專利名稱：治療運動疾病患者的方法
技術領域：
本發明涉及將至少一種腺苷A2A受體拮抗劑給藥治療患有運動疾病的患者的方法。
背景技術：
運動疾病是特征為小量或缺少運動(如帕金森疾病)或過度運動(如肌張力障礙、運動障礙、震顫、舞蹈病、顫搐、靜坐不能、指痙病、運動徐緩、冰凍的、僵化、姿勢不穩定、肌陣攣和局部的抽筋或圖雷特氏綜合癥)的神經狀態。參見，Watts和William eds.(1997)；以及Shulman和Weiner(1997)。
帕金森疾病和運動并發癥帕金森疾病(震顫麻痹)是特征為走路、運動和協調搖晃和困難的腦病。該疾病與控制肌肉運動的大腦部分損傷有關。
帕金森疾病在1817年首次在英國被James Parkinson所描述。在1000個人中大約有2名患這種疾病，并且大多數在50歲后發作。癥狀首先在平均大約60歲時出現，帕金森疾病癥狀的嚴重程度隨著時間而加重。它會影響到男人和女人并且是老年人最常見的神經疾病之一。術語“帕金森神經機能障礙”是指包括在帕金森疾病中可看見的運動變化類型綜合的任何狀態。帕金森神經機能障礙可以是遺傳的或由其他疾病或外部因素引起的(繼發性帕金森神經機能障礙)。
在美國，相信有大約一百萬人患有帕金森疾病，并且每年報道大約50,000新病例。因為該癥狀一般出現在晚年，所以隨著人口平均年齡的增長，估計在接下來的幾十年中，該數字還會增加。該疾病在70歲和80歲的人中最頻繁地出現，在男人中比在女人中似乎更常見。
黑質部分的致密層和前側蓋區域的多巴胺能神經元分別在調節運動和識別方面起著重要作用。一系列的證據表明在黑質部分中多巴胺能細胞(即產生多巴胺的細胞)的變性會引發帕金森疾病的癥狀。積聚在黑質區的多巴胺能細胞是人體中衰老最快的細胞。當多巴胺能細胞衰減時，對運動的控制就會減小并發作帕金森疾病。
通常帕金森疾病的第一種癥狀是肢體的震顫(抖動或搖晃)，尤其是在身體靜止時。這種震顫一般開始于身體一側，通常在一只手。其他共同的癥狀包括其他運動疾病如運動緩慢(運動過慢)，運動不能(失運動能)、肢體僵直、步態攪亂和曲背姿勢。帕金森疾病經常顯示出面部表達下降和用柔軟的聲音講話。該疾病會引起繼發性癥狀如抑郁、焦慮、個性改變、識別消弱、癡呆、睡眠不安、言語減退或性困難。目前還不能治愈帕金森疾病。療法的目的是控制這些癥狀。藥物主要通過控制神經介質失調來控制癥狀。大多數早期帕金森疾病患者對用多巴胺替代療法的癥狀治療反應很好，但隨著疾病的進程失效性增加。
所用的藥物、劑量和給藥間的時間隨病例的不同而變化。當癥狀變化時需要調節所用的藥物組合。許多藥物會引起副作用，所以來自健康護理提供者的監控和跟蹤是重要的。
盡管當前可獲得的治療帕金森疾病的藥劑一般可在許多年中提供充分的全身控制，但是多數患者會發作危及臨床反應的運動起伏和運動障礙。Rascol等，(2000)；和帕金森研究組(2000)。一旦出現這些癥狀，增加多巴胺能療法可能使得運動障礙更惡化并且降低多巴胺能療法可能使得運動功能惡化并增加休止時間(off time)。就這個問題而言，注意力已經轉向非多巴胺能神經介質系統的潛在治療手段。
大多數帕金森疾病癥狀是由多巴胺缺乏引起的并且大多數抗帕金森疾病藥物能恢復多巴胺或模擬多巴胺作用。但是，藥物不能永久性地恢復多巴胺或精確地模擬多巴胺作用。當黑質中多巴胺細胞損失是帕金森疾病的主要特征時，非多巴胺神經細胞也會損失。而且，多巴胺-反應性細胞不僅存在于黑質而且也存在于其他腦區。這樣對帕金森疾病有效的藥物能夠刺激這些細胞引起副作用如惡心、幻覺和意識模糊。
在1967年，L-DOPA出現并且一直是最有效的抗帕金森疾病藥物。最可能得益于L-DOPA的癥狀有運動過慢、僵直、靜止性震顫、行走困難和寫字過小癥(micrographia)。至少可能得益于L-DOPA的癥狀有姿勢不穩定、動作震顫和吞咽困難。L-DOPA會使癡呆加劇。盡管L-DOPA提供了對帕金森疾病強健而快速的治療益處，但最終會出現嚴重的多巴胺副反應，包括運動綜合癥如逐漸減弱的現象、開-關的起伏和運動障礙。Marsden等(1982)。一旦出現運動綜合癥，一般就不能用L-DOPA或其他多巴胺能藥物療法來控制。
在帕金森疾病早期每天服用L-DOPA三次。在服藥后1到2小時腦中出現峰濃度。盡管該藥物的半衰期短(0.5到1小時)，但也足夠保留在腦中的多巴胺細胞儲存多巴胺并在好幾個小時內保持其活性。隨著帕金森疾病的發展，更多的多巴胺細胞死亡，殘存的細胞不能儲存足夠的多巴胺以維持其作用各劑量作用時間縮短，患者需要更大或更頻繁的給藥。多達50-57％的患者在2-5年后對L-DOPA的反應開放/休止(ON/OFF)期出現波動。與波動相關的，患者發作運動障礙。運動障礙通常出現在L-DOPA的峰值作用之時，但隨著藥物減退或緊張時期時，也能出現。波動和運動障礙會嚴重影響患者的生命。如果連續服用L-DOPA(通過靜脈泵)，開/關作用消失并且運動障礙減小。但是，靜脈內給藥L-DOPA是不切實際的。
當單獨服用L-DOPA時，部分L-DOPA會在腦外被多巴-脫羧酶轉換成多巴胺。這樣產生的多巴胺不能進入大腦并會引起副作用如惡心、嘔吐和食欲喪失。所以，L-DOPA經常與卡比多巴或芐絲肼合用。卡比多巴能阻斷腦外的多巴-脫羧酶，使更多的L-DOPA進入大腦而不引起惡心、嘔吐和食欲喪失。Atamet和Sinemet是含有卡比多巴和L-DOPA的片劑。在L-DOPA與卡比多巴組合時，它的半衰期是1.2到2.3小時。
發現L-DOPA 30年后，它仍然是帕金森疾病最好的治療方法。在該疾病的早期階段，患者通常對L-DOPA反應較好，但隨著疾病的進展，L-DOPA趨于幫助減小。這并不是因為L-DOPA喪失作用，而是因為形成了運動綜合癥如在運動反應中不利的起伏，包括給藥完后的衰減或“逐漸減弱”、開放/休止(ON/OFF)波動和運動障礙。開放/休止波動是指藥物治療作用的突然不可接受的喪失(ON狀態，患者相對沒有帕金森疾病的癥狀期間)和帕金森疾病狀態的發作(“OFF’狀態)。逐漸減弱的現象是指L-DOPA作用期間的減少，特征在于逐漸再現‘off’狀態和縮短‘on’狀態。運動障礙可廣義分為舞蹈病(運動過度、無目的的類似舞蹈的運動)和肌張力障礙(持續的異常肌肉收縮)。在1974年，Duvoisin首先關注這些異常的非自愿的運動，并發現了帕金森疾病患者一半以上在治療6個月內發作了運動障礙。隨著治療時間的增加，運動障礙的頻率和嚴重度也增加。在對帕金森疾病可能的神經保護的潛在益處的深入研究-DATATOP試驗中，在接受了L-DOPA治療平均20.5個月的20-30％患者中觀察到了L-DOPA所誘發的運動障礙。最后，大多數L-DOPA-治療的患者都出現了運動障礙；高達80％的患者在5年的治療中發作了運動障礙。帕金森研究組(1996)和Rascol等(2000)。與治療有關的運動障礙不單是L-DOPA的問題，因為多巴胺受體激動劑也能引起運動障礙。所以，通常術語“L-DOPA誘發的運動障礙”可作為用于描述多巴胺治療相關的運動障礙的通用術語。當大腦中左旋多巴或其他多巴胺受體激動劑的濃度對核中過于活躍的多巴胺受體足夠(峰值-劑量-運動障礙)時，大多數會出現運動障礙。盡管如此，當多巴胺濃度低(OFF肌張力障礙)或在多巴胺濃度升高或下降(兩階段的運動障礙)的狀態時，也會出現運動障礙。其他運動疾病如肌陣攣和靜坐不能可能也是L-DOPA誘發的運動障礙譜中之一。
帕金森疾病中L-DOPA運動綜合癥的生物機理至今仍不清楚。有人推測它們不僅包括進化性疾病和黑質神經細胞的不斷喪失，而且包括多巴胺受體的敏感度和其蛋白質的下游表達和基因，其至少部分涉及L-DOPA或多巴胺激動劑的給藥劑量和方法的變化。在非多巴胺系統如谷氨酸為介質的神經傳遞、GABA為介質的神經傳遞和阿片肽為介質的傳遞中的變化也可能在成為帕金森疾病的L-DOPA運動綜合癥基礎的神經機理中也被涉及。Bezard等(2001)。顯著地，多巴胺能藥劑的血漿半衰期短和作為結果的作用期短暫以及多巴胺能藥劑對多巴胺受體搏動刺激似乎都與運動波動和峰值劑量的運動障礙有關。所有這些綜合產生了基底神經中樞和皮質間信號發射方式的變化。
多巴胺激動劑最初是作為伴有波動的患者的L-DOPA治療的輔助療法被引入的，現在它逐漸被建議作為早期患者的單一療法。盡管如此，多巴胺激動劑的抗帕金森疾病作用通常低于L-DOPA的作用，并且2到4年后它們的功效會衰落。當需要更有效的治療時，L-DOPA的低劑量可以加到該激動劑上。另外一種方法是從一開始就將激動劑與低劑量的L-DOPA組合。兩種方法的目的都是與L-DOPA一樣有效并且有顯著地降低運動波動和運動障礙的風險的優點。但是這些主張是基于小數量的試驗研究，所有這些都具有方法學的缺點。
此外，多巴胺受體激動劑也能夠引發運動障礙。多巴胺激動劑也能激發之前由L-DOPA引起的的帕金森疾病動物的運動障礙。神經的精神病學的副作用尤其是幻覺和精神病經常限制多巴胺激動劑應用。盡管輔助使用多巴胺激動劑可能提供益處，但是L-DOPA運動綜合癥可能因此非常難以控制或甚至不能控制。參見，Olanow，Watts和Koller eds.(2001)。最后，有時多巴胺激動劑可在晚期帕金森疾病和嚴重運動波動和運動障礙的患者中作L-DOPA的替代品用于單獨療法。
最近，有人已經建議將兒茶酚胺-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑如托卡明和恩他卡朋作為L-DOPA的輔助療法。這些化合物延長了L-DOPA的血漿半衰期，沒有顯著增加Cmax。這樣，它們就減少了逐漸衰減(wearing off)的時間但趨向于增加峰值劑量副作用包括峰值劑量運動障礙的強度。托卡朋在小部分的患者中似乎顯著誘發了肝臟毒性。
抗膽堿能藥如tri-hexiphenidyl(苯海索)和Biperidine(甲磺酸苯扎托品)阻斷了大腦中乙酰膽堿的作用。這會導致癥狀如流口水和震顫得到輕度到中度的改善。65歲以上的患者當用抗膽堿能藥治療時，可能會體驗副作用如口干、視力模糊、便秘、混淆和幻覺。
肌張力障礙術語肌張力障礙是指特征為持續肌肉緊張導致永久異常姿勢的運動疾病。基于這種定義，有許多肌張力障礙癥狀，按照他們的臨床特征可以再分為全身的(影響整個身體部位)、部分的(影響相鄰身體部位)；或局部的(局限于某一身體部位)。局部的肌張力障礙包括間歇性斜頸、瞼痙攣、半面部痙攣、口顎肌張力障礙、間歇性發聲困難和肌張力障礙指痙攣。
有好幾種程度的肌張力障礙。一些人能夠維持相對正常的生活類型，而其他人是永久性障礙，經常需要全部時間的幫助。
癥狀可以是有局部的或局限于身體的一個區域如頸或手臂或腿。有許多不同類型的局部肌張力障礙。瞼痙攣的特征是控制眼瞼運動的肌肉自然而然的緊張。癥狀可以是間歇性的、無痛的、眨眼增加至不斷、疼痛導致功能性失明的眼睛關閉。在頸肌張力障礙(CD)也稱之為痙攣性斜頸的患者中，頭和頸的肌肉痙攣會疼痛并會使頸歪曲。有時這些疼痛的痙攣會是間歇性的或不斷的。口顎和舌的肌張力障礙特征為使口張開或關閉的面下部的有力收縮。也會出現咀嚼和異常的舌運動。在痙攣性發音困難(SD)也稱之為喉部肌張力障礙，會影響到聲箱(喉)的肌肉。SD特征為聲帶的開合困難，引起聲音緊張、嘶啞、窒息或低語。在肢體的肌張力障礙中，手臂、手、腿或腳的一種或多種肌肉自然而然的緊張。這些類型的局部肌張力障礙包括指痙攣和其他職業肌張力障礙。
一些患者的癥狀是部分的或包括兩個身體的相鄰區域如頭和頸或手臂和軀干。在其他患者中，癥狀會是多病灶的或出現在身體的兩個不相鄰的區域如兩只手臂或一只手臂和一只腿。在全身的肌張力障礙中，癥狀始于手臂或腿并發展，變成更大的擴展。最后，包括身體的軀干和其余部分。
大多數原發的或自發的肌張力障礙被認為是遺傳的并因錯誤基因而出現。在這些患者中，肌張力障礙作為孤獨的癥狀出現并與基礎疾病沒有聯系。例如，大多數情況的早期發作的原發性肌張力障礙是因為DYT-1基因的突變。因這種疾病基因而出現的早期發作的肌張力障礙是最常見的和嚴重型遺傳肌張力障礙。原發性肌張力障礙的其他基因原因是很少的。
涉及肌張力障礙的疾病包括遺傳痙攣性下身麻痹(HSP)、一組特征為逐漸衰弱和腿堅硬的遺傳的脊髓退化疾病；亨廷頓疾病(HD)，一種遺傳的漸進性神經退化疾病，特征為發展為感情、行為和精神病學異常和運動異常；多系統萎縮癥(MSA)，一種神經變性疾病，特征為影響運動、血壓和其他身體功能的癥狀的綜合；病理性肌陣攣；漸進性核上性麻痹；多動腿綜合癥；Rett綜合癥；強直；西登哈姆氏舞蹈病；圖雷特氏綜合癥和威爾遜氏疾病。
由于其他基礎病的進行如Wilson疾病、多發性硬化、中風等；腦創傷如交通事故中的損傷或出生時的缺氧癥；或因為藥物的副作用，也會出現肌張力障礙。這類型的肌張力障礙被稱為繼發性或癥狀性肌張力障礙。在成人中，最常見類型的繼發性肌張力障礙是遲緩性肌張力障礙，它因使用某些精神抑制藥或安定藥(用于治療精神病)而產生。這些藥物包括氟哌啶醇(Haldol)或氯丙嗪(Thorazine)。其他阻斷中樞多巴胺受體的藥物也會引起遲緩性肌張力障礙。在大多數患者中，癥狀是在與這些藥物接觸一段時間后的一些時間出現。表1提供了能夠引起肌張力障礙的藥物列表。
表1
有許多選擇來治療肌張力障礙。這些藥物可單獨使用或結合使用。另外，它們可以與其他治療形式結合。目前使用的藥物包括肉毒桿菌毒素(BTX)、苯(并)二氮類、巴氯芬、抗膽堿能藥和多巴胺阻斷劑/多巴胺消耗劑(dopamine-depleting agent)。外科治療也是可行的并包括丘腦切開術、蒼白球切開術、腦部深度刺激、肌切術(肌切開術)、神經枝切斷術、神經根切斷術和外周去神經支配。
遲緩性運動障礙和其他錐體束外的綜合病癥神經系統的錐體束外系統集中在基底黑質上并通過錐體束通道，一般通過輸入到丘腦中來影響運動控制。當錐體束外系統紊亂時，運動控制就會受到影響，患者就得了錐體束外的綜合癥。神經作用的組合包括震顫、舞蹈病、指痙病和肌張力障礙。這是神經藥物的常見副作用。已知引起這些反應的其他藥物有氟哌丁苯、嗎啉吲酮、奮乃靜和aminotriptyline、洛沙平、哌迷清和很少用的苯(并)二氮類。
