專利名稱：一種阿糖胞苷的制備方法
技術領域：
本發明涉及化學制藥領域，具體而言，本發明涉及一種核苷酸類藥物阿糖胞苷的制備方法。
背景技術：
阿糖胞苷的化學名為1-β-D-阿拉伯糖基胞嘧啶核苷，英文名為Cytarabine，簡稱Ara-C，其化學結構如下 阿糖胞苷阿糖胞苷是一種抗病毒藥物，也用于抗腫瘤，特別是白血病。文獻報道的阿糖胞苷的制備方法有1.以阿拉伯糖為原料的全合成法(DE2027305A和DE2601399A) 本法丙炔腈的制備步驟較長，且需用到易發生爆炸的丙炔酰胺，難以適應工業化生產；2.以胞苷為原料，經環胞苷合成阿糖胞苷 此條路線，文獻報道的方法很多。但既使是最近的文獻(US5610292A)，環胞苷的收率也只有29％，收率很低，成本高。另外，由于環胞苷開環，不可避免會出現一些胞苷，由于其性質與阿糖胞苷非常相似，很難精制達到藥典要求；3.以阿糖尿苷為原料合成阿糖胞苷
在這條路線中，當X＝Cl(DE2146733A)或SH(US3116282A)時，需在高壓釜中密封氨解，反應條件苛刻，設備投資大；當X＝ 時(US4754026A)，在制備過程中，會副產氯化鉀和水，因為氯化鉀極易吸潮，反應體系很難分離純化，不適合工業化生產；4.將阿糖尿苷直接氨解，合成阿糖胞苷(EP757056A)
此法看似簡單，收率也高，但存在兩弱點①、需高溫加壓(135℃，15bar)氨解，對設備要求高；②、由于大量使用了六甲基雙硅胺(22.42克阿糖尿苷需用187.5ml六甲基雙硅胺)，不僅對環境造成較大污而且因副產大量的硅化合物對離子交換樹脂損害極大，故成本高，不經濟；5.1982年KJ Divakar等報道了以尿苷為起始原料合成阿糖胞苷的方法，其中包含了下述工藝路線(J.Chem.Soc.Perkin.Trans 1 1982，1171-1176) 但是此方法應用于工業生產存在以下缺點①、該文獻在制備化合物VII時，是將阿糖尿苷與乙酐在吡啶中反應，此處吡啶用量與阿糖尿苷比超過了1∶10(26.5g阿糖尿苷需用275克吡啶)，由于吡啶價格昂貴，難以回收，使用這么大量的吡啶不僅對環境造成影響，而且使成本大大增加；②、該文獻在制備化合物IX時，是將1.2.4-三氮唑，三氯氧磷和三乙胺在乙腈中反應后，再與化合物VII反應，該方法乙腈用量與化合物VII的比為1∶22，乙腈也是一價格昂貴的溶劑，在本步反應中難以回收套用，同上理也會使生產成本增加；還有這么多的溶劑也不利于阿糖胞苷大規模生產；另外，在該法中，本步反應三乙胺、三氯化磷和1.2.4-三氮唑的用量較大；③、該文獻在最后一步制備化合物I時是將化合物IX先與氨水二氧六環混合物反應，再與甲醇氨反應，濃縮后直接在乙醇中結晶，制備阿糖胞苷，此處不僅二氧六環用量大(與化合物IX的量比為1∶10)，成本高，而且由于缺乏有效的純化分離方法，所得阿糖胞苷質量差，達不到歐美藥典要求。
發明目的本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一條適合于工業化生產的簡便、經濟、合理的制備高質量阿糖胞苷的方法。
發明內容
