專利名稱：奧沙利鉑的制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及抗腫瘤藥物奧沙利鉑的合成制備。
背景技術：
奧沙利鉑屬鉑族金屬配合物，是繼順鉑、卡鉑之后的新一代鉑類抗腫瘤藥物。奧沙利鉑又名草酸鉑，英文名Oxaliplatin，縮寫為L-OHP，全稱為順式-草酸(反式-(-)-1，2-環己二胺)合鉑(II)[cis-oxalato(trans-(1R，2R)-(-)-1，2-diaminocyclohexane)platinum(II)]，分子量為397.33，化學結構式 奧沙利鉑最早由瑞士Debiopharm公司開發，1997年在法國獲批準應用于臨床，主要用于治療轉移性大腸直腸癌。目前已在多個國家或地區獲批準應用于臨床。美國FDA也認可批準治療大腸直腸癌。奧沙利鉑是以草酸根及反式-(-)-1，2環己胺(DACH)作配體與二價金屬鉑形成的配合物。《貴金屬》2000年第21卷第1期刊載的“草酸鉑的合成及其結構表征”一文中，報道了奧沙利鉑的合成方法，其合成路線為 《Drugs of the future》1989年第14卷第6期刊載的“Oxaliplatin”一文中也報道了奧沙利鉑的合成方法，其工藝路線為 上述兩篇文獻公開的奧沙利鉑的合成是以順式-二氯環己二胺合鉑(II)或順式-二碘環己二胺合鉑(II)為中間體，加硝酸銀水解反應，然后過濾除去氯化銀或碘化銀沉淀，母液中加入草酸鉀或草酸鈉，反應后生成奧沙利鉑水溶液，減壓濃縮得奧沙利鉑產品。這種制備技術由于采用多步化學反應，導致工藝流程冗長復雜，產品收率較低。
發明內容
本發明目的在于提供一種工藝流程簡便的奧沙利鉑制備方法。
本發明的奧沙利鉑制備方法，采用順式-二氯(反式-(-)-1，2-環己二胺)合鉑(II)，其分子式Pt(DACH)Cl2，其結構式為 或順式-二碘(反式-(-)-1，2-環己二胺)合鉑(II)，其分子式Pt(DACH)I2，其結構式為 在40℃至75℃避光條件下與草酸銀Ag2C2O4反應，兩者的反應摩爾比為1∶1，得到奧沙利鉑水溶液。
將上述反應制備得到的奧沙利鉑水溶液置于蒸發容器中并降低蒸發容器內的壓力，于40℃至75℃水浴加熱濃縮奧沙利鉑水溶液，可以得到奧沙利鉑固體產品。
相應的化學反應式為
或本發明的奧沙利鉑制備方法與上述文獻報道的方法相比，縮短了生產周期，簡化了生產工序，操作簡便，生產效率提高近10個百分點。
一、試劑及材料1.Pt(DACH)I2，分子量為563.08。采用將K2PtCl4溶于適量水中，加入過量的分析純KI，30min后等當量加入DACH，2小時后過濾沉出的黃色沉淀，分別用水、乙醇及丙酮洗滌，70℃干燥，得Pt(DACH)I2產品，純度≥98％。
2.Pt(DACH)Cl2，分子量為380.17。采用將K2PtCl4溶于適量水中，等當量加入DACH，反應2小時，過濾析出的黃色沉淀，分別用水、乙醇及丙酮洗滌，70℃干燥，得Pt(DACH)Cl2產品，純度≥98％。
3.Ag2C2O4(市售，分析純)4.KI(分析純)，乙醇(分析純)，丙酮(分析純)。
具體實施例方式
實施例15克Pt(DACH)Cl2溶于適量去離子水中，溫度控制在40℃左右，等當量加入Ag2C2O4，避光攪拌反應6小時，然后過濾除去AgCl沉淀，母液減壓濃縮，得到4.2克白色結晶樣品，產率為81％。經元素分析、紅外等分析，結構與目標化合物一致。
元素分析測定值為C24.21％，H3.57％，N7.01％，Pt49.04％。理論值為C24.19％，H3.55％，N7.05％，Pt49.09％。組成與理論吻合。
紅外吸收光譜IR光譜(KBr壓片cm-1)N-H(3212，3171，1610)；C-H(3095，2932，2863，1447)；C＝O(1702，1664)；C-O(1379)；C-C(916，909)；Pt-N(480)；Pt-O(310)。
質譜(MS)采用快原子轟擊法，測定結果見表1。
表1
實施例25克Pt(DACH)Cl2溶于適量去離子水中，溫度控制在75℃左右，等當量加入Ag2C2O4，避光攪拌反應4小時，然后過濾除去AgCl沉淀，母液減壓濃縮，得到4.12克白色結晶樣品，產率為79％。經元素分析、紅外、質譜等分析，結構與目標化合物一致。
元素分析測定值為C24.23％，H3.56％，N7.04％，Pt49.12％。理論值為C24.19％，H3.55％，N7.05％，Pt49.09％。組成與理論吻合。
紅外吸收光譜IR光譜(KBr壓片cm-1)N-H(3217，3176，1613)；C-H(3099，2936，2867，1450)；C＝O(1710，1669)；C-O(1382)；C-C(917，912)；Pt-N(480)Pt-O(310)。
質譜(MS)采用快原子轟擊法，測定結果見表2。
表2
實施例35克Pt(DACH)Cl2溶于適量去離子水中，溫度控制在55℃左右，等當量加入Ag2C2O4，避光攪拌反應5小時，之后的操作同實施例1，得樣品4.21克，結構與目標化合物一致，產率為81％。
實施例49克Pt(DACH)I2溶于適量去離子水中，溫度控制在40℃左右，等當量加入Ag2C2O4，避光攪拌反應5小時，之后的操作同實施例1，得樣品5.12克，結構與目標化合物一致，產率為82％。
實施例59克Pt(DACH)I2溶于適量去離子水中，溫度控制在75℃左右，等當量加入Ag2C2O4，避光攪拌反應5小時，之后的操作同實施例1，得樣品5.02克，結構與目標化合物一致，產率為80.5％。
實施例69克Pt(DACH)I2溶于適量去離子水中，溫度控制在55℃左右，等當量加入Ag2C2O4，避光攪拌反應5小時，之后的操作同實施例1，得樣品5.19克，結構與目標化合物一致，產率為83.1％。
權利要求
1.抗腫瘤藥物奧沙利鉑的制備方法，其結構式如下 其特征在于采用順式-二氯(反式-(-)-1，2-環己二胺)合鉑(II)，其分子式Pt(DACH)Cl2，其結構式為 或順式-二碘(反式-(-)-1，2-環己二胺)合鉑(II)，其分子式Pt(DACH)I2，其結構式為 在避光條件下40℃至75℃與草酸銀Ag2C2O4反應，兩者的反應摩爾比為1∶1。
2.根據權利要求1所述的奧沙利鉑制備方法，其特征在于將奧沙利鉑水溶液置于蒸發容器中并降低蒸發容器內的壓力，于40℃至75℃水浴加熱濃縮奧沙利鉑水溶液，得到奧沙利鉑固體產品。
全文摘要
本發明涉及抗腫瘤藥物奧沙利鉑C
文檔編號C07C209/00GK1521161SQ03103908
公開日2004年8月18日 申請日期2003年1月30日 優先權日2003年1月30日
發明者普紹平, 高桂桂, 劉祝東, 何鍵, 余堯, 劉偉平, 諶喜珠 申請人:昆明貴金屬研究所