遲緩性運動障礙是無意的神經運動疾病。根據發作的類型，不同的診斷可能包括西登哈姆氏舞蹈病、亨廷頓舞蹈病、先天扭轉性肌張力障礙、歇斯底里和刻板行為或精神分裂癥的怪癖。American Collegeof Neuropsychopharmacology-FDA Task Force(1973)。遲緩性運動障礙起因于使用了治療某些精神病或胃腸疾病時所開的神經病藥物。長期使用這些藥物會產生紋狀體的生化異常。遲緩性肌張力障礙被認為是比較嚴重的遲緩性運動障礙的形式。
其他不能治療的密切相關的神經疾病已經被認為是遲緩性肌張力障礙的變型。遲發性運動障礙包括內部緊張和焦慮的疼痛感和使身體移動的強迫性驅動。在極端的時候，患者經受內部折磨并不再能安靜地坐著。遲緩性肌張力障礙包括肌肉痙攣，經常發生于臉、頸和肩膀，它也能損傷外貌、使喪失能力和痛苦難忍。
目前治療遲緩性肌張力障礙不能令人滿意。經常有人提倡放棄抗精神病藥(Baldessarini(1990))，但經常會導致更嚴重形式的運動疾病。已經嘗試過各種藥劑，有些成功的報道；在這個領域的早期研究已經使他們的注意轉向利血平(Serpasil)，一種已知可消耗多巴胺水平的化合物。在治療長期的遲緩性運動障礙時利血平和α-甲基多巴胺(Aldomet)在統計學上顯示出兩種化合物比安慰劑在降低癥候學上更有效。Huang等(1981)。但是其他研究表明兒茶酚胺合成阻斷劑如α-甲基多巴沒有證實對遲緩性運動障礙有有益作用。AMPT，一種能抑制酪氨酸羥化酶的實驗性藥劑在合成多巴胺和去甲腎上腺素的限速步驟中已經顯示出對運動障礙的部分減低。
正常的，遲緩性運動障礙一般通過增加精神抑制藥的劑量來治療。開始這樣治療遲緩性運動障礙的病理生理學但通過進一步去神經支配和隨后超敏性而加重了發病機理。這樣，開始運動會減少或消失，但之后會重新出現。非典型的精神抑制藥氯氮平的使用可用于患有損傷外貌的遲緩性運動障礙的患者需要另外精神抑制藥治療的某些病情。
鋰干擾了突觸前的一元胺的釋放以及對CNS具有其他作用。兩種研究報道了用鋰可輕度改善遲緩性運動障礙而另外兩個報道沒有改善或惡化。Tepper和Haas(1979)。
口服哌迷清會改善運動程度。Claveria等(1975)。丁螺環酮(BuSpar)，一種血清素受體部分激動劑也可用于治療這種疾病。Moss等(1993)。在大鼠中，丁螺環酮翻轉由慢性神經抑制藥給藥誘發的DA受體的亞敏感性，并且由于部分激動劑對D2受體的作用，這種作用也可以出現在人體上。報告將遲緩性運動障礙與利血平、terabenazine、滅吐靈、三環抗抑郁藥、苯托品、苯妥英和安非他明聯系了起來。
除了神經抑制藥之外，可規律性產生運動障礙的藥物是帕金森疾病的患者接受的這些藥物，L-DOPA和其他多巴胺能藥劑。L-DOPA實際上能夠改善神經誘發的遲緩性運動障礙。
對遲緩性運動障礙目前沒有可接受的療法。Casey(1999)。停止不愉快的安定藥或者給患者轉換成一種非典型安定藥(可能利培酮除外)會緩解該運動疾病。最近人們已經評價了遲緩性運動障礙的療法。Egan等(1997)。大多數藥物療法的策略是涉及降低多巴胺的活性或提高CNS膽堿能的作用。如果遲緩性運動障礙的病因學涉及多巴胺能受體部位的長期阻斷，并且其病理生理學涉及去神經超敏性，對中斷這種順序的藥劑在理論上可能是有益的。
許多藥物已被嘗試治療神經抑制藥誘發的遲緩性運動障礙。因為患者人群、研究設計和所用的藥物劑量的不同，各藥物的結果是沖突的。Baldessarini和Tarsy(1978)；和Klawans等(1980)。
胺消耗劑如利血平和四苯喹嗪是通過阻斷多巴胺、去甲腎上腺素和血清素再吸收進入突觸前的神經貯藏囊，從而消耗大腦中的這些物質而起作用的。用這些藥劑的研究已經表明遲緩性運動障礙得到改善但副作用限制了它們的用途并且研究是短期的。正如用神經抑制藥所報道的，也會出現短期抑制。
好幾種類膽堿能激動劑已被給藥于遲緩性運動障礙的患者。乙酰膽堿口服生物有效的前體氯化膽堿和磷脂酰膽堿(卵磷脂)已經被報導可用于短期研究乙酰氨基苯甲酸地阿諾。最初被報導在治療遲緩性運動障礙中是有效的，但其他研究沒有證實這些發現。Gelenberg等(1990)。
用被認為可加強中樞GABA機理的藥物治療遲緩性運動障礙已有好幾次嘗試。Thaker等(1990)。在包括10名遲緩性運動障礙患者的為期6個多月的研究中，7名患者靜脈注射2mg的苯托品增加了運動障礙的運動并在其余3名患者中減少了運動障礙的運動。Moore和Bowers(1980)。在最初的報告中，以30-60mg/天的劑量給藥的β-腎上腺素阻斷藥劑心得安(Inderal)在4名患者的1到10天的治療中產生了遲緩性運動障礙的顯著性變化。Wibur和Kulik(1980)。
好幾種實驗已經驗證了用維生素E治療的遲緩性運動障礙的有效性。Adler等(1999)；Lohr和Caligiuri(1996)；Lohr等(1988)；Elkashef等(1990)；Shriqui等(1992)；Egan等(1992)；Adler等(1993a)；Adler等(1993b)；Goldberg(1996)；McCreadie等(1994)；Dabiri等(1993)；Bischot等(1993)；Akhtar等(1993)和Dabiri等(1994)。
人們以前認為在大多數患者中，遲緩性運動障礙是永久性的或不可逆的。但是，不一定總是如此。對遲緩性運動障礙診斷和神經抑制藥中斷得越早，疾病逆轉的預后越好。在年輕的成人中，遲緩性運動障礙會在早期藥物撤消后好幾周內消失。Uhrbrand和Faurbye(1960)；Itoh等(1981)；Driesens(1988)和Gardos等(1994)。
表2總結了已經用于治療遲緩性運動障礙的各種藥劑。
表2
其他由神經抑制藥對錐體束外系統作用引起的運動綜合癥包括藥物誘發的帕金森疾病、靜坐不能、肌張力障礙、眼動危彖和角弓反張。靜坐不能的特征為運動無法靜止，它的范圍在焦慮到不能靜躺或坐、或睡眠，可能的原因包括神經抑制藥如吩噻嗪的毒性反應。眼動危彖是突發性的眼睛不知不覺的向上背離。眼瞼經常縮回。發作持續幾分鐘到幾小時。它會出現在對吩噻嗪、氟哌丁苯和滅吐靈敏感的患者中。角弓反張是頭、頸和脊骨向后彎成弓形的痙攣形式。
腺苷A2A受體已知腺苷通過四個主要的受體亞型A1、A2A、A2B、A3起作用，其它根據它們的初級序列被鑒定。Fredholm等(1994)。腺苷A2受體進一步分為A2A(高親和性)和A2B(低親和性)亞型。Daly等(1983)和Burns等(1986)。與在腦組織中廣泛分布的A1、A2B和A3受體相比，A2A受體被高度定位于基底神經節，特別是尾狀核(紋狀體)，伏核和蒼白球和嗅結節。Jarvis等(1989)和Schiffmann(1991b)。基底神經節位于端腦中且包括幾個互連的核紋狀體、蒼白球外切片段(GPe)、蒼白球內切片段(Gpi)、黑質密部(SNc)、黑質網質部(SNr)和底丘腦核(STN)。基底神經節是在感覺運動的、聯合的和邊緣信息的綜合中涉及的用以產生運動行為的皮質下回路的關鍵元件。基底神經節的主要元件是紋狀體，其中γ-氨基丁酸能中間刺狀神經元，其占超過90％的紋狀體神經元數量，是唯一的投射神經元。
此中間刺狀神經元從皮質和丘腦中接受主要的谷氨酸能輸入，并通過在一個“間接途徑”中的條紋蒼白球(striatopallidal)中間刺狀神經元和在一個“直接途徑”中的條紋黑質(striatonigral)中間刺狀神經元，投射它們的γ-氨基丁酸能輸出到基底神經節的主要輸出核上，即Gpi和SNr。Alexander等(1990)；Gerfen(1992)和Graybiel(1990)。此中間刺狀神經元也接受紋狀體內γ-氨基丁酸能的、類膽堿能的和黑質紋狀體多巴胺能的調制輸入。條紋黑質直接途徑的神經元包含GABA加物質P/強啡肽和從紋狀體到GPi/SNr的直接投射。這些神經元提供了對Gpi/SNr神經元的直接抑制作用。在條紋蒼白球間接途徑中的紋狀體神經元包含GABA加腦啡肽并通過在GPe和STN之間的突觸連接來連接紋狀體和Gpi/SNr。在這些神經元中，A2A受體幾乎都位于在間接途徑的紋狀體和蒼白球中的條紋蒼白球中間刺狀神經元上[Schiffmann等(1991a)]，和在紋狀體中的含有乙酰膽堿的大aspiny中間神經元上[Dixon等(1996)]，且已經被證實可調節GABA、乙酰膽堿和谷氨酸的神經傳遞。Kurokawa等(1996)；Mori等(1996)；Shindou等(2001)；Ochi等(2000)；Richardson等(1997)；和Kase(2001)。
近來在神經元科學中的進展和作用于A2A受體的選擇性介質的發展已經有助于增加關于腺苷和腺苷A2A受體的知識。行為研究證明了腺苷A2A受體拮抗劑改善了一些帕金森動物模型(如MPTP-處理的猴)的運動官能障礙，但也揭示了A2A受體拮抗劑與多巴胺能介質不同的特征。Richardson等(1997)；和Kase(2001)。
選擇性腺苷A2A受體拮抗劑KW-6002的抗帕金森作用已經在MPTP-處理的絨猴和短尾(cynomologus)猴中被研究。Kanda等(1998a)；Grondin等(1999)；和Kanda等(2000)。在MPTP-處理的絨猴中，以劑量依賴性方式，口服KW-6002導致運動活性的增加持續了高至11小時。Kanda等(1998a)。運動活性被增加到在常規動物中觀察到的水平，然而L-DOPA誘導運動過度。而且，在L-DOPA預處理的MPTP處理的絨猴中，用KW-6002處理21天導致極少的或沒有運動障礙，而在同樣的條件下，用L-DOPA處理的導致明顯的運動障礙。當以L-DOPA的閾劑量將KW-6002(20mg/kg)一天一次地持續5天給藥于初期表現出運動障礙的MPTP處理的絨猴時，抗帕金森活性被加強而沒有增加運動障礙。Kanda等(2000)。KW-6002也還增加喹叱羅(一種多巴胺D2受體激動劑)而不是SKF80723(一種多巴胺D1受體激動劑)的抗帕金森作用。總之，這些發現暗示腺苷A2A拮抗劑可能提供抗帕金森作用并可作為患有早期帕金森氏病的患者的單獨治療手段，還可能改善抗帕金森反應而不會增加在L-DOPA處理的具有運動并發癥的病人中的運動障礙。
雖然腺苷A2A拮抗劑執行抗帕金森作用的機制仍然未完全闡明，但是現在提出下列的機制。
在帕金森氏病或MPTP處理的靈長類動物中，隨著黑質-紋狀體多巴胺能途徑的破壞，最相關的變化是在條紋蒼白球途徑中活動過度，且該活動過度是歸因于導致帕金森病態的上升的直接條紋黑質途徑和間接條紋蒼白球途徑之間的失衡。
現已發現GABA能條紋蒼白球中間刺狀神經元是A2A受體介導調節的主要的目標神經元之一。See Kase(2001)。因而，在紋狀體中A2A受體在內紋狀體的多巴胺能反饋/前饋抑制網絡中控制著投射神經元的興奮性。[Mori et al(1996)]，且在蒼白球(GPe)中，A2A受體活化作用增強GABA從神經末端釋放，可以抑制GPe投射神經元投向丘腦底部神經元(STN)[Shindou等(2001)]的興奮性。A2A受體拮抗劑可選擇性地阻斷這種“在條紋蒼白球系統中的雙重調節機理”，導致在條紋蒼白球中間刺狀神經元中的過分活化作用受到抑制。這可以使條紋黑質/條紋蒼白球神經元失衡朝著正常狀態轉化，使帕金森病狀態下運動功能得以恢復。Ochi et al(2000)；Kase(2001)，Aoyama等(2002)。
經由A2A受體的作用機理可獨立工作于多巴胺D2受體(Aoyama等(2000))，而在條紋蒼白球中間刺狀神經元該受體與A2A受體協同定位。Gerfen等(1990)。D2受體剔除大鼠(D2R-/-)表現出與帕金森病相似的運動表現型、顯著改變表達為條文狀介質刺突神經元的神經肽基因水平。Baik等(1995)。沒有發現D2R-/-和野種小鼠之間在A2A受體mRNA的表達水平和分布情況及受體的聯接性質上有不同之處，這指示D2受體的缺失對A2A受體的特性沒有影響。A2A受體受KW-6002阻滯重新確立了它們在運動活性和運動上的協調一致，紋狀體腦啡肽表達的水平低于正常大鼠。Aoyama等(2000)。結果表明A2A和D2受體具有拮抗劑作用，但是各自獨立具有控制基底神經節的神經元和運動功能的活性。通過使用A2A和D2受體剔除的大鼠的研究，多巴胺能系統的A2A受體具有獨立的功能已被確認。Chen et al.(2001b)A2A受體在L-DOPA所致帕金森病運動并發癥中的所起的生理和病理作用遠未清楚。一般認為涉L-DOPA所致的運動障礙的神經元機理與間接而不是直接途徑有關。Crossman(1990)。由于Gpe的過抑制，L-POPA所致的運動障礙上升的時候STN或Gpi中的活性會落至一個特定水平之下。Obeso等(1997)。于是提出另一個設想，即在間接途徑的最初變態極大有助于L-DOPA所致的運動障礙的產生。
A2A受體拮抗劑的神經保護效應已經在神經毒素(MPTP或6-羥基多巴胺)所致的小鼠或大鼠的多巴胺能神經退化和A2A受體缺失的大鼠身上獲得證實。Ikeda等(2002)；和Chen等(2001a)。迄今，沒有哪種療法能成功干擾基本致病機理，而這將導致多巴胺能神經元的死亡。
因此，非多巴胺能藥的療法導致腺苷A2A受體發生阻滯，從而提供了一種治療帕金森病的方式。此外，腺苷A2A受體拮抗劑具有抗帕金森病效力而極少或完全沒有常見多巴胺能藥的副作用，如提高或發展了運動并發癥，因而令人滿意。
已知某些黃嘌呤化合物表現出腺苷A2A受體拮抗劑活性，抗帕金森病活性，抗抑郁癥活性，對神經退化的抑制活性，及其它類似活性(U.S.patent Nos.5,484,920；5,587,378；和5,543,415；EP106407A1；等)。
發明內容
本發明提供了減少或抑制L-DOPA療法的負作用的方法，其中包括給帕金森病患者服用或聯合服用一種或多種A2A受體拮抗劑。例如當病人受L-DOPA-或其它多巴胺能藥導致的運動并發癥時，這樣的治療是有效的，它能減少OFF時間和/或抑制運動障礙。
