專利名稱：11－羧丙基取代的苯并[a]呫噸酮類化合物及其光化學合成法的制作方法
技術領域：
本發明涉及11-丙酸基取代的苯并[a]呫噸酮類化合物及其制備方法。
背景技術：
呫噸酮類化合物是部分高等植物，真菌或地衣類的二級代謝產物。近年來，各種結構的呫噸酮類化合物被不斷從植物中分離出來(Peres，V.；Nagem，T.J..Phytochemistry 1997，44191；(b)Petres，V.；Nagerm，T.J.；de Oliveira，F. F.；Phytochemistry 2000，55683)。由于這類化合物和黃酮化合物在結構上的相似性，使其具有很好的生理活性如抗微生物作用、對生物體的調節作用、抗病毒、抗腫瘤作用等。因此，在藥物化學中占據了比較重要的位置，也引起了人們較大的研究興趣，從而發展了多種合成呫噸酮的方法，但能用于合成苯并呫噸酮的方法主要是兩種1.利用酚類和水楊酸在多聚磷酸的催化下，脫水生成各種取代的呫噸酮和苯并呫噸酮，條件溫和，但在酸催化下易生成酯化產物，產率不高，一般為35-45％。通過縮合反應制備呫噸酮和苯并呫噸酮(Patel，G.N.；Trivedi，K.N.IndianJournal of ChemistryB 1991，30437)(見式A)。 式A2.通過光反應制備苯并呫噸酮(Silva，A.M.S.；Pinto，D.C.G.A.；Tavares，H.R.；Cavaleiro，J.A.S.；Jimeno，M.L.；Elguero，J.Eur.J.Org.Chem.19982031；Yorkoe，I.；Higuchi，K.；Shirataki，Y.；Komatsu，M..Chem，.Pharm.Bull.1981，292670)。在高壓汞燈的作用下，1，2-二苯乙烯及其類似物發生光致脫氫環合反應。不僅能制備苯并呫噸酮，也是制備多環芳烴的方法，但反應產率不高，一般為15-35％。(見式B)。 式B發明內容本發明的目的是提供11-丙酸基取代的苯并[a]呫噸酮類化合物及其光化學合成方法，以克服現有技術所存在的上述問題。
本發明的11-丙酸基取代的苯并[a]呫噸酮類化合物如以下結構通式I所示(簡稱式I化合物) 式I中Nu為OR，NR’R”或 R，R’或R”是1-12碳數的烷基中的任一種，或者是苯基或芐基，或者是H；R，R’與R”可以相同也可以不同；R2或R4是H，鹵素，NO2，CN，COOR，CONR’R’，CH2OR，OR，NR’R”，N＝NR中的任一種；R，R’，R”是1-12碳數的烷基中的任一種，或者是H，苯基或芐基；R，R’與R”可以相同也可以不同；R2和R4可以相同，也可以不同；R1或R3為COOR，CONR’R”，CH2OR中的任一種；R，R’，R”是1-12碳數的烷基中的任一種，或者是H，苯基或芐基；R，R’與R”可以相同也可以不同；R1和R3可以相同，也可以不同；本發明的式I化合物可通過以下方法制備從取代聯萘酚出發在水存在下，銅胺絡合物催化合成1-氧代-13c-羥基-1，13c-二氫-二苯并[a，kl]呫噸類化合物，并進一步光照開環合成式I化合物。反應過程如式C所示。 式C上述式I化合物的制備方法的具體步驟為以對稱取代或不對稱取代的聯萘酚(化合物3)為原料，在含水的非質子性極性溶劑中，在空氣或氧氣氛圍以及≤60℃溫度條件下，經過銅胺絡合物作用，反應至原料轉化完全，減壓蒸去溶劑，殘留物加入與水不互溶的常用有機溶劑重新溶解，分別以5％的氨水洗滌和水洗滌；所得有機相用無水硫酸納干燥，濃縮后以硅膠柱層析分離，得到羥基取代的二苯并呫噸化合物2；繼而將化合物2在溶液中，在≤60℃溫度下，加入大于leq.的水或其它親核試劑，光照下開環生成相應的新的11-丙酸基、丙酸酯基或丙酰胺基取代的苯并[a]呫噸酮I，TLC跟蹤至反應完全；反應混合物濃縮后進行硅膠柱層析分離得純的式I化合物。
上述方法中所說的含水的非質子性極性溶劑可以是鹵代烴類、酰胺類、酯類、二甲基亞砜或乙腈；銅胺絡合物中的銅鹽可以是氯化銅、氯化亞銅、溴化銅、硝酸銅、醋酸銅或高氯酸銅，胺可以是十個碳以內的乙醇胺類，脂肪族和芳香族伯胺、仲胺或叔胺類；反應物萘酚與試劑銅、胺的摩爾比一般為1∶(1-4)∶1，最好是1∶2∶1。
上述方法中的化合物2轉化為11-丙酸基取代的苯并[a]呫噸酮I所用的溶劑可以是常用的酮類、酯類或酰胺類溶劑，或二甲基亞砜，或乙腈。所說的其它親核試劑與前面所述的Nu相對應。
本發明的式I化合物具有與黃酮化合物相似的結構部分，提示其可能具有抗微生物作用、對生物體的調節作用、抗病毒、抗腫瘤作用等生理活性。因此，本發明的式I化合物具有潛在的藥用價值。
本發明的式I化合物制備方法的合成產率可達54-75％。
具體實施例方式
