專利名稱：一種抗癌鎮痛的中藥鉤吻總生物堿和含它的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及到一種用于抗癌鎮痛的中藥鉤吻總生物堿、和含它的藥物組合物及其制備方法，其中的鉤吻總生物堿是以中藥鉤吻為原料提取得到的。
背景技術：
鉤吻為馬錢科植物胡蔓藤的全草，是世界著名的劇毒植物。性溫，味辛、苦，有劇毒。鉤吻在國內外的研究十分廣泛。從20世紀30年代我國學者開始分離鉤吻素至今，已分離出了鉤吻素甲、乙、丙、丁、戊、子、丑、寅、卯、辰等生物堿；20世紀70年代已開始了鉤吻素子的全合成，并對幾種鉤吻素的藥理作用及臨床應用進行了研究。其藥理作用表現在以下幾個方面1 抗腫瘤作用實驗觀察到鉤吻注射液對腫瘤細胞的增殖能力有一定的抑制作用，其機理與鉤吻影響細胞膜流動性而改變腫瘤細胞的活動及其內外平衡，致使其損傷及至死亡有關。另外，鉤吻能提高腫瘤細胞對60Co射線的輻射敏感性，提示可作為輻射增敏劑與放療合用于腫瘤的治療。有實驗表明鉤吻素子在體內外對兔血小板的聚集均有較強的抑制作用，認為這可能是鉤吻能抑制腫瘤生長和轉移的機制之一。研究還表明鉤吻生物堿對增殖中的細胞僅僅是普遍的細胞毒性作用而無選擇性，對正常細胞亦有作用，但敏感性低于腫瘤細胞。
2 對免疫系統的影響動物實驗表明，鉤吻總堿能顯著提高小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬功能和吞噬指數。促進大鼠紅細胞生成，保護白細胞、紅細胞的抗輻射損傷作用。研究表明鉤吻堿對免疫功能的影響是間接的而非直接影響，可能是通過保護骨髓造血功能而發揮作用的；由于鉤吻素能迅速恢復骨髓造血功能受抑動物的造血功能，免疫細胞得到恢復而發揮免疫增強作用。
3 鎮痛作用長期以來，福建、廣東、廣西等省民間就有用鉤吻治療神經痛、坐骨神經痛、外傷性疼痛的習慣。20世紀60年代就有用鉤吻堿配制成“止痛靈”注射液治療疼痛的院內用藥。以后的實驗證明鉤吻堿有顯著的鎮痛作用，其痛閾提高百分率僅低于嗎啡，而高于其他生物堿。鉤吻堿不僅能提高痛閾值，而且能增強戊巴必妥鈉與水合氯醛的催眠作用，且鎮痛作用不會產生藥物依賴性，也無明顯解熱作用。鉤吻生物堿鎮痛作用的優點在于(1)鉤吻生物堿無明顯耐藥性和成癮性；這與目前應用的嗎啡、度冷丁等藥物具有耐藥性和成癮性的藥物相比具有較強的優勢。
(2)鎮痛有效劑量小，直接進行痛點注射或患處擦拭即可收到止痛效果。
(3)鉤吻堿口服或注射對消化功能不僅沒有抑制作用反而能增進食欲，使體重增加。
(4)鉤吻堿不影響胃中食物排空時間、腸蠕動以及排便反射，對肝癌或肝硬化性水腫產生較強的利尿消水作用。
(5)鉤吻堿在治療劑量時對瞳孔無影響。
綜上所述，鉤吻生物堿有良好的抗癌和鎮痛的作用。