本發明還提供了進行L-DOPA-保守療法的方法和組合物，其中包括給有需要的病人聯合服用低于臨床有效量的L-DOPA和一種或多種其用量能有效促進L-DOPA療效的腺苷A2A受體拮抗劑。
本發明還提供了治療帕金森病和/或L-DOPA運動并發癥的方法，其中包括給患者服用有效量的至少一種腺苷A2A受體拮抗劑以及聯用一種COMT抑制劑和/或DA和/或MAO抑制劑。
本發明也提供了長時間有效治療帕金森病的方法，其中包括給予有需要的患者服用一種腺苷A2A受體拮抗劑或聯合服用一種腺苷A2A受體拮抗劑和一種多巴胺激動劑，而不用事先或事后服用L-DOPA或多巴胺能藥，這樣，患者對L-DOPA療法或追加L-DOPA療法的需求被延遲或完全消除，推遲了L-DOPA運動并發癥的發作或阻止了L-DOPA運動并發癥的發展。
本發明還包括治療運動失調癥的方法，其中包括給有需要的患者服用有效量的至少一種腺苷A2A受體拮抗劑。該療法能有效治療如震顫、運動徐緩、步態、張力障礙、運動障礙、遲發性運動障礙或其它錐體束外綜合征，或在例如阻止或減輕導致運動失調的藥物的影響方面發揮預防作用。
圖1描述了休止(OFF)時間變化，見安慰劑和聯用KW-6002組的日常記錄，在第12周，接受KW-6002治療的對象在休止時間上有一個明顯的減少(*p＝0.004)。
圖2描述了KW-6002在6-羥基多巴胺損害的大鼠身上對黑質GABA(2A)和谷氨酸鹽(2B)水平的影響。GABA和谷氨酸鹽的水平以百分率變化表示，百分比變化相對的是服用化合物以前的值。按1mg/kg口服KW-6002能顯著提高黑質GABA和谷氨酸鹽水平。
圖3描述了L-DOPA在6-羥基多巴胺損害的大鼠身上對黑質GABA(3A)和谷氨酸鹽(3B)水平的影響。L-DOPA導致黑質GABA和谷氨酸鹽水平顯著提高，接近KW-6002提高GABA和谷氨酸鹽的水平。
圖4描述了對長期接受L-DOPA治療的6-羥基多巴胺損害的大鼠身上KW-6002和L-DOPA對異常無意識運動(AIMs)的作用的時間過程。L-DOPA導致顯著的AIMs，而KW-6002極少或不產生AIMs。
圖5描述了在長期接受L-DOPA治療的6-羥基多巴胺損害的大鼠身上KW-6002和L-DOPA影響黑質GABA(6A)和谷氨酸鹽(6B)水平的時間過程。L-DOPA提高了谷氨酸鹽水平、對黑質GABA水平沒有影響，而KW-6002對二者都極少或不產生影響。
圖6描述了在短尾猴(cynomologus monkeys)身上，單獨使用L-DOPA治療(L-DOPA/芐絲肼；100/25mg(總劑量)每天一次)和聯用L-DOPA與KW-6002(90mg/kg每天一次)進行治療時，KW-6002對于因L-DOPA產生的抗帕金森病反應的影響。以帕金森病患者在四周內得分的改善為根據，L-DOPA產生的抗帕金森病反應保持穩定，兩組情況類似。
圖7描述了在短尾猴(cynomologus monkeys)身上，單獨使用L-DOPA治療(L-DOPA/芐絲肼；100/25mg(總劑量)每天一次)和聯用L-DOPA與KW-6002(90mg/kg每天一次)進行治療時，KW-6002對于因L-DOPA而產生的運動反應的影響。在聯合治療組，運動活力計數升至一個更高的水平，并維持超過四周。
圖8描述了在短尾猴(cynomologus monkeys)身上，單獨使用L-DOPA治療(L-DOPA/芐絲肼；100/25mg(總劑量)每天一次)和聯用L-DOPA與KW-6002(90mg/kg每天一次)進行治療時，KW-6002對于因L-DOPA產生的運動障礙的影響。較之聯合治療組，運動障礙計數在L-DOPA組很快升至一個更高的水平。在KW-6002存在時，運動障礙的發作被推遲了。
圖9是描述KW-6002對于因L-DOPA產生的運動障礙的影響的圖。KW-6002給藥的同時將L-DOPA每天給藥(2.5mg/kg p.o.加芐絲肼0.625mg/kg p.o.)21天以誘發MPTP-治療的先用L-DOPA處理的具有運動障礙的普通狨猴的運動障礙。該動物先接受10mg/kg p.o.的L-DOPA加以2.5mg/kg p.o.的芐絲肼，每兩次(L-DOPA)。與單用2.5mg/kg的L-DOPA相比，由結合治療所產生的不由自主的運動振幅沒有增加，相反在第21天顯著下降。
KW-6002顯示出通過慢性治療21天，L-DOPA誘發的運動障礙會被顯著降低。
發明詳細描述本發明涉及下列(1)到(60)。
(1)一種減少或抑制L-DOPA和/或多巴胺激動劑療法負作用的方法，它包括給帕金森病的患者服用有效量的至少一種腺苷A2A受體拮抗劑。
(2)按照上述(1)的方法，其中患者有L-DOPA-或其他多巴胺能-藥劑-誘發的運動并發癥。
(3)按照上述(2)的方法，其中減少了運動波動的休止時間。
(4)按照上述(2)的方法，其中改善了運動并發癥的運動障礙。
(5)按照上述(1)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學上可接受的鹽。
(6)按照上述(1)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示 其中R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環基；并且n是0到4的整數)，或 {其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或 (其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數)}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
(7)按照上述(1)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示 其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示 (其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R10表示氫或低級烷基)或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
(8)按照上述(1)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示 其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或 (其中R6和m有如上所述的相同含義)；和Y1和Y2分別有如上所述的含義。
(9)按照上述(1)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
(10)一種L-DOPA保守療法(L-DOPA sparing treatment)，它包括給患者服用亞-臨床有效量的L-DOPA和一種或多種使L-DOPA有效的有效量的腺苷A2A受體拮抗劑。
(11)按照上述(10)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學上可接受的鹽。
(12)按照上述(10)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示
其中R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級烷烯基或低級炔基；R4表示環烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環基；并且n是0到4的整數)，或 {其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵原子或低級烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或 (其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、硝基或氨基；并且m是1到3的整數)}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
(13)按照上述(10)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示 其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示 (其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R5表示氫或低級烷基)或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
(14)按照上述(10)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示
其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；而Y1和Y2分別有如上所述的含義。
(15)按照上述(10)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
(16)一種用于L-DOPA保守治療的組合物，它含有亞-臨床有效量的L-DOPA和一種或多種使L-DOPA有效的有效量的腺苷A2A受體拮抗劑。
(17)按照上述(16)的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學上可接受的鹽。
(18)按照上述(16)的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示
其中R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環基；并且n是0到4的整數)，或 {其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或 (其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數)}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
(19)按照上述(16)的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示
其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示 (其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R5表示氫或低級烷基)或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
(20)按照上述(16)的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示
其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；而Y1和Y2分別有如上所述的含義。
(21)按照上述(16)的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
(22)一種治療帕金森疾病和/或L-DOPA運動并發癥的方法，它包括給患者服用有效量的至少一種腺苷A2A受體拮抗劑和COMT抑制劑和/或DA和/或MAO抑制劑。
(23)按照上述(22)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學上可接受的鹽。
(24)按照上述(22)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示
其中R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環基；并且n是0到4的整數)，或 {其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或 (其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數)}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
(25)按照上述(22)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示
其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示 (其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R5表示氫或低級烷基)或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
(26)按照上述(22)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示
其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；而Y1和Y2分別有如上所述的含義。
(27)按照上述(22)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
(28)一種治療帕金森疾病的組合物，它含有有效量的至少一種腺苷A2A受體拮抗劑和COMT抑制劑和/或DA和/或MAO抑制劑。
(29)按照上述(28)的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學上可接受的鹽。
(30)按照上述(28)的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示