實施例一3-(12-氧代-12H-苯并[a]呫噸-11-基)丙酸(Ia)的制備于30mL乙腈中，滴加入1mmol吡啶和加入2mmol CuCl，振搖得到一棕色溶液，再加入1mmol 1，1’-聯-2-萘酚(3a)。常壓下通氧攪拌，室溫下反應60小時。減壓蒸去溶劑，殘留物加入乙酸乙酯50mL重新溶解，5％的氨水洗滌(3×30mL)，繼而水洗至中性。分出有機相，用無水硫酸納干燥。最后以硅膠柱層析分離(硅膠100-200目，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15-1∶6洗脫)。產物為1-氧代-13c-羥基-1，13c-二氫-二苯并[a，kl]呫噸(2a)，黃色粉末。產率60％。m.p.＞250℃(dec.)。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δH6.28(d，J＝10.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(s，1H，OH，氘代后消失)，7.22(d，J＝7.0Hz，1H)，7.36(d，J＝10.0Hz，1H)，7.37～7.42(m，3H)，7.44(t，J＝7.0Hz，8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝7.0Hz，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)；13CNMR(DMSO-d6，125MHz)δC68.29(C-OH)，116.35，117.17，124.01，124.88，125.81(信號重疊)，127.83，128.47，130.38，130.82，138.89(1CH)；112.29，120.21，130.60，132.51，133.14，148.51，149.29(C)；199.61(C＝O)；IR(KBr)ν3473.1，3066.3，1691.9，1593.3，1265.4，1228.9，978.7，748.0cm-1；MS-FABm/z(％)301(M++1，17)，300(M+，15)，283(M+-OH，64)，272(M+-CO，38)；Anal.calcd for C20H12O3H4.03，C79.99；FoundH4.24，C79.70。
將2a(1mmol)溶解于20mLDMSO中，加入約2mmol的水作為親核試劑，于目光下照射，TLC跟蹤至反應完全。反應混合物濃縮后進行硅膠柱層析分離(硅膠100-200目，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15-1∶4洗脫)得Ia的白色針狀晶體。產率62％，m.p.194～195℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δH2.66(t，J＝7.5Hz，2H)，3.57(t，J＝7.5Hz，2H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(t，J＝6.5Hz.，8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.80(t，J＝7.5Hz，1H)，8.09(d，J＝7.5Hz，1H)，8.35(d，J＝9.0Hz，1H)，9.85(d，J＝8.5Hz，1H，)，12.05(s，1H，OH，氘代后消失)；13CNMR(DMSO-d6，125MHz)δC30.16(CH2)，35.11(CH2)，116.36，117.62，125.73，125.93，126.92，128.71，129.23，133.64，136.77(9CH)；114.45，120.77，129.86，130.30，143.18，155.52，155.98(7C)；173.71(C＝O)，179.28(C＝O)；IR(KBr)ν3434.2，3028.0，1691.8，1639.9，1606.6，1255.1，821.6，750.6cm-1；FAB-MS m/z(％)319(M++1，52)，318(M+，18)，301(M+-OH，36)，273(M+-CO，30)，259(M+-OH-CO-CH2，7)，245(M+-OH-CO-CH2-CH2，6)；Anal.calcd for C20H14O4，H4.43，C75.46；Found H4.46，C75.35。
