加熱0.5小時。水處理，然后用使用0-20％ EtOAc/正-己烷作為洗脫劑的色譜進行分離，得到標題化合物D15d(260mg)。
7-氨基-8-乙基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D15)在室溫下在50psi下用10％鈀/炭(100mg，糊狀物)在乙醇(40ml)中對D15d(260mg)進行氫化，得到標題化合物D15(190mg)。
MH+291描述167-氨基-8-甲基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D16) 7-甲基-8-硝基-1，2，4，5-四氫[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D16a)將D15c(1.0g)、四甲基錫(0.6ml)、氯化鋰(0.29g)、四三苯基膦合鈀(0.13g)和2，6-二-叔-丁基苯酚(cat.)在1，4-二噁烷(4ml)中的混合物在史密斯微波反應器中的密封管中在160℃下加熱0.5小時。水處理，然后用使用0-20％EtOAc/正-己烷作為洗脫劑的色譜進行分離，得到標題化合物D16a(0.44g)。
7-氨基-8-甲基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D16)在室溫下在50psi下在乙醇(100ml)中用10％鈀/炭(200mg，糊狀物)對D16a(440mg)進行的氫化得到標題化合物D16(330mg)。
(MH-Boc)+177。
描述177-氨基-8-乙硫基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D17)
7-硝基-8-乙硫基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D17a)將BINAP(106mg)、醋酸鈀(II)(26mg)和碳酸銫(556mg)在二噁烷(5ml)中的混懸液在室溫下超聲30分鐘。向所得的紅色混合物中加入D15c(0.5g)和乙硫醇(0.2ml)并將該混合物在史密斯微波反應器中在160℃下加熱30分鐘。將該混合物用乙醚(30ml)和水(30ml)進行稀釋并將各層分開。將含水部分用另外部分的乙醚(10ml)進行萃取并將所合并的有機萃取物用飽和碳酸氫鈉溶液進行洗滌，然后對其進行干燥(Na2SO4)，過濾，蒸發。用使用0-10％ EtOAc/正-己烷作為洗脫劑的色譜法進行分離，得到標題化合物D17a(0.23g)。
7-氨基-8-乙硫基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D17)在室溫下在50psi下在乙醇(50ml)中用10％鈀/炭(200mg，糊狀物)對D17a(0.23g)進行氫化，得到標題化合物D17(192mg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.12(1H，s)，6.52(1H，s)，4.23(2H，m)，3.51(4H，m)，2.72(6H，m)，1.48(9H，m)，1.22(3H，t，J＝7.4Hz)。
描述187-氨基-8-哌啶-1-基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D18) 7-硝基-8-哌啶-1-基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D18a)將BINAP(106mg)、醋酸鈀(II)(26mg)和碳酸銫(556mg)在二噁烷(5ml)中的混懸液在室溫下超聲30分鐘。向所得的紅色混合物中加入D15c(0.5g)和哌啶(0.2ml)并將該混合物在史密斯微波反應器中在160℃下加熱30分鐘。將該混合物用乙醚(30ml)和水(30ml)進行稀釋，然后將各層分離。將含水部分用另外部分的乙醚(10ml)進行萃取并將所合并的有機萃取物用飽和碳酸氫鈉溶液進行洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，蒸發。用使用0-10％ EtOAc/正-己烷作為洗脫劑的色譜進行分離，得到標題化合物D18a(0.28g)。
7-氨基-8-哌啶-1-基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D18)在室溫下在50psi下在乙醇(40ml)中用10％鈀/炭(100mg，糊狀物)對D18a(278mg)進行氫化，得到標題化合物D18(253mg)。MH+346描述197-氨基-8-二甲基氨基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D19) 7-硝基-8-二甲基氨基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D19a)將BINAP(106mg)、醋酸鈀(26mg)和碳酸銫(556mg)在二噁烷(5ml)中的混懸液在氬氣下在室溫下超聲30分鐘。向所得的紅色混懸液中加入D15c(500mg)和鹽酸二甲基胺(150mg)。