專利名稱：西酞普蘭的制備方法
技術領域：
本發明涉及西酞普蘭或其鹽的制備方法，和通過使用有機溶劑和水選擇性萃取西酞普蘭或其雜質來進行提純的方法，并涉及西酞普蘭鹽的制備方法。
背景技術：
西酞普蘭，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃并腈，是具有下列結構的抗抑郁劑 在美國專利US4,136,193中首次描述了由5-溴-2-苯并[c]呋喃酮合成西酞普蘭。根據該發明，合成西酞普蘭的最后一步涉及用氰基取代位于西酞普蘭類似前體(II)5位上的溴原子。該取代反應使用氰化銅在回流二甲基甲酰胺(DMF)中進行。
在后來出現的其它出版物中，用氰基取代式(II)化合物5位上的鹵原子的反應是在選定催化劑存在下，通過與氰化物源，如KCN或NaCN反應進行。這些方法公開在WO 00/11926和WO 00/13648中。
在WO 00/11926中，所述氰化反應在催化量Cu+或Zn++存在下使用Ni(O)或Ni(II)催化劑，并且，該反應在溶劑中，優選在乙腈、丙腈、四氫呋喃(THF)或乙酸乙酯中進行。
專利申請WO 00/13648描述了在催化量Cu+或Zn++存在下，使用諸如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(PPh)2Cl2等的Pd(O)或Pd(II)催化劑進行氰化，且該反應在溶劑中，優選在乙腈、丙腈、THF、乙酸乙酯或DMF中進行。
氰化反應結束后，在有機溶劑中萃取粗西酞普蘭，并用水和乙二胺或用乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液洗滌數次，以除去該方法中使用的過量氰化物離子和金屬。最后，蒸餾有機溶劑并分離出油狀西酞普蘭粗底物。
由上述方法，基于用氰基取代式(II)化合物5位上的鹵原子，制得的西酞普蘭含有一些雜質，在西酞普蘭轉化為西酞普蘭氫溴酸鹽之前必須加以去除。如英國專利申請GB2356199所示，西酞普蘭粗底物的純度為大約85％。
西酞普蘭底物的一些雜質是已知的。其包括西酞普蘭前體1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝Br]、氯化了的類似前體1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-氯異苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝Cl]、酰胺1-[3-(二甲基氨基)丙基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-氨基羰基異苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝CONH2]以及由原料、二聚物和聚合物自動縮合產生的其它雜質(GB2356199)或由脫甲基化帶來的雜質[式(III)化合物]。
西酞普蘭難以進行提純，為此，已開發了一些方法。
德國專利DE200007303公開了通過在庚烷中重結晶提純西酞普蘭。據報道，該方法可用于除去與西酞普蘭結構相關的雜質，特別是異苯并呋喃環上5位取代基不同于西酞普蘭的化合物，如前體1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝Br]、氯化了的類似前體1-[3-(二甲基氨基)丙基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-氯異苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝Cl]或酰胺1-[3-(二甲基氨基)丙基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-氨基羰基異苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝CONH2]。
在英國專利GB2356199中，在環丁砜存在下，于200-330℃和0.1-2.0mmHg壓力下蒸餾西酞普蘭底物，得到蒸餾西酞普蘭，經HPLC(高壓液相色譜)測定其純度為96％，這表明，該方法可用于除去在氰化反應過程中形成的高分子量雜質、二聚物和聚合物。
在專利申請WO 01/45483中，西酞普蘭與能夠形成酰胺基團的試劑反應，然后提純以除去形成的酰胺。其中提及，該方法能用于除去式(III)化合物脫甲基西酞普蘭。
所有這些提純方法的實施都需要數個步驟和特定設備，為了簡化純西酞普蘭的制備方法，應開發新的方法。
發明概述本發明的一個目的是制備純西酞普蘭或其一種鹽的方法，包括在特定的pH和溫度條件下，通過使用有機溶劑和水選擇性萃取西酞普蘭或其雜質來提純西酞普蘭。
