專利名稱：(e)－3，4’，5－三甲氧基二苯乙烯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的合成方法。
背景技術(shù)：
二苯乙烯結(jié)構(gòu)是一種特殊的骨架結(jié)構(gòu)，不同取代基的二苯乙烯具有不同的用途。如二苯乙烯三嗪類衍生物、甲基砜基衍生物及雙磺酸衍生物是很好的熒光增白劑；甲氧基取代的二苯乙烯類化合物是生物堿類物質(zhì)合成的前體；氨基取代的二苯乙烯類化合物及二苯乙烯甙類具有抗白血病、防癌抗癌、抗菌消炎等作用；硝基取代的二苯乙烯是一種很好的耐熱炸藥；羥基取代的二苯乙烯具有抗血小板凝聚、抑制心血管疾病、防治組織癌變和腫瘤發(fā)生等作用。本發(fā)明所涉及的化合物(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯是一種具有多功能保健作用的天然產(chǎn)物前體。
國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道(E)3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的制備以及分離提純方法，為本發(fā)明的應(yīng)用提供了可靠的(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯制備來源(卓廣瀾等中國醫(yī)藥工業(yè)雜志12(2002)及Jinquan Yu等J.Org.Chem.67(2002))。該化合物的結(jié)構(gòu)式如下 文獻(xiàn)報(bào)道的制備方法主要是Wittig方法及其改良方法、Heck方法及其改良方法。Wittig方法易生成順反式混合產(chǎn)物，分離困難，需要進(jìn)一步轉(zhuǎn)化；而Heck方法的反應(yīng)原料在反應(yīng)條件下易發(fā)生自身聚合。兩種方法純化最終產(chǎn)物都采用柱層析的方法，產(chǎn)物易于被吸附，浪費(fèi)溶劑，操作也比較麻煩。
文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法如下反應(yīng)1 反應(yīng)2 文獻(xiàn)方法存在一定的弊端反應(yīng)1采用Witting反應(yīng)，需要控制溫度在-78℃，反應(yīng)條件比較苛刻，收率偏低，并且產(chǎn)物中存在順反兩種異構(gòu)體，難以直接分離，需經(jīng)進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化；最終產(chǎn)物用柱層析方法來純化，造成溶劑及產(chǎn)物的大量浪費(fèi)，操作也比較繁瑣；反應(yīng)2中制備芐基溴采用的反應(yīng)原料PBr3比較昂貴，且有很大的刺激性，使用的亞磷酸三乙酯，原子經(jīng)濟(jì)性不好、副產(chǎn)物較多；采用毒性較大的甲醇重結(jié)晶來提純最終產(chǎn)物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的合成方法，該方法是Wittig-Horner反應(yīng)的改良方法。本發(fā)明提供的方法縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了成本，反應(yīng)后處理也得到簡化，產(chǎn)率大大提高。
本發(fā)明的合成路線 本發(fā)明提供的(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯合成方法，包括如下步驟A對甲氧基芐基氯與亞磷酸三甲酯在50～200℃下反應(yīng)1～5小時(shí)，制得對甲氧基芐基磷酸二甲酯；B對甲氧基芐基磷酸二甲酯在甲醇鈉存在下與3，5-二取代的苯甲醛在0～100℃下反應(yīng)12～20小時(shí)反應(yīng)，濃縮得淡黃色液體，經(jīng)體積比為1～10∶1的乙醇/水結(jié)晶得白色片狀結(jié)晶體(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯。
其中步驟B中乙醇/水的體積比優(yōu)選5～10∶1。