經檢索國內專利，將鉤吻應用于醫藥的專利申請有2件，其中，CN1079252C一種治療癌腫的藥物，主藥為鉤吻炭，劑量(6-15)g/d，輔藥為中藥湯劑。該專利涉及到治療癌腫，未涉及到鎮痛作用；同時該專利中對鉤吻的使用方法是“將鉤吻煅燒成炭，以去毒存性”。從有機物角度看，在煅燒成炭過程中，鉤吻生物堿勢必受到破壞，其中起作用的成分未予明確。CN1076628愈爾膏，系由20味中藥材組成的外用藥膏，其制備方法為將20味中藥按適宜劑量搗磨成極細粉末混勻，調入粘性基質拌勻涂于裱褙材料即成。盡管其“生產成本低、生產工藝簡單”，但其作用機制不明，效果未見報道，且長期(一個療程為3個月)敷貼此類膏藥給患者帶來的痛苦和不便是難以忍受的。從組方上看，20味中藥中屬劇毒、大毒的藥物太多，特別是馬錢子、鉤吻，其生物堿類似，且有效劑量與中毒劑量比較接近，合用之后容易達到中毒劑量，是否會給患者帶來毒副作用無法確定。
綜合上述國內關于鉤吻應用的專利申請情況來看，還屬于比較粗放的階段，與國內外關于鉤吻的研究有相當大差距。
發明內容
針對國內臨床中同時具有抗癌鎮痛的藥物、特別是中藥制劑較少的情況及鉤吻開發應用較少的情況，本發明利用鉤吻總生物堿的藥理作用研發出以鉤吻總生物堿為活性成分的抗癌鎮痛藥物，同時涉及到鉤吻總生物堿的制備方法和抗癌鎮痛藥物的制備方法。
本發明所述的鉤吻總生物堿制備方法包括以下步驟A 將鉤吻藥材粉碎成粗粉，加入溶劑抽提，過濾得濾液，濾液重復抽提1-2次，合并抽提液；B 減壓濃縮，回收溶劑，至相對密度為1.10-1.15，得濃縮液；C 向濃縮液加入等量極性溶劑溶解，調溶液PH為2.0-3.0，得鉤吻總生物堿鹽溶液；D 向鉤吻總生物堿鹽溶液中加入等量(以溶液體積計)非極性溶劑，用40％的堿溶液調混合溶液PH為10.0，劇烈振蕩15-20min，靜置20-30min，分出有機相；重復有機溶劑萃取步驟1-2次，合并有機相；E 余液再用等量的另一種非極性溶劑萃取2次，合并萃取液；F 分別減壓回收非極性溶劑至盡，得粗提物；G 將粗提物懸浮于20倍量(以粗提物總量計)水中，調混懸液PH為2.0，40-50℃加熱溶解，得鉤吻總生物堿水溶液；H小心調節水溶液PH至6.0-7.0，將溶液經離子交換樹脂柱吸附，用1∶1的氯仿/甲醇溶液和乙酸乙酯分別洗脫，得解吸液；I 解吸液經減壓濃縮、真空干燥得精制鉤吻總生物堿。
用于鉤吻抽提和萃取的溶劑可以是酸性水溶液、酸性甲醇，也可以是中性或堿性有機溶劑，如乙醇、氯仿、石油醚、乙酸乙酯、丙酮。用于調節溶液PH的酸溶液可以是HCL、H2SO4、檸檬酸、乙酸中的一種或二種的混合溶液；用于調節溶液的堿溶液可以是NaOH、NaCO3、KOH、氨水中的一種或兩種的混合溶液。用于萃取的非極性溶劑是氯仿、乙酸乙酯、石油醚、溶劑油中的一種或兩種的混合溶劑。用于鉤吻生物堿溶液吸附的離子交換樹脂可以是非極性樹脂，也可以是陽離子交換樹脂。
所述一種抗癌鎮痛藥物可以是片劑、膠囊劑、口服液、注射劑、輸液劑、粉針劑、凍干粉針劑和軟膠囊劑。其中片劑、膠囊劑、口服液是采用常規制藥工藝，加入藥用輔料或無菌水制備的，片劑每片含鉤吻總生物堿1mg；膠囊劑每粒含鉤吻總生物堿1mg；口服液每支5ml，含鉤吻總生物堿1mg。
