專利名稱：R－(－)－1－[2－(7－氯苯并[b]噻吩－3－基－甲氧基)－2－(2,4－二氯苯基)－乙基 ...的制作方法
說明本發明涉及R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑(R-(-)-舍他康唑)及其鹽、其制備方法、含有所述化合物的組合物以及它們用于治療真菌感染和用于對抗作物疾病的用途。
外消旋的1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑，一種稱作舍他康唑(WHO，INN)的化合物，是用于治療由真菌和酵母菌引起的人類和動物疾病的有效抗真菌藥。在EP151477中公開了其制備及其一硝酸鹽的制備。
本發明涉及式(I)所示的R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑 及其可藥用加成鹽。
如表1所示，舍他康唑的R-(-)-對映體對真菌和酵母菌的活性大約是外消旋混合物活性的2倍(這是因為其對靶的親和力是外消旋混合物的2倍)。該發現使得R-(-)-舍他康唑按1/2外消旋舍他康唑劑量配制，從而降低了副作用的危險并抑制了由多余的S-(+)-對映體帶來的非特異毒性。
一硝酸鹽是優選的R-(-)-舍他康唑鹽。
本發明還涉及舍他康唑R-(-)-對映體及其可藥用加成鹽的制備方法，包括使式((R)-(-)-III)所示的R-(-)-1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇 與式(IV)所示的3-鹵代甲基-7-氯苯并[b]噻吩反應，其中X是鹵素。
本發明化合物可以采用本身已知的方法從反應混合物中回收。如果需要，可以通過本領域的公知方法，例如，結晶法和/或色譜法，進一步提純粗產物。
相應地，使用S-(+)-1-(2，4二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇替代R-(-)-對映體，可以制備舍他康唑的S-(+)-對映體。
根據上述方法制備舍他康唑對映體的先決條件是制備中間體1-(2，4二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇(III)的適當對映體。
根據在GB1.244.530和在Lmmerhofer M.and Lindner W.(Chirality 6261-269，1994)中描述的方法，通過用旋光酸，優選L-酒石酸、D-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二苯甲酰基-D-酒石酸等，拆分相應的外消旋混合物，可以制得1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇(III)的兩個對映體。(R)-(-)-1-(2，4-二氯-苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇還可以制備如下使用(-)-β-氯二異松蒎苯基硼烷[氯化(-)-DIP]，將1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙酮(II)對映體選擇性還原，得到具有可接受光學純度的(R)-(-)-1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇((R-(-)-III)。
式(III)中間體的一個對映體與3-鹵代甲基-7-氯苯并[b]噻吩(IV)反應得到相應的舍他康唑對映體游離堿。在3-鹵代甲基-7-氯苯并[b]噻吩中，優選3-氯甲基-7氯苯并[b]噻吩和3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩。
舍他康唑對映體游離堿可以通過本身已知的方法轉化為可藥用鹽。優選，通過用硝酸處理，得到一硝酸鹽。
制備舍他康唑對映體的反應步驟如下列反應圖解所示。
本發明還涉及含有R-(-)-舍他康唑和/或其鹽的藥物組合物，并涉及R-(-)-舍他康唑和/或其鹽用于治療由真菌和酵母菌引起的人類和寵物感染以及用于對抗由微生物引起的作物疾病的用途。
本發明化合物，任選與可藥用載體混合，可以采用片劑、膠囊、包衣片、糖漿、溶液、粉劑、粒劑、乳劑、口服凝膠、口服糊劑、頰咽溶液、頰咽懸液、頰咽凝膠、頰咽糊劑等形式經口，以卵狀小體、陰道片、陰道囊、陰道藥塞、軟膏、乳膏、凝膠、泡沫、溶液、乳劑、懸液、陰道栓、洗劑等形式通過注射途徑、直腸途徑和陰道-子宮內途徑，日劑量為50-400mg；和以乳膏、洗劑、糊劑、懸液、軟膏、乳劑、溶液、泡沫、香波、粉劑、凝膠等形式局部以濃度0.05-3％施用于人類或動物。
當用于阻止作物疾病時，本發明化合物，任選混以稀釋劑或載體，還可以通過澆水、霧化、噴霧、撒布的方式施用或以粉劑、乳膏、糊劑等形式施用，每公頃土壤施用0.05-10Kg。
下述實施例用于說明舍他康唑對映體的制備、含有舍他康唑對映體的藥物制劑和它們對各種微生物的生物活性。