其中R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環基；并且n是0到4的整數)，或 {其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或 (其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數)}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
(31)按照上述(28)的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示
其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示 (其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R5表示氫或低級烷基)或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
(32)按照上述(28)的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示
其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；和Y1和Y2分別有如上所述的含義。
(33)按照上述(28)的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
(34)一種延長有效治療帕金森疾病的方法，它包括給患者服用可延遲或除去患者對增加(add-on)L-DOPA療法的需要的有效量的腺苷A2A受體拮抗劑或腺苷A2A受體拮抗劑和多巴胺激動劑的組合物。
(35)按照上述(34)的方法，其中延遲了運動并發癥的發展。
(36)按照上述(34)的方法，其中患者沒有進行L-DOPA或多巴胺能劑的在先給藥。
(37)按照上述(34)的方法，其中患者沒有隨后進行L-DOPA或多巴胺能劑給藥。
(38)按照上述(34)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其可藥用鹽。
(39)按照上述(34)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式
(I)表示 其中R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環基；并且n是0到4的整數)，或 {其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或 (其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數)}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
(40)按照上述(34)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示
其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示 (其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R5表示氫或低級烷基)或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
(41)按照上述(34)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示
其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；而Y1和Y2分別有如上所述的含義。
(42)按照上述(34)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
(43)一種治療運動疾病的方法，它包括給患者服用有效量的至少一種腺苷A2A受體拮抗劑。
(44)按照上述(43)的方法，其中患者患有震顫、運動過慢、步態、肌張力障礙、運動障礙、遲發性運動障礙或其他錐體束外的癥狀。
(45)按照上述(43)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑能減輕引起運動疾病的藥物的作用。
(46)按照上述(43)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學上可接受的鹽。
(47)按照上述(43)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示
其中R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環基；并且n是0到4的整數)，或 {其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或 (其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數)}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
(48)按照上述(43)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示
其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示 (其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R5表示氫或低級烷基)或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
(49)按照上述(43)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示
其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；而Y1和Y2分別有如上所述的含義。
(50)按照上述(43)的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
此外，本發明涉及下列(51)到(60)。
(51)一種減輕或抑制L-DOPA和/或多巴胺激動劑療法負作用效力的藥物，其中包括一種腺苷A2A受體拮抗劑。
(52)腺苷A2A受體拮抗劑在制備減輕或抑制L-DOPA和/或多巴胺激動劑療法負作用效力的藥物中的用途。
(53)一種用于L-DOPA保守治療的藥物，其中包括低于臨床有效量的L-DOPA和一種或多種其用量能有效促進L-DOPA療效的腺苷A2A受體拮抗劑。
(54)低于臨床有效量的L-DOPA和一種或多種其用量能有效促進L-DOPA療效的腺苷A2A受體拮抗劑的組合在制備用于L-DOPA保守治療的藥物中的用途。
(55)一種治療帕金森病和/或L-DOPA運動并發癥的藥物，其中包括腺苷A2A受體拮抗劑、COMT抑制劑和/或DA和/或MAO抑制劑。腺苷A2A受體拮抗劑、COMT抑制劑和/或DA和/或MAO抑制劑可存在于同一或不同劑型中。
(56)腺苷A2A受體拮抗劑、COMT抑制劑和/或DA和/或MAO抑制劑在制備治療帕金森病和/或L-DOPA運動并發癥的藥物中的用途。
(57)一種通過延遲或完全消除患者對追加L-DOPA療法的需求從而延長帕金森病的有效治療的藥物，其中包括腺苷A2A受體拮抗劑或腺苷A2A受體拮抗劑和多巴胺激動劑的組合。當聯用腺苷A2A受體拮抗劑和多巴胺激動劑時，二者可存在于同一或分離的劑型中。
(58)腺苷A2A受體拮抗劑單獨或腺苷A2A受體拮抗劑和多巴胺激動劑相結合在制備通過延遲或完全消除患者對追加L-DOPA療法的需求從而延長帕金森病的有效治療的藥物中的用途。
(59)一種治療運動失調的藥物，其中包括腺苷A2A受體拮抗劑。
(60)腺苷A2A受體拮抗劑在制備治療運動失調癥的藥物中的用途。
本發明涉及的是治療受運動失調癥困擾的患者的方法，其中包括給患者服用一種或多種腺苷A2A受體拮抗劑。“腺苷A2A受體拮抗劑”指的是一種抑制、消除或導致至少一種腺苷介導的生物活性消失的化合物，它通過如與腺苷A2A受體結合，干擾或阻止腺苷與受體的結合。
本發明預計腺苷A2A受體拮抗劑能用于治療運動失調癥，因為A2A受體拮抗劑的功能，例如，它可以控制間接途徑或基底神經節輸出核活性。A2A受體被認為與控制運動行為或運動功能障礙有關。
腺苷A2A受體拮抗劑在多方面起作用。該拮抗劑可以以足夠的親和力和特異性結合或隔離腺苷，從而充分地干擾、阻礙或以其它方式阻止腺苷與腺苷受體的結合，因此，可抑制、消除或導致至少一種腺苷介導的生物活性消失，如調整間接途徑的紋狀體GABA能輸出和基底神經節輸出核活性，SNr，例如，從而可以控制基底神經節上的運動行為。本發明估計這種腺苷A2A受體拮抗劑的抗帕金森病作用來源于上述活性。本發明還設想腺苷A2A受體拮抗劑減少或抑制帕金森病患者中L-DOPA和/或多巴胺激動劑療法副作用的能力產生于這種活性。本發明還設想腺苷A2A受體拮抗劑涉及到L-DOPA和/或多巴胺激動劑所致的運動并發癥的發展也源于這種活性。可選擇的，腺苷A2A受體拮抗劑可抑制多巴胺能神經毒素引起的神經元退化級聯，這些神經毒素例如6-OHDA(6-羥基多巴胺)和1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)和經過神經膠質細胞的多巴胺能神經毒素產生。這些腺苷A2A受體拮抗劑的特點阻止了L-DOPA運動并發癥和/或帕金森病的進程。這樣，使用腺苷A2A受體拮抗劑提供了一種治療方法，使患者對L-DOPA療法或追加L-DOPA療法的需求被延遲或完全消除，推遲了L-DOPA運動并發癥的發作或阻止了L-DOPA運動并發癥的發展。
本發明的腺苷A2A受體拮抗劑被直接用于以服用有效量的一種或多種腺苷A2A受體拮抗劑的方式來治療帕金森病患者和其它受運動失調癥困擾的患者的方法。腺苷A2A受體拮抗劑還可用于減少或抑制L-DOPA療法負作用的方法，其中包括在治療帕金森病中產生的L-DOPA運動并發癥。此外，用腺苷A2A受體拮抗劑治療帕金森病可避免用L-DOPA治療的需要，并減少有效治療帕金森病所需的L-DOPA的用量，而同時沒有或降低了副作用如嘔吐、機能亢進、運動波動如逐漸衰弱(wearing off)和開放-休止(ON-OFF)波動，及運動障礙。本發明還提供了治療帕金森病患者的方法，其中包括服用腺苷A2A受體拮抗劑，使患者對L-DOPA療法或追加L-DOPA療法的需求被延遲或完全消除，推遲了L-DOPA運動并發癥的發作或阻止了L-DOPA運動并發癥的發展。本發明還提供了治療受其它運動失調癥困擾的病人所患的震顫、運動徐緩、步態、張力障礙、運動障礙、遲發性運動障礙或其它錐體束外綜合征。
對本發明所用的腺苷A2A受體拮抗劑沒有限制，只要它具有A2A受體拮抗劑的活性即可。它的例子包括在US 5,484,920、US 5,703,085、WO 92/06976、WO 94/01114、US 5,565,460、WO 98/42711、WO00/17201、WO 99/43678、WO 01/92264、WO 99/35147、WO 00/13682、WO 00/13681、WO 00/69464、WO 01/40230、WO 01/02409、WO01/02400、EP 1054012、WO 01/62233、WO 01/17999、WO 01/80893、WO 02/14282、WO 01/97786等所公開的化合物。更具體地說，例子包括(1)用通式(I)表示的化合物 其中R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環基；并且n是0到4的整數)，或 {其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或
(其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數)}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
(2)用通式(I-A)表示的化合物 其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示 (其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R10表示氫或低級烷基)或
(其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
(3)用通式(I-B)表示的化合物 其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；和Y1和Y2分別有如上所述的含義，以及它們藥學上可接受的鹽。
在通式(I)、通式(I-A)和通式(I-B)組的定義中，低級烷基和低級烷氧基的低級烷基部分是指含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。低級鏈烯基表示有2到6個碳原子的直鏈或支鏈烯基基團，如乙烯基、烯丙基、異丁烯基、巴豆基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基和5-己烯基。低級炔基表示有2到6個碳原子的直鏈或支鏈炔基基團，如乙炔基、炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。芳香基表示苯基或萘基。環烷基表示有3到8個碳原子的環烷基基團，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。雜環基團的例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基、噻喃基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基和苯并噻唑基。鹵素包括氟、氯、溴和碘。