所述一種抗癌鎮痛的藥物的注射劑、輸液劑、粉針劑的制備方法包括以下步驟A 在100級以下車間，取鉤吻總生物堿，加入20-50倍量注射用水，調PH至3.0-4.0，40-50℃下加熱溶解，加入注射液用水溶性藥用輔料，充分溶解后，調溶液PH至3.0-4.0，經0.2μm微孔濾膜超濾，得澄明溶液，按劑量補充注射用水至規定量，分裝于安瓿，每安瓿裝量2ml，含鉤吻總生物堿2mg；熔封，經檢驗合格后，包裝即得本發明的一種抗癌鎮痛藥物的注射劑。
B 將步驟A所得澄明溶液按劑量補充注射用水至規定量，每1ml含鉤吻總生物堿10μg，分別分裝于輸液瓶中，每瓶裝液量為100ml、150ml、200ml，軋蓋，經檢驗合格，包裝即得本發明的一種抗癌鎮痛藥物的不同規格的輸液劑。
C 將步驟A所得澄明溶液經噴霧干燥，分裝于西林瓶中，每瓶含鉤吻總生物堿1mg或2mg，軋蓋，經檢驗合格，包裝即得本發明的一種抗癌鎮痛藥物的兩種規格的粉針劑。
D 將步驟A所得澄明溶液按計量補充注射用水至規定量，使溶液每ml含鉤吻總生物堿為2mg，分裝于安瓿中，每安瓿為0.5ml、1ml，經冷凍干燥，熔封，經檢驗合格后，包裝即得本發明的一種抗癌鎮痛藥物的兩種規格的凍干粉針劑。
所述注射液用水溶性藥用輔料為氨基酸、葡萄糖、丙三醇、低分子右旋糖酐、磷酸鹽、或亞硫酸氫鈉等。輔料用量(以鉤吻總生物堿量計)為0.5％-50％。
所述一種抗癌鎮痛藥物的軟膠囊劑制備方法包括以下步驟A 取鉤吻總生物堿，加入適量食用大豆油溶解，并加入藥用輔料，充分溶解后得鉤吻總生物堿的溶液。
B 按常規軟膠囊制備工藝壓注軟膠囊，每顆含鉤吻總生物堿1mg，冷卻、檢驗合格，包裝即得本發明的一種具有抗癌鎮痛藥物的軟膠囊劑。
下面通過一種抗癌鎮痛藥物的藥效學試驗對本發明作進一步說明一抗癌試驗1 細胞培養和制備用常規方法復蘇胃癌SGC7901細胞后，用含10％胎牛血清的DMEM培養基培養，培養條件為5％CO2、37℃。每2天換液一次，當細胞生長到80％覆蓋面時，用0.25％胰酶消化傳代。小鼠S180肉瘤細胞、小鼠SRS-82細胞用含10％胎牛血清的RPMI-1640培養基懸浮培養，培養條件為5％CO2、37℃，每2天更換一次培養液。將生長至對數的胃癌細胞培養液棄掉，用3ml 0.25％預熱的胰酶消化約2-5min(在顯微鏡觀察下進行，直到細胞形態開始變圓，彼此粘附消失)，棄掉消化液，加含10％FCS的DMEM培養液10ml，用毛吸管吹打瓶壁收集細胞，并反復吹打，直到細胞分散后移入10ml的離心管中，1000r/min離心5min，棄上清，加6ml培養液重新懸浮細胞，計數細胞后再離心收集細胞，用預熱37℃的生理鹽水1000r/min離心3min洗滌1次，再用生理鹽水重新懸浮細胞，將各管細胞收集到一起，調整細胞數1.0*107/ml，立即皮下接種裸鼠。