實施例二3-(3，9-二溴-12-氧代-12H-苯并[a]呫噸-11-基)丙酸(Ib)的制備于30mL乙腈中，滴加入1mmol乙醇胺和加入2mmol CuCl2·2H2O，振搖得到一棕色溶液，再加入1mmol 6，6’-二溴代-1，1’-聯-2-萘酚(3b)。常壓下通氧攪拌，室溫下反應77小時。減壓蒸去溶劑，殘留物加入乙酸乙酯50mL重新溶解，5％的氨水洗滌(3×30mL)，繼而水洗至中性。分出有機相，用無水硫酸納干燥。最后以硅膠柱層析分離(硅膠100-200目，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15-1∶6洗脫)。產物為5，11-二溴-1-氧代-13c-羥基-1，13c-二氫-二苯并[a，kl]呫噸(2b)，為黃色粉末。產率62％，m.p.＞250℃(dec.)。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δH6.36(d，J＝10.0Hz，1H)，7.38(d，J＝10.0Hz，1H)，7.44(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(s，1H，OH，氘代后消失)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7 52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.0Hz，9.0Hz，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)；13CNMR(DMSO-d6，125MHz)δc67.94(C-OH)，112.50，117.46，118.43，118.73，119.34，122.87，126.80，126.90，128.05，129.68，130.40，130.56，131.11，132.18，134.92，137.97，148.69，149.82(9CH，9C)，198.81(C＝O)；IR(KBr)ν3510.8，3073.9，1709.1，1593.0，1498.5，1258.8，815.6，782.2cm-1。MS-FAB m/z(％)459(M++1，6)，458(M+，6)，441(M+-OH，12)，440(M+-CO，10)；Anal.calcd for C20H10Br2O3H 2.20，C52.44；Found H2.37，C52.59。
將2b(1mmol)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入約3mmol的水作為親核試劑，于日光下照射，TLC跟蹤至反應完全。反應混合物濃縮后進行硅膠柱層析分離(硅膠100-200目，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15-1∶4洗脫)得Ib的白色針狀晶體。產率60％。m.p.228～229℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz，)δH2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，3.53(t，J＝7.5Hz，2H)，7.55(d，J＝2.5Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92(d，J＝2.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，8.38(d，J＝9.0Hz，1H)，8.41(d，J＝2.5Hz，1H)9.76(d，J＝9.0Hz，1H)；IR(KBr)ν3414.6，3069.0，1707.2，1593.5，1573.8，1272.0，834.9，773.6cm-1；FAB-MS m/z(％)477(M++1，3)，460(M++1-OH，5)；Anal.calcd for C20H12O4Br2H2.54，C50.45；Found H2.52 C50.72。
實施例三3-(12-氧代-12H-苯并[a]呫噸-11-基)丙酸甲酯(Ic)的制備將實施例一的2a(1mmol)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入約1mmol的甲醇作為親核試劑，于日光下照射，TLC跟蹤至反應完全。反應混合物濃縮后進行硅膠柱層析分離(硅膠100-200目，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15-1∶4洗脫)得Ic的白色針狀晶體。產率75％。m.p.116～117℃。1HNMR(CDCl3，500MHz)δH2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，3.68(s，3H，OCH3)，3.72(t，J＝7.5Hz，2H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57-7.60(m，2H)，7.76(t，J＝7.5Hz，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)，8.97(d，J＝8.5Hz，1H)；13CNMR(CDCl3，125MHz)δC30.98(CH2)，35.51(CH2)，51.47(OCH3)，108.89，115.53，116.62，117.60，121.69，125.99，126.70 ，127.12，128.45，129.41，130.22，131.05，133.07，136.33，143.57，156.25，173.82，180.10；IR(KBr)ν3433.9，3067.0，1725.5，1644.2，1610.3，1581.7，1261.6，827.7，756.2cm-1；FAB-MS m/z(％)333(M++1，100)，332(M+，30)，301(M+-OCH3，60)，273(M+-OCH3-CO，90)，259(M+-OCH3-CO-CH2，20)，245(M+-OCH3-CO-CH2-CH2，10)；Anal.calcd.for C21H16O4，H4.85，C75.89；Found H4.92，C75.75。