專利名稱：含阿昔洛韋片段的新稠合三環核苷化合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種含抗病毒藥，具體地說，涉及一種含阿昔洛韋片段的新稠合三環核苷化合物及其制備方法。
為了改善生物利用度和水溶性，醫藥和化學界開展了眾多研究，Huryn D.M等在相關的發展綜述(ADIS-Driven Nucleoside Chemistry，Chem.Rev 1992，1271-1295)，李芳裕、馬維勇等在US60/295，086(2001)中公開了以阿昔洛韋和更昔洛韋為模板，合成了三環核苷(III、IV)的方法，其結構通式如下 其中R代表H(Acyclovir I)或CH2OH(Ganciclovir II)； 其中R1代表烷基或取代芐基；R2代表CH2OCH2CH2OH、CH2OCH2(R3)CH2OH，取代芐基；R3代表CH2OH；Ar代表取代苯基。 其中R1代表烷基、芳基或芐基；R2代表H(阿昔洛韋系列)或CH2OH(更昔洛韋系列)；X代表O、N或S。
繼續發展和尋找高效、低毒、高生物利用度的核苷類抗病毒藥物仍是急需和必要的研究內容。
本發明的化合物的結構通式如下所示 R代表H或CH2OH，R’代表推電子基，對位，間位；所述及的推電子基包括烷基、烷氧基或鹵素中的一種；該類含九元環的稠合三環核苷的結構可經MS、1H-NMR、13C-NMR、13C-NMR/DEPT、HMQC、gHMBC等光譜分析手段和元素分析證實。
優選的化合物為3-氨基-14-(2-羥基-乙氧甲基)-8-(4-苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮雜-三環[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羥基-乙氧甲基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮雜-三環[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羥基-乙氧甲基)-8-(4-甲基苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮雜-三環[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羥基-乙氧甲基)-8-(4-乙基苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮雜-三環[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羥基-乙氧甲基)-8-(4-氟苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮雜-三環[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羥基-乙氧甲基)-8-(4-氯苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮雜-三環[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羥基-乙氧甲基)-8-(4-溴苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮雜-三環[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯。
本發明的化合物的制備方法包括如下步驟(1)以阿昔洛韋或更昔洛韋為起始原料，以冰醋酸為溶劑，與醋酐反應，獲得側鏈O-乙酰化產物，其反應通式為 R＝H時R′＝H R＝CH2OH時R′＝CH2OCOCH3反應溫度為100～120℃，反應時間為0.5～2小時，反應物摩爾比為原料∶醋酐＝1∶2～6；(2)步驟(1)的產物與氧氯化磷(POCl3)反應，將它的6-位羥基在無水條件下轉化為相應的6-氯化合物，反應通式為
反應在回流狀態下進行，反應時間為0.5～2小時，原料的摩爾比為原料∶氧氯化磷＝1∶4～7；(3)步驟(2)所得化合物的6-氯化合物在水合肼存在下，轉化為阿昔洛韋的6-脫氧-6-肼基化合物，其中的側鏈O-乙酰基由于水合肼的強堿性而在取代6-位氯原子同時被脫去。其反應通式如下 R＝H時R＝H R′＝CH2OCOCH3時R＝CH2OH反應溫度為5～40℃，反應時間為0.5～2小時，原料的摩爾比為原料∶水合肼＝1∶1～3；(4)肼基衍生物和不同的取代芳醛或脂肪醛反應，即生成相應的腙或席夫堿(Schiff’s Base)，獲得含6-取代腙官能團阿昔洛韋衍生物，反應通式為 其中R”為烷烴或為
R1為在不同取代位置的吸電子(如CF3或NO2)或推電子(如烷基、烷氧基或鹵素)等基團。
反應溫度為0～50℃，反應時間為1～3小時，原料的摩爾比為原料∶芳醛或脂肪醛＝1∶1～3；所述及的取代芳醛包括以苯基、萘基或聯苯基為取代基的取代芳醛，苯基、萘基或聯苯基上的取代基為C1～C6的烷基、C1～C4的烷氧基、氫或鹵素。
(5)取含6-取代腙官能團的阿昔洛韋衍生物與偶氮二羧酸二乙酯反應，同時在反應體系中加入以偶氮二羧酸二乙酯為計算標準的5～30％的低級脂肪醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或其他極性溶劑，如丙酮等中的一種或一種以上為助劑，最適宜的溶劑為甲醇，在室溫至120℃反應0.5～3小時，即可制得稠合在阿昔洛韋母核中罕見的九元環的三環核苷衍生物。
按照本發明，含6-取代腙官能團阿昔洛韋衍生物最好與過量的偶氮二羧酸二乙酯反應。