小鼠肉瘤細胞及腹水瘤細胞體外培養至對數生長期后收集細胞，用預熱的生理鹽水洗滌2次，重新懸浮在生理鹽水中，調整細胞數1.0*107/ml，每只小白鼠腹腔接種0.2ml，培養8天后，自腹水瘤小鼠腹腔中抽取腹水約5ml，用生理鹽水稀釋成細胞數為1.0*107/ml，用于小鼠的腹股溝皮下或腹腔接種。
2 鉤吻總生物堿注射液(GBJ)對荷瘤裸鼠實體瘤的抑瘤試驗裸鼠40只分為模型組(生理鹽水)、GBJ高劑量組(3.0mg/kg)、GBJ中劑量組(2.0mg/kg)、GBJ低劑量組(1.0mg/kg)、5-Fu組(5.0mg/kg)，每組8只動物。把培養的胃癌細胞SGC7901A用生理鹽水稀釋成細胞數為1.0*107/ml，每只小鼠左腹股溝皮下注射0.2ml(2.0*106/只)。試驗組裸鼠腹腔注射給藥0.2ml，于接種腫瘤后的第2天開始給藥，1次/天，共10天。于接種后的第12天，斷頸處死各組小鼠，剝離腫瘤塊，稱取腫瘤重量，并按以下公式計算抑瘤率抑瘤率＝(模型組腫瘤重量-該組的平均腫瘤重量)/模型組腫瘤重量*100％試驗結果顯示，GBJ對荷人SGC7901胃癌裸鼠具有明顯的抑制作用，3.0mg/kg抑制率為75.9％、低劑量組0.5mg/kg抑瘤率為27.6％，見表1。
表1GBJ對人SGC7901胃癌的抑制作用
3 鉤吻總生物堿注射液(GBJ)對荷SRS-82肉瘤昆明小鼠腫瘤的抑瘤試驗小鼠分組同前，每組小鼠20只。把培養的SRS-82肉瘤細胞接種昆明小鼠第8天，自腹水瘤小鼠腹腔中抽取腹水約5ml，用生理鹽水稀釋成細胞數為1.0*107/ml，每只小鼠左腹股溝皮下注射0.2ml(2.0*106/只)。腹腔注射給藥，均于接種腫瘤后的第二天開始給藥，1次/天，共10天。于接種后的第12天，斷頸處死各組小鼠，剝離腫瘤塊，稱取腫瘤重量，并按以下公式計算抑瘤率抑瘤率＝(模型組腫瘤重量-該組的平均腫瘤重量)/模型組腫瘤重量*100％GBJ對荷SRS-82瘤小鼠的表現出現明顯的抑瘤作用，高、中、低三個劑量組抑瘤率分別為61.4％、40.9％、19.7％，陽性對照組藥物5Fu也表現出明顯的抗腫瘤作用，抑瘤率48.0％，見表2。
表2 鉤吻總生物堿注射液對荷SRS-82肉瘤小鼠腫瘤的抑制作用
4 鉤吻總生物堿注射液(GBJ)對荷瘤昆明小鼠腹水瘤的抑瘤試驗小鼠分組同前，每組小鼠20只。把培養的S180細胞接種昆明小鼠后第8天，自S180腹水瘤小鼠腹腔中抽取腹水約7ml，用生理鹽水稀釋成細胞數為1.0*107/ml，每只小鼠腹腔注射0.2ml(2.0*106/只)。高、低劑量組小鼠分別口服給藥0.3ml，于接種腫瘤后的第二天開始給藥，1/天，共10天。每天記錄死亡小鼠數量，并按以下公式計算小鼠存活時間延長比例小鼠存活時間延長率＝(該組小鼠平均存活時間-模型組小鼠平均存活時間)/模型組平均存活時間*100％試驗結果表明GBJ對S180腹水瘤小鼠存活時間呈現明顯的延長作用，高、中、低三個劑量組小鼠的延長率分別是71.7％、47.8％、22.8％，陽性藥物組5-Fu生命延長率為57.6％，見表3.
