專利名稱：1－氨基異喹啉的合成方法
技術領域：
本發明涉及1-氨基異喹啉的合成方法。
背景技術：
1-氨基異喹啉在一些藥物的合成中得到了較為廣泛的應用。這些藥物包括抗早孕藥[Krohnke et al.Chem.Abstr.，1962，575889]，凝血酶抑制劑[Rewinkel，J.B.M.；Lucas，H.；Galen，P.J.M.van；Noach，A.B.J.；Dinther，T.G.van；et al.Bioorganic & Medicihal Chemistry Letters，1999，9685～690]等。異喹啉的結構式為 由于C-1原子受N-2原子的吸電子影響，具有部分電正性，故在C-1位置相對地易發生親核反應，從異喹啉到1-氨基異喹啉的合成方法都是基于異喹啉的這一性質。
F.W.Bergstrom[F.W.Bergstrom，Ann.Chem.1934，34515]提出了以KNO3為催化劑，在液氨中利用氨基鉀引入氨基的一步合成1-氨基異喹啉的方法 該方法最高產率為70.5％，但反應時間為26天；將反應時間縮短為一天，則產率為64％。后來，Bergstrom[F.W.Bergstrom，H.G.Struz，and H.W.Tracy，J.Org.Chem.1946，11239～246]等人對這個方法進行了改進用KNH2和NaNH2形成的共晶體來代替液氨條件，使反應得以在常壓和100℃條件下進行，產率63.5％～69.7％，但KNH2和NaNH2共晶體的制備比較困難，該方法仍難以工業化。
1-氨基異喹啉也可以由相應的羧酸衍生物通過Hoffmann，Curtius，Lossen，Schmidt等重排反應制備[“The Chemistry of Heterocyclic Compounds”Vol.38 Pt.2 John Wiley & Sons，Ed.F.G.Kathawala，G.M.Coppolq，H.F.Schuster]，此時，N-2應預先進行保護，反應完畢后再去保護，步驟較為煩瑣，產率也低。
先在異喹啉的C-1上引入Cl、Br等離去基團，再用NH2-、N3-等親核試劑進行取代，也是制備1-氨基異喹啉的有效方法。如Sanders等人提出的由1-溴代異喹啉制備1-氨基異喹啉的兩步法[G.M.Sanders，M.van Dijk and H.J.denHertog，Journal of the Royal Netherlands Chemical Society，1974，793]，總產率為35％，而第二步反應條件與Bergstrom的方法相同，還是不適于工業化 發明內容本發明的目的是提供一種操作簡便，產率高的1-氨基異喹啉的合成方法，以實現工業化生產，滿足醫藥化學行業對其日益擴大的需求。
本發明的1-氨基異喹啉的合成方法是以異喹啉為原料，經亞硝基負離子在C-1原子位置發生親核取代形成1-硝基異喹啉，然后經過催化氫化將1-硝基異喹啉還原成1-氨基異喹啉的兩步反應法，反應方程式如下 本發明具體包括以下步驟1)將亞硝酸鉀和異喹啉溶于適量二甲基亞砜中，置于三頸瓶內，亞硝酸鉀∶異喹啉＝6～8∶1(摩爾比)，另將乙酐溶于與上述等量的二甲基亞砜中，乙酐∶亞硝酸鉀＝1∶1(摩爾比)，形成的溶液逐滴加入上述三頸瓶，滴加完畢后在室溫下繼續反應0.5～3小時，反應混合物用水和二氯甲烷洗滌，萃取，合并有機層，蒸干二氯甲烷，減壓蒸餾除掉二甲基亞砜，所得固體混合物在正己烷中重結晶得1-硝基異喹啉；2)1-硝基異喹啉再經過催化氫化還原成1-氨基異喹啉，催化氫化的溫度是室溫至100℃，適宜的溫度是30℃～60℃，催化氫化的氫氣壓力是常壓至10MPa，適宜的壓力是1～5MPa。
本發明中，催化氫化的催化劑可以采用Ni，Pt，Rh，Ru等貴金屬制備的催化劑，催化氫化的溶劑可以是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、水等溶劑及由它們組成的混合溶劑。
