專利名稱：結(jié)晶頭孢硫脒及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及結(jié)晶頭孢硫脒及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢硫脒為β-內(nèi)酰胺類抗生素，屬第一代注射用頭孢菌素。它的化學(xué)名為(6R，7R)-3[(乙?；?甲基]-7-[α-(N，N’-二異丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽，分子式為C19H28N4O6S2，結(jié)構(gòu)式為 頭孢硫脒是以7-ACA為起始原料經(jīng)C7位?；偻瑐?cè)鏈二異丙基硫脲縮合而得。由于頭孢硫脒具有兩性離子內(nèi)鹽的獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)，遇熱不穩(wěn)定，且在溶液中易與溶劑形成氫鍵，產(chǎn)品析出時容易形成無定形粉末造成產(chǎn)品純度低，儲存不穩(wěn)定。
現(xiàn)有技術(shù)有關(guān)頭孢硫脒的結(jié)晶形態(tài)未見公開，頭孢硫脒的結(jié)晶制造方法，見申請?zhí)枮?2115356.6，該方法是采用在頭孢硫脒水溶液或頭孢硫脒水和有機(jī)溶劑的混合溶液中加入與水可溶而與頭孢硫脒微溶或不溶的溶劑析出結(jié)晶的方法，但該方法未提供頭孢硫脒的結(jié)晶形態(tài)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種結(jié)晶頭孢硫脒，其純度高、粒度分布較均勻、比無定形粉末更穩(wěn)定。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制造該結(jié)晶頭孢硫脒的方法。該方法簡便易控，有利于過濾和干燥等操作，有利于降低生產(chǎn)成本。
本發(fā)明結(jié)晶頭孢硫脒，根據(jù)差示掃描量熱計測得的熱流曲線，測定它具有154±1℃以上的分解點(diǎn)。
并且，該結(jié)晶使用Cu-Kα1、λ＝1.54056埃射線測量得到的X-射線粉末衍射圖具有以下晶面間距的峰d晶面間距11.72-11.9011.00-11.207.25-7.356.85-6.70
5.15-5.254.10-4.203.90-4.003.75-3.85上述結(jié)晶頭孢硫脒的特征表示為按2θ、d-面間距和相對強(qiáng)度表示的X-射線粉末衍射圖，該衍射圖使用Cu-Kα1射線測量具有如下數(shù)值2θ d 相對強(qiáng)度I/I07.40-7.54 11.72-11.900.4-0.857.90-8.10 11.00-11.200.8-112.00-12.207.25-7.35 0.3-0.612.60-12.906.85-6.70 0.2-0.516.90-17.005.15-5.25 0.2-0.621.30-21.504.10-4.20 0.5-122.40-22.603.90-4.00 0.3-0.723.30-23.403.75-3.85 0.3-0.7本發(fā)明的技術(shù)解決方案是包括向頭孢硫脒的極性有機(jī)溶劑溶液中加入與極性溶劑互溶而與頭孢硫脒微溶或不溶的溶劑至溶液結(jié)晶，分離，干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒。
所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制造方法，其中極性溶劑是指醇類溶劑，優(yōu)選低級飽和醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇或它們的混合物。
本發(fā)明可將頭孢硫脒溶解在低級飽和醇溶劑中制備頭孢硫脒極性有機(jī)溶液，如乙醇、甲醇或甲醇和乙醇混合液(甲醇乙醇比為0∶1～1∶0)。
此外也可將頭孢硫脒溶解在低級飽和醇和水的混合溶劑中，例如乙醇、甲醇、或甲醇和乙醇混合液(比例為0∶1～1∶0)和水的混合溶劑中制成頭孢硫脒溶液，其中水分含量為0～30％。
析晶溶劑的選擇對析出本發(fā)明結(jié)晶尤為關(guān)鍵。本發(fā)明是用極性較弱或非極性溶劑作為析出結(jié)晶用溶劑，如酮類，尤指低級脂肪酮(如丙酮、甲乙酮、戊酮、甲基異丁基酮、二乙酮)、腈類尤指C2～6的腈類(如乙腈、丙腈)、醚類(如二惡烷、四氫呋喃、乙醚)，低級羧酸酯類(如甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等)，芳香族烴類(如苯、甲苯、二甲苯)，或是上述溶劑二元、三元或多元混合物，這些混合物與低級飽和醇可溶而與頭孢硫脒微溶或不溶。
優(yōu)選的溶劑是丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙醚、乙酸乙酯、甲苯，或它們的混合物。