表3 鉤吻總生物堿注射液對S180腹水瘤小鼠存活時間的影響
二 一種抗癌鎮痛藥物鎮痛試驗1 熱板法取19-21g瑞士種♀性健康小鼠，用熱板測痛儀，使溫度保持于55℃，將小鼠放于銅板上，用秒表記錄自小鼠投入熱板至出現舔后足的反應時間(潛伏期)，作為痛閾的指標，給藥前挑選痛反應潛伏期8-20S者供實驗用，過敏、遲鈍或喜跳者均剔除不用。按痛反應不同時間隨機分為鉤吻總堿2個劑量組、嗎啡、阿斯匹林、生理鹽水對照等共5組，每組14只小鼠，分別在左腿im給藥后30min、60min、90min時逐個置溫度56±0.5℃的超級恒溫水浴內的紫銅圓筒內，并記錄小鼠舔足的時間，即痛反應時間，結果如下表
2 扭體法各組小鼠分別從左后腿im鉤吻總生物堿、嗎啡、生理鹽水、阿司匹林ig藥后0.5h，每只小鼠腹腔注射0.6％醋酸10ml/kg，觀察15min內小鼠的扭體次數，結果顯示鉤吻總堿二個劑量組均能顯著抑制醋酸引起的小鼠扭體反應，其鎮痛作用呈明顯的量效關系。實驗結果見下表。
下面結合實施例介紹鉤吻總生物堿的提取及以鉤吻總生物堿為活性成分的藥物的制備方法實施例1鉤吻藥材粉碎成粗粉，加入8-10倍量(以原料重量計)乙醇抽提，過濾得濾液，濾渣重復抽提1-2次，合并抽提液；減壓濃縮，回收乙醇，至相對密度為1.10-1.15，得濃縮液；向濃縮液中加入等量水，調溶液PH為2.0-3.0，得鉤吻總生物堿鹽溶液；向鉤吻總生物堿鹽溶液中加入等量(以溶液體積計)氯仿，用40％的堿溶液調混合溶液PH為10.0，劇烈振蕩15-20min，靜置20-30min，分出氯仿相；重復氯仿萃取步驟1-2次，合并氯仿相；余液再用等量的乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液；分別減壓回收溶劑至盡，得粗提物；將粗提物懸浮于20倍量(以粗提物總量計)水中，調混懸液PH為2.0-3.0，40-50℃加熱溶解，得鉤吻總生物堿水溶液；小心調節水溶液PH至6.0-7.0，將溶液經離子交換樹脂柱吸附，用1∶1的氯仿/甲醇溶液和乙酸乙酯分別洗脫，得解吸液；解吸液經減壓濃縮、真空干燥得精制鉤吻總生物堿。
將所得鉤吻總生物堿按計量溶于酸性(PH3.0-4.0)水溶液中，加入計量的藥用輔料，充分混合均勻，50-60℃下干燥，以常規制藥工藝壓片，造粒、灌裝膠囊；片劑每片含鉤吻總生物堿1mg，膠囊劑中每粒含鉤吻總生物堿1mg。經檢驗合格、包裝即得本發明的一種抗癌鎮痛藥物的片劑、膠囊劑。
將所得鉤吻總生物堿按計量溶于酸性(PH3.0-4.0)水溶液中，加入計量的藥用輔料，加熱至40-50℃充分溶解后，補充注射用水至規定量，裝瓶，每支5ml，含鉤吻總生物堿1mg，壓蓋、滅菌，經檢驗合格，包裝即得發明的一種抗癌鎮痛藥物的口服液劑。
在100級以下的車間，將所得鉤吻總生物堿溶解于20-50倍量的酸性水溶液中，加入計量的注射用水溶性藥用輔料，于40-50℃下加熱溶解，調溶液PH3.0-4.0，微孔(0.2um)濾膜超濾，得澄明溶液，補充注射用水至規定量，使溶液中鉤吻總生物堿含量為1mg/ml，灌裝于安瓿瓶中，每支2ml，熔封，經檢驗合格后，即得發明的一種抗癌鎮痛藥物的注射劑。將超濾后的澄明溶液，補充注射用水至每ml含鉤吻總生物堿10ug，無菌分裝于輸液瓶中，每瓶灌裝量為100ml、150ml、250ml，扎蓋，經檢驗合格，即得本發明的一種抗癌鎮痛藥物的輸液劑的三個規格產品。
在100級以下的車間，將所得鉤吻總生物堿溶解于酸性水溶液中，加入計量的注射用水溶性藥用輔料，于40-50℃下加熱溶解，調溶液PH3.0-4.0，微孔(0.2um)濾膜超濾，得澄明溶液，噴霧干燥或低溫真空干燥，得鉤吻總生物堿粉針劑，分裝于西林瓶中，每瓶含鉤吻總生物堿1mg、2mg兩種規格，扎蓋，經檢驗合格，即得發明的一種抗癌鎮痛藥物的兩種規格的粉針劑。