本發明的化合物具有抗病毒，尤其是抗DNA病毒活性，也具有潛在的抗腫瘤活性。本發明的化合物，生物活性高。
權利要求
1.一種含阿昔洛韋片段的新稠合三環核苷化合物，其特征在于結構通式如下所示 R代表H或CH2OH，R’代表推電子基，對位，間位。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述及的推電子基包括烷基、烷氧基或鹵素中的一種。
3.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物為3-氨基-14-(2-羥基-乙氧甲基)-8-(4-苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮雜-三環[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羥基-乙氧甲基)-8-(4-甲氧基苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮雜-三環[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羥基-乙氧甲基)-8-(4-甲基苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮雜-三環[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羥基-乙氧甲基)-8-(4-乙基苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮雜-三環[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羥基-乙氧甲基)-8-(4-氟苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮雜-三環[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羥基-乙氧甲基)-8-(4-氯苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮雜-三環[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯；3-氨基-14-(2-羥基-乙氧甲基)-8-(4-溴苯基)-2，4，6，7，9，10，12，14-八氮雜-三環[9.2.2.05.13]十四烷-1，3，5(13)，7，11-五烯-9，10-二羧酸二乙酯。
4.根據權利要求1、2或3所述的化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)以阿昔洛韋或更昔洛韋為起始原料，以冰醋酸為溶劑，與醋酐反應，獲得側鏈O-乙酰化產物；(2)步驟(1)的產物與氧氯化磷(POCl3)反應，獲得6-氯化合物；(3)步驟(2)所得化合物的6-氯化合物在水合肼中轉化為阿昔洛韋的6-脫氧-6-肼基化合物；(4)肼基衍生物與取代芳醛或脂肪醛反應，即生成相應的腙或席夫堿(Schiff’s Base)，獲得含6-取代腙官能團的阿昔洛韋衍生物；(5)取含6-取代腙官能團阿昔洛韋衍生物與偶氮二羧酸二乙酯反應，同時在反應體系中加入低級脂肪醇，即可制得稠合在阿昔洛韋母核中罕見的九元環的三環核苷衍生物。
5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(1)反應溫度為100～120℃，反應時間為0.5～2小時，反應物摩爾比為原料∶醋酐＝1∶2～6。
6.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(2)反應在回流狀態下進行，反應時間為0.5～2小時，原料的摩爾比為原料∶氧氯化磷＝1∶4～7。
7.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(3)反應溫度為5～40℃，反應時間為0.5～2小時，原料的摩爾比為原料∶水合肼＝1∶1～3。
8.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，所述及的取代芳醛包括以苯基、萘基或聯苯基為取代基的取代芳醛。
9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于，苯基、萘基或聯苯基上的取代基為C1～C6的烷基、C1～C4的烷氧基、氫或鹵素。
10.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(4)的反應溫度為0～50℃，反應時間為1～3小時，原料的摩爾比為原料∶芳醛或脂肪醛＝1∶1～3。
11.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，取含6-取代腙官能團阿昔洛韋衍生物與偶氮二羧酸二乙酯反應，同時在反應體系中加入以偶氮二羧酸二乙酯為計算標準的10～30％的低級脂肪醇，在室溫至120℃反應0.5～3小時。
全文摘要
本發明公開了一種含阿昔洛韋片段的新稠合三環核苷化合物及其制備方法。本發明的化合物具有抗病毒，尤其是抗DNA病毒活性，也具有潛在的抗腫瘤活性。本發明的化合物生物活性高。本發明的化合物的結構通式如上所示。
文檔編號C07D473/00GK1443764SQ0311638
公開日2003年9月24日 申請日期2003年4月14日 優先權日2003年4月14日
發明者馬維勇, 王芳, 肖旭華, 趙建宏 申請人:上海醫藥工業研究院