本發明合成1-氨基異喹啉通過兩步進行(一)1-硝基異喹啉的制備在二甲基亞砜和乙酐的協助下，由KNO2提供的NO2-進行親核取代反應，反應一步完成，條件溫和，一般，產率可達72％，在六甲基磷酸三胺作為助溶劑條件下產率可達80％。
(二)1-硝基異喹啉還原制備1-氨基異喹啉，使用貴金屬制備的催化劑，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、水等作溶劑。氫壓低于1MPa，反應難于發生，應以1-5MPa為宜；反應溫度高于100℃，則1-硝基異喹啉分解而結焦，溫度太低反應速度減慢，30℃～60℃比較好；反應時間以釜內壓力不下降為準。在這些條件下，反應產率可達80～90％。
本發明合成1-氨基異喹啉的方法具有操作簡便，處理簡單，產率高(達到56％～72％)的特點。
具體實施例方式
實施例1 1-硝基異喹啉的合成將亞硝酸鉀10.22克(0.12mol)，異喹啉2.36克(0.02mol)溶于100毫升二甲基亞砜，置于三頸瓶中攪拌溶解。11.44毫升乙酐溶于100毫升二甲基亞砜形成的溶液逐滴加入三頸瓶中。反應過程中產生紅棕色煙霧。滴加完畢后室溫下繼續反應40分鐘。反應混合物中倒入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分出有機層。水層分別用75毫升二氯甲烷萃取兩次，合并有機層，蒸干二氯甲烷，減壓蒸餾除掉二甲基亞砜，所得固體混合物在正己烷中重結晶得1-硝基異喹啉2.5克，產率72％，熔點65～66℃。實施例2 1-氨基異喹啉的合成1-硝基異喹啉8.7克(0.05mol)溶于100毫升甲醇中，置于高壓釜內，加入新制的雷內鎳1克，釜溫55℃，氫壓2MPa，恒溫反應至不吸氫后過濾，蒸干溶劑，固體在苯中重結晶得1-氨基異喹啉6.0克，產率85％，熔點121～122℃。
權利要求
1. 1-氨基異喹啉的合成方法，包括以下步驟1)將亞硝酸鉀和異喹啉溶于適量二甲基亞砜中，置于三頸瓶內，亞硝酸鉀∶異喹啉＝6～8∶1(摩爾比)，另將乙酐溶于與上述等量的二甲基亞砜中，乙酐∶亞硝酸鉀＝1∶1(摩爾比)，形成的溶液逐滴加入上述三頸瓶，滴加完畢后在室溫下繼續反應0.5～3小時，反應混合物用水和二氯甲烷洗滌，萃取，合并有機層，蒸干二氯甲烷，減壓蒸餾除掉二甲基亞砜，所得固體混合物在正己烷中重結晶得1-硝基異喹啉；2)1-硝基異喹啉再經過催化氫化還原成1-氨基異喹啉，催化氫化的溫度是室溫至100℃，催化氫化的氫氣壓力是常壓至10MPa。
2.根據權利要求1所說的合成1-氨基異喹啉的方法，其特征是催化氫化的催化劑是Ni，Pt，Rh，Ru等貴金屬制備的催化劑。
3.根據權利要求1所說的合成1-氨基異喹啉的方法，其特征是催化氫化的溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、水等溶劑及由它們組成的混合溶劑。
4.根據權利要求1所說的合成1-氨基異喹啉的方法，其特征是催化氫化的溫度是30℃～60℃。
5.根據權利要求1所說的合成1-氨基異喹啉的方法，其特征是催化氫化的氫氣壓力是1～5MPa。
全文摘要
本發明公開的1－氨基異喹啉的合成方法是以異喹啉為原料，經亞硝基負離子在C－1原子位置發生親核取代形成1－硝基異喹啉，然后經過催化氫化將1－硝基異喹啉還原成1－氨基異喹啉的兩步反應法。該方法具有操作簡便，處理簡單，產率高，可達到56％～72％的特點。
文檔編號C07D217/00GK1431199SQ03115178
公開日2003年7月23日 申請日期2003年1月22日 優先權日2003年1月22日
發明者商志才, 駱成才, 楊郭明, 俞慶森 申請人:浙江大學