將超濾后的澄明溶液，補充注射用水至規定量，使溶液每ml含鉤吻總生物堿2mg，分裝于安瓿瓶或西林瓶中，每瓶0.5ml、1ml兩種規格，經冷凍干燥后熔封或扎蓋，經檢驗合格后即得發明的一種抗癌鎮痛藥物的凍干粉針劑兩種規格產品。
將所得鉤吻總生物堿按計量溶于大豆油中，加入適量的藥用輔料，充分溶解后，按常規軟膠囊制備工藝壓注軟膠囊，每顆中含鉤吻總生物堿1mg，冷卻、剔除不合格的軟膠囊，檢驗合格后，即得本發明的一種抗癌鎮痛藥物的軟膠囊劑。
實施例2將鉤吻藥材粉碎，加入原料量10倍的酸性(PH2.0)水溶液浸泡24h，不時攪動，滲濾，補充滲濾出溶液量的酸性水溶液至濾渣中，浸泡12h后，壓濾，合并兩次濾液，加入濃度為40％的堿液，調PH至10，靜置過夜，使生物堿沉淀。過濾，得鉤吻生物堿沉淀。將沉淀懸浮于10倍量酸性水溶液中(PH2.0)，使溶解，得鉤吻總生物堿溶液。向溶液中加入等量(體積比)氯仿，并調混合溶液PH9-10，振蕩、靜置，分出氯仿相，重復氯仿萃取一次，合并兩次氯仿溶液；水相用等量乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯溶液。在減壓條件下，分別回收氯仿、乙酸乙酯至原體積1/4盡，得鉤吻總生物堿浸膏；將兩種浸膏分別用酸性水溶液溶解，得鉤吻總生物堿水溶液，小心調整水溶液PH至6.0-7.0，上陽離子交換柱，分別用氯仿∶甲醇＝1∶1的溶液和乙酸乙酯洗脫，在減壓條件下回收有機溶劑至盡，得到鉤吻總生物堿。
制備本發明的一種抗癌鎮痛藥物的方法同實施例1。
實施例3
將鉤吻藥材粉碎，加入原料量1-1.5倍堿液(PH＝10)潤濕，密閉24小時后晾干，加入原料量6-8倍氯仿浸泡12h，滲濾，濾渣補充氯仿(以濾出氯仿量計)繼續浸泡8h，壓濾，合并兩次濾液，減壓回收氯仿至原體積1/2；向濃縮氯仿溶液中加入等量水，用40％的鹽酸溶液調混合溶液PH至2.0，充分振蕩15min后靜置30min，分出水相；重復水萃取步驟一次，合并水萃取液，小心調整水溶液PH為6.0-7.0，加入原藥材量1/8(重量份)的非極性吸附樹脂，室溫下緩慢攪動吸附過夜，過濾得樹脂，水洗至流出液無酸性反應，將樹脂裝柱，用氯仿∶甲醇＝1∶1(體積比)洗脫，至無生物堿反應為止，收集液減壓回收溶劑至盡，得到鉤吻總生物堿。
制備本發明的一種抗癌鎮痛藥物的方法同實施例1。
權利要求
1 一種抗癌鎮痛的中藥鉤吻總生物堿，其特征在于它是按以下方法提取得到的A將鉤吻藥材粉碎成粗粉，加入溶劑抽提，過濾得濾液，濾液重復抽提1-2次，合并抽提液；B減壓濃縮，回收溶劑，至相對密度為1.10-1.15，得濃縮液；C向濃縮液加入等量極性溶劑溶解，調溶液PH為2.0-3.0，得鉤吻總生物堿鹽溶液；D向鉤吻總生物堿鹽溶液中加入以溶液體積計等量的非極性溶劑，用40％的堿溶液調混合溶液PH為10.0，劇烈振蕩15-20min，靜置20-30min，分出有機相；重復有機溶劑萃取步驟1-2次，合并有機相；E余液再用等量的另一種非極性溶劑萃取2次，合并萃取液；F減壓回收非極性溶劑至盡，得粗提物；G將粗提物懸浮于以粗提物總量計20倍量的水中，調混懸液PH為2.0，40-50℃加熱溶解，得鉤吻總生物堿水溶液；H小心調節水溶液PH至6.0-7.0，將溶液經離子交換樹脂柱吸附，用1∶1的氯仿/甲醇溶液和乙酸乙酯分別洗脫，得解吸液；I將解吸液經減壓濃縮、真空干燥得精制鉤吻總生物堿；其中用于鉤吻抽提的溶劑為酸性水溶液、中性或堿性有機溶劑；用于鉤吻萃取的極性溶劑為水、乙醇、甲醇中的一種或二種的混合溶劑；非極性溶劑為氯仿、乙酸乙酯、石油醚、溶劑油中的一種或二種的混合溶劑。