實施例四3-(12-氧代-12H-苯并[a]呫噸-11-基)丙酸異丙酯(Id)的制備將實施例一的2a(1mmol)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入約1mmol的異丙醇作為親核試劑，于日光下照射，TLC跟蹤至反應完全。反應混合物濃縮后進行硅膠柱層析分離(硅膠100-200目，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15-1∶4洗脫)得Id的白色針狀晶體。產率57％。m.p.86～87℃。1HNMR(CDCl3，500MHz)δH1.21(d，J＝6.5Hz，6H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，3.71(t，J＝7.5Hz，2H)，5.00～5.04(m，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.5Hz，1.0Hz，1H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56～7.60(m，2H)，7.74～7.78(m，1H)，7.89(d，J＝2.5Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，9.97(d，J＝8.0Hz，1H)；13CNMR(CDCl3，125MHz)δC21.87，30.98，35.94，67.47，96.12，115.50，116.51，117.58，121.66，125.94，126.67，127.17，128.43，129.36，130.19，131.03，132.95，136.26，143.72，156.20，156.43，172.93，180.08；IR(KBr)ν3063.1，2974.5，1727.1，1641.6，1582.7，1514.0，1254，824.6，763.1cm-1；FAB-MS m/z(％)361(M++1，20)，301(M+-OCH(CH3)2，100)，273(M+-OCH(CH3)2-CO，60)，259(M+-OCH(CH3)2-CO-CH2，10)，245[M+-OCH(CH3)2-CO-CH2，10]；Anal.calcd.for C23H20O4，H5.59，C76.65；Found H5.74，C75.92。實施例五N，N-二乙基-3-(12-氧代-12H-苯并[a]呫噸-11-基)丙酰胺(Ie)的制備將實施例一的2a(1mmol)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入約1mmol的二乙胺作為親核試劑，于日光下照射，TLC跟蹤至反應完全。反應混合物濃縮后進行硅膠柱層析分離(硅膠100-200目，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15-1∶4洗脫)得Ie的黃色針狀晶體。產率62％。m.p.108～110℃。1HNMR(CDCl3，500MHz)δH1.18(t，J＝7.5Hz，6H)，2.92(t，J＝7.5Hz，2H)，3.46-3.47(m，4H)，3.72(t，J＝7.5Hz，2H)，7.39(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57～7.612(m，2H)，7.75(t，J＝7.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)，9.93(d，J＝8.5Hz，1H)；IR(KBr)ν3056.0，2972.6，1636.7，1607，6，1582.5，1257.6，820.8，761.2cm-1；FAB-MS m/z(％)374(M++1，100)，301，273，259，245；Anal.calcd.for C24H23NO3H6.21，C77.19，N3.75；Found H6.30，C77.31，N3.54。實施例六11-[3-(4-嗎啡啉基)-3-氧代丙基]苯并[a]呫噸-12-酮(If)的制備將實施例一的2a(1mmol)溶解于20mL乙酸乙酯中，加入約1mmol的嗎啡啉作為親核試劑，于日光下照射，TLC跟蹤至反應完全。