本發明以阿糖尿苷為原料，通過下列反應步驟，制備得到合成阿糖胞苷 具體步驟為1、將阿糖原苷懸浮于吡啶中，與乙酐或乙酰氯或乙酰溴反應，濃縮后精制得化合物VII。此處，乙酐或乙酰氯或乙酰溴的摩爾數與阿糖尿苷的比為1∶1.25-1∶9，較好為1∶3-1∶6，最好為1∶3-1∶45；吡啶與阿糖胞苷的重量比為1∶1-1∶10，最好為1∶2-1∶4；反應溫度為0-100℃；2、將1.2.4-三氮唑(R＝H)或3-硝基-1.2.4-三氮唑(R＝NO2)和三氯氧磷溶于隋性有機溶劑，冷卻，滴加三乙胺，完畢加入化合物VII后，在0-60℃反應1-20小時，水洗濃縮后，得化合物X；此處隋性有機溶劑是指C1-C4的鹵代烷烴或C3-C10的酮或C4-C12的醚或四氫呋喃或二氧六環或C1-C8的酸與C1-C8的醇形成的酯。此處C1-C4的鹵代烷烴是指但不僅限于二氯甲烷、氯仿、1.1.1-三氯乙烷等；C3-C10的酮是指但不僅限于丙酮、丁酮、甲基異丁基甲酮等；C4-C12的醚是指但不僅限于乙醚、二丙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚等。C1-C8的酸與C1-C8的醇形成的酯是指但不僅限于乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯等。隋性有機溶劑總量(體積ml)與化合物VII(重量g)的比為1∶5-15。
3、將化合物X與氨水二氧六環或氨水四氫呋喃混合物反應后，濃縮，再與甲醇氨反應，再濃縮，殘留物水溶解后，上陽離子交換樹脂，先用水洗除雜質，再用堿性洗脫液洗脫，洗脫液濃縮后，用水-丙酮或水-乙醇精制得符合歐美藥典的阿糖尿苷。此處陽離子交換樹脂是指苯乙烯-二乙烯苯共聚體上帶有磺酸基的陽離子交換樹脂，其交聯度在2％-10％之間，顆粒大小在50-1000目之間。如國產樹脂001X2，001X4，001X8；進口樹脂如DOWEX50W系列，Amberlite IR-120，Lewatit-100，Diaion SK-1等。堿性洗脫液是指0.1％-10％的氨水或0.1％-10％的C1-C9的有機胺水溶液。其中C1-C9的有機胺是指但不僅限于甲胺，乙胺，二甲胺，三乙胺，乙醇胺或者它們的混合物等。
與現有技術中的方法相比，本發明方法具如下優點1、本發明選用的溶劑價廉量少，工業化制備收率高，可有效控制生產成本；2、本發明選用強酸性陽離子交換樹脂分離純化阿糖胞苷粗品能得到符合美國藥典的阿糖胞苷成品。
下面通過實施例對本發明作進一步說明。應該理解的是，本發明實施例所述制備方法僅僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明制備方法的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。除非另有說明，本發明中的百分數是重量百分數。
實施例1阿糖尿苷乙酯(化合物VII)的制備
將吡啶26.2kg加入反應罐中，攪拌，依次加入阿糖尿苷11.5kg、乙酐18.6kg，室溫攪拌反應3小時。反應畢，加入甲醇11.5升，攪拌0.5小時，減壓濃縮至吡啶蒸不出。加入乙醇攪拌加熱溶解。冷至0℃以下過夜。出料、抽濾、烘干，得化合物VII 15.8kg，收率91％。
實施例2三氮唑尿苷(化合物IX)的制備將氯仿150L加入反應罐，攪拌，加入三氮唑15kg。冷至5℃以下，加入三氯氧磷9.225kg。加畢三氯氧磷，繼續攪拌至5℃以下，滴加三乙胺33.75L。控制滴加速度，使最高升溫不超過8℃。將阿糖尿苷乙酯(化合物VII)15kg加入上述反應罐中。室溫攪拌過夜。反應完全，加入水150L，攪拌，放出氯仿層。水相用氯仿60L×2，萃取兩次，將有機相與前氯仿層合并，無水硫酸鎂干燥。抽濾，濾除硫酸鎂，濾液濃縮干氯仿后加入無水乙醇，攪拌回流溶解。冷至0℃以下過夜。抽濾，濾出固體，固體用少量乙醇洗滌后，烘干(70℃)，得三氮唑尿苷(化合物IX)14.3kg，收率84％。