實施例1R-(-)-1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇在裝備有添加漏斗、冷卻浴、磁力攪拌器和通氮氣裝置的50ml單頸燒瓶中，混入3.14g(9.8mmol，2.5當量)氯化(-)-DIP和9ml無水乙醚(分子篩4)。在室溫和氮氣氣氛下，向得到的混合物中滴加1g(3.92mmol，1當量)1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙酮在10ml無水四氫呋喃(分子篩4)中的溶液。在室溫和氮氣氣氛下攪拌該混合物24小時。加入0.4ml甲醇，攪拌10分鐘，并減壓蒸發除去溶劑。
向得到的粗產物中加入10ml正己烷和10ml水。通過加入1.6ml 6M鹽酸酸化混合物。分離兩相，并除去有機層。在10ml乙醚存在下，用3M NaOH中和水相直至pH＝10-11。分離兩相，用10ml乙醚洗滌有機層。用無水硫酸鈉干燥醚層并通過減壓蒸餾蒸發至干。等到1.27g粗產物，從5ml乙醇-水1∶1 v/v混合物中結晶，得到0.8g(R＝80％)(R)-(-)-1-(2，4-二氯-苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇。
分析數據DSC峰值在107.4℃IR光譜一致1H-13C-NMR(DMSO)光譜一致[α]D20(c＝1％，MeOH)＝-80實施例2(R)-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑在裝備有回流冷凝器、浸沒式溫度計、添加漏斗、冷卻浴和通氮氣裝置的100ml三頸燒瓶中，混入10ml干燥N，N-二甲基甲酰胺(分子篩4)和1.27g(11.3mmol，1.03當量)叔丁醇鉀。將得到的混合物在水浴中冷卻并向其中滴加2.83g(11mmol)(R)-(-)-1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇在15ml無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。滴加結束后，攪拌混合物45分鐘并加入到2.93g(11.2mmol，1.02當量)3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩在7ml無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。在室溫下攪拌混合物4小時。通過減壓蒸餾蒸發溶劑并用50ml二氯甲烷處理殘余物。將得到的溶液用30ml水洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥，過濾并通過減壓蒸餾蒸發至干，得到4.62g粗產物。
使用二氯甲烷-甲醇作為洗脫劑進行梯度洗脫，通過硅膠柱色譜法提純所獲粗產物。從乙醚(10ml)中結晶得到樹脂(2.0g)。將形成的固體過濾并干燥，得到1.22g(R＝25.1％)(R)-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑。
分析數據DSC峰值在74.5℃IR光譜一致1H-13C-NMR(DMSO)光譜一致[α]D20(c＝1％，MeOH)＝-61.0實施例3(S)-(+)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑在裝備有回流冷凝器、浸沒式溫度計、添加漏斗、冷卻浴和通氮氣裝置的100ml三頸燒瓶中，混入16ml無水N，N-二甲基甲酰胺(分子篩4)和2.04g(18.43mmol，1.05當量)叔丁醇鉀。將得到的混合物在水浴中冷卻并向其中滴加4.44g(17.2mmol)(S)-(+)-1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇在25ml無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。滴加結束后，攪拌混合物45分鐘并加入到4.61g(17.62mmol，1.02當量)3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩在1 3ml無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。在室溫下攪拌混合物4小時。通過減壓蒸餾蒸發溶劑并用80ml二氯甲烷處理殘余物。將得到的溶液用50ml水洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥，過濾并通過減壓蒸餾蒸發至干，得到7.30g粗產物。
使用二氯甲烷-甲醇作為洗脫劑進行梯度洗脫，通過硅膠柱色譜法提純所獲粗產物。從乙醚(18ml)中結晶得到樹脂(3.78g)。將形成的固體過濾并干燥，得到2.61g(R＝34.5％)(S)-(+)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑。
分析數據DSC峰值在83.4℃IR光譜一致1H-13C-NMR(DMSO)光譜一致[α]D20(c＝1％，MeOH)＝+69實施例4(R)-(-)-舍他康唑一硝酸鹽((R)-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑一硝酸鹽)將880mg(2.01mmol)(R)-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑溶解在5ml 96％乙醇中。加入1ml水并在35-37℃之間加熱。向得到的溶液中加入0.23ml 60％硝酸(3mmol，1.5當量)。然后加入3ml水并首先在室溫下冷卻，然后在10℃下冷卻1小時。將形成的固體過濾，用4ml水洗滌2次，真空干燥24小時，得到0.9g(R＝89％)(R)-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑一硝酸鹽。