頭孢硫脒結(jié)晶過程中，向頭孢硫脒溶液中加入適當(dāng)溶劑如丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯等使頭孢硫脒逐步達(dá)到飽和或過飽和狀態(tài)，即可逐步析出晶體；通過不斷加入溶劑，控制過飽和濃度恒定或穩(wěn)定，使析出的晶體晶習(xí)良好，避免過飽和濃度瞬時過高，而晶體析晶過快，產(chǎn)生粘團(tuán)。而且在過飽和溶液析出晶體后，緩慢攪拌。并緩慢加入溶劑，使晶體不斷析出，同時使吸附于晶體的雜質(zhì)逐步脫離晶體而達(dá)到純化。
結(jié)晶頭孢硫脒與無定型頭孢硫脒粉末的對比實(shí)驗(yàn)如下熔點(diǎn)測定采用差示掃描量熱計測定無定型頭孢硫脒粉末為135℃以上分解。
同樣對本結(jié)晶頭孢硫脒采用差示掃描量熱計測定為154±1℃以上分解。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)按照《中華人民共和國藥典》附錄藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，選擇無定型頭孢硫脒樣品及按本實(shí)施例制備的結(jié)晶頭孢硫脒樣品進(jìn)行2-8℃留樣觀察，對頭孢硫脒留樣進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果如下(見表1)無定型頭孢硫脒放置6個月，溶液色澤由小于黃綠色4號上升為小于黃綠色6號，溶液色澤變化非常明顯，放置12個月后，溶液色澤已升為小于黃綠色7號，澄清度大于1，含量降為94.8％，外觀為乳黃色，質(zhì)量已不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。
本結(jié)晶頭孢硫脒放置24個月，溶液色澤基本不變，產(chǎn)品穩(wěn)定，放置24個月，藥品質(zhì)量仍符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。
表1頭孢硫脒穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
由此可見，結(jié)晶頭孢硫脒比無定型頭孢硫脒穩(wěn)定。
本發(fā)明結(jié)晶頭孢硫脒作為活性成分的藥物組合物，尤其是注射劑是其用途，可用于制備治療由金葡菌、肺炎球菌及鏈球菌所致的呼吸道感染、膽道感染、尿路感染的藥物。
本發(fā)明的有益效果在于通過選用溶劑結(jié)晶獲得了一種新的結(jié)晶形態(tài)的頭孢硫脒晶體，它是一種純度高、較均勻粒度分布的良好結(jié)晶，比無定形粉末更穩(wěn)定；結(jié)晶頭孢硫脒長期放置，產(chǎn)品色澤基本不變。本發(fā)明結(jié)晶制備過程簡便易控，有利于過濾和干燥等操作，有利于降低生產(chǎn)成本和推廣應(yīng)用。
附圖1是本發(fā)明的結(jié)晶頭孢硫醚的X-射線粉末衍射圖，其測定條件是采用D/max-IIIA DIFFRATOMETER(RIGAKU CORPORATION，JANPAN)X-衍射儀，用Cu、Kα1，λ＝1.54056A射線測量，掃描范圍為3-65度。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一常溫下，向三口瓶中投入5克頭孢硫脒，加入85毫升的甲醇溶解，過濾，用1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)濾液pH為4.5，加入200升丙酮至濾液渾濁，在每分鐘60轉(zhuǎn)的攪拌下，控制溶液過飽和濃度，繼續(xù)徐徐加入200升丙酮，養(yǎng)晶，抽濾，用50升丙酮洗滌2次，抽干，減壓干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒4.6克。
使用DSC-1700差示掃描量熱計測定，測得的頭孢硫脒熱流曲線顯示具有154℃以上的分解點(diǎn)。
使用D/max-IIIA DIFFRATOMETER(RIGAKU CORPORATION，JANPAN)X-衍射儀，用Cu、Kα1，λ＝1.54056A射線測量，頭孢硫脒晶體的X-射線粉末衍射圖(見附圖1)按2θ、d-面間距和大于55％的相對強(qiáng)度表示如下2θ d 相對強(qiáng)度I/I0(＞＝55)7.28 12.1324 787.5 11.777917.94 11.1254 8212.617.72236412.786.92085916.925.23567219.844.47115520.064.42266620.744.27917721.004.22677421.424.144810022.343.97618022.543.94139223.363.80489425.883.439759實(shí)施例二40℃下，向三口瓶中投入5克頭孢硫脒無定型粉末，加入120毫升的95％乙醇溶解，過濾，加入250毫升丙酮至濾液渾濁，在每分鐘60轉(zhuǎn)的攪拌下，控制溶液過飽和濃度，繼續(xù)徐徐加入200升丙酮，養(yǎng)晶，抽濾，用50升丙酮洗滌2次，抽干，減壓干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒4.3克。
使用DSC-1700差示掃描量熱計測定，分解點(diǎn)為157℃。
所得結(jié)晶的X-射線實(shí)施例一的一致。
