專利名稱：制備格拉司瓊中間體的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開(kāi)了一種簡(jiǎn)便的制備1-甲基吲唑-3-羧酸(I)的新方法。該化合物是合成5-HT受體抑制劑，如格拉司瓊(Granisetron)等的重要中間體。 本發(fā)明的背景技術(shù)如下一般地，1-甲基吲唑-3-羧酸(I)可以由吲唑-3-羧酸(II)經(jīng)由甲基化而成(如US4,946,966所報(bào)道)，考慮到吲唑環(huán)上有兩個(gè)氮原子存在，均有可能被甲基化，常規(guī)方法所得產(chǎn)物均為1-甲基吲唑-3-羧酸和2-甲基吲唑-3-羧酸的混合物，需用層析的方法將其分離。美國(guó)專利US4,946,966所報(bào)道了一種可以選擇性地獲得1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，系采用無(wú)水的極性溶劑(如醇類)，以醇鈉為堿進(jìn)行甲基化。使用該方法時(shí)，用金屬鈉與異丙醇反應(yīng)制備異丙醇鈉有一定的危險(xiǎn)性，而且需要較長(zhǎng)時(shí)間。另外，在實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)，異丙醇鈉與原料吲唑-3-羧酸反應(yīng)后形成鈉鹽，不溶于無(wú)水醇類溶劑，導(dǎo)致甲基化反應(yīng)不完全，需回收未反應(yīng)完的原料，操作較煩瑣，實(shí)際收率遠(yuǎn)低于所報(bào)道的85～90％收率。另外，該方法要求無(wú)水體系，惰性氣體保護(hù)，反應(yīng)條件苛刻，不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的，就是提供一種簡(jiǎn)便、安全、高效的制備1-甲基吲唑-3-羧酸(I)的方法，適合于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下我們?cè)诤铣稍摶衔飼r(shí)發(fā)現(xiàn)，在極性溶劑如丙酮和水(3∶1～10∶1，最好是6∶1)的混合溶劑中，或低級(jí)醇和水的混合溶劑中(如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇和水3∶1～10∶1混合，優(yōu)選5∶1～6∶1)，用氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物為堿，以硫酸二甲酯或碘甲烷等為甲基化試劑，將吲唑-3-羧酸(II)進(jìn)行甲基化反應(yīng)，可以獲得較高純度的1-甲基吲唑-3-羧酸，TLC檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)原料(II)，說(shuō)明轉(zhuǎn)化率為100％，重結(jié)晶可以獲得純的1-甲基吲唑-3-羧酸。
由于碘甲烷價(jià)格較高，綜合考慮原料成本和產(chǎn)物收率，本發(fā)明的優(yōu)選方案為
本發(fā)明的制備1-甲基吲唑-3-羧酸(I)的方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用極性溶劑的含水體系，如丙酮和水或低級(jí)醇/水，用工業(yè)上常用的氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物為堿，替代了醇鈉/無(wú)水醇，具有廉價(jià)、安全、操作簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)；反應(yīng)混合物為單一體系，無(wú)不溶物，原料反應(yīng)完全，產(chǎn)品收率以純品計(jì)，丙酮和水體系可達(dá)85％以上，低級(jí)醇/水的體系可達(dá)70％以上；反應(yīng)條件無(wú)特殊要求，無(wú)需設(shè)備及原料的無(wú)水處理及惰性氣體保護(hù)，適合于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
該實(shí)施例為本發(fā)明的優(yōu)選方案。
權(quán)利要求
1.一種制備1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是在含水的混合溶劑中，堿存在下，用甲基化試劑對(duì)吲唑-3-羧酸進(jìn)行甲基化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是混合溶劑可以是丙酮/水或低級(jí)醇/水。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是堿可以是氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是甲基化試劑可以是硫酸二甲酯或碘甲烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是混合溶劑是丙酮/水，比例3∶1～10∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是混合溶劑是丙酮/水，比例是6∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是低級(jí)醇/水的混合溶劑中低級(jí)醇可以是甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是混合溶劑是丙酮/水(6∶1)，堿是氫氧化鈉，甲基化試劑為硫酸二甲酯。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備1－甲基吲唑－3－羧酸的新方法。該化合物是合成5－HT受體抑制劑，如格拉司瓊(Granisetron)等的重要中間體。在含水的混合溶劑中，堿存在下，用甲基化試劑對(duì)吲唑－3－羧酸進(jìn)行甲基化，是簡(jiǎn)便、安全、高效的制備1－甲基吲唑－3－羧酸的方法，適合于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D231/54GK1429816SQ0310076
公開(kāi)日2003年7月16日 申請(qǐng)日期2003年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月23日
發(fā)明者費(fèi)志剛, 孫海濱, 張海城, 黃道飛 申請(qǐng)人:寧波市天衡制藥廠