步驟A中的反應(yīng)溫度優(yōu)選110～200℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選1～2小時(shí)。
步驟B中的反應(yīng)溫度優(yōu)選0～50℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選14～18小時(shí)。
步驟B中的3，5-二取代的苯甲醛可以采用現(xiàn)有技術(shù)常用的3，5-二甲氧基苯甲醛、3，5-二苯氧基苯甲醛、3，5-二芐氧基苯甲醛、3，5-二(三甲基硅氧基)苯甲醛、3，5-二乙酰氧基苯甲醛等，優(yōu)選3，5-二甲氧基苯甲醛、3，5-二乙酰氧基苯甲醛。
本發(fā)明用亞磷酸三甲酯代替亞磷酸三乙酯，較之于文獻(xiàn)方法有明顯優(yōu)勢首先是原子經(jīng)濟(jì)性好，副產(chǎn)物排放量減少16％；其次是亞磷酸三甲酯的成本僅是等摩爾的亞磷酸三乙酯的70％，即成本降低了30％；最后是磷酸二甲酯鈉鹽更易溶于水，更利于目標(biāo)產(chǎn)物的純化；反應(yīng)溫度有所降低；本發(fā)明采用極為普通、廉價(jià)及環(huán)保的乙醇/水重結(jié)晶來純化目標(biāo)化合物，克服了柱層析方法所帶來的一些弊端(吸附嚴(yán)重，浪費(fèi)溶劑，操作麻煩)，且得到的產(chǎn)物晶型好，純度高。總之本發(fā)明提供的方法使整個(gè)反應(yīng)的操作簡化、產(chǎn)率提高、使用的溶劑更環(huán)保、成本也大大降低，從而使(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的合成工藝更易于工業(yè)化。
本發(fā)明提供了合成(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯的方法，本發(fā)明采用Wittig-Horner反應(yīng)合成目標(biāo)化合物，本發(fā)明改革了現(xiàn)有技術(shù)的若干弊端，優(yōu)化反應(yīng)條件，改變反應(yīng)原料，簡化了操作步驟，降低了成本，提高了反應(yīng)收率以利于工業(yè)化，具有良好的工業(yè)化前景。最佳實(shí)施方式實(shí)施例1步驟1取30ml濃鹽酸，13.8g(0.1mol)茴香醇于裝有冷凝管的單口圓底燒瓶中，攪拌，分液，水洗，干燥，抽濾得對甲氧基芐基氯13.4g(收率85.9％)。
步驟213.4g(0.086mol)對甲氧基芐基氯，10.7g(0.086mol)亞磷酸三甲酯置于裝有冷凝管、溫度計(jì)的雙口圓底燒瓶中，加熱至114℃，反應(yīng)2小時(shí)，停止加熱，冷至室溫，得對甲氧基芐基磷酸二甲酯(收率95.0％)。
步驟3取制好的對甲氧基芐基磷酸二甲酯(未經(jīng)處理)加入100mlN，N-二甲基甲酰胺，20ml(0.1mol)甲醇鈉的甲醇溶液于裝有冷凝管、溫度計(jì)的三頸燒瓶中，在冰水浴下攪拌。滴加含13.6(0.086mol)3，5-二甲氧基苯甲醛的N，N-二甲基甲酰胺溶液，滴完后在40℃下反應(yīng)16小時(shí)。加水，萃取4次，合并有機(jī)相，減壓旋除溶劑，得淡黃色液體，用體積比為10∶1的乙醇/水進(jìn)行重結(jié)晶，只得到反式結(jié)構(gòu)的(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯17.8g(收率80.7％)。
實(shí)施例2步驟1同實(shí)施例1。
步驟2同實(shí)施例1，反應(yīng)溫度140℃，反應(yīng)時(shí)間1.5小時(shí)(收率93.0％)。
步驟3同實(shí)施例1，反應(yīng)溫度80℃，反應(yīng)時(shí)間13小時(shí)，最終產(chǎn)物用體積比為5∶1的乙醇/水重結(jié)晶，得到反式結(jié)構(gòu)(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯16.4g(收率70.6％)。
實(shí)施例3步驟1同實(shí)施例1。
步驟2同實(shí)施例1，反應(yīng)溫度70℃，反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)(收率90.0％)。