然后將該混合物在微波反應器中在160℃下加熱30分鐘，用乙醚(30ml)稀釋并用水(50ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)對其進行洗滌，然后對將各層分開。將有機部分進行干燥(Na2SO4)，過濾，蒸發，得到油狀物形式的標題化合物D19a(263mg)。MH+3367-氨基-8-二甲基氨基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D19)在50psi下在乙醇中用10％鈀/炭在室溫下對D19a進行氫化，得到標題化合物D19。MH+306描述209-氯-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基胺(D20) 3-乙酰基-7-硝基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因(D20a)根據J.Heterocycl.Chem.1971 8(5)779中所描述的相似方法制備標題化合物。
3-乙酰基-7-硝基-9-碘-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因(D20b)在5天內用N-碘代珀酰亞胺(40g)對于三氟甲磺酸(150ml)中的D20a(22.4g)分批進行處理。水處理后得到粗的標題化合物D20b(25g)。MH+361。
7-硝基-9-碘-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因(D20c)將粗D20b(25g)在濃鹽酸(1升)中加熱至120℃加熱12小時。堿水后處理，然后用使用5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑的色譜對其進行處理，得到標題化合物D20c(7g)。MH+319。
3-甲基-7-硝基-9-碘-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因(D20d)用在二氯乙烷(30ml)中的福爾馬林(37％水溶液，20ml)對D20c(7.3g)處理0.5小時，然后用三乙酰氧基氫硼化鈉(7g)對其進行處理。用使用1％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑的色譜進行分離并用二氯甲烷/己烷重結晶，得到標題化合物D20d(1.9g)。MH+333。
3-甲基-7-硝基-9-氯-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因(D20e)D20d(0.8g)與氯化銅(I)(1.68g)在二甲基甲酰胺(15ml)中在120℃下反應2小時，然后用使用1-3％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑的色譜進行分離，得到標題化合物D20e(0.3g)。MH+241。
9-氯-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基胺(D20)在1個大氣壓下在乙醇中用10％披銠炭在室溫下對D20e(0.3g)進行氫化，得到標題化合物D20(0.19g)。MH+211。
描述219-溴-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基胺(D21) 3-甲基-7-硝基-9-碘-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因(D21a)根據D20d所述的方法制備標題化合物。
3-甲基-7-硝基-9-溴-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因(D21b)D21a(1g)與溴化銅(I)(3g)在二甲基甲酰胺(10ml)中在回流下反應3小時，然后用使用1-3％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑的色譜進行分離，得到標題化合物D21b(0.23g)。MH+286。
9-溴-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基胺(D21)通過在乙醇(6ml)、水(3ml)和醋酸(0.5ml)中用鐵粉(180mg)將D21b(0.23g)在回流下處理1小時來進行該硝基化合物的還原。堿水處理和過濾，得到標題化合物D21(0.19g)。MH+256。
描述227-(4-碘-苯磺酰基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D22) 將7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D5)(1.9g，6.5mmol)用對-碘苯磺酰氯(2.2g，7.2mmol)在二氯甲烷(20ml)和吡啶(35ml)中進行處理。將該混合物攪拌13小時并蒸發掉溶劑。在硅膠上進行色譜分離，用二氯甲烷進行洗脫，得到標題化合物D22(2.8g)。M+-C(CH3)3+2H＝503.1H NMR(CDCl3)δ7.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，6.81(1H，s)，6.50(1H，s)，3.58(3H，s)，3.49(4H，m)，2.80(4H，m)，1.47(9H，s)。
