專利名稱：坎地沙坦酯中間體1－((2的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有藥物降壓活性的化合物坎地沙坦酯的制備方法，更具體地說是坎地沙坦酯中間體1-((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯的制備方法。
背景技術：
坎地沙坦酯(Candesartan Cilexetil)是一種新型血管緊張素II受體阻滯劑。已有的坎地沙坦酯的合成路線主要以3-硝基苯二甲酸為原料，經單酯化、迭氮化、酰氨化、親核取代反應、脫叔丁氧羰基制得3-硝基-2-(((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I)，用二氯化錫還原硝基制得3-氨基-2-(((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(II)，再和原碳酸四乙酯環合為咪唑環，即1-((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)，后經四氮唑化、水解、N-保護、成酯、脫保護而得最終產物坎地沙坦酯(Naka T，Nishikawa K等，EP 459136，1991；Kubo K，Kohara Y等，J Med Chem，1993，362182-2196)。1-((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯，是合成砍地沙坦酯重要的中間體。文獻報道的方法是在化合物(I)用二氯化錫還原后，所得產物先進行硅膠柱色譜提純得油狀物，然后再用乙酸乙酯-己烷重結晶析出固體化合物(II)，得到純品后再進行環合，制得化合物(III)。但采用柱層析純化法，需使用大量的淋洗液，這在工業化生產上存在有一定的困難，只適合實驗室小試研究使用，且化合物(II)經過柱層析、重結晶后再環合，收率只有21％，造成成本過高，無法滿足大規模的工業化生產，為此必須對此制備方法加以改進。
發明內容
本發明的目的旨在克服現有技術中的不足，提供一種適合工業化生產的1-((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯簡便的制備方法。
本發明的技術方案如下一種坎地沙坦酯中間體1-((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1).3-硝基-2-(((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I)被二氯化錫還原后，所得產物加入到混有酸的有機溶劑中成鹽，得到3-氨基-2-(((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(II)固體鹽；(2).將化合物(II)的鹽直接與原碳酸四乙酯在冰醋酸條件下環合，制得1-((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)。
本發明的化學反應式如下 X＝Br-、Cl-、SO42-將3-硝基-2-(((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I)用二氯化錫還原后，所得產物加入到混有酸的有機溶劑中成鹽，其中酸與有機溶劑的重量百分比為10～40％W/W，最佳為34～36％；有機溶劑可以是乙醚、甲醇、乙醇、異丙醇最好使用乙醇或異丙醇；酸性溶液可以是有機酸或無機酸或有機酸和無機酸的混合液；其中有機酸可以用甲酸、乙酸、草酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、乳酸、酒石酸、馬來酸，最好使用乙酸；無機酸可以用鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸，最好使用鹽酸或氫溴酸；混合酸最好是鹽酸-乙酸-乙醇的飽和溶液。由于合成路線的下一步反應，化合物(II)的環合是在酸性條件下進行的。因此考慮，將化合物(I)還原后，在所得的混合物中加入酸，使反應產物(II)成鹽從有機溶劑中沉淀出來，以達到純化目的，然后將純化的固體鹽(II)，在冰醋酸的存在下，直接與原碳酸四乙酯環合，制得1-((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)。采用此方法使收率從原來的21.3％提高到65.8％，同時省去煩瑣的柱層析提純以及混合溶媒的重結晶。
本發明的優點在于革除了硅膠柱層析提純方法，同時也革除了乙酸乙酯-己烷的重結晶，而采用了在含酸的有機溶劑中成鹽后，直接環合制得化合物(III)的方法，極大的簡化了操作，提高了收率，降低了成本，更加適合大規模的工業化生產。
圖1.為3-氨基-2-(((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(II)的高壓液相色譜圖。
圖2.為1-((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)的高壓液相色譜圖。
圖3.為1-((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)的H1-NMR譜圖。
圖4.為1-((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)的紅外譜圖。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明做進一步的說明，但不限制本發明。
下面反應采用的起始原料3-硝基-2-(((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I)可參考(Naka T，Nishikawa K等，EP 459136，1991；Kubo K，Kohara Y等，J Med Chem，1993，362182-2196)提供的方法制備。
還原例1.在500ml三口瓶中加入化合物(I)47克，95％的乙醇240ml，電磁攪拌加熱15分鐘至35℃時，加入氯化亞錫134g。升溫至55-60℃，全溶。繼續加熱到80℃反應2小時。濃縮反應液至干，加入乙酸乙酯2400ml溶解，冰浴冷卻下滴加入2N氫氧化鈉水溶液。分出有機層，水層用乙酸乙酯900ml提取，合并有機液，水洗，無水硫酸鈉干燥。溶液濃縮至干，加入鹽酸-乙醇飽和溶液(約36％W/W)50ml。析出灰白色固體。過濾，乙醇洗滌，得灰白色固體化合物(II)43.5g，HPLC檢測含量為85.4％，見圖1，收率91％。
實施例2-4使用與實施例1相似的方法，選用表1所列不同的酸性有機溶劑中成鹽來制備化合物(II)表1
環合例5.在500ml單口圓底燒瓶中，加入化合物(II)43.5g、原碳酸四乙酯110ml、冰乙酸11ml，電磁攪拌下加熱，80℃反應1小時。減壓蒸干反應液，加入乙酸乙酯1200ml溶解，用5％碳酸氫鈉水溶液300ml洗滌，再用水300g洗一次，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸干溶劑至析出結晶，過濾。得黃白色結晶化合物(III)30.2g，HPLC測含量為96.8％，見圖2，收率66.6％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(3H，t)，1.47(3H，t)，4.22(2H，q)，4.67(2H，q)，5.70(2H，s)，7.08(2H，d)，7.17(1H，t)，7.38-7.42(4H，m)，7.55-7.57(2H，m)，7.70-7.74(2H，m)。
IR(KBr)cm-12222，1722，1556，1479，1430，1286，1247，1219，1044，752，740。
實施例6-8使用與實施例5相似的方法選用表2所列不同的化合物(II)來制備化合物(III)表2
權利要求
1.坎地沙坦酯中間體1-((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1).3-硝基-2-(((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(I)被二氯化錫還原后，所得產物加入到混有酸的有機溶劑中成鹽，得到3-氨基-2-(((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(II)固體鹽；(2).化合物(II)的鹽與原碳酸四乙酯在冰醋酸條件下直接環合，制得1-((2‘-氰基聯苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯(III)。
2.根據權利要求1所述的坎地沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于所述的酸與有機溶劑的重量百分比為10～40％(W/W)。
3.根據權利要求1所述的坎地沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為乙醚、甲醇、乙醇或異丙醇。
4.根據權利要求1所述的坎地沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于所述的酸為有機酸或無機酸或有機酸與無機酸的混合液。
5.根據權利要求4所述的坎地沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于所述的有機酸為甲酸、乙酸、草酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、乳酸、酒石酸、馬來酸。
6.根據權利要求4所述的坎地沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于所述的無機酸為，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸。
7.根據權利要求4所述的坎地沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于所述的混合液為，鹽酸-乙酸-乙醇飽和溶液。
全文摘要
本發明公開了一種具有藥物降壓活性的化合物坎地沙坦酯的制備方法，更具體地說是坎地沙坦酯中間體1－((文檔編號C07D235/26GK1548424SQ0312976
公開日2004年11月24日 申請日期2003年5月16日 優先權日2003年5月16日
發明者張曉軍, 韓學文, 張麗云, 徐云華 申請人:天津藥物研究院