本發明的另一個目的涉及在純化前制備西酞普蘭的方法，包括在無溶劑條件下，使1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃與氰化銅反應。
發明詳述本發明提供了制備純西酞普蘭或其一種鹽的方法，包括通過使用有機溶劑和水選擇性萃取西酞普蘭或其雜質來提純西酞普蘭。
西酞普蘭可通過屬現有技術的任何方法制得。或者，西酞普蘭可通過下述方法制得，該方法的要點在于，在無溶劑條件下，使下式所示的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃與氰化銅反應。
化合物1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃與氰化銅之間的反應在110-180℃下進行5-15小時，優選在140-150℃下進行8-9小時。在此條件下，高分子量雜質、二聚物和聚合物的形成以及脫甲基西酞普蘭(III)的形成被減到最少，粗西酞普蘭的主要雜質為原料。
反應結束時，將西酞普蘭溶解于與水不混溶的有機溶劑中，優選甲苯或二甲苯，在由水、乙二胺、氨組成的含水介質中或在乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液中進行洗滌，以除去過量氰化銅。
對于提純粗西酞普蘭或其一種鹽，現意外地發現，在特定的pH和溫度條件下，通過使用有機溶劑和水選擇性萃取西酞普蘭或其雜質，可將西酞普蘭提純至高純度。更具體地講，本發明提純西酞普蘭的方法由下述步驟組成a)在3.0-6.0的pH下，在10-60℃，用水萃取溶解在與水不混溶的有機溶劑中的西酞普蘭，分離出含有西酞普蘭的水相；b)在4.0-7.0的pH下，在20-60℃，用與水不混溶的有機溶劑洗滌步驟a)得到的含有西酞普蘭的相，并分離出含有西酞普蘭的純化的水相；和c)在5.0-7.5的pH下，在20-60℃，用與水不混溶的溶劑萃取步驟b)得到的水相中所含有的西酞普蘭。
根據該部分本發明，在pH 3.0-6.0，優選4.8-5.4，在10-60℃，優選20-50℃，將溶解在與水不混溶的有機溶劑中的西酞普蘭吸收到酸性介質水中(例如，通過加入乙酸)，此后，分離出含有西酞普蘭的水相。第一次提純在上述條件下進行，大多數非極性雜質仍溶解在有機溶劑中。
然后，在4.0-7.0的pH下，在20-60℃，用與水不混溶的有機溶劑，如甲苯、庚烷、己烷、環己烷或二甲苯，洗滌含有西酞普蘭的水相(溶液)，接著分離出含有西酞普蘭的純化的水相。在一個具體實施方案中，在pH 4.0-6.0，優選4.8-5.0，在20-60℃，優選43-47℃下，使用甲苯進行該步驟b)，或者，在pH 5.0-7.0，優選5.8-6.3，在20-60℃，優選43-47℃下，使用庚烷、己烷、環己烷或二甲苯進行該步驟b)。在上述條件下，未反應的原料1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃、氯化的雜質1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-氯異苯并呋喃和此前未除去的非極性雜質殘余物被全部去除，并且西酞普蘭保留在分離出的水相中。
接著，在5.0-7.5的pH下，在20-60℃，用與水不混溶的溶劑萃取由步驟b)得到的水相中所含有的西酞普蘭。在一個具體實施方案中，在pH 5.0-7.0，優選5.4-5.6，在20-60℃，優選43-47℃下，使用甲苯進行西酞普蘭萃取步驟c)，或者，在pH 5.5-7.5，優選6.3-6.5，在20-60℃，優選43-47℃下，使用庚烷、環己烷或二甲苯進行西酞普蘭萃取步驟c)。
如果需要，可以將得到的含有西酞普蘭的有機萃取物濃縮，得到油狀的純西酞普蘭底物，HPLC測定其純度為99.0％以上。
也可以使用與水不混溶的其它有機溶劑，如醚、酯、鹵代烴等，并且容易確定pH和溫度范圍。
通過本發明方法制備純化的西酞普蘭體現了對現有技術的重大改進。在整個過程中，將西酞普蘭在溶液中進行巧妙處理，直至其轉化為鹽，例如，氫溴酸鹽，因而避免討厭的反復地重結晶西酞普蘭底物。類似地，由于該方法無需在高真空(0.1-2.0mmHg)和高溫(240-270℃)條件下的特定設備中蒸餾西酞普蘭，因此，該方法可以在常規實驗室中進行。
利用本發明，無需使西酞普蘭進行其它反應以使某些雜質轉化為更易于去除的其它雜質。在所述萃取過程中除去了全部雜質。
純化的西酞普蘭底物可通過常規方法轉化為鹽，如轉化為一種其自身的藥學上可接受的鹽，例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽等。為此，通常將純化的西酞普蘭底物溶解在諸如乙酸乙酯或異丙醇的有機溶劑中并加入特定量的相應的酸。將得到的溶液濃縮或冷卻并過濾分離出鹽。