2據權利要求1所述的鉤吻總生物堿，其中用于鉤吻抽提的溶劑為酸性水溶液、乙醇、酸性甲醇、氯仿、石油醚、乙酸乙酯或丙酮。
3根據權利要求1所述的鉤吻總生物堿，其中用于調節溶液PH的酸溶液是HCL、H2SO4、檸檬酸或乙酸；用于調節溶液的堿溶液為NaOH、NaCO3或KOH。
4根據權利要求1所述的鉤吻總生物堿，其中用于鉤吻生物堿溶液吸附的離子交換樹脂為非極性樹脂。
5根據權利要求1所述的鉤吻總生物堿，其中用于鉤吻生物堿溶液吸附的離子交換樹脂為陽離子交換樹脂。
6一種抗癌鎮痛的藥物組合物，其特征在于它是由權利要求1-5任一所述的鉤吻總生物堿和任意藥劑學上可接受的載體或賦形劑制成的。
7根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于其中所述的鉤吻總生物堿的含量為1％-99％。
8根據權利要求6或7所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物為口服制劑或注射制劑。
9根據權利要求6或7所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物為片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、注射劑、輸液劑、粉針劑或凍干粉針劑。
10權利要求9所述的注射劑藥物組合物的制備方法，其特征在于它是包括下述步驟在100級以下車間，取鉤吻總生物堿，加入20-50倍量注射用水，調PH至3.0-4.0，40-50℃下加熱溶解，加入注射液用水溶性藥用輔料，充分溶解后，調溶液PH至3.0-4.0，經0.2μm微孔濾膜超濾，得澄明溶液，按劑量補充注射用水，分裝于安瓿，每安瓿裝量2ml，含鉤吻總生物堿2mg；熔封即得。
11如權利要求10所述的制備方法，其特征在于其中所述的注射液用水溶性藥用輔料為氨基酸、葡萄糖、丙三醇、低分子右旋糖酐、磷酸鹽或亞硫酸氫鈉，其用量以鉤吻總生物堿量計為0.5％-50％。
12權利要求9所述的粉針劑藥物組合物的制備方法，其特征在于它包括下述步驟將權利要求10中所得到的澄明溶液經噴霧干燥，分裝，軋蓋，每瓶含鉤吻總生物堿1mg或2mg。
13如權利要求9所述的凍干粉針劑藥物組合物的制備方法，其特征在于它包括下述步驟將權利要求10所得的澄明溶液按劑量補充注射用水，使溶液每ml含鉤吻總生物堿為2mg，分裝于安瓿中，經冷凍干燥，熔封即得。
14權利要求9所述的軟膠囊劑藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟A取鉤吻總生物堿，加入適量食用大豆油溶解，并加入輔料，充分溶解，得油溶液。B按常規軟膠囊制備工藝壓注軟膠囊，冷卻，包裝，即得本發明的一種抗癌鎮痛藥物的軟膠囊劑。
全文摘要
本發明公開了一種抗癌鎮痛的中藥鉤吻總生物堿和含它的藥物組合物及其制備方法，其中鉤吻總生物堿是以中藥鉤吻為原料提取得到的，并將中藥鉤吻總生物堿與任意藥劑學上可接受的載體或賦形劑制成藥物組合物，其劑型可以是口服制劑，也可以是注射制劑，更具體為片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、注射液、輸液劑、粉針劑和凍干粉針劑。該藥物組合物具有良好的抗癌作用和優異的鎮痛功能，其鎮痛強度僅次于嗎啡而優于臨床應用的其他鎮痛藥，且無成癮性。
文檔編號C07G5/00GK1528767SQ0315967
公開日2004年9月15日 申請日期2003年9月26日 優先權日2003年9月26日
發明者張晴龍 申請人:張晴龍