專利名稱：氨基保護試劑疊氮甲酸叔丁酯的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種氨基保護試劑疊氮甲酸叔丁酯(BocN3)的合成方法。
背景技術：
叔丁基羰基(Boc，即(CH3)3COC(O)-)是有機合成多肽中用以保護氨基的常用試劑。它具有以下優點1.Boc氨基保護產物易結晶，穩定性好；2.可以在酸性條件下脫除，生成氣體產物異丁烯逃逸反應體系從而不污染產物；3.對堿解和肼解穩定；4.相比較其它NH2保護基團，例如Fmoc，Mmt等，Boc基原料易得，合成路線簡單，保護氨基反應條件溫和，并且Boc導入試劑種類多。
Boc的導入試劑一般有BocN3，氯甲酸叔丁酯(BocCl)，叔丁氧甲酸苯酯(Boc-OC6H5)，叔丁氧甲酸間甲苯酯(Boc-OC6H4-p-CH3)，焦碳酸叔丁酯((Boc)2O)等試劑。
F.C.McKay于1957年首先報道了BocCl的合成，在低溫(-70℃)叔丁醇與光氣反應生成，雖然合成路線經濟，但反應條件苛刻，涉及到有毒氣體光氣，況且產物容易分解。因此，R.Schwyzer于1959年發展了BocN3，用于取代BocCl。1972年，U.Bagnarsson和D.S.Tarbell分別合成了Boc-OC6H5，Boc-OC6H4-p-CH3，但是這兩者與氨基酸反應需要在較高溫度下進行(50-100℃)，也限制了它們的應用。此外，雖然還有其他新型叔丁氧羰基衍生物合成，諸如(Boc)2O，叔丁氧羰基咪唑等，但合成路線繁瑣，也沒有得廣泛應用。BocN3由于合成原料易得，合成路線簡單，反應活性高等因素，成為最常用的Boc導入試劑。
發明內容
本發明的目的在于克服了現有技術中反應條件苛刻、反應物毒性大、中間產物難分離的缺點，提供了一種氨基保護試劑疊氮甲酸叔丁酯(BocN3)的合成方法。
本發明通過如下措施來實現疊氮甲酸叔丁酯(BocN3)的結構式如式(I)化合物 本發明以叔丁醇為起始物，與其它低毒易得的原料經過三步反應得到目標產物式(I)化合物。
一種氨基保護試劑疊氮甲酸叔丁酯(BocN3)的合成方法，其特征在于該方法依次包括以下步驟A.使用式(II)的(CH3)3COH與式(III)的ClCOOEt反應生成式(IV)(CH3)3COCOOEt(CH3)3COHClCOOEt (CH3)3COCOOEtIIIII IVB.使用式(IV)的(CH3)3COCOOEt與式(V)的NH2NH2反應生成式(VI)的(CH3)3COCONHNH2NH2NH2(CH3)3COCONHNH2V VIC.用式(VI)的(CH3)3COCONHNH2與式(VII)的NaNO2反應生成式(I)的(CH3)3COCON3(即BocN3)NaNO2(CH3)3COCON3VIII在上述的合成方法中，本發明的A步驟以吡啶和三氯甲烷的混合物作為反應介質，-5℃～室溫反應12～24小時的條件下進行反應。
本發明的A步驟中式(II)的(CH3)3COH與式(III)的ClCOOEt摩爾比為1∶0.9～1.3。
本發明的A步驟中，式(II)的(CH3)3COH與反應介質的摩爾比為1∶0.9～1.3。
在上述的合成方法中，本發明B步驟以50～85wt％NH2NH2·H2O溶液作為反應介質，在60～120℃，反應12～24小時的條件下進行反應。
本發明的B步驟中，式(IV)的(CH3)3COCOOEt與式(V)的NH2NH2摩爾比為1∶1.3～1.7。
在上述的合成方法中，本發明C步驟以HAc水溶液為反應介質，-10℃～室溫反應1～3小時的條件下進行反應。
本發明的C步驟中，式(VI)的(CH3)3COCONHNH2與式(VII)的NaNO2摩爾比為1∶1.2～1.5。
本發明的C步驟中，式(IV)的(CH3)3COCONHNH2與HAc的摩爾比為1∶2～3。
本發明所涉及到的(CH3)3COCON3的合成可以用下面的化學方程式表示1.