描述237-[4-(4-氟芐基)苯磺酰基氨基]-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D23) 在氬氣下在室溫下向碘化合物D7(0.129g，0.244mmol，1.0當量)在無水四氫呋喃(2ml)中的溶液中滴加4-氟芐基氯化鋅(1.1ml 0.5M在四氫呋喃中，0.537mmol，2.2當量)。通過向該溶液中用氬氣鼓泡5分鐘來對所得的溶液進行脫氣，然后向其中加入Pd(PPh3)4，將該溶液在50℃下加熱4小時，然后將其冷卻至室溫。向其中加入NH4Cl水溶液(10ml)并用EtOAc(2×10ml)對該混合物進行萃取。將有機層用鹽水(15ml)進行洗滌，用MgSO4進行干燥，然后將其蒸發至干燥。用使用硅膠的色譜對其進行純化，用25％EtOAc-汽油進行洗脫，得到淺黃色固體的標題化合物D23(0.120g，97％)。MH+511。1H NMRδCDCl31.47(9H，s)，2.79(4H，m)，3.48(4H，m)，3.97(2H，s)，6.44(1H，s)，6.81(2H，br.s)，6.82-7.25(5H，m)，7.22(2H，d)，7.67(2H，d)。
描述244-(4-氟芐基)-N-(2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)苯磺酰胺鹽酸鹽(D24) 將Boc-保護的胺D23(0.104g，0.204mmol，1.0當量)在1，4二噁烷(3ml)中的溶液和4M HCl的二噁烷溶液(2ml，過量)在室溫下在氬氣下攪拌6小時，然后將其蒸發至干燥，得到白色固體的所需化合物D24(0.086g，96％)。MH+411。
實施例14-(4-氯-苯基)-N-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺(E1) 4-(4-氯-苯基)-N-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基]-苯磺酰胺(E1a)在0℃下將4′-氯-聯苯-4-磺酰氯D8(1.24g，4.3mmol)在二氯甲烷(910ml)中的溶液滴加到D1(1.0g，3.9mmol)在吡啶(20ml)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌18小時，然后將其傾倒到鹽水中并用乙酸乙酯(2x)對其進行萃取。將所合并的有機層用枸櫞酸、碳酸氫鈉溶液和鹽水進行洗滌，然后對其進行干燥，蒸發，得到粗產物。硅膠色譜分離，用30％乙酸乙酯/己烷進行洗脫，得到產物E1a(1.5g)。MH+509。
4-(4-氯-苯基)-N-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺(E1)將E1a溶解于在甲醇(24ml)中的2M氨中并向該攪拌的溶液中加入水(6ml)。連續攪拌18小時，然后將該溶液蒸發至干燥。將該粗產物加到SCX離子交換筒中，然后用甲醇進行洗脫，然后用在甲醇中的1％氨進行洗脫，得到標題化合物E1(0.85g)。MH+413。1H NMRδCDCl32.8-2.9(8H，m)，6.8(2H，m)，6.96(1H，d)，7.43(2H，d)，7.50(2H，d)，7.61(2H，d)，7.81(2H，d)。
實施例24-(4-氯-苯基)-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺(E2) 將E1(144mg，0.35mmol)在二氯乙烷(10ml)中的溶液用福爾馬林(0.3ml)，然后用三乙酰氧基氫硼化鈉(250mg)進行處理。將該混合物攪拌18小時，然后將其加入到碳酸氫鈉溶液中并用二氯甲烷對其進行萃取。將所合并的有機萃取物用鹽水進行洗滌，干燥并蒸發，得到粗產物。硅膠色譜分離，用于包含0.5％氨水的二氯甲烷中的2％甲醇進行洗脫，得到標題化合物E2(140mg)。MH+425。1H NMRδCDCl32.35(3H，s)，2.53(4H，m)，2.86(4H，m)，6.83(2H，m)，6.96(1H，d)，7.44(2H，d)，7.51(2H，d)，7.61(2H，d)，7.81(2H，d)。
實施例34-(4-氯-苯基)-N-甲基-N-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺(E3) 4-(4-氯-苯基)-N-甲基-N-[3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基]-苯磺酰胺(E3a)將三氟乙酰胺Ela(500mg，1mmol)溶解于包含三苯基膦(330mg)和無水甲醇(200mg)的無水四氫呋喃(15ml)中。向這種攪拌的溶液中加入偶氮二羧酸二-異丙酯(250mg，1.2mmol)并將該混合物在室溫下攪拌18小時。然后，將溶劑蒸發掉，將殘余物用使用硅膠的色譜進行分離，用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到E3a(640mg)。MH+523。