實施例3阿糖胞苷的制備將二氧六環68.5kg加入反應罐，開攪拌冷至15℃，通氨氣5～6小時。加入三氮唑尿苷(化合物X)13.7kg及氨水9.6kg，室溫攪拌過夜。減壓濃縮二氧六環至不再有液體餾出。加入甲醇氨54.8kg，反應過夜。反應畢，減壓濃縮至干。將殘留物溶入無離子水60L，上001X4離子交換樹脂。先用去離子水淋洗，后用5％稀氨水洗脫，收集含產品洗脫液，減壓真空濃縮至干為粗品。將粗品用水乙醇回流溶解。趁熱過濾，濾液進精烘包結晶罐。結晶過夜。抽濾，濾出結晶，結晶用少量乙醇洗滌后，烘干得阿糖胞苷5.75kg，收率70％，產品全檢符合美國藥典要求。
權利要求
1.一種制備阿糖胞苷的方法，包括下列步驟a.將阿糖尿苷與乙杅或乙酰氯或乙酰溴在吡啶中反應，得到阿糖尿苷乙酯 阿糖尿苷 阿糖尿苷乙酯b.將阿糖尿苷乙酯與三氮唑化合物在三氯氧磷和隋性有機溶劑作用下反應，得到三氮唑尿苷； 阿糖尿苷乙酯 三氮唑尿苷c.將三氮唑尿苷進行氨解得到阿糖胞苷； 三氮唑尿苷 阿糖胞苷其特征在于步驟a中，乙酐或乙酰氯或乙酰溴的摩爾數與阿糖尿苷的摩爾數之比為1∶1.25-1∶9；吡啶與阿糖胞苷的重量比為1∶1-1∶10；步驟b中，隋性有機溶劑的體積(ml)與阿糖尿苷乙的重量(g)的比為1∶5-15，三氮唑化合物是1.2.4-三氮唑或3-硝基-1.2.4-三氮唑；步驟c中，反應液濃縮后，用少量水溶解上陽離子交換樹脂，用水洗出雜質，再用堿性洗脫劑洗脫得到阿糖胞苷。
2.根據權利要求1的方法，其中，步驟b中的隋性有機溶劑是C1-C4鹵代烷烴，C3-C10酮，C4-C12醚，四氫呋喃，二氧六環，或C1-C8酸與C1-C8醇形成的酯。
3.根據權利要求2的方法，其中步驟b中的C1-C4鹵代烷烴是二氯甲烷、氯仿、或1.1.1-三氯乙烷，C3-C10酮是丙酮、丁酮、或甲基異丁基甲酮，C4-C12醚是乙醚、二丙醚、二異丙醚、或甲基叔丁基醚，C1-C8酸與C1-C8醇形成的酯是乙酸乙酯、乙酸丁酯、或乙酸叔丁酯。
4.根據權利要求1的方法，其中步驟c中的陽離子交換樹脂是苯乙烯-二乙烯苯共聚體上帶有磺酸基的陽離子交換樹脂，其交聯度在2％-10％之間，顆粒大小在50-1000目之間。
5.根據權利要求1的方法，其中步驟a的反應溫度為0-100℃。
6.根據權利要求1的方法，其中步驟a中吡啶與阿糖胞苷的重量比為1∶2-1∶4。
7.根據權利要求6的方法，其中步驟a中乙酐或乙酰氯或乙酰溴的摩爾數與阿糖尿苷的摩爾數之比為1∶3-1∶6。
8.根據權利要求7的方法，其中乙酐或乙酰氯或乙酰溴的摩爾數與阿糖尿苷的摩爾數之比為1∶3-1∶4.5。
9.根據權利要求1-8之一的方法，其中在步驟3)中，堿性洗脫劑是0.1％-10％的氨水或0.1％-10％的C1-C9的有機胺水溶液。
10.根據權要求9的方法，其中C1-C9的有機胺是甲胺，乙胺，二甲胺，三乙胺，乙醇胺或它們的混合物。
全文摘要
本發明涉及一種制備阿糖胞苷的方法，包括將阿糖尿苷與乙酐或乙酰氯或乙酰溴在吡啶中反應得到阿糖尿苷乙酯，將阿糖尿苷乙酯與三氮唑化臺物在三氯氧磷和隋性有機溶劑作用下反應得到三氮唑尿苷，將三氮唑尿苷進行氨解得到阿糖胞苷的步驟。本發明的方法克服現有技術的不足，選用的溶劑價廉量少，工業化制備收率高，可有效控制生產成本，并且選用強酸性陽離子交換樹脂分離純化阿糖胞苷粗品，得到的阿糖胞苷產品符合歐美藥典的要求。
文檔編號C07H19/06GK1583776SQ0315369
公開日2005年2月23日 申請日期2003年8月22日 優先權日2003年8月22日
發明者金春華, 吳忠偉, 賈國榮, 李紅梅, 吳曉麗 申請人:浙江海正藥業股份有限公司