2.
3.
本發明所涉及原料如叔丁醇、氯乙酸乙酯、水合肼等為常用經濟試劑，毒性低；合成路線簡單，只需三步即可得到目標產物；反應條件溫和，副反應少，產物易于分離，可常溫存放；目標產物具有明顯特征紅外吸收峰，通過紅外表征即可確定；反應總產率適中(70％左右)等特點。
具體實施例方式為了更好地理解本發明，通過實例進行說明。
實施例1在500毫升三頸瓶加入52.5克叔丁醇(0.71摩爾)，55毫升吡啶(0.71摩爾)和110毫升三氯甲烷，冰水冷卻(0℃)，2小時內攪拌下加入氯甲酸乙酯(0.71摩爾)。反應產生大量沉淀。繼續反應24小時。從混合物中分離得到83克淡黃色油狀液體(CH3)3COCOOEt。
將產物(CH3)3COCOOEt(64g，0.44摩爾)置于三頸瓶中，攪拌下滴加25毫升85wt％水合NH2NH2(0.44摩爾)溶液，110℃下回流12小時。從混合物中分離得到46克蠟狀固體(CH3)3COCONHNH2。
稱取9.9克(CH3)3COCONHNH2(0.075摩爾)溶于9毫升醋酸(0.15摩爾)和12毫升水，冰浴0℃下，滴加6.2克NaNO2(0.09摩爾)的10毫升水溶液。繼續反應2小時。從混合物中分離得到10克淺黃綠色的油狀液體(CH3)3COCON3。
目標產物的IR數據表征(cm-1)2984，2938νC-Hvs2181，2133νN＝N＝Nvs1732 νC＝Ovs1396，1371νt-butyls
權利要求
1.一種氨基保護試劑疊氮甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于該方法依次包括以下步驟A.使用式(II)的(CH3)3COH與式(III)的ClCOOEt反應生成式(IV)(CH3)3COCOOEt(CH3)3COH ClCOOEt (CH3)3COCOOEtIIIIIIVB.使用式(IV)的(CH3)3COCOOEt與式(V)的NH2NH2反應生成式(VI)的(CH3)3COCONHNH2NH2NH2(CH3)3COCONHNH2V VIC.用式(VI)的(CH3)3COCONHNH2與式(VII)的NaNO2反應生成式(I)的(CH3)3COCON3NaNO2(CH3)3COCON3VII I。
2.如權利要求1所說的方法，其特征在于A步驟以吡啶和三氯甲烷的混合物作為反應介質，-5℃～室溫反應12～24小時的條件下進行反應。
3.如權利要求1所說的方法，其特征在于A步驟中式(II)的(CH3)3COH與式(III)的ClCOOEt摩爾比為1∶0.9～1.3。
4.如權利要求1或2所說的方法，其特征在于A步驟中式(II)的(CH3)3COH與反應介質的摩爾比為1∶0.9～1.3。
5.如權利要求1所說的方法，其特征在于B步驟以50～85wt％NH2NH2·H2O溶液作為反應介質，在60～120℃，反應12～24小時的條件下進行反應。
6.如權利要求1或5所說的方法，其特征在于B步驟中式(IV)的(CH3)3COCOOEt與式(V)的NH2NH2摩爾比為1∶1.3～1.7。
7.如權利要求1所說的方法，其特征在于C步驟以HAc水溶液為反應介質，-10℃～室溫反應1～3小時的條件下進行反應。
8.如權利要求1所說的方法，其特征在于C步驟中式(VI)的(CH3)3COCONHNH2與式(VII)的NaNO2摩爾比為1∶1.2～1.5。
9.如權利要求1或7所說的方法，其特征在于C步驟中式(IV)的(CH3)3COCONHNH2與HAc的摩爾比為1∶2～3。
全文摘要
本發明公開了一種氨基保護試劑疊氮甲酸叔丁酯的合成方法。該方法以叔丁醇為起始物，與其它低毒易得的原料經過三步反應得到目標產物。本發明具有原料易得，路線簡單，毒性小，副反應少，易于表征，總產率適中等特點。
文檔編號C07C247/14GK1580040SQ03143798
公開日2005年2月16日 申請日期2003年8月6日 優先權日2003年8月6日
發明者陳淼, 劉相, 劉志魯 申請人:中國科學院蘭州化學物理研究所