反應混合物濃縮后進行硅膠柱層析分離(硅膠100-200目，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15-1∶4洗脫)得If的黃色針狀晶體。產率71％。m.p.190～192℃。1HNMR(CDCl3，500MHz)δH2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，3.62～3.69(m，10H.)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57～7.60(m，2H)，7.75(t，J＝7.5 Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，9.90(d，J＝8.5Hz，1H)；13CNMR(CDCl3，125MHz)δC31.85，34.95，42.00，46.18，66.85，66.93(6CH2)，115.35，116.50，117.59，121.70，125.99，126.40， 127.61，128.53，129.38，130.20 ，130.93，133.21，136.38，143.90，156.11，156.47，171.57，180.18；IR(KBr)ν3437.2，3259.0，3067.0，1638.6，1612，1579，1245，829.9，756.9cm-1；FAB-MS m/z(％)388(M++1，55)，387(M+，7)，301，273，259，245Anal.calcd.for C24H21NO4H5.46，C74.40，N3.62；Found H5.40，C74.59，N3.54。
權利要求
1.一種如結構通式I所示的11-丙酸基取代的苯并[a]呫噸酮類化合物， 式I中Nu為OR，NR’R”或 R，R’和R”分別是1-12碳數的烷基中的任一種，或者是苯基或芐基，或者是H；R，R’與R”可以相同也可以不同；R2和R4分別是H，鹵素，NO2，CN，COOR，CON R’R’，CH2OR，OR，NR’R”，N＝NR中的任一種；R，R’，R”是1-12碳數的烷基中的任一種，或者是H，苯基或芐基；R，R’與R”可以相同也可以不同；R2與R4可以相同，也可以不同；R1和R3分別為COOR，CON R’R”，CH2OR中的任一種；R，R’和R”分別是1-12碳數的烷基中的任一種，或者是H，苯基或芐基；R，R’與R”可以相同也可以不同；R1與R3可以相同，也可以不同。
2.權利要求1所述的式I化合物的制備方法，從取代聯萘酚出發在水存在下，銅胺絡合物催化合成1-氧代-13c-羥基-1，13c-二氫-二苯并[a，kl]呫噸類化合物，并進一步光照開環合成式I化合物。
3.按照權利要求2所述的方法，其特征是具體步驟為以對稱取代或不對稱取代的聯萘酚為原料，在含水的非質子性極性溶劑中，在空氣或氧氣氛圍以及≤60℃溫度條件下，經過銅胺絡合物作用，反應至原料轉化完全，減壓蒸去溶劑，殘留物加入與水不互溶的常用有機溶劑重新溶解，分別以5％的氨水洗滌和水洗滌；所得有機相用無水硫酸納干燥，濃縮后以硅膠柱層析分離，得到羥基取代的二苯并呫噸化合物2；繼而將化合物2在溶液中，在≤60℃溫度下，加入大于1eq.的水或其它親核試劑，光照下開環生成相應的新的11-丙酸基、丙酸酯基或丙酰胺基取代的苯并[a]呫噸酮I，TLC跟蹤至反應完全；反應混合物濃縮后進行硅膠柱層析分離得純的式I化合物。
4.按照權利要求3所述的方法，其特征是其中所說的含水的非質子性極性溶劑是鹵代烴類、酰胺類、酯類、二甲基亞砜或乙腈；銅胺絡合物中的銅鹽是氯化銅、氯化亞銅、溴化銅、硝酸銅、醋酸銅或高氯酸銅，胺是十個碳以內的乙醇胺類，脂肪族和芳香族伯胺、仲胺或叔胺類；反應物萘酚與試劑銅、胺的摩爾比為1∶(1-4)∶1；所說的其它親核試劑與權利要求1的Nu相對應。
5.按照權利要求4所述的方法，其特征是其中所說的反應物萘酚與試劑銅、胺的摩爾比是1∶2∶1。
6.按照權利要求3，4或5所述的方法，其特征是其中的化合物2轉化為11-丙酸基取代的苯并[a]呫噸酮I所用的溶劑是常用的酮類、酯類或酰胺類溶劑，或二甲基亞砜，或乙腈。
全文摘要
本發明涉及式I的11－丙酸基取代的苯并[a]呫噸酮類化合物及其制備方法。式I化合物可以從取代聯萘酚出發在水存在的條件下，經銅胺絡合物催化合成1－氧代－13c－羥基－1，13c－二氫－二苯并[a，k1]呫噸類化合物，繼而進一步分別在含水、醇、氨(或胺)體系中經光照開環合成。式I中的Nu，R1，R2，R3和R4的定義如說明書所述。
文檔編號C07D311/86GK1431206SQ0311357
公開日2003年7月23日 申請日期2003年1月16日 優先權日2003年1月16日
發明者許遵樂, 黃孟煒, 汪波, 譚端明, 龐冀燕 申請人:中山大學