專利名稱：(3aS,6aR)－1，3－二芐基－四氫－1H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2(3H)－酮－4－正戊酸的 ...的制作方法
技術領域：
本發明屬有機化學領域，是(3aS，6aR)-1，3-二芐基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(雙芐生物素，I)制備方法。
本發明將(3aS，6aR)-1，3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(II)與通過鎂和1，4-二鹵丁烷所形成的1，4-二鎂鹵代丁烷(雙Grignard試劑)在有機溶液中進行Grignard反應，繼后通入二氧化碳進行羧化反應制得(3aS，6aR)-1，3-二芐基-4-羥基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(III)，不經分離純化，在路易斯酸的存在下，用鈀/碳作催化劑在有機溶劑中進行高立體選擇性催化氫化制得(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸，收率＞90％，ee＞97.5％。其合成路線如下 在本發明中Grignard反應中，1，4-二氯丁烷、1，4-二溴丁烷和1，4-二碘丁烷的任一種均可用來制備1，4-二鎂鹵代丁烷，與化合物II的Grignard反應均能順利進行。化合物II/鎂屑/1，4-二鹵丁烷的摩爾比為1∶2～6.5∶2～6.5，反應即可完全。有機溶劑為甲基叔丁基醚和芳香烴類，可以是單一的，也可以是甲基叔丁基醚和芳香烴類的混合溶劑，其體積比為1∶0.5～6。這些溶劑來源廣泛，價廉易得，安全且回收方便。Grignard反應溫度應控制在-30～0℃，可取得良好效果。
在本發明的羧合反應中，反應溫度控制在-30～0℃，通入二氧化碳1～6h，再將反應溫度控制在20～45℃，通入二氧化碳1～5h，反應即完全。
在本發明的還原反應中，路易斯酸如無水氯化鋅、無水氯化鐵、無水氯化鈷、三氟化硼乙醚溶液、三氟化硼四氫呋喃溶液和三氟化硼乙腈溶液等之任一種。這些路易斯酸價廉易得，對反應均有良好效果。由化合物(III)制備化合物(I)時，反應物以化合物(II)為基準，即化合物(II)/路易斯酸的摩爾比為1∶0.05～0.3的物料配比即可使反應順利進行，此時所用有機溶劑如苯、甲苯、二甲苯等芳香烴類溶劑均可作還原反應之溶劑，這些溶劑來源廣泛，價廉易得，回收方便。合適的氫壓和反應溫度分別控制在40～100kg/cm2和60～135℃之范圍。
本發明Grignard反應中，用1，4-二溴丁烷制備的1，4-二鎂溴代丁烷是最好的雙Grignard試劑，制備方便，經濟合理。
本發明Grignard反應中，化合物II/鎂屑/1，4-二鹵丁烷的摩爾比為1∶3～3.5∶3～3.5是最好的物料比，反應可順利完成。
本發明Grignard反應中，最好的有機溶劑為甲基叔丁基醚。此溶劑來源廣泛，價廉安全，無毒，可回收再用。
本發明Grignard反應中，第一次Grignard反應溫度最好控制在-15～-10℃。
本發明羧化反應中，即第二次Grignard反應，最佳的反應溫度應控制在-15～-10℃時通入3～4h的二氧化碳，再在最好的反應溫度30～35℃再通入2～3h的二氧化碳，可使反應順利完成。
本發明還原反應中，即化合物(III)制備化合物(I)時，反應物以化合物(II)為基準，化合物(II)/路易斯酸的摩爾比1∶0.1～0.12為最合適的物料配比。
本發明還原反應中，最合適的有機溶劑為甲苯，此溶劑來源方便，價廉易回收。
本發明還原反應中，氫壓最好控制在75～80kg/cm2，最合適的反應溫度為110～120℃本發明用甲基叔丁基醚代替無水乙醚，價廉安全且易回收，革除了酸催化脫水工藝過程，本發明方法操作簡便，成本低，收率高，污染低，有良好的工業化前景。
上述實施例是對本發明的進一步的說明，本發明并不局限于上述實例。
權利要求
1.一種(3aS，6aR)-1，3-二芐基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(雙芐生物素，I)制備方法 