4-(4-氯-苯基)-N-甲基-N-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺(E3)用與化合物E1b所用方法相似的方法來對化合物D3a去保護，得到標題化合物E3(370mg)。MH+427。1H NMRδCDCl32.89(8H，m)，3.18(3H，s)，6.79(1H，m)，6.91(1H，s)，7.01(1H，d)，7.46(2H，d)，7.53(2H，d)，7.65(4H，s)。
實施例44-(4-氯-苯基)-N-甲基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺(E4) 用與化合物E2的方法相似的方法由E3制備標題化合物。MH+441。1H NMRδCDCl32.37(3H，s)，2.57(4H，s)，2.90(4H，s)，3.18(3H，s)，6.80(1H，dd)，6.92(1H，dd)，7.01(1H，d)，7.45(2H，d)，7.53(2H，d)，7.63(4H，s)。
實施例54-(3，4-二氯-苯基)-N-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽(E5) 7-(3′，4′-二氯-聯苯-4-磺酰基氨基)-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(E5a)將碘代中間物D7(0.53g，1mmol)的溶液溶解于乙醇(3ml)、甲苯(10ml)和包含3，4-二氯苯硼酸(0.29g，1.5mmol)的2M碳酸鉀水溶液(3ml)的混合物中。將這種混合物嚴格脫氣并向其中引入氬氣氣氛。向其中加入四(三苯基膦)合鈀(0.1g)，并將該混合物加熱至90℃，加熱18小時。在冷卻后，將該溶液傾倒到鹽水中并用乙酸乙酯(2x)對其進行萃取。用鹽水對有機層進行洗滌，干燥，蒸發，得到粗產物。進行硅膠色譜分離，用10-25％乙酸乙酯/己烷進行洗脫，得到標題化合物E5a(0.57g)。MH+548。
4-(3，4-二氯-苯基)-N-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽(E5)通過用氯化氫乙醇溶液進行處理，然后加入乙醚對產物E5進行沉淀來由E5a制備標題化合物。MH+447。1H NMRδDMSO 2.98(4H，s)，3.08(4H，s)，6.95(2H，m)，7.06(1H，d)，7.74(2H，m)，7.8-7.9(4H，m)，8.01(1H，dd)。
實施例64-(4-氯-苯基)-N-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽(E6) 用與實施例E1a和E5b化合物的方法相似的方法由D5和D8制備標題化合物E6。MH+443。1H NMR DMSOδ3.00(4H，m)，3.11(4H，m)，3.40(3H，s)，6.79(1H，s)，7.09(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.74(2H，d，J＝7.1Hz)，7.77(2H，d，J＝7.1Hz)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)，9.14(2H，s)，9.53(1H，s)。
實施例74-(4-氯-苯基)-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽(E7) 用與E2的方法相似的方法由E6制備標題化合物，并且以鹽酸鹽的形式將產物分離出來。MH+457。1H NMRδ理CDCl32.35(3H，s)，2.50(4H，m)，2.84(4H，m)，3.57(3H，s)，6.48(1H，s)，6.9(1H，bs)，7.31(1H，s)，7.4-7.59(6H，m)，7.80(2H，m)。
用適宜的原料，用與實施例1-7和42-47的方法相似的方法制備實施例11-41和74-154和188-209和216-217的化合物，以游離堿或鹽酸鹽的形式將產物分離出來。所有的1H NMR都與所示的結構相一致。
實施例84-(4-氯-苯基)-N-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基)-苯磺酰胺(E8) 用與化合物E1a和E5b的方法相似的方法由D4和D8制備標題化合物E8。MH+399。1H NMRδDMSO-d62.5(2H，m)，2.8(2H，m)，3.7(2H，m)，6.77(1H，ms，6.9(2H，m)，7.5(2H，d)，7.7(2H，d)，7.8(4H，m)。
用適宜的原料，用與實施例1-8的方法相似的方法制備實施例48-73和155-166的化合物，以游離堿或鹽酸鹽的形式將產物分離出來。所有的1HNMR都與所示的結構相一致。
實施例94-(4-氯-苯基)-N-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽(E9) 用與E1a和E5b的方法相似的方法由D6和D8制備標題化合物E9。MH+385。1H NMRδDMSO-d64.4(4H，m)，7.11(1H，d)，7.25(2H，m)，7.55(2H，d)，7.73(2H，m)，7.86(4H，s)，9.7(2H，m)，10.55(1H，m)。