通過下述實施例說明本發明實施例1制備西酞普蘭在145℃，使總計40g 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃與17.1g氰化銅在氮氣氣氛下反應9小時。在時間結束時，冷卻混合物，并溶解在67mlDMF中。將溶液傾入240ml水、42ml乙二胺和240ml甲苯中，潷析水相。用水和乙二胺洗滌有機相數次直至蘭色從水相中消失。用240ml水在室溫下處理甲苯溶液，用乙酸調節pH至4.8-5.0。西酞普蘭保持溶解在水相中。有機相含有更多非極性雜質，被丟棄。用200ml庚烷在45℃洗滌西酞普蘭水溶液數次，并將pH調至5.8-6.3。有機萃取物中含有原料和非極性雜質殘余物。最后，在pH5.4-5.6，在45℃，用200ml甲苯萃取西酞普蘭水溶液數次。濃縮甲苯萃取物，得到20.6g(60％收率)油狀西酞普蘭，HPLC測定其純度大于99.0％。
實施例2提純西酞普蘭在室溫下，將總計30g西酞普蘭或其等量鹽溶解在240ml甲苯和240ml水的混合物中，并用乙酸調節pH至4.8-5.0。西酞普蘭溶解在水相中。有機相含有大多數非極性雜質，丟棄。調節pH至5.8-6.3，在45℃用200ml庚烷洗滌西酞普蘭水溶液數次。有機萃取物含有1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-氯異苯并呋喃和非極性雜質殘余物。最后，在pH 5.4-5.6，在45℃，用200ml甲苯萃取西酞普蘭水溶液數次。濃縮甲苯萃取物，得到21.0g(70％收率)油狀西酞普蘭，HPLC測定其純度大于99.0％。
實施例3制備西酞普蘭氫溴酸鹽將總計8.2g 62％氫溴酸加入20g西酞普蘭在120ml乙酸乙酯的溶液中。冷卻混合物至5-10℃，靜置結晶。濾出所形成的晶體并干燥。得到總計22.5g(收率90％)西酞普蘭氫溴酸鹽。
權利要求
1.一種制備純西酞普蘭或其一種鹽的方法，包括通過使用有機溶劑和水選擇性萃取西酞普蘭或其雜質來提純西酞普蘭。
2.根據權利要求1的方法，其中西酞普蘭的提純包括下述步驟a)在3.0-6.0的pH，在10-60℃，用水萃取溶解在與水不混溶的有機溶劑中的西酞普蘭，分離出含有西酞普蘭的水相；b)在4.0-7.0的pH，在20-60℃，用與水不混溶的有機溶劑洗滌步驟a)得到的含有西酞普蘭的相，并分離出含有西酞普蘭的純化的水相；和c)在5.0-7.5的pH，在20-60℃，用與水不混溶的溶劑萃取步驟b)得到的水相中所含有的西酞普蘭。
3.根據權利要求2的方法，其中在步驟a)中，在pH4.8-5.4，在20-50℃，用水萃取溶解在與水不混溶的有機溶劑中的西酞普蘭。
4.根據權利要求2的方法，其中在步驟b)中，用于洗滌含有西酞普蘭的水相的與水不混溶的有機溶劑選自甲苯、庚烷、己烷、環己烷和二甲苯。
5.根據權利要求2的方法，其中在步驟b)中，在pH4.8-5.0，在43-47℃，通過使用甲苯洗滌來提純含有西酞普蘭的水相。
6.根據權利要求2的方法，其中在步驟b)中，在pH5.8-6.3，在43-47℃，通過使用庚烷重復洗滌來提純含有西酞普蘭的水相。
7.根據權利要求2的方法，其中在步驟c)中，用于萃取西酞普蘭的與水不混溶的有機溶劑選自甲苯、庚烷、環己烷和二甲苯。
8.根據權利要求2的方法，其中在步驟c)中，在pH5.4-5.6，在43-47℃，用甲苯從水相中萃取西酞普蘭。
9.根據權利要求2的方法，其中在步驟c)中，在pH6.3-6.5，在43-47℃，用庚烷從水相中萃取西酞普蘭。
10.根據權利要求1或2任何一項的方法，其包括在前的步驟，即，在無溶劑條件下，使1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃與氰化銅反應，得到粗西酞普蘭。
11.根據權利要求10的方法，其中，在無溶劑條件下，化合物1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃與氰化銅之間的反應是在110-180℃，優選在140-150℃進行。
12.根據權利要求1-11任一權利要求的方法，其還包括通過與相應的酸反應，使純化的西酞普蘭堿轉化為其一種鹽。
全文摘要
本發明涉及獲得純化西酞普蘭或其鹽的方法。本發明的方法包括在特定pH和溫度條件下用有機溶劑和水選擇性萃取西酞普蘭或其雜質來提純西酞普蘭。可通過包括使1－[3－(二甲基氨基)丙基]－1－(4－氟苯基)－1，3－二氫－5－溴異苯并呋喃與氰化銅反應的方法得到粗西酞普蘭。
文檔編號C07D307/87GK1688565SQ03802625
公開日2005年10月26日 申請日期2003年1月24日 優先權日2002年1月25日
發明者L·科皮, Y·加桑斯紀廉, J·坎蓬帕爾多 申請人:埃斯特維化學股份有限公司