取代芳基，取代雜環和取代萘基，各自獨立地有1到4個所選擇的取代基。取代基的例子是低級烷基、羥基、取代或非取代低級烷氧基、鹵素、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芐氧基、苯基和苯氧基。低級烷基和低級烷氧基、低級烷基氨基和二(低級烷基)氨基的烷基部分與前述低級烷基的定義相同。鹵素和前面鹵素的定義相同。取代低級烷氧基的取代基的例子有羥基、低級烷氧基、鹵素、氨基、疊氮化物、羰基和低級烷氧羰基。低級烷氧基和低級烷氧羰基的低級烷基部分和前面低級烷基的定義相同，且鹵素和前面鹵素的定義相同。
化合物(I)、化合物(I-A)和化合物(I-B)的上述藥學上可接受的鹽包括藥學上可接受的酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽，有機胺加成鹽，及氨基酸加成鹽。
藥學上可接受的酸加成鹽的例子有無機酸加成鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽和有機酸加成鹽如醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽和檸檬酸鹽。藥學上可接受的金屬鹽的例子有堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽如鎂鹽和鈣鹽、鋁鹽和鋅鹽。藥學上可接受的銨鹽的例子有銨和四甲基銨。藥學上可接受的有機胺加成鹽的例子有嗎啉和哌啶鹽。藥學上可接受的氨基酸加成鹽的例子有賴氨酸鹽、谷氨酸鹽和苯基丙氨酸鹽。
根據U.S.專利5,543,415；5,587,378；及5,484,920所述的工藝來描述和合成結構式(I)、結構式(I-A)和結構式(I-B)所表示的化合物。
根據本發明的方法，所用的優選腺苷A2A受體拮抗劑包括(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤(下述結構式(II))。
結構式II在本發明中被定為KW-6002。
根據本發明，“減少或抑制L-DOPA的負作用”的意思是本發明的化合物減少了患者在“休止(OFF)”狀態下喚醒時間的數量。根據本發明的內容，休止(OFF)狀態的意思是指這樣一個時間段，一定劑量的帕金森病藥物的治療作用已經消失，因而患者經歷帕金森病癥狀如Unified Parkinson’s Disease Rating Scale(UPDRS)和Hoehn和Yahr(HY)表所分類的各種情況。
本發明也用于以提高患者在“開放”狀態下喚醒時間的比率的方式來減少L-DOPA的負作用。“開放(ON)”狀態的意思是在使用一定劑量的帕金森病藥物之后的一個時間段里患者相對來說不表現UPDRS和HY表所記載的帕金森病的癥狀。本發明也用于以抑制與L-DOPA相關的運動障礙的方式抑制L-DOPA的副作用的效力。運動障礙可獨立地按UPDRS，修改了的Goetz Dyskinesia Rating Scale(MGDRS)，和/或Abnormal Involuntary Movement Scale(AIMS)來進行測量。
本發明的方法治療的患者包括早期、中期和晚期的帕金森病患者，其表現或不表現出UPDRS和Parkinson Dyskinesia Scales(PDS)所確定的運動并發癥。
根據本發明腺苷A2A受體拮抗劑可以和L-DOPA或多巴胺激動劑聯合服用，也就是在基本上相同的時間服用。同樣也可預見單獨服用腺苷A2A受體拮抗劑；或在患者服用一定劑量的L-DOPA或多巴胺激動劑之前或之后服用腺苷A2A受體拮抗劑。尤其表現出運動波動和運動障礙綜合征時服用一種腺苷A2A受體選擇性抗劑，KW-6002，會觀察到對L-DOPA需求的實質性減少和/或L-DOPA療法的典型負作用的減少或抑制。因而，本發明涉及到一種改進的治療受L-DOPA或其它多巴胺能藥所致的運動并發癥困擾的人類帕金森病患者的方法，通過和L-DOPA或其它多巴胺能藥一起服用腺苷A2A受體拮抗劑，避免了L-DOPA或其它多巴胺能藥所致的運動波動、運動障礙、嘔吐和其它常見的多巴胺能療法的副作用。
本發明還提供了延長帕金森病有效治療時間的方法，其中包括服用腺苷A2A受體拮抗劑或聯合服用腺苷A2A受體拮抗劑和多巴胺激動劑而不用事先或事后服用L-DOPA。對L-DOPA的需求被消除或至少徹底減少，同時避免了L-DOPA療法伴生的負作用。腺苷A2A受體拮抗劑和多巴胺激動劑的“組合”被同時或至少以一種允許生物活性重疊的方式提供給患者。由于本發明腺苷A2A受體拮抗劑干擾了L-DOPA運動并發癥的發展，也阻止了多巴胺能神經元的退化，單獨服用腺苷A2A受體拮抗劑或和多巴胺激動劑一起服用可以延遲L-DOPA運動并發癥的發作或阻止L-DOPA運動并發癥的發展。
根據本發明，腺苷A2A受體拮抗劑可以單獨服用或與多巴胺激動劑例如溴麥角環肽、卡麥角林、普拉克索、羅匹尼羅或培高利特一起服用，避免或至少延長了表現出L-DOPA需求之前的時間。
本發明還提供了減少L-DOPA用量治療帕金森病患者的方法。即用亞臨床(sub-clincally)有效量的L-DOPA進行治療同時維持其治療的效力。該方法包括給患者服用亞臨床有效量的L-DOPA和有效量的腺苷A2A受體拮抗劑。L-DOPA亞臨床有效量的意思是在對具體的患者進行治療時不產生療效的L-DOPA的劑量。通常，L-DOPA以100mg到1g每天的分劑量(通常每天250mg 4次服用)進行給藥。劑量一般以3到7天的間隔以一天100到750mg的增量逐漸增加，直至難耐的副作用出現，通常表現為運動失調癥。當聯用卡比多巴時，L-DOPA的有效量減少了。根據本領域人員的已知技術可以確定具體的病人所需的L-DOPA亞臨床有效劑量，并能根據腺苷A2A受體拮抗劑進行調整。
按本領域已知的方法和這里所描述的內容可以制備包括亞臨床有效量的L-DOPA和選擇性的腺苷A2A受體拮抗劑和選擇性的多巴胺激動劑在內的藥物組合物。卡比多巴和其它活性成分的加入量可由本領域普通技術人員確定。
本發明還提供了以至少一種腺苷A2A受體拮抗劑和至少一種COMT或MAO-B抑制劑治療帕金森病的方法。該藥物組合物可以依照本領域已知的任意方法同時或依次服用。制備和服用這類藥物組合物的方法也是本領域所公知的。這里所涉及到的合適的COMT和MAO抑制劑也是本領域所公知的。它們包括但不局限于恩他卡朋、托卡朋和鹽酸司來吉蘭。如下所述，腺苷A2A受體拮抗劑和COMT或MAO-B抑制劑的伴隨治療不會加重副作用。
“延長帕金森病有效治療”的意思是患者的帕金森綜合征和運動并發癥在主觀上或客觀上根據UPDRS、AIMS、PDS、HY和/或MGDRS被減少或抑制，使患者對L-DOPA療法的需求推遲或完全消失。
本發明還包括治療運動失調癥的方法，其中包括給有需要的患者服用有效量的至少一種腺苷A2A受體拮抗劑。這樣的療法在治療如震顫、運動徐緩、步態、張力障礙、運動障礙、遲發性運動障礙或其它錐體束外綜合征時是有效的，或在阻止或減輕導致運動失調的藥物的影響中起預防作用。本領域已知的這類藥物包括但不局限于表1中所列的那些藥物。
“治療運動失調癥”的意思是各種癥狀停止或減少，所說的癥狀包括但不限于震顫、張力障礙、運動障礙、痙攣狀態。癥狀改變的觀測可通過本領域已知的任何方法進行，其中包括但不限于UPDRS、AIMS、PDS、HY和/或MGDRS。
術語“治療(treatment)”和“處理(treat)”指的是有效遏制、抑制或消除腺苷活性，使運動機能障礙獲得改善或阻止或推遲發作，延緩進程或改善疾病或紊亂的癥狀。
本發明因而還提供了一種方法，即通過使用本發明的腺苷A2A受體拮抗劑來干擾、阻礙或以其它方式阻止腺苷與腺苷A2A受體的相互作用或結合。
根據本發明所服用的藥物組合物包括至少一種腺苷A2A受體拮抗劑及可選擇性的結合藥學上可接受的載體。這些組合物可按任何方式服用只要能達到預期目的即可。本發明的組合物的服用劑量和方式本領域普通技術人員在治療帕金森病患者時可很容易地確定。
這里所述的組合物可按任意合適的方法服用，其中包括而不限于口服給藥；鼻腔內給藥；肺內給藥；非腸道給藥如皮下給藥、靜脈內給藥、肌肉內給藥、腹膜內給藥；十二指腸內給藥；透皮給藥或口腔給藥。
服用的有效劑量取決于患者的年齡、健康狀況和體重、先前或當時治療的類型，如果有的話，還取決于治療的頻率和所需作用的性質。在確定一個合適的劑量時有幾個因素常常需要考慮。這些因素包括患者的年齡、性別和體重、所治療的情況、情況的嚴重性以及所服用藥物的形式。
“有效量”指足以獲得有益的或預期的臨床結果的劑量。有效量可按一次或多次劑量來服用。在治療時期，有效量應足以緩和、改善、穩定、逆轉或減慢疾病或病癥的進程，或以其它方式減輕疾病或病癥的病理學上的后果。一般來說有效量由主治醫師逐案確定并且這屬于本領域技術人員的已知技術。
除藥物活性化合物，本發明的組合物還可含有藥學上可接受的載體，其中包括促使有活性的化合物變成藥學上可接受的制劑的賦型劑。作為優選，各種制劑，尤其是口服制劑和優選服用類型的制劑，如片劑、錠劑和膠囊，也包括直腸給藥的劑型，如栓劑，還有注射用的適宜的溶液劑，其中應含有約百分之0.1到99，優選約百分之20到85的活性化合物，其它是賦型劑。例如，藥學上可接受的液體組合物可通過將具體的化合物溶解或分散于液體賦型劑如水、鹽水、水性葡萄糖、甘油或乙醇中來制備。組合物中還可含有其它醫用劑、藥用劑、載體和輔料如潤濕劑或乳化劑和pH緩沖劑。
本發明的藥物組合物以與劑型相適應的方式給藥。常見的途徑有皮下、肌內、腹膜內、真皮內、口腔、鼻內和肺內(即以氣霧劑形式給藥)。對人而言，本發明藥物組合物常用給藥方式為口服給藥。
口服、鼻內或局部給藥的藥物組合物可以以固體、半固體或液體形式供給，包括片劑、膠囊、粉末、溶液劑和混懸劑。注射用組合物可以是液體溶液或混懸液，可以是乳狀液，或可以是適于注射前溶于或混懸于液體的固體制劑。對經呼吸道給藥的方式而言，作為優選的組合物是當配合合適的霧化裝置使用時可以提供一種固體、粉末或液體氣霧劑的組合物。盡管不作要求，藥物組合物優選以適于以精確量給藥的單位劑型形式被供給。本發明也可以是緩釋或持續給藥劑型，從而在長時間內提供相對一致的活性化合物水平。
腺苷A2A受體拮抗劑可優選服用的劑量為約0.001到約20.0mg每公斤體重。優選的劑量范圍是從約0.01到約10mg每公斤體重。由于本發明的腺苷A2A受體拮抗劑將最終從血液中清除，關于組合物給藥方法被指出和優選。
腺苷A2A受體拮抗劑以一種與劑型相適應的方式給藥，而且這樣確定劑量能有效地起到治療作用。全身給藥的劑量取決于年齡、體重和患者的情況以及給藥途徑。
本發明的方法所用的藥物制劑按公知方法制備。藥物組合物的制備在一般可接受的藥物制劑制備工藝的指導下進行。比如說，Remington’s Pharmaceutical Sciences 18thEdition(1990)，Martined.，Mack Publishing Co.，PA.按照應用目的和給藥方式適當地把活性成分加入藥物組合物的制劑中是可取的。適當的工藝包括殺菌、與適當的無毒和無干擾的成分進行混和，分成劑量單位和密封于運輸設備內。
口服用藥物制劑是通過將活性化合物與固體賦型劑相結合，選擇性研磨所得的混合物，如果需要或必需的情況下加入適當的輔料后對顆粒的混和物進行處理，得到片劑而獲得的。
合適的賦型劑包括但不限于填充劑比如糖類，如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素衍生物；鋅的化合物；鈣的磷酸鹽如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；和粘合劑如淀粉糊，選用如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉；明膠；黃芪膠；和/或聚乙烯吡咯烷酮。
輔料包括調節流動性的助劑和潤滑劑，如硅石、滑石粉、硬脂酸或其鹽，和/或聚乙二醇。片劑，囊片或膠囊的核具有適當的包衣，如果需要的話，其可以對抗胃液。為了達到這個目的，可以選用濃縮的糖溶液，其中可選擇性地含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適當的有機溶劑或混合溶劑。為了制備對抗胃液的包衣，也就是腸衣，需要合適的纖維素溶液如乙酸纖維素酞酸酯或羥丙甲基纖維素酞酸酯。片劑或包衣中可加入染料或色素，例如，以方便鑒別或對活性化合物劑量的組合的特性進行描述。
其它可口服的藥物制劑，包括嵌合式(push-fit)明膠膠囊和由明膠和增塑劑(如甘油或山梨醇)制成的密封軟膠囊。嵌合式的膠囊可含有顆粒形的活性化合物，其中可混合填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉，合/或潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂以及選擇性的穩定劑。在軟膠囊中，活性化合物優選溶解或混懸于適當的液體中，如脂肪油類或液體石蠟中。此外，可加入穩定劑。
本發明的腺苷A2A受體拮抗劑可配合生物可降解的緩釋載體以植入物的形式給藥。還可以選擇，為了達到有效成分的持續釋放，將有效成分制成透皮貼劑的形式。制備植入物或貼劑的方法是本領域所公知的。Remington’s Pharmaceutical Sciences 18thEdition(1990)；和Kydonieus ed.(1992)Treatise on controlled drug delivery，MarcelDekker，NY.