實施例104-(4-氯-苯基)-N-(2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-苯磺酰胺(E10) 用與化合物E2的方法相似的方法由E9制備標題化合物E10。MH+399。1H NMRδDMSO-d60.86(3H，m)，1.2(2H，m)，1.5(2H，m)，2.41(3H，s)2.6(2H，m)，3.68(4H，s)，6.87(1H，d)，6.93(1H，s)，7.05(2H，d)，7.32(2H，d)，7.64(2H，d)。
用與實施例9-10的方法相似的方法，并且如這里所描述的，用適宜的原料制備實施例167-174化合物，以游離堿或鹽酸鹽的形式將產物分離出來。所有的1H NMR都與所示結構相一致。
實施例424-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽(E42) 用與E1a和E5b的方法相似的方法由D3和D9制備標題化合物E42。MH+427。1H NMRδDMSO-d62.26(3H，s)，3.0(4H，m)，3.15(4H，m)，6.95(2H，m)，7.07(1H，d)，7.4(3H，m)，7.5(2H，d)，7.63(1H，d)，7.74(1H，s)，9.1(1H，br).10.3(1H，br)。
實施例434-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺(E43) 用與化合物E2的方法相似的方法由E42制備標題化合物。MH+441。1H NMRδCDCl32.24(3H，s)，2.34(3H，s)，2.6(4H，m)，2.8(4H，m)，6.85(2H，m)，7.0(1H，d)，7.2(3H，m)，7.4(2H，m)，7.6(2H，m)。
實施例444-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽(E44) 用與E1a和E5b的方法相似的方法由D5和D10制備標題化合物E44。MH+457。1H NMRδDMSO-d62.51(3H，s)，3.23(8H，b s)，3.69(3H，s)，6.57(1H，s)，6.98(1H，s)，7.20(2H，m)，7.38(3H，m)，7.60(1H，d)，7.67(1H，s)。
實施例454-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺(E45) 用與E2的方法相似的方法由E46制備標題化合物E44。MH+471。1HNMRδCDCl32.23(3H，s)，2.50(3H，s)，2.74(4H，s)，2.99(4H，s)，3.64(3H，s)，6.52(1H，s)，7.17(2H，d)，7.26(1H，d)，7.31(1H，s)，7.38(2H，d)，7.41(1H，m)，7.66(1H，m)。
用適宜的原料，用與E44和E45相似的方法制備實施例46-47化合物，以游離堿或鹽酸鹽的形式將產物分離出來。所有的1H NMR都與所示結構相一致。
實施例1074-(5-氯-噻吩-2-基)-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺(E107) 7-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯磺酰基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(E107a)將7-(4-碘-苯磺酰基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯D22(0.28g，0.5mmol)用5-氯-噻吩-2-硼酸在標準的Suzuki條件下(見D9)進行處理，然后進行水處理和色譜分離，得到標題化合物E107a(0.22g)。M+-C(CH3)3+H＝493/495。
4-(5-氯-噻吩-2-基)-n-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽(E107b)將7-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯磺酰基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯E107a(0.22g)用4M HCl在二噁烷溶液中處理2小時。向其中加入乙醚，并對沉淀進行過濾，得到無色固體的標題化合物E107b(0.19g)。M+447/4494-(5-氯-噻吩-2-基)-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺(E107)將于二氯乙烷(8ml)中的4-(5-氯-噻吩-2-基)N-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺(E107b)(0.19g)用三乙胺(0.9ml)和福爾馬林溶液(37％水溶液，0.3ml)進行處理，然后用三乙酰氧基氫硼化鈉(250mg)進行處理。將該混合物劇烈振搖1小時，然后用二氯甲烷(5ml)和碳酸氫鈉溶液(3ml)對其進行稀釋。進行層分離，對有機部分進行蒸發。用10％甲醇/二氯甲烷進行洗脫的硅膠色譜分離，得到標題化合物E107(57mg)。M+463/4651H NMR(CDCl3)δ7.71(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(1H，s)，7.15(1H，d，J＝3.9Hz)，6.92(1H，d，J＝3.9Hz)，6.86(1H，s)，6.48(1H，s)，3.57(3H，s)，2.88(4H，m)，2.57(4H，m)，2.39(3H，s)。