分析數據DSC峰值在116.87℃IR光譜一致1H-13C-NMR(DMSO)光譜一致[α]D20(c＝1％，MeOH)＝-85.00實施例5(S)-(+)-舍他康唑一硝酸鹽((S)-(+)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-1H-咪唑一硝酸鹽)將2.35mg(5.37mmol)(S)-(+)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑溶解在17ml 96％乙醇中。加入3ml水并在35-40℃之間加熱。向得到的溶液中加入0.61ml 60％硝酸(8.06mmol，1.5當量)。然后加入13ml水并首先在室溫下冷卻，然后在10℃下冷卻1小時。將形成的固體過濾，用10ml水洗滌2次，真空干燥24小時，得到2.65g(R＝98.5％)(S)-(+)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑一硝酸鹽。
分析數據DSC峰值在168.91℃IR光譜一致1H-13C-NMR(DMSO)光譜一致[α]D20(c＝1％，MeOH)＝+89.00實施例61％乳膏制劑
實施例71％凝膠制劑
實施例8生物數據使用National Committee for Clinical Laboratory Standards推薦的改進的微量稀釋法M27-A，在RPMI-1640培養基(Sigma)中測定最低抑制濃度(MIC)，所述介質中補加葡萄糖至濃度為2％并用0.165M嗎啉丙烷磺酸(MOPS)緩沖液調節pH至7.0。在改性RPMI-1640培養基中，由貯存液制成系列兩倍稀釋。MIC定義為與生長對照相比，獲得50％生長抑制作用所需的最低藥物濃度。以幾何均數表示的R-(-)舍他康唑微生物活性與S-(+)-對映體和外消旋舍他康唑微生物活性相比較，結果列于表1，其中S-(+)-對映體的微生物活性小得多。在各微生物名稱后的括號內給出了試驗中使用的菌株數目。
表權利要求
1.式(I)的R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑 和其可藥用鹽。
2.R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑一硝酸鹽。
3.制備權利要求1或2的化合物的方法，包括使式((R)-(-)-III)的R-(-)-1-(2，4-二氯-苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇 與式(IV)的3-鹵代甲基-7-氯苯并[b]噻吩反應， 其中X是鹵素，和任選將得到的R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑用成鹽的酸處理。
4.根據權利要求3的方法，其中X是氯或溴。
5.根據權利要求3或4的方法，其中所述化合物是R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑一硝酸鹽并且成鹽的酸是硝酸。
6.根據權利要求3-5中任一權利要求的方法，其中，通過使用(-)-β-氯二異松蒎苯基硼烷，將1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙酮對映體選擇性還原，制得式((R)-(-)-(III)的R-(-)-1-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基-乙醇。
7.含有R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑或其鹽的藥物組合物或農用組合物。
8.含有R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑一硝酸鹽的藥物組合物或農用組合物。
9.R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑或其鹽在制備用于治療人類和動物真菌感染的藥物組合物或制備用于對抗作物疾病的農用組合物中的用途。
10.R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑一硝酸鹽在制備用于治療人類和動物真菌感染的藥物組合物或制備用于對抗作物疾病的農用組合物中的用途。
全文摘要
本發明涉及R－(－)－1－[2－(7－氯－苯并[b]噻吩－3－基－甲氧基)－2－(2，4－二氯－苯基)－乙基]－1H－咪唑及其鹽。本發明還涉及該化合物的組合物及其用于治療人類和動物真菌感染或用于對抗作物疾病的用途。并描述了它們的制備方法。
文檔編號C07D409/12GK1630654SQ03803659
公開日2005年6月22日 申請日期2003年2月4日 優先權日2002年2月11日
發明者R·弗古特, J·拉曼托爾, A·古格列塔, C·帕拉辛, L·安格拉達 申請人:菲爾若國際公司