具體實施例方式
下述實施例不是對本發明的限定，而是進一步舉例說明。所有引用的參考資料被引入作為參考。
實施例1對治療并發L-DOPA所致運動并發癥的帕金森病的腺苷A2A受體拮抗劑KW-6002的安全性和有效性在一個長12周、多中心的調查研究中進行了測定。有運動并發癥的PD對象被隨機雙盲分至三組平行的治療組中的一組中安慰劑(n＝29)；KW-6002高達20mg/天(n＝26)；KW-6002高達40mg/天(n＝28)。有兩種基本的有效性測定方法1)在8小時臨床觀測期內經過研究調查者得出“休止”時間的變化和2)通過試驗對象的日常運動記錄得出“休止”時間的變化。
參試的83人中有65人完成了研究；撤回率平均分布于各治療組中。就降低患者在“休止”狀態用去的喚醒時間的比率而言，KW-6002療法明顯比安慰劑療法更有效。根據日常記錄的評定，指定至KW-6002的試驗對象休止狀態下喚醒時間的比例下降7.1％，而安慰劑組升高了2.2％(p＝0.008)。KW-6002組的休止時間比安慰劑組多降低了1.7個小時(p＝0.004)。調查者的開放/休止8小時估測結果接近統計學顯著意義(p＝0.054)。接受KW-6002治療的患者在“休止”狀態下比安慰劑組的患者少用0.51小時。
研究還顯示與安慰劑組相比，從基線到第12周，接受KW-6002治療的患者在清早運動障礙癥狀減輕。
方法這是一個為期12周的雙盲、安慰劑對照、隨機、平行試驗組、多中心的有關KW-6002對L-DOPA處理的有運動并發癥的PD病人進行輔助治療的安全性和有效性的調查研究。符合條件的病人是那些符合United Kingdom PD Society(UKPDS)brain bank diagnostic criteria(Daniel等(1993))，已經接受L-DOPA/卡比多巴治療至少一年，每天至少服用四劑L-DOPA/卡比多巴，且正在經歷包括末劑量(end-of-dose)逐漸減弱(wearing off)在內的運動并發癥。
受試者告知同意后，還需經歷四到八周的篩選期。在第4周觀測之前穩定藥物治療。在這次觀測中，受試者接受關于完成日常記錄的訓練。
在基線，受試者接受一個8小時辦公室內評估。在評估前，受試者停用PD藥物治療且從午夜開始禁食。當日首劑PD藥物在最初評估之后服用，以個體通常的給藥間間隔服用隨后的劑量。評估由經特殊訓練的不知情的評價者進行，他不了解不利事項和試驗測試的結果。在8小時的評估期間，受試者被要求在服用PD藥物后表現出至少90分鐘的休止時間，然后才符合條件可進行隨機選擇。
受試者成功完成篩選和基線評估后按1∶1∶1的比率被隨機選擇分至兩種劑量的KW-6002組之一或者相匹配的安慰劑組。分至KW-6002組的患者接受第1-4周5mg/天、第5-8周10mg/天、第9-12周20mg/天的方案(5/10/20組)或第1-4周10mg/天、第5-8周20mg/天、第9-12周40mg/天的方案(10/20/40組)。研究用藥每天一次以單劑量的形式和受試者正常早餐一起服用。
之后的評估在第2、4、6、8、10和12周進行。每次觀測前的一周里受試者完成每天三次的日常記錄。每次觀測時，對不利事項作出評估。8小時辦公室內評估在第4、8、12周完成。實驗室血液測試和ECGs在基線和第4、8、12周獲得。
在研究過程中，調查者可以減少L-DOPA每天總的用量以改善與L-DOPA相關的不利影響。在各劑L-DOPA間的間隔的變化是不允許的。
結果對83受試者隨機進行選擇。
在研究組中，沒育發現在人口統計學和基線特征上有顯著差異。
所有三個治療組的受試者99％都適應他們的基于丸劑計數的研究用藥物。在研究過程中，任一治療組或作對照的聯合KW-6002和安慰劑組，在平均每天L-DOPA劑量上都沒有顯著的變化。
根據日常記錄進行的評估，(圖1)，隨機分至KW-6002的受試者較安慰劑組在休止時間上有顯著下降。指定至KW-6002的試驗對象休止狀態下喚醒時間的比例下降7.1％，而安慰劑組升高了2.2％(p＝0.008)。較之安慰劑組，兩個KW-6002劑量組都表現出休止時間百分比的明顯降低。類似地，聯用的KW-6002組，以及每個KW-6002組，都經歷了明顯的總休止時間的下降。分至KW-6002的受試者休止時間減少1.2小時，而安慰劑組上升了0.5小時(p＝0.004)(圖1)。
調查者在8小時辦公室內評估期間對休止時間的評估表明了聯用KW-6002組相對于安慰劑組在休止時間上大為減少的趨勢。分至KW-6002的受試者在休止時間上表現出一個10.0％的下降，相比之下，安慰劑組的下降為3.3％(p＝0.05)。類似地，分至KW-6002的受試者休止時間下降了0.8個小時，而安慰劑組下降了0.3個小時(p＝0.06)。高劑量的KW-6002組休止時間的下降較為顯著(p＝0.02)。
較之安慰劑組，接受KW-6002治療的患者清晨的運動障礙從基線到第12周有下降。
接受KW-6002和安慰劑治療的受試者的綜合不良事件圖(overalladverse event profile)沒有不同。嚴重不良事件的全面發生在各研究組中分布較為接近。總的撤出和因不良事件而造成的撤出數在KW-6002組和安慰劑組也十分接近。而且在心臟收縮壓、舒張壓、心率、呼吸頻率、體重、ECG方面，KW-6002組和安慰劑組之間沒有觀察到明顯的變化或不同，且尿檢和血液化學分析的平均值保持在實驗室參考范圍內。
在該項研究中，在與多巴胺激動劑(如普拉克索、培高利特、羅匹尼羅、溴隱亭)，COMT抑制劑(如恩他卡朋、托卡朋)和MAO抑制劑司來吉蘭的各種藥物共存時，KW-6002表現出休止時間顯著下降，安全而且具有良好的耐受性。
基于該項研究的發現，腺苷A2A受體拮抗劑KW-6002能安全有效的減少伴有L-DOPA運動并發癥的帕金森病患者的休止時間。
該研究還顯示腺苷A2A受體拮抗劑KW-6002在聯用L-DOPA和多巴胺激動劑和/或COMT抑制劑和/或MAO抑制劑治療的帕金森病患者身上表現出顯著的休止時間的減少。
該研究還顯示KW-6002減輕了帕金森病患者的清晨運動障礙。
盡管以插圖和實例的方式在某些細節上描述了前述發明以便于使其清楚和便于理解，但對本領域的熟練技術人員來說，進行一定的變化和修改是顯而易見的。因此，上述描述和實例都不被解釋為對本發明的范圍的限定。
實施例2
16個中期至晚期帕金森病患者同意參加這個雙盲、安慰劑對照的研究。所有人隨機分至KW-6002或匹配的安慰劑組。研究采用一個逐漸加大的劑量方案(40和80mg/天)預計持續6周。帕金森病依照UPDRS partIII Motor Examination界定。所有的評估被錄像以便由另一個不知情的評價者隨后離線評分。
只用KW-6002或在每個患者以最佳L-DOPA劑量穩態靜脈內輸入的同時使用KW-6002對帕金森病的嚴重程度沒有影響。在輸入L-DOPA劑量的閾值時，KW-6002抗帕金森病反應增強了38％(p＜0.05)。沒有觀察到藥學上明顯的藥物毒性。
KW-6002與閾值劑量的L-DOPA聯用改善了各項運動情況(界定采用UPDRS III Motor Examination scale)，其如同單獨使用最佳劑量的L-DOPA一樣。
因而，本發明提供了通過在L-DOPA療法中聯用一定有效量的一種或多種腺苷A2A受體拮抗劑從而以亞臨床有效量的L-DOPA治療帕金森病患者的方法和組合物(也就是減少L-DOPA用量的效應)。
研究顯示，相對于基線和安慰劑治療組，在休息和從椅子上起來時的震顫平均得分顯示了在第4和6周有較大的改善。從步態和身體運動徐緩的平均得分觀察到KW-6002治療組的患者在第6周相對于基線和安慰劑治療組有很大改善。這表示KW-6002能同時有效治療帕金森病患者和其它運動失調癥患者的震顫和步態。
因而，本發明提供了有效治療伴有震顫、運動徐緩、步態和運動徐緩的運動失調癥的方法。
從實施例1和實施例2得到的發現證實了腺苷A2A受體作用機理在帕金森病和運動并發癥的癥狀產生中起重要作用，而且，能夠選擇性地阻斷這些受體的藥物為患有這種病癥的接受L-DOPA療法的患者提供了治療益處。
也就是說，本發明提供了治療運動失調的方法，其中包括給有需要的患者服用一定有效量的一種或多種腺苷A2A受體拮抗劑，還提供了減輕或抑制在帕金森病治療中接受L-DOPA療法的患者因L-DOPA產生的負作用效力的方法。
實施例3在6-羥基多巴胺損害的大鼠身上和在受6-羥基多巴胺損害后長期接受L-DOPA治療的大鼠身上測量基底神經節，黑質網(SNr)的輸出核中GABA和谷氨酸鹽濃度。
方法將6-羥基多巴胺(8μg)注射入大鼠的左前腦內側束。損害一周后，通過注射阿樸嗎啡(0.1mg/kg s.c)進行對側轉向測試。只有那些表現出很強的對側轉向能力的動物才可用于隨后的試驗。阿樸嗎啡測試3天后，以20mg/kg的劑量每天兩次地口服L-DOPA，持續1到3周。
為了鑒定L-DOPA導致的運動障礙，大鼠被分開觀察進行異常無意識運動(AIM)嚴重程度的評分，其中包括移動的、軸向的、四肢的、口舌的AIMs，其中根據在AIM發生時，時間/檢測期的比率給四種AIM類型分別打0到4分。在L-DOPA長期治療期間，進行AIM嚴重程度的記錄。另外，利用微透析研究記錄每次四肢的和軸向的AIMS的以幅度為基礎的得分。分別基于爪/四肢遷移的大小和末梢對最接近的肌肉組的可見的牽涉大小或動物的頸項和軀干從身體的縱軸側面背離(扭轉)的大小來評定四肢和軸向的AIMS的振幅得分(各自范圍從0到4)。
6-羥基多巴胺損害后和終止重復的L-DOPA治療后四天用體內微分析技術測SNr中的GABA和谷氨酸鹽。大鼠放置于每個測試室中，刺入SNr的微透析探針與使得可以自由轉動(也支持旋轉行為)的流體轉頭(TCS2-23，Eicom)相連。探針持續地以2μL/min的速度經微型注射泵(CMA/100，Carnegie Medicin AB)灌注一種改進的林格氏溶液(1.2mmol/L CaCl2，2.7mmol/L KCl，148mmol/L NaCl，和0.85mmol/L MgCl2；PH7，人造腦脊液)。在基礎釋放水平穩定3-4小時后，對4份樣品(每份60μL)在2小時的灌注過程中用流分收集器(CMA/140，Carnegie Medicin)進行收集。每份60μL的灌流液(30分鐘內)被分作2×30μL至取樣管(樣品小瓶，自動取樣注射器231XL用，Eicom)，從每一份樣品中測出GABA和谷氨酸鹽的濃度。樣品迅速檢測或在檢測前先深度(-80℃)冷凍并儲藏起來。在用正酞二醛試劑對該氨基酸進行柱前衍生化后，用使用熒光檢測的反相高效液相色譜法對GABA和谷氨酸鹽進行分析。Lindroth and Mopper(1979)。
結果KW-6002(1mg/kg p.o.)使得6-羥基多巴胺損害的大鼠SNr中的GABA和谷氨酸鹽水平顯著持續升高(圖2A，2B)。L-DOPA也導致促進了6-羥基多巴胺損害的大鼠黑質GABA和谷氨酸鹽(圖3A，3B)。
每天重復L-DOPA治療，1周內個體小鼠的AIMS仍然多樣化，并在短時間內維持在最嚴重的程度。經過2到3周的長期L-DOPA治療，動物產生了穩定的AIMS，且服用L-DOPA后10分鐘到3小時內維持在平均最大AIM評分(9)。
基礎黑質谷氨酸鹽濃度維持不變的水平直到開始2周長期L-DOPA治療為止，在3周內急速上升，其中黑質GABA水平在這個時期維持不變，如表3所示。表3表示在6-羥基多巴胺損害后長期接受L-DOPA治療的大鼠身上的黑質GABA的基礎水平和谷氨酸鹽水平。
L-DOPA引起顯著的AIMS(四肢和軸向的AIMS振動幅度之和)，但KW-6002在長期受治療的小鼠身上極少或不產生AIMS(圖4)。
表3
L-DOPA提高了谷氨酸鹽水平卻不影響黑質GABA水平，但KW-6002根本或基本上不影響黑質GABA和谷氨酸鹽水平(圖5)。
L-DOPA所致的AIMS幅度提高的時間過程和L-DOPA所致的黑質谷氨酸鹽水平的提高是平行的(圖4和5B)。
實施例4通過重復注射MPTP且不進行L-DOPA或多巴胺能藥處理得到患帕金森病的MPTP猴，在其身上比較長期單獨使用L-DOPA治療或聯用KW-6002或安慰劑治療的各自效果。
動物選用8(八)只重3到5kg的無用藥經歷的短尾猴。通過皮下注射MPTP(0.5mg/天)使患帕金森病，直至發展到具有明顯的帕金森病綜合征(與失能得分相關的運動不能癥、駝背和震顫，我們將其程度為6級或更多)。累積所需劑量在變化從3，5到23.5mg使動物至少恢復一個月，除非因嚴重的運動失能必需早些治療。每天至少記錄一次。失能得分在這個時期內保持穩定。
治療所有動物每天一次使用L-DOPA/芐絲肼100/25mg(總劑量)進行治療。藥物使用一種特殊的膠囊處理器進行口服給藥。KW-6002組的動物同時也通過口服途徑給予該化合物(90mg/kg)。每天通過單向屏幕觀察籠子里的動物(從周一到周五)，明顯的事件(異常行為-運動障礙)錄像記錄下來。在該結果出現前或出現過程中對它們的失能的程度和最后的運動阻礙等級得分進行評估。L-DOPA的治療持續一個月。
結果在四周內在帕金森得分改善方面對L-DOPA的抗帕金響應保持穩定，在單獨使用L-DOPA組和聯合(L-DOPA+KW-6002)治療組情況類似。
在聯合治療組運動活力顯示提升至一個更高的水平，并且其水平維持了超過四周。(圖7)L-DOPA組較聯合治療組運動障礙上升更迅速并升高到一個更高的水平。因而，運動障礙的發作在KW-6002存在的情況下被推遲了。即使在運動障礙出現后(第3和第4周)，KW-6002治療組比之單獨使用L-DOPA治療組較少產生運動障礙。(圖8)在一個月治療期結束的時候，所有的藥物都停用。在隨后的日子里，KW-6002組的動物受到標準劑量L-DOPA/芐絲肼(100/25mg)的攻擊，口服給藥。已經顯示出運動障礙的三只動物與聯合組有近似的反應。
總之，在一個月時間里，用L-DOPA中加入KW-6002治療之前無用藥史的患帕金森病的猴子可延遲運動障礙的發作并較少產生運動障礙，同時產生更強的運動反應，和相似的帕金森病得分的改善。
實施例5研究在MPTP處理的普通狨猴身上KW-6002對L-DOPA所致的運動障礙的影響，之前狨猴已有L-DOPA所致的運動障礙的表現。
方法MPTP(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，USA)溶解于生理鹽水，連續5天，每天給藥一次，每次2.0mg/kg s.c。接著，MPTP2mg/kg進一步給藥約3周。接觸MPTP 8周后，動物表現出長期帕金森病癥狀如基礎運動活力顯著下降、活動緩慢而且不協調、身體某部的異常體態和減少張望和眨眼。顯示出足夠的長期帕金森病癥狀的動物被選作研究用。
接下來，對經MPTP處理的狨猴進行為期28天的每天兩次給予L-DOPA(10mg/kg p.o.)加芐絲肼(2.5mg/kg p.o.)的處理以使產生運動障礙。使用表4所示的等級程度對運動障礙進行評分。每次服用L-DOPA后顯示高至8的高運動障礙得分的動物被用于研究。對L-DOPA(10mg/kg p.o.加芐絲肼2.5mg/kg p.o.)在經MPTP處理的狨猴身上所致的運動障礙進行評分。該得分被算作L-DOPA前值。在第二天動物接受載體獲得載體對照值。一天后，給動物服用L-DOPA(2.5mg/kg p.o.)得到L-DOPA對照值。接著觀測KW-6002對L-DOPA所致的運動障礙的影響。在接下來這一天(第一天)開始同時給動物服用KW-6002(10mg/kg p.o.)和L-DOPA(2.5mg/kg p.o.)，每天一次，重復21天，之后是一周的清洗期。在第1、3、5、7、14、21和28天的時候根據等級程度評估動物的運動障礙。另外，通過在第35天給狨猴服用L-DOPA(10mg/kg p.o.)獲得L-DOPA后值。
表4顯示四肢張力失常、舞蹈癥和舞蹈病性的運動障礙和動作刻板的量化結果。異常運動如嘴臉的運動、肌陣攣和復雜的面部刻板行為(如刻意張望、強迫修飾)從運動失常等級中排除。
表4
根據運動障礙評級張力失常(手臂、腿和軀干)持續異常的姿勢(例如挺腿)刻板伸出(手臂)手足徐動癥(手臂和腿)；四肢的異常迅速(類似跳舞)運動。
靜坐不能無休止運動根據運動障礙的嚴重程度運動障礙得分越來越高。最高得分是4分。
結果結果見圖9。口服給予L-DOPA(2.5mg/kg p.o.)在經MPTP處理的普通狨猴身上導致輕度運動障礙，之前狨猴已經表現過L-DOPA所致的運動障礙。在21天中，相對于只用L-DOPA治療的對照組，L-DOPA(2.5mg/kg p.o.)所致的運動障礙沒有因使用KW-6002(10mg/kg p.o.)而有改變或減輕的趨勢。在第21天，與單獨使用2.5mg/kg L-DOPA相比，KW-6002表現出顯著減輕L-DOPA所致的運動障礙的現象。在L-DOPA導致的運動障礙中觀察到KW-6002引起的運動障礙顯著降低是因為在持續21天重復給予KW-6002和L-DOPA之后的一周內急劇地給動物服用了KW-6002(10mg/kg)和L-DOPA(2.5mg/kg)。
總之，試驗結果表明了KW-6002抑制了L-DOPA所致的運動障礙。
制劑實施例1片劑按常規方法制備具有如下組成的片劑。
將KW-6002(40g)與286.8g的乳糖和60g的馬鈴薯淀粉混合，接著加入120g 10％的羥丙基纖維素的水溶液。所得混合物按常法捏合、制粒然后干燥。所得顆粒經精制得到用于制備片劑的顆粒。在將該顆粒與1.2g的硬脂酸鎂混合后，通過壓片機(Model RT-15，Kikusui)將混合物制成直徑8mm的片劑，每片含有20mg的活性成分。
配方見表5表5化合物(I) 20mg乳糖143.4mg馬鈴薯淀粉 30mg羥丙基纖維素6mg硬脂酸鎂0.6ml200mg制劑實施例2膠囊劑按常規方法制備具有下面組成的膠囊。
將KW-6002(200g)與微晶纖維素(Avicel)995g和硬脂酸鎂5g混合。混合物裝入四號硬膠囊，單個膠囊容量為120mg，通過膠囊填充機(Model LZ-64，Zanashi)來進行填充，制成每個含20mg活性成分的膠囊。
配方見表6表6化合物(I) 20mg微晶纖維素99.5mg硬脂酸鎂 0.5mg
120mg制劑實施例3注射劑按常規方法制備具有下面組成的注射劑。
將KW-6002(1g)溶解于100g純化大豆油中，接著加入12g的純化雞蛋黃卵磷脂和25g注射用甘油。所得的混合物用注射用蒸餾水加至1000ml，徹底混勻，按常法乳化。所得分散體通過無菌過濾裝置，經0.2μm一次性膜過濾，之后無菌封裝于2ml裝的玻璃小瓶內得到每瓶含2mg活性成分的注射液。
配方見表7表7化合物(I) 2mg純化大豆油 200mg純化雞蛋黃卵磷脂24mg注射用甘油 50mg注射用蒸餾水1.72ml2.00ml盡管以插圖和實例的方式在某些細節上描述了前述發明以便于使本發明清楚和便于理解，但對本領域的熟練技術人員來說，進行一定的變化和修改是顯而易見的。因此，上述描述和實例都不被解釋為對本發明的范圍的限定。
參考文獻清單US 5,848,920US 5,543,415US 5,565,460US 5,587,378US 5,703,085WO 92/06976