其特征是(3aS，6aR)-1，3-二芐基-四氫-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(II)與通過鎂和1，4-二鹵丁烷所形成的1，4-二鎂鹵代丁烷，雙Grignard試劑，在有機溶液中進行Grignard反應，繼后通入二氧化碳進行羧化反應制得(3aS，6aR)-1，3-二芐基-4-羥基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(III)，不經分離純化，在路易斯酸的存在下，用鈀/碳作催化劑在有機溶劑中進行高立體選擇性催化氫化制得(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(I)，具體制備條件為(1)化合物(II)制備化合物(III)時所用的1，4-二鹵丁烷是下述中的任一種1，4-二氯丁烷，1，4-二溴丁烷，1，4-二碘丁烷；(2)由化合物(II)制備化合物(III)時化合物(II)/鎂屑/1，4-二鹵丁烷的摩爾比為1∶2～6.5∶2～6.5；(3)由化合物(II)制備化合物(III)時所用的有機溶劑為甲基叔丁基醚和芳香烴類或其混合溶劑，混合溶劑體積比為1∶0.5～6；(4)由化合物(II)制備化合物(III)時的Grignard反應溫度為-30～0℃；(5)由化合物(II)制備化合物(III)時的羧化反應將二氧化碳于-30～0℃通入1～6h，再于20～45℃通入1～5h；(6)由化合物(III)制備化合物(I)時化合物(II)/路易斯酸的摩爾比為1∶0.05～0.3；(7)由化合物(III)制備化合物(I)時所用的有機溶劑為芳香烴類；(8)由化合物(III)制備化合物(I)時的氫壓為40～100kg/cm2，反應溫度為60～135℃。
2.如權利要求1所述的制備(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是化合物(II)制備化合物(III)時，1，4-二鹵丁烷為1，4-二溴丁烷。
3.如權利要求1所述的制備(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(II)制備化合物(III)時，化合物(II)/鎂/1，4-二鹵丁烷的摩爾比為1∶3～3.5∶3～3.5。
4.如權利要求1所述的制備(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(II)制備化合物(III)時，有機溶劑為甲基叔丁基醚。
5.如權利要求1所述的制備(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(II)制備化合物(III)時，第一次Grignard反應溫度為-15～-10℃。
6.如權利要求1所述的制備(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(II)制備化合物(III)時，第二次Grignard反應將二氧化碳于-15～-10℃通入3～4h，再于30～35℃通入2～3h。
7.如權利要求1所述的制備(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(III)制備化合物(I)時，化合物(II)/路易斯酸的摩爾比為1∶0.1～0.12。
8.如權利要求1所述的制備(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(III)制備化合物(I)時，有機溶劑為甲苯。
9.如權利要求1所述的制備(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-四氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(III)制備化合物(I)時，氫壓為75～80kg/cm2，反應溫度為110～120℃。
全文摘要
本發明提供了一種(3aS，6aR)－1，3－二芐基－四氫－1H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2(3H)－酮－4－正戊酸(雙芐生物素)的制備方法。現有技術中該化合物的制備方法復雜，成本高，污染嚴重。本發明用(3aS，6aR)－1，3－二芐基－四氫－4H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2，4(1H)－二酮(II)與通過鎂屑和1，4－二鹵丁烷所形成的1，4－二鎂鹵代丁烷(雙Grignard試劑)在有機溶液中進行Grignard反應，繼后通入二氧化碳進行羧化反應制得(3aS，6aR)－1，3－二芐基－4－羥基－四氫－1H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2(3H)－酮－4－正戊酸(III)，不經分離純化，在無水氯化鋅的存在下，用鈀/碳作催化劑在有機溶劑中進行高立體選擇性催化氫化制得(3aS，4S，6aR)－1，3－二芐基－四氫－1H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2(3H)－酮－4－正戊酸，收率＞90％，ee＞97.5％。
文檔編號C07D495/04GK1445229SQ03116790
公開日2003年10月1日 申請日期2003年5月8日 優先權日2003年5月8日
發明者陳芬兒 申請人:復旦大學