步驟3同實(shí)施例1，反應(yīng)溫度50℃，反應(yīng)時(shí)間18小時(shí)，最終產(chǎn)物用體積比為8∶1的乙醇/水重結(jié)晶，得到反式結(jié)構(gòu)(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯17.1g(收率73.6％)。
實(shí)施例4步驟1同實(shí)施例1。
步驟2同實(shí)施例1。反應(yīng)溫度180℃，反應(yīng)時(shí)間1小時(shí)(收率90.0％)。
步驟3同實(shí)施例1，反應(yīng)溫度室溫，反應(yīng)時(shí)間18小時(shí)，最終產(chǎn)物用體積比為3∶1的乙醇/水重結(jié)晶，得到反式結(jié)構(gòu)(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯17.1g(收率73.6％)。
權(quán)利要求
1.一種(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯合成方法，包括如下步驟A對甲氧基芐基氯與亞磷酸三甲酯在50～200℃下反應(yīng)1～5小時(shí)，制得對甲氧基芐基磷酸二甲酯；B對甲氧基芐基磷酸二甲酯在甲醇鈉存在下與3，5-二取代的苯甲醛在0～100℃下反應(yīng)12～20小時(shí)反應(yīng)，濃縮得淡黃色液體，經(jīng)體積比為1～10∶1的乙醇/水結(jié)晶得白色片狀結(jié)晶體(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯。
2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟B中乙醇/水的體積比為5～10∶1。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟A中反應(yīng)溫度為110～200℃，反應(yīng)時(shí)間為1～2小時(shí)。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟B中反應(yīng)溫度為0～50℃，反應(yīng)時(shí)間為14～18小時(shí)。
5.權(quán)利要求3的方法，其中步驟B中反應(yīng)溫度為0～50℃，反應(yīng)時(shí)間為14～18小時(shí)。
6.權(quán)利要求1或2中的方法，其中步驟B中的3，5-二取代的苯甲醛選自3，5-二甲氧基苯甲醛、3，5-二苯氧基苯甲醛、3，5-二芐氧基苯甲醛、3，5-二(三甲基硅氧基)苯甲醛、3，5-二乙酰氧基苯甲醛。
7.權(quán)利要求6的方法，其中步驟B中的3，5-二取代的苯甲醛選自3，5-二甲氧基苯甲醛、3，5-二乙酰氧基苯甲醛。
8.權(quán)利要求7的方法，其中步驟B中的3，5-二取代的苯甲醛為3，5-二甲氧基苯甲醛。
全文摘要
本發(fā)明涉及(E)－3，4’，5－三甲氧基二苯乙烯的合成方法，包括如下步驟A對甲氧基芐基氯與亞磷酸三甲酯在50～200℃下反應(yīng)1～5小時(shí)，制得對甲氧基芐基磷酸二甲酯；B對甲氧基芐基磷酸二甲酯在甲醇鈉存在下與3，5－二取代的苯甲醛在0～100℃下反應(yīng)12～20小時(shí)反應(yīng)，濃縮得淡黃色液體，經(jīng)體積比為1～10∶1的乙醇/水結(jié)晶得白色片狀結(jié)晶體(E)－3，4’，5－三甲氧基二苯乙烯。本發(fā)明提供的方法，通過改變反應(yīng)原料，優(yōu)化反應(yīng)條件，改革了現(xiàn)有技術(shù)的若干弊端，簡化了反應(yīng)步驟，提高了反應(yīng)收率以利于工業(yè)化。
文檔編號(hào)C07C43/243GK1450043SQ0312663
公開日2003年10月22日 申請日期2003年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月22日
發(fā)明者張學(xué)景, 鄒永, 龔雄輝, 熊曉云, 朱杰, 林慧貞 申請人:中國科學(xué)院廣州化學(xué)研究所, 廈門中坤化學(xué)有限公司