WO 94/01114WO 98/42711WO 99/35147WO 99/43678WO 00/13681WO 00/13682WO 00/17201WO 00/69464WO 01/02400WO 01/02409WO 01/17999WO 01/40230WO 01/62233WO 01/80893WO 01/92264WO 01/97786WO 02/14282EP 1054012Adler等(1993a)“維生素E對遲發性運動障礙的治療(Vitamin Etreatment of tardive dyskinesia)”Am.J.Psych.1501405-1407Adler等(1993b)“遲發性運動障礙中的維生素E安慰劑替代后作用的時間進程(Vitamin E in tardive dyskinesiatime course of effectafter placebo substitution)”Psychophaemacol.Bull.29371-374Adler等(1999)“遲發性運動障礙的維生素E療法(Vitamin E fortardive dyskinesia)”Arch.Gen.Psych.56836-841Akhtar等(1993)“遲發性運動障礙治療中的維生素E(Vitamin Ein the treatment of tardive dyskinesia)”J. Neural.Transm.Gen.Sect.92197-201Alexander等(1990)“基底鳥苷環道的功能性設計加工的神經底物(Functional architecture of basal ganglia circuitsneuronalsubstrates of processing)”Trends Neurosci.13266-271American College of Neuropsychopharmacology-FDA TaskForce(1973)“與使用神經抑制劑藥物有關的神經病綜合征(Neurologicsyndromes associated with neuroleptic drug use)”N.Engl.J.Med.28920-23Aoyama等(2000)“用腺苷A2A受體拮抗藥解救多巴胺D2受體缺陷老鼠的運動損害(Rescue of locomotor impairment in dopamine D2receptor-deficient mice by an adenosine A2Areceptor antagonist)”J.Neurosci.205848-5852Aoyama等(2002)“鼠腦中腺苷A2A受體拮抗藥KW-6002的分布及其對基因表達的影響(Distribution of adenosine A2Areceptorantagonist KW-6002 and its effect on gene expression in the ratbrain)”Brain Res.953119-25Baik等(1995)“缺少多巴胺D2受體小鼠的帕金森氏病樣運動損傷(Parkinsonian-like locomotor impairment in mice lacking dopamineD2receptors)”Nature 377424-428Baldessarini和Tarsy(1978)“遲發性運動障礙(Tardivedyskinesia)”在精神藥理學漸進的發生(Psychopharmacologyageneration of progress.)Lipton等編輯的，NY Raven Press 995-1004天Baldessarini(1990)“精神病的藥物和療法(Drugs and thetreatment of psychiatric disorders)”Goodman and Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics，Gilman等(eds).New York，Pergamon Press，第8版，pp.383-435Bartholini(1983)“GABA系統、GABA受體激動劑和運動障礙(GABA system，GABA receptor agonist and dyskinesia)”在藥物精神病學的現存問題(Modern problems in pharmacopsychiatry.)Ban等編輯的，紐約Karger 21143-154
Bezard等(2001)“左旋多巴胺誘發的運動障礙的病理生理學新療法的可能性(Pathophysiology of levodopa-induceddyskinesiaPotential for new therapies)”Nature Neurosci.Rev.577-588Bischot等(1993)“錐體束外疾病中的維生素E(Vitamin E inextrapyramidal disorders)”J.Postgrad.Med.39124-126Blurn和Korczyn(1983)“治療遲發性運動障礙的肽神經遞質及其影響(Peptide neurotransmitters and their implication for thetreatment of tardive dyskinesia)”在藥物性精神病的現存問題(Modern problems in pharmacopsychiatry).Ban等編輯的，紐約Karger 21187-95Burns等(1986)“在大鼠紋狀體膜上用[3H]NECA標記的A2腺苷受體的特征(Characterization of the A2adenosine receptor labeled byCasey(1999)“遲發性運動障礙和抗精神病藥物(Tardivedyskinesia and atypical antipsychotic drugs)”Schizophrenia Res.35561-566Chen等(2001a)J.Neurosci.21RC143(1-6)Chen等(2001b)“用A2A和D2受體剔除小鼠所揭示的D2多巴胺受體(D2R)在A2A腺苷受體(A2AR)-調節的行為和細胞反應中的作用(The role of the D2dopamine receptor(D2R)in A2Aadenosinereceptor(A2AR)-mediated behavioral and cellular responses asrevealed by A2Aand D2receptor knockout mice)”Proc.Natl.Acad.Sci.USA 981970-1975Claveria等(1975)“匹莫齊特治療遲發性運動障礙(Tardivedyskinesia treated with pimozide)”J.Neurol.Sci.；24393-401Crossman(1990)“帕金森病中基于左旋多巴或多巴胺波動劑-誘發的運動障礙病理生理機理的假說將來治療策略的影響(A hypothesison the pathophysiological mechanisms that underlie levodopa ordopamine-agonist-induced dyskinesia in Parkinson’s diseaseimplication for future strategies in treatment)”Mov.Disord.5∶100-108Dabiri等(1993)“維生素E治療長期遲發性運動障礙的有效性(Effectiveness of vitamin E for treatment of long-term tardivedyskinesia)”Am.J.Psych.1501405-1407Dabiri等(1994)“維生素E治療長期遲發性運動障礙的有效性(Effectiveness of vitamin E for treatment of long-term tardivedyskinesia)”Am.J.Psych.151925-926Daly等(1983)“中樞神經系統中腺苷受體的亞綱與咖啡因和相關的甲基黃嘌啉的相互作用(Subclasses of adenosine receptors in thecentral nervous systeminteraction with caffineine and relatedmethylxanthines)”Cell. Mol.Neurobiol.369-80Daniel等(1993)“倫敦帕金森病社會腦庫綜述和研究(Parkinson’s disease society brain bank，Londonoverview andresearch)”J.Neural Transm.39(suppl)165-172DeLong(1990)“基底神經節起因的運動疾病的靈長目動物的模型(Primate model of movement disorders of basal gangliaorigin)”Trends Neurosci.13281-285Dixon等(1996)“大鼠中腺苷A2A受體mRNAs的組織分布(Tissue distribution of adenosine A2Areceptor mRNAs in the rat)”Bri.J.Pharmacol.1181461-1468Driesens(1988)“神經抑制藥容易使遲發性運動障礙自然發生，一種批評性綜述(Neuroleptic medication facilitates the naturaloccurrence of tardive dyskinesia. A criticalreview)”Acta-Psychiatr.-Belg.88195-205Duvoisin(1974)“on-off’現象的差異(Variations in the‘on-off’phenomenon)”Neurology 24431-441Egan等(1992)“維生素E遲發性運動障礙的治療(Treatment oftardive dyskinesia with vitamin E)”Am.J.Psych.149773-777Egan等(1997)“對遲發性運動障礙的治療(Treatment of tardivedyskinesia)”Schiz.Bull.23583-609Elkashef et al(1990)“對遲發性運動障礙治療中的維生素E(Vitamin E in the treatment of tardive dyskinesia)”Am.J.Psych.147505-506Fredholm等(1994)“與依賴特殊相關的大腦中咖啡因的作用(Action of caffeine in the brain with special reference to dependence)”Pharmacol.Rev.46143-156Gardos等(1994)“遲發性運動障礙的10年成果(Ten-Yearoutcome of tardive dyskinesia)”Am.J.Psych.151836-841Gelenberg等(1990)“卵磷脂對遲發性運動障礙治療的交叉研究(A crossover study of lecithin treatment of tardive dyskinesia)”J.Clin.Psych.51149-153Gerfen等(1990)“D1和D2多巴胺受體-調節的條紋黑質和條紋蒼白球神經原的基因表達(D1and D2dopamine receptor-regulatedgene expression of striatonigral and striatopallidal neurons)”Science2501429-1432Gerfen(1992)“新紋狀體嵌合體基底神經節中分隔空間組織的多種水平(The neostriatal mosaicmultiple levels of compartmentalorganization in the basal ganglia)”Ann.Rev.Neurosci.15285-320Goldberg(1996)“維生素E治療遲發性運動障礙的用途(The Use ofVitamin E to Treat People with Tradive Dyskinesia)”J.Clin.Psych.57167-173Graybiel(1990)“基底神經節的神經遞質和神經調節劑(Neurotransmitters and neuromodulators in the basal ganglia)”TrendsNeurosci.13244-254Grondin等(1999)“在MPTP-治療的猴子中新選擇性腺苷A2A受拮抗藥的抗帕金森病作用(Antiparkinsonian effect of a new selectiveadenosine A2Areceptor antagonist in MPTP-treatedmonkeys)”Neurology 521673-1677
Huang等(1981)“治療遲發性運動障礙中的利血平和α-甲基多巴(Reserpine and α-methyldopa in the treatment of tardivedyskinesia)”Psychopharmacology 73359-362Ikeda等(2002)“帕金森病試驗模型中腺苷A2A受體阻塞的神經保護(Neuroprotection by adenosine A2Areceptor blockade inexperimental models of Parkinson’s disease)”J. Neurochem.80262-270Itoh等(1981)“藥物-誘發的遲發性運動障礙(Drug-inducedtardive dyskinesia)”在精神藥理學的當前進展(Current developmentsin psychopharmacology).Essman，Valzelli，編輯的，Jamacia，NYSpectrum 93-126Jarvis等(1989)“用A2選擇性激動劑[3H]CGS21680對大鼠腦中腺苷A2受體的直接親筆定位(Direct autographic localization ofadenosine A2receptors in rat brain using the A2selectiveagonist[3H]CGS21680)”Eur.J.Pharmacol.168242-246Kanda等(1998a)“腺苷A2A拮抗劑在帕金森病猴中不能誘發運動障礙的新抗帕金森病藥劑(Adenosine A2Aanagonista novelantiparkinsonian agent that does not provoke dyskinesia inparkinsonian monkeys)”Ann.Neurol.43507-513Kanda等(2000)“在MPTP-治療的猴中結合使用腺苷A2A拮抗藥KW-6002和L-DOPA或與選擇性D1或D2多巴胺激動劑聯用可增加抗帕金森病活性但沒有運動障礙(Combined use of the adenosine A2Aantagonist KW-6002 with L-DOPA or with selective D1or D2dopamine agonists increases antiparkinsonian activity but notdyskinesia in MPTP-treated monkeys)”Exp.Neurol.162321-327Karp等(1981)“甲氧氯普胺治療遲發性運動障礙(Metoclopramide treatment of tardive dyskinesia)”JAMA2461934-1935Kase(2001)“在基底神經節中腺苷A2A受體的生理和病理生理學新進展(New aspects of physiological and pathophysiological functionsof adenosine A2Areceptor in basal ganglia)”Biosci.Biotechnol.Biochem.651447-1457Klawans等(1980)“遲發性運動障礙綜述和展望(TardivedyskinesiaReview and update)”Am.J.Psych.137900-908Kurokawa等(1996)J.Neurochem.661882-1888Lindroth and Mopper(1979)“通過對酞二醛衍生的柱前熒光進行的亞毫微摩爾(subpicomole)量的氨基酸進行的高效液相色譜層析測定(High performance liquid chromatography determination ofsubpicomole amounts of amino acids by precolumn fluorescencederivatization with o-phthaldialdehyde)”Analyt.Chem.511667-1674Lohr and Caligiuri(1996)“維生素E治療遲發性運動障礙的雙盲安慰劑-對照研究(A double-blind placebo-controlled study of vitaminE treatment of tardive dyskinesia)”J.Clin.Psych.57167-73Lohr等(1988)“治療遲發性運動障礙中的維生素E自由基機理的可能相關性(Vitamin E in the treatment of tardive dyskinesiathepossible involvement of free radical mechanisms)”Schiz.Bull.14291-296Marsden等(1982)“在帕金森病中能力喪失的波動臨床方面(Fluctuations in disability in Parkinson’s diseaseclinical aspects)”在Mardsen，CD，Fahn S.，編輯的，Movement disorders.New YorkButterworth Scientific pp.96-122McCreadie等(1994)“Nithsdale精神分裂癥的調查XIV在患有和沒有遲發性運動障礙患者以及正常人中血漿脂質過氧化物和血漿維生素E的含量(The Nithsdale Schizophrenia Surveys.XIVPlasmalipid peroxide and serum vitamin E levels in patients with and withouttardive dyskinesia，and in normal subjects)”Am.J.Psych.151925-926Moore and Bowers(1980)“藥理學探針對遲發性運動障礙亞組的識別(Identification of a subgroup of tardive dyskinesia patients bypharmacologic probes)”Am.J.Psych.1371202-1205Mori等(1996)“在紋狀體中間多刺神經原中腺苷A2A受體對調節GABA能突觸傳遞的作用(The role of adenosine A2Areceptors inregulating GABAergic synaptic transmission in striatal medium spinyneurons)”J.Neurosci.16605-611Moss等(1993)“丁螺環酮治療遲發性運動障礙(Buspirone in thetreatment of tardive dyskinesia)”J.Clin.Psychopharmacol.13204-209Obeso等(1997)“基底神經節生理學-一份批評綜述(Basal gangliaphysiology-A critical review)”Advances in Neurology(Obeso等編輯的)743-7 Lippincott Raven Publishers，PhiladelphiaObeso等(2000)“帕金森病中基底神經節的病理生理學(Pathophysiology of the basal ganglia in Parkinson’s disease)”TrendsNeuroscl.23(增刊)S8-S19Ochi等(2000)“全身的腺苷A2A受體拮抗劑能夠降低從由于黑發紋狀體(nigrostriatal)損傷而增加的大鼠蒼白球中GABA的釋放微量透析實驗(Systemic adenosine A2Areceptor antagonist decreasesGABA release from rat globus panidus increased by nigrostriatallesionsA microdialysis study)”Neuroscience 10053-62Olanow，Watts and Koller編輯的(2001)，An Algorithm(DecisionTree)for the Management of Parkinson’s Disease(2001)TreatmentGuidelines，Neurology 56，附加第5頁。