實施例2164-(5-氯-噻吩-2-基)-2-氟-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺(E216) 7-(4-溴-2-氟-苯磺酰基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(E216a)將7-氨基-8-甲氧基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯D5(391mg)用2-氟-4-溴苯磺酰氯(460mg)在二氯甲烷(15ml)和吡啶(9ml)中進行處理。將該混合物攪拌3小時并將溶劑蒸發掉。用使用二氯甲烷進行洗脫的硅膠色譜進行分離，得到標題化合物E216a(740mg)。M-H 5757-[2-氟-4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯磺酰基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(E216b)將7-(4-碘-2-氟-苯磺酰基氨基)-8-甲氧基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯E216a(320mg)用5-氯-噻吩-2-硼酸(135mg)在標準Suzuki條件下(見D9)進行處理，然后進行水處理和色譜分離，得到標題化合物E216b(140mg)。M-H 5652-氟-4-(5-氯-噻吩-2-基)-N-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽(E216c)
將7-[2-氟-4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯磺酰基氨基]-8-甲氧基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(E216b)(140mg)用HCl乙醇溶液(6ml)處理2小時。將溶劑蒸發掉，得到無色固體的標題化合物E216c(100mg)。M+H 4454-(5-氯-噻吩-2-基)-2-氟-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺(E216)將于二氯乙烷(8ml)中的2-氟-4-(5-氯-噻吩-2-基)-N-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺E216c(100mg)用福爾馬林溶液(37％水溶液，0.2ml)，然后用三乙酰氧基氫硼化鈉(70mg)進行處理。將該混合物劇烈振搖1小時，然后用二氟甲烷(5ml)和碳酸氫鈉溶液(5ml)對其進行稀釋。進行層分離，將有機部分蒸發掉。用使用10％甲醇/二氯甲烷進行洗脫的硅膠色譜進行分離，得到標題化合物E216。M+H 459。1HNMR(DMSO-d6)(HCl鹽)δ10.78(1H，s)，9.76(1H，s)，7.79(2H，d，J＝11.5Hz)，7.66(1H，d，J＝4Hz)，7.59(1H，t，J＝8Hz)，7.47(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，d，J＝4Hz)，7.08(1H，s)，6.81(1H，s)，3.53(2H，m)，3.42(3H，s)，3.20(2H，m)，2.92(4H，m)，2.77(3H，d，J＝4.6Hz)。
實施例2174′-氯-聯苯-4-磺酸(二甲基氨基-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-酰胺(E217) 7-(4′-氯-聯苯-4-磺酰基氨基)-8-二甲基氨基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸二甲基-乙基酯(E217a)將7-氨基-8-二甲基氨基-1，2，4，5-四氫-3-苯并氮雜庚因-3-羧酸叔-丁基酯(D19)(120mg)用4′-氯聯苯-4-磺酰氯(136mg)在二氯甲烷(5ml)和吡啶(0.05ml)中進行處理。將該混合物攪拌3小時并將溶劑蒸發掉。用使用20％乙酸乙酯/己烷進行洗脫的硅膠色譜進行分離，得到標題化合物E217a(175mg)。M+H 556/558