實(shí)施例三0℃下，向三口瓶投入pH為5.5的15％(w/w)頭孢硫脒甲醇水(5∶1)溶液25毫升，緩慢攪拌下，向溶液中加入200毫升丙酮/乙腈至濾液渾濁，控制溶液過飽和濃度，繼續(xù)徐徐加入200毫升丙酮/乙腈，養(yǎng)晶，抽濾，用50毫升丙酮洗滌2次，抽干，減壓干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒3.4克。
所得結(jié)晶的X-射線實(shí)施例一的一致。
實(shí)施例四-5℃下，向反應(yīng)瓶中投入5克頭孢硫脒，加入20毫升甲醇水(4∶1)溶液，攪拌溶解，加入200毫升四氫氟喃至溶液渾濁，緩慢攪拌下，控制溶液過飽和濃度繼續(xù)徐徐加入230毫升四氫氟喃，養(yǎng)晶，抽濾，用丙酮60毫升洗滌2次，抽干，常溫下減壓干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒4.5克。
所得結(jié)晶的X-射線實(shí)施例一的一致。
實(shí)施例五常溫下，向反應(yīng)瓶中投入5克頭孢硫脒粗品，加入90毫升的甲醇溶解，加入活性炭0.1克，攪拌30分鐘，過濾，用三乙胺調(diào)節(jié)濾液pH為5.5，在每分鐘70轉(zhuǎn)的攪拌下，加入180毫升乙酸乙酯至溶液渾濁，控制溶液過飽和濃度，繼續(xù)加入180升毫乙酸乙酯，養(yǎng)晶，抽濾，用丙酮60毫升洗滌2次，抽干，減壓干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒4.4克。
所得結(jié)晶X-射線實(shí)施例一的一致。
實(shí)施例六30℃，向反應(yīng)瓶投入15％頭孢硫脒甲醇水(9∶1)溶液50克，用氨水調(diào)節(jié)濾液pH為5.5，加入300毫升四氫呋喃/丙酮(1∶1)至溶液渾濁，在每分鐘70轉(zhuǎn)的攪拌下，控制溶液過飽和濃度，繼續(xù)徐徐加入230毫升四氫呋喃/丙酮(1∶1)，養(yǎng)晶，抽濾，用丙酮60毫升洗滌2次，抽干，常溫下減壓干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒6.9克。
所得結(jié)晶的X-射線和實(shí)施例一的一致。
實(shí)施例七向反應(yīng)瓶投入50克頭孢硫脒粗品，加入170毫升80％的甲醇水溶液溶解，過濾加入300毫升乙腈至溶液渾濁，緩慢攪拌下，控制溶液過飽和濃度繼續(xù)徐徐加入230毫升乙腈，養(yǎng)晶，抽濾，用丙酮60毫升洗滌2次，抽干，常溫下減壓干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒44.1克。
實(shí)施例八常溫下，向反應(yīng)瓶投入5克頭孢硫脒粗品，加入80毫升甲醇溶液溶解，過濾，加入200毫升甲苯/丙酮(1∶1)至溶液渾濁，在每分鐘50轉(zhuǎn)的攪拌下，控制溶液過飽和濃度，繼續(xù)徐徐加入150毫升甲苯/丙酮(1∶1)混合溶劑，養(yǎng)晶，抽濾，用丙酮60毫升洗滌2次，抽干，常溫下減壓干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒4.53克。
所得結(jié)晶與實(shí)施例一的一致。
實(shí)施例九常溫下，向反應(yīng)瓶投入5克頭孢硫脒粗品，加入80毫升甲醇溶液溶解，過濾，用氨水調(diào)節(jié)濾液pH為6.0，加入200毫升乙醚至溶液渾濁，在每分鐘50轉(zhuǎn)的攪拌下，控制溶液過飽和濃度，繼續(xù)徐徐加入150毫升乙醚，養(yǎng)晶，抽濾，用丙酮60毫升洗滌2次，抽干，常溫下減壓干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒4.53克。
實(shí)施例十常溫下，向反應(yīng)瓶投入5克頭孢硫脒粗品，加入90毫升甲醇乙醇(2∶1)混合液溶液溶解，攪拌30分鐘，過濾，加入200毫升乙酸乙酯至溶液渾濁，在每分鐘50轉(zhuǎn)的攪拌下，控制溶液過飽和濃度，繼續(xù)徐徐加入150毫升乙酸乙酯，養(yǎng)晶，抽濾，用丙酮60毫升洗滌2次，抽干，常溫下減壓干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒4.53克。
所得結(jié)晶的X-射線實(shí)施例一的一致。
實(shí)施例十一常溫下，向反應(yīng)瓶投入5克頭孢硫脒粗品，加入50毫升80％甲醇乙醇(1∶1)水溶液，攪拌30分鐘溶解，過濾，加入200毫升四氫呋喃至溶液渾濁，在每分鐘50轉(zhuǎn)的攪拌下，控制溶液過飽和濃度，繼續(xù)徐徐加入150毫升乙醚，養(yǎng)晶，抽濾，用丙酮60毫升洗滌2次，抽干，常溫下減壓干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒4.53克。
所得結(jié)晶的X-射線實(shí)施例一的一致。
實(shí)施例十二冰浴下，向三頸瓶投入5克頭孢硫脒，加入120毫升甲醇水(4∶1)溶液溶解，分別加入10毫升四氫呋喃、5毫升乙腈和100毫升丙酮至溶液渾濁，控制溶液過飽和濃度，繼續(xù)徐徐加入200毫升丙酮，養(yǎng)晶，抽濾，用丙酮60毫升洗滌2次，抽干，常溫下減壓干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒4.5克。