Parkinson Study Group(1996)“在需要左旋多巴的DATATOP患者中芐甲炔胺和生育酚治療對帕金森病的影響(Impact of deprenyland tocopherol treatment on Parkinson’s disease in DATATOPpatients requiring levodopa)”Ann.Neurol.3937-45Parkinson Study Group(2000)“普拉克索對左旋多巴作為帕金森病的最初療法隨機對照實驗(Pramipexole vs.levodopa as initialtreatment for Parkinson’s diseasea randomized controlledtrial)”JAMA 2841931-1938Rascol等(2000)“用獲匹尼羅或左旋多巴治療的早期帕金森病中運動障礙發生率的5年研究(A five-year study of the incidence ofdyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treatedwith ropinirole or levodopa)”N.Eng.J.Med.3421484-1491Richardson等(1997)“腺苷A2受體拮抗劑作為治療帕金森病的新藥劑(Adenosine A2Areceptor anagonists as new agents for thetreatment of Parkinson’s disease)”Trends Pharmacol.Sci.18338-344Schiffmann等(1991a)“受A2受體(RDC8)限制的紋狀體由腦啡肽而不是物質P神經原表達原位雜交組織化學實驗(Striatalrestricted A2receptor(RDC8)is expressed by enkephalin but not bysubstance P neuronsan in situ hybridization histochemistry study)”J.Neurochem.571062-1067Schiffmann等(1991b)“人腦中腺苷A2受體的mRNA的分布(Distribution of adenosine A2receptor mRNA in the humanbrain)”Neurosci.Lett.130177-181Shindou等(2001)“腺苷A2受體對大鼠蒼白球中GABAA-調節的IPSCs的提高(A denosine A2receptor enhances GABAA-mediatedIPSCs in the rat globus pallidus)”J.Physiol.532423-434Shriqui等(1992)“治療遲發性運動障礙中的維生素雙盲安慰劑-對照實驗(Vitamin E in the treatment of tardive dyskinesiaadouble-blind placebo-controlled study)”Am.J.Pshych.149391-143Shulman and Weiner(1997)Multiple system atrophy.在Wattsand Koller編輯的，運動疾病神經病學的原理和實踐(MovementDisordersNeurological Principles and Practice).New York，NYMcGraw-Hill，pp.297-306Tepper and Haas(1979)“遲發性運動障礙的流行(Prevalence oftardive dyskinesia)”J.Clin.Psych.40508-516Thaker et al(1990)“氯硝西泮對遲發性運動障礙的治療實際的GABA能策略(Clonazepam treatment of tardive dyskinesiaa practicalGABAmimetic strategy)”Am.J.Psych.147445-451Uhrbrand and Faurbye(1960)“用羥哌氯丙嗪、氯丙嗪、利血平、ECT治療后可逆和不可逆的運動障礙(Reversible and irreversibledyskinesia after treatment with perphenazine，chlorpromazine，reserpine，ECTtherapy)”Psychopharmacology 1408-418Watts and William編輯的(1997)運動疾病神經學原理的規則和實踐(Movement DisordersNeurologic Principles and Practice).NewYorkMcGraw-HillWilbur and Kulik(1980)“治療遲發性運動障礙的普萘洛爾和神經抑制藥的EPS可能包括β-腎上腺素能的機理(Propranolol for tardivedyskinesia and EPS from neurolepticsPossible involvement ofβ-adrenergic mechanisms)”Prog.Neuro-Psychopharmacol.4627-63權利要求
1.一種減少或抑制L-DOPA和/或多巴胺激動劑療法負作用的方法，它包括給帕金森病的患者服用有效量的至少一種腺苷A2A受體拮抗劑。
2.按照權利要求1的方法，其中患者有L-DOPA-或其他多巴胺能-劑-誘發的運動并發癥。
3.按照權利要求2的方法，其中減少了運動波動的休止時間。
4.按照權利要求2的方法，其中改善了運動并發癥的運動障礙。
5.按照權利要求1的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學上可接受的鹽。
6.按照權利要求1的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示 其中R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環基；并且n是0到4的整數)，或 {其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或 (其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數)}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
7.按照權利要求1的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示 其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示 (其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R10表示氫或低級烷基)或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
8.按照權利要求1的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示 其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或 (其中R6和m有如上所述的相同含義)；和Y1和Y2分別有如上所述的含義。
9.按照權利要求1的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
10.一種L-DOPA保守療法，它包括給患者服用亞-臨床有效量的L-DOPA和一種或多種使L-DOPA有效的有效量的腺苷A2A受體拮抗劑。
11.按照權利要求10的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學上可接受的鹽。
12.按照權利要求10的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示 其中R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環基；并且n是0到4的整數)，或 {其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或 (其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數)}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
13.按照權利要求10的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示 其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示 (其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R5表示氫或低級烷基)或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
14.按照權利要求10的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示 其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；而Y1和Y2分別有如上所述的含義。
15.按照權利要求10的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
16.一種用于L-DOPA保守治療的組合物，它含有亞-臨床有效量的L-DOPA和一種或多種使L-DOPA有效的有效量的腺苷A2A受體拮抗劑。
17.按照權利要求16的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學上可接受的鹽。
18.按照權利要求16的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示 其中R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環基；并且n是0到4的整數)，或 {其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或 (其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數)}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
19.按照權利要求16的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示 其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示 (其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R5表示氫或低級烷基)或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
20.按照權利要求16的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示 其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級烷烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；而Y1和Y2分別有如上所述的含義。
21.按照權利要求16的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
22.一種治療帕金森疾病和/或L-DOPA運動并發癥的方法，它包括給患者服用有效量的至少一種腺苷A2A受體拮抗劑和COMT抑制劑和/或DA和/或MAO抑制劑。
23.按照權利要求22的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學上可接受的鹽。
24.按照權利要求22的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示 其中R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環基；并且n是0到4的整數)，或 {其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或 (其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數)}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
25.按照權利要求22的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示 其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示 (其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R5表示氫或低級烷基)或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
26.按照權利要求22的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示 其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；而Y1和Y2分別有如上所述的含義。
27.按照權利要求22的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
28.一種治療帕金森疾病的組合物，它含有有效量的至少一種腺苷A2A受體拮抗劑和COMT抑制劑和/或DA和/或MAO抑制劑。
29.按照權利要求28的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學上可接受的鹽。
30.按照權利要求28的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示 其中R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環基；并且n是0到4的整數)，或 {其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或 (其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數)}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
31.按照權利要求28的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示 其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示 (其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R5表示氫或低級烷基)或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
32.按照權利要求28的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示 其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；和Y1和Y2分別有如上所述的含義。
33.按照權利要求28的組合物，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
34.一種延長有效治療帕金森疾病的方法，它包括給患者服用可延遲或除去患者對增加L-DOPA療法的需要的有效量的腺苷A2A受體拮抗劑或腺苷A2A受體拮抗劑和多巴胺激動劑的組合物。
35.按照權利要求34的方法，其中延遲了運動并發癥的發展。
36.按照權利要求34的方法，其中患者沒有進行L-DOPA或多巴胺能劑的在先給藥。
37.按照權利要求34的方法，其中患者沒有隨后進行L-DOPA或多巴胺能劑給藥。
38.按照權利要求34的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其可藥用鹽。
39.按照權利要求34的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示 其中R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環基；并且n是0到4的整數)，或 {其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；而Z表示取代的或未取代的芳基，或 (其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數)}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
40.按照權利要求34的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示 其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示 (其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R5表示氫或低級烷基)或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
41.按照權利要求34的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示 其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；而Y1和Y2分別有如上所述的含義。
42.按照權利要求34的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
43.一種治療運動疾病的方法，它包括給患者服用有效量的至少一種腺苷A2A受體拮抗劑。
44.按照權利要求43的方法，其中患者患有震顫、運動過慢、步態、肌張力障礙、運動障礙、遲發性運動障礙或其他錐體束外的癥狀。
45.按照權利要求43的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑能減輕引起運動疾病的藥物的作用。
46.按照權利要求43的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是黃嘌呤衍生物或其藥學上可接受的鹽。
47.按照權利要求43的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I)表示 其中R1、R2和R3獨立地表示氫、低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基；R4表示環烷基、-(CH2)n-R5(其中R5表示取代的或未取代的芳基，或取代的或未取代的雜環基；并且n是0到4的整數)，或 {其中Y1和Y2獨立地表示氫、鹵素或低級烷基；和Z表示取代的或未取代的芳基，或 (其中R6表示氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基或氨基；并且m是1到3的整數)}；并且X1和X2獨立地表示O或S。
48.按照權利要求43的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-A)表示 其中R1a和R2a獨立地表示甲基或乙基；R3a表示氫或低級烷基；并且Za表示 (其中R7、R8和R9中至少一個表示低級烷基或低級烷氧基并且其他表示氫；R5表示氫或低級烷基)或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)。
49.按照權利要求43的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑用通式(I-B)表示 其中R1b和R2b獨立地表示氫、丙基、丁基、低級鏈烯基或低級炔基；R3b表示氫或低級烷基；Zb表示取代的或未取代的萘基，或 (其中R6和m分別有如上所述的相同含義)；而Y1和Y2分別有如上所述的含義。
50.按照權利要求43的方法，其中腺苷A2A受體拮抗劑是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。
全文摘要
本發明涉及一種給患者服用有效量的一種或多種腺苷A
文檔編號C07D473/06GK1646132SQ03802847
公開日2005年7月27日 申請日期2003年1月28日 優先權日2002年1月28日
發明者加瀨廣, 森明久, 腋豐, 大澤豐, 唐澤啟, 桑名良壽 申請人:協和發酵工業株式會社