4′-氯-聯苯-4-磺酸(8-二甲基氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-酰胺鹽酸鹽(E217b)將7-(4′-氯-聯苯-4-磺酰基氨基)-二甲基氨基-1，2，4，5-四氫-苯并[d]氮雜庚因-3-羧酸二甲基-乙基酯(E217a)(175mg)用HCl乙醇溶液(4ml)處理2小時。將溶劑蒸發掉，得到無色固體的標題化合物E217b(120mg)。M+H 456/4584′-氯-聯苯-4-磺酸(二甲基氨基-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-酰胺(E217)將于二氯甲烷(3ml)中的4′-氯-聯苯-4-磺酸(8-二甲基氨基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-酰胺鹽酸鹽(E217b)(75mg)用福爾馬林溶液(37％水溶液，1ml)，然后用三乙酰氧基氫硼化鈉(48mg)進行處理。將該混合物劇烈振搖1小時，然后用二氯甲烷(10ml)和碳酸氫鈉溶液(10ml)對其進行稀釋。進行層分離并將有機部分蒸發掉。用使用10％甲醇/二氯甲烷進行洗脫的硅膠色譜進行分離，得到標題化合物E217(65mg)。M+H 470/472。1HNMR(CDCl3)δ8.05(1H，br s)，7.90(2H，d，J＝6.7Hz)，7.60(2H，d，J＝6.7Hz)，7.47(2H，d，J＝6.4Hz)，7.42(2H，d，J＝6.4Hz)，7.35(1H，s)，6.83(1H，s)，2.87(2H，m)，2.81(2H，m)，2.53(4H，m)，2.40(6H，s)，2.35(3H，s)。
實施例2104-(4-氟芐基)-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)苯磺酰胺鹽酸鹽(E210) 在室溫下向鹽D24(0.083g，0.186mmol，1.0當量)在1，2-二氯乙烷(3.5ml)中的混懸液中加入三乙胺(26μl，0.186mmol，1.0當量)，然后加入37％的甲醛水溶液(0.6ml，過量)。在強烈攪拌5分鐘后，向其中分批加入三乙酰氧基氫硼化鈉(0.090g，過量)。2小時后，向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)和二氯甲烷(10ml)并進行層分離。將有機層蒸發至干燥，得到淺黃色固體的游離堿(0.077g，97％)。將該固體溶解于甲醇中，向其中加入1M HCl(1.05當量)并將該混合物濃縮至干燥，得到米黃色固體形式的標題化合物E210。MH+425。1H NMRδDMSO-d62.43(3H，s)，2.82(4H，m)，3.51(4H，m)，4.04(2H，s)，6.93-7.35(7H，m)，7.39(2H，d)，7.73(2H，d)，10.28(1H，s)，10.75(1H，s)。
在使用適宜的原料用與實施例188相似的方法制備實施例175-187的化合物，用與制備23-24和實施例210相似的方法制備實施例211-215的化合物，以游離堿或鹽酸鹽的形式將產品分離出來。所有的1H NMR都與所示結構相一致。
下面表1所列的所有化合物是關于式(IJ)的化合物
表1
表1(續)
表1(續)
表1(續)
表1(續)
下面表2中所列的所有化合物是關于式(IF)的化合物
表2
表2(續)
下面表3所列的所有化合物是關于式(IE)的化合物
表權利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物 其中A和B分別表示-(CH2)m-和-(CH2)n-；R1表示氫或C1-6烷基；R2表示氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、羥基C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環烷基C1-6烷氧基、-(CH2)pC3-6環烷基、-(CH2)pC3-6環烷氧基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-S-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、-CO2C1-6烷基、-CO2NR7R8、-SO2NR7R8、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、-(CH2)pNR7R8、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、-(CH2)pNR7COR8、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳基磺酰氨基C1-6烷基、芳基甲酰氨基C1-6烷基、芳酰基、芳酰基C1-6烷基、芳基C1-6烷酰基、-SO2NR7R8、未被取代或被取代的芳基、未被取代或被取代的雜芳基或未被取代或被取代的雜環基、或CONR7R8或SO2NR7R8，其中R7和R8可以一起稠合形成任選地摻雜O或S原子的5-7-員芳族或非芳族雜環；R3表示氫或C1-6烷基；Ar表示未被取代或被取代的苯基或未被取代或被取代的單環雜芳基；R4表示未被取代或被取代的芳基或未被取代或被取代的雜芳基；R7和R8各自獨立地表示氫、C1-6烷基或一起形成一種5-至7-員雜環；Z表示鍵、氧原子或C1-6烷基；Y表示氫或C1-6烷基；m和n獨立地表示選自1和2的整數；p獨立地表示選自0、1、2和3的整數；q表示從1至3的整數；r表示從1至4的整數。
