專利名稱：林可霉素系列萘普生鹽的制作方法
技術領域：
本發明涉及一組由林可霉素及其半合成化合物與萘普生(鈉)進行成鹽反應得到的林可霉素系列萘普生鹽活性化合物。
林可霉素及克林霉素和萘普生均為《中國藥典》2000版收錄的藥物，且克林霉素是林可霉素的半合成化合物，萘普生幾乎不溶解于水中。它們的化學結構式分別如下 林可霉索 克林霉素萘普生但是現有技術中分別使用的是林可霉素鹽酸鹽和克林霉素鹽酸鹽及其酯化物，未見它們與萘普生一起構成活性化合物的報道。本發明人經過試驗發現林可霉素和克林霉素及其酯化物、去甲基克林霉素在醇類或酮類中可以與萘普生(鈉)按摩爾比0.8-1.2∶0.8-1.2進行成鹽反應從而得到一組有生物活性的化合物林可霉素萘普生鹽和克林霉素及其酯化物萘普生鹽。且該反應屬忌水反應，操作過程嚴格控制水份小于0.8％。它們的化學結構式分別如下 林可霉素萘普生鹽 式中R1-CH3、R2-H為克林霉素，R1-CH3、R2-H2PO4為克林霉素磷酸酯，R1-CH3、R2-CO(CH2)14CH3為克林霉素棕櫚酸酯，R1-H、R2-H為去甲基克林霉素。
克林霉素及其酯化物萘普生鹽這一組化合物的共同特征之一是幾乎不溶解于水中的萘普生成鹽后極易溶解于水中，特征之二是這一組化合物按生物效價檢測法(檢菌為滕黃八疊球菌)檢測都有生物活性，本發明中林可霉素萘普生鹽的活性成分為林可霉素生物堿，克林霉素及其酯化物萘普生鹽的活性成分為克林霉素生物堿，萘普生為解熱、鎮痛抗炎藥，理論上萘普生與林可霉素和克林霉素在抗炎癥方面有協同作用。為證實其是否有協同作用，本發明人在自己身上進行外傷試驗，在三個傷口分別用克林霉素、林可霉素萘普生鹽、克林霉素萘普生鹽直接外用消炎，結果用克林霉素比其它兩個傷口晚愈合2天，從而證實了理論推斷的正確性。
本發明目的之一是以萘普生成鹽的方法解決萘普生的水溶性問題。
本發明目的之二是以萘普生成鹽的方法制備林可霉素及其半合成化合物的系列萘普生鹽的活性化合物。
實驗部分實驗1制萘普生鈉萘普生100克，蒸餾水60毫升混合后加熱到50-60度，加氫氧化鈉調PH值7.5-9.5，溶液澄清透明時，降溫至0-5度，過濾、烘干即制得萘普生鈉。
實驗2制林可霉素萘普生鹽林可霉素鹽酸鹽、萘普生鈉按摩爾比0.8-1.2∶0.8-1.2混合均勻，取混合物40-50克，加甲醇50-60毫升，回流反應1小時，乘熱過濾除去氯化鈉，母液冷凍至0度以下、過濾、烘干即制得林可霉素萘普生鹽。本反應屬忌水反應，水份小于0.8％。
實驗3制克林霉素及其酯化物萘普生鹽克林霉素鹽酸鹽(克林霉素酯化物或去甲基克林霉素鹽酸鹽)、萘普生鈉按摩爾比0.8-1.2∶0.8-1.2混合均勻，取混合物40～50克，加甲醇50～60毫升，回流反應1小時，乘熱過濾除去氯化鈉母液冷凍至0度以下，過濾、烘干即制得克林霉素萘普生鹽、克林霉素酯化物萘普生鹽或去甲基克林霉素萘普生鹽。去甲基克林霉素萘普生鹽也可以由去甲基克林霉素鹽酸鹽與萘普生按摩爾比0.8-1.2∶0.8-1.2直接回流反應1小時制得。本反應屬忌水反應，水份小于0.8％。反應方程式如下 式中R1-CH3、R2-H為克林霉素，R1-CH3、R2-H2PO4為克林霉素磷酸酯，R1-CH3、R2-CO(CH2)14CH3為克林霉素棕櫚酸酯，R1-H、R2-H為去甲基克林霉素。
實驗4換溶劑制法把實驗2實驗3中的甲醇換成丙酮，重復實驗2實驗3中的操作過程，也可制得對應目標物，而且收率比用甲醇好。本反應屬忌水反應，水份應小于0.8％。
權利要求
1.以萘普生成鹽反應得到的林可霉素及其半合成化合物萘普生鹽，其特征在于是萘普生(鈉)與林可霉素及其半合成化合物按摩爾比0.8-1.2∶0.8-1.2進行成鹽反應后得到的活性化合物，且反應在水份小于0.8％條件下進行。
2.根據權利1所述林可霉素萘普生鹽，其特征在于是萘普生(鈉)與林可霉素按摩爾比0.8-1.2∶0.8-1.2進行成鹽反應后得到的活性化合物，且反應在水份小于0.8％條件下進行。
3.根據權利1所述克林霉素及其酯化物萘普生鹽，其特征在于是萘普生(鈉)與克林霉素及其酯化物按摩爾比0.8-1.2∶0.8-1.2進行成鹽反應后得到的活性化合物，克林霉素酯化物為克林霉素磷酸酯和克林霉素棕櫚酸酯，且反應在水份小于0.8％條件下進行。
4.根據權利1所述去甲基克林霉素萘普生鹽，其特征在于是萘普生(鈉)與去甲基克林霉素按摩爾比0.8-1.2∶0.8-1.2進行成鹽反應后得到的活性化合物，且反應在水份小于0.8％條件下進行。
全文摘要
本發明提供一組由林可霉素及其半合成化合物與萘普生(鈉)在醇類或酮類進行成鹽反應，得到的一組林可霉素系列萘普生鹽活性化合物。
文檔編號C07H1/00GK1468858SQ0312818
公開日2004年1月21日 申請日期2003年6月18日 優先權日2003年6月18日
發明者王永生 申請人:王永生