所得結(jié)晶與實(shí)施例一的一致。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)晶頭孢硫脒，其特征是該結(jié)晶根據(jù)差示掃描量熱計測得的熱流曲線測得它具有154±1℃以上的分解點(diǎn)。并且該結(jié)晶使用Cu-Kα1、λ＝1.54056埃射線測量得到的X-射線粉末衍射圖具有以下晶面間距的峰d晶面間距11.72-11.9011.00-11.207.25-7.356.85-6.705.15-5.254.10-4.203.90-4.003.75-3.85
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶頭孢硫脒，其特征是使用Cu-Kα1、λ＝1.54056埃射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中的2θ、d-面間距和相對強(qiáng)度具有如下數(shù)值2θd相對強(qiáng)度I/I07.40-7.54 11.72-11.90 0.4-0.857.90-8.10 11.00-11.20 0.8-112.00-12.207.25-7.35 0.3-0.612.60-12.906.85-6.70 0.2-0.516.90-17.005.15-5.25 0.2-0.621.30-21.504.10-4.20 0.5-122.40-22.603.90-4.00 0.3-0.723.30-23.403.75-3.85 0.3-0.7
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制造方法，其特征是通過向頭孢硫脒的極性溶劑溶液中加入與極性溶劑互溶而與頭孢硫脒微溶或不溶的溶劑至溶液結(jié)晶，分離，干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制造方法，其特征是極性溶劑是指醇類。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制造方法，其特征是醇類溶劑是指飽和低級醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制造方法，其特征是醇類溶劑中水的含量為0～30％。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制造方法，其特征是與極性溶劑互溶而與頭孢硫脒微溶或不溶的溶劑為低級脂肪酮、C2～6的腈類、醚類、低級羧酸酯類、芳香族烴類或所述溶劑的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制造方法，其特征是低級脂肪酮是丙酮、甲乙酮、戊酮、甲基異丁基酮、二乙酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制造方法，其特征是C2～6的腈類為乙腈、丙腈。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制造方法，其特征是醚類為乙醚、二惡烷、四氫呋喃。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制造方法，其特征是低級羧酸酯類為甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制造方法，其特征是芳香族烴類為苯、甲苯、二甲苯。
13.根據(jù)權(quán)利要求7至12之一所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制造方法，其特征是與頭孢硫脒微溶或不溶的溶劑為丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙醚或它們的二元、三元或多元混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)晶頭孢硫脒及其制造方法，該方法是通過制備頭孢硫脒溶液，加入適當(dāng)溶劑至溶液結(jié)晶，分離，干燥，得154±1℃以上分解點(diǎn)的均勻粒度分布的結(jié)晶頭孢硫脒，如附圖所示的頭孢硫脒X－射線粉末衍射圖。本發(fā)明的方法生產(chǎn)過程簡便易控、制備成本低廉，得到的結(jié)晶頭孢硫脒粒度分布均勻，比無定形粉末穩(wěn)定。
文檔編號C07D501/28GK1495187SQ0314262
公開日2004年5月12日 申請日期2003年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月10日
發(fā)明者劉學(xué)斌, 許淑文 申請人:廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山化學(xué)制藥廠, 廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云