2.式(I)的化合物，其是4-(4-氯-苯基)-N-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺；4-(4-氯-苯基)-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺；4-(4-氯-苯基)-N-甲基-N-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺；4-(4-氯-苯基)-N-甲基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺；4-(3，4-二氯-苯基)-N-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-氯-苯基)-N-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-氯-苯基)-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-氯-苯基)-N-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基)-苯磺酰胺；4-(4-氯-苯基)-N-(2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-氯-苯基)-N-(2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-苯磺酰胺；4-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺；4-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽；4-(4-氯-苯基)-3-甲基-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺；4-(5-氯-噻吩-2-基)-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺；4-(5-氯-噻吩-2-基)-2-氟-N-(8-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺；4-(4-氯-苯基)-N-(8-二甲基氨基-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽和4-(4-氟芐基)-N-(3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜庚因-7-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽。
3.一種包含如權利要求1或2所要求保護的式(I)的化合物或其可藥用的鹽以及可藥用的載體的藥物組合物。
4.用于治療中的如權利要求1或2所要求保護的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
5.用于需要對多巴胺受體進行調控的疾病的如權利要求1或2所要求保護的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
6.根據權利要求5的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中所說的疾病選自精神病、帕金森病、物質濫用、運動障礙病癥、抑郁、雙相型障礙、焦慮、認識缺損、進食病癥、肥胖、性機能障礙、睡眠病癥、嘔吐、運動病癥、強迫性精神失調癥、健忘癥、攻擊、孤獨癥、眩暈、癡呆、心律病癥和胃運動性病癥。
7.根據權利要求1或2所要求保護的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物在制備治療需要對多巴胺受體進行調控的疾病的藥物中的用途。
8.根據權利要求7所要求保護的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物的用途，其中所說的疾病選自精神病、帕金森病、物質濫用、運動障礙病癥、抑郁、雙相型障礙、焦慮、認識缺損、進食病癥、肥胖、性機能障礙、睡眠病癥、嘔吐、運動病癥、強迫性精神失調癥、健忘癥、攻擊、孤獨癥、眩暈、癡呆、心律病癥和胃運動性病癥。
9.一種對需要對多巴胺受體進行調控的疾病的治療方法，其包括給需要的哺乳動物給藥有效量的如權利要求1或2所述的式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物。
10.根據權利要求9所要求保護的方法，其中所說的疾病選自精神病、帕金森病、物質濫用、運動障礙病癥、抑郁、雙相型障礙、焦慮、認識缺損、進食病癥、肥胖、性機能障礙、睡眠病癥、嘔吐、運動病癥、強迫性精神失調癥、健忘癥、攻擊、孤獨癥、眩暈、癡呆、心律病癥和胃運動性病癥。
全文摘要
本發明提供了式(I)的化合物或其可藥用的鹽或溶劑化物，其中A和B分別表示－(CH
文檔編號C07D223/16GK1630642SQ03803746
公開日2005年6月22日 申請日期2003年2月13日 優先權日2002年2月13日
發明者史蒂文·M·布羅米吉, 戴維·G·庫珀, 伊恩·T·福布斯, 安德魯·D·格里布爾, 克里斯托弗·N·約翰遜, 安德魯·P·萊特富特, 斯蒂芬·F·莫斯, 安德魯·H·佩恩, 沙扎德·S·雷曼, 戴維·R·威蒂 申請人:葛蘭素集團有限公司