專利名稱：作為抗分支桿菌化合物的吡咯衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及分子式(I)的新型的3-和/或4-(4-取代-哌嗪基)烷基吡咯 及其藥學上可接受的酸加成鹽，它對臨床敏感以及耐藥性結核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis)菌株擁有優良的抗分支桿菌活性。發現本發明的化合物的抗分支桿菌活性優于先前已知的化合物。本發明還涉及應用該新型化合物治療潛伏性肺結核，其中包括多藥物耐性肺結核(MDR TB)。本發明進一步涉及該新型化合物的制備方法和含有所述新型化合物的藥物組合物。
背景技術：
肺結核(TB)是一種觸染性疾病，它通常持續長的時間過程，在大多數情況下以死亡告終，且復發是該疾病的一個普遍特征。它是長期殘疾和慢性疾病的最重要的原因之一。它是由相當難以控制的結核菌，結核分支桿菌引起的。諸如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素、對氨基水楊酸、乙硫異煙胺、氧霉素、卷曲霉素、卡那霉素、氨硫脲等之類的藥物已經且目前正用于治療TB。在這些當中，異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺是首要選擇的藥物，這些藥物或者作為單一的藥物配方或者作為兩種或多種前述藥物的固定劑量的結合給藥。
即使以上提及的首選的藥物方案中的每一種對于治療TB是高度有效的，但與之相伴的缺點是，例如令人討厭的副作用和相對長時間段的治療。后者導致患者對治療的不順從，結果常常導致治療失敗，和最重要的是，產生耐藥性。耐藥性的形成已長期構成了治療人類肺結核的主要難度。另一方面，第二線(second-line)藥物治療效果差，價格更昂貴而且毒性更大。
據估計，在下一個二十年，將會有超過十億人新感染TB，其中三千五百萬人將死于該疾病(WHO Fact Sheet No.104，Global Alliance for TB Drug Development-ExecutiveSummary of the Scientific Blueprint for TB Development
http//www.who.int/inf-fs/en/fact104.html)。隨著與TB有關的HIV的出現，作為當今世界的致命疾病之一，該疾病正呈現出令人擔憂的比例。
最近十年來，在抗分支桿菌的研究上的主要推動力見證了對治療該疾病的新型化合物的開發，a)結構廣泛不同；b)具有不同模型/作用機理；c)擁有有利的藥物動力學性能，d)安全且具有低的副作用發生率；和e)提供成本上有效劑量的治療方案。
已合成了數個新一類化合物且測試了其對結核分支桿菌的活性，可在B.N.Roy等在J.Ind.Chem.Soc.，2002年4月，79，320-335中最近的綜述及其援引的參考文獻中找到其化學和生物學的詳細內容。
取代的吡咯衍生物構成了另一類化合物，其具有作為抗分支桿菌劑的前景。在下述文獻中公開了已經合成且對其抗結核以及非結核活性進行測試過的吡咯衍生物a)D.Deidda等的Antimicrob.Agents and Chemother.，1998年11月，3035-3037。該文章公開了一種具有以下所示結構的吡咯化合物，即BM 212，對包括耐藥的分支桿菌在內的結核分支桿菌，和一些非肺結核分支桿菌二者所顯示出的抑制活性。BM212對結核分支桿菌菌株103471顯示出0.70的MIC值(μg/ml)，而對于異煙肼發現為0.25。
b)M.Biava等在J.Med.Chem.Res.，1999，19-34中報道了具有以下所示通式的數種BM 212類似物的合成(M.Biava等在J.Med.Chem.Res.，1999，19-34中公開的化合物)和該化合物對白色念珠菌(Candida albicans)、念珠菌屬sp(Candida sp)、新生隱球菌(Cryptococcus neoformans)，革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細菌、病原性植物真菌的分離物、單純胞疹病毒(Herpes simplex virus)，HSV1和HSV2二者、結核分支桿菌、恥垢分支桿菌(M.smegmatis)、海洋分支桿菌(M.Marinum)和鳥分支桿菌(M.avium)的體外抗菌活性。
其中R是CH3或 X是H， CH2-(CH2)4-CH3Y是 Z是H；Y然而，發現這些化合物對結核分支桿菌菌株103471的MIC值(μg/ml)不如BM212和在4-16范圍內。
c)M.Biava等在Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1999，9，2983-2988.中。該文章公開了以下所示分子式的吡咯化合物的合成(M.Biava等在Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1999，9，2983-2988中公開的化合物)和它們各自對結核分支桿菌和分支桿菌的非肺結核物種的體外活性。
其中X是H或者ClY是H或者ClR是N-甲基或者哌嗪基或硫代嗎啡然而，發現這些化合物對結核分支桿菌菌株103471的MIC值(μg/ml)不如BM212和在2-4范圍內。
d)F.Cerreto等在Eur.J.Med.Chem.，1992，27，701-708中報道了一些3-氨基-1，5-二芳基-2-甲基吡咯衍生物的合成及其對白色念珠菌和念珠菌屬sp的體外抗菌活性。然而，沒有報道這種化合物對結核分支桿菌的活性。
e)C.Gillet等在Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica，1976年3-4月，11(2)，173-181中報道了用作抗炎劑和用作抗過敏劑的一些吡咯衍生物的合成。
f)R.Ragno等，Bioorg.& Med.Chem.，2000，8，1423-1432。該文章報道了數種吡咯衍生物的合成和生物活性以及公開了所述吡咯化合物與抗分支桿菌活性之間的結構活性關系。以下概述了作者合成且測試的化合物(R.Rango等在Bioorg.& Med.Chem.，2000，8，1423-1432中公開的化合物)
其中X是COOH，COOEt，CONHNH2，CH2OH2，CH(OH)C6H5，NO2或 Y是H，CH3，OCH3，CH2，SO2，或分子式的基團 或 其中R是H，Cl，C2H5，或OCH3和R1是H，Cl，F，CH3，或NO2，A是H或RZ是分子式的基團 或 R2是H，Cl，OH，或OCH3和R3是H或Cl以上提及的公開文獻無一報道或暗示了體內功效，其中包括此處所述的任何化合物對動物模型的實驗肺結核的毒性。此外，所報道化合物的較高MIC值說明它們在抑制結核分支桿菌方面不是非常有效的。
發明目的因此，本發明的基本目的是通過提供新型吡咯衍生物來滿足目前對新型抗分支桿菌化合物的迫切需求，其中所述吡咯衍生物
a)比已有的藥物顯示出更強的抗分支桿菌活性；b)提供對多藥物耐性肺結核(MDR TB)安全和特異治療；和c)可用于治療隱藏有靜態/潛在肺結核的患者。
發明概述在一方面中，本發明提供分子式(I)的化合物、其互變異構體、對映體、非對映體、N-氧化物、前體藥物、代謝物、多晶型物及其藥學上可接受的鹽。
其中，R1是a)C1-C4烷基，或b)C1-C4烷氧基，或c)C1-C4硫代烷氧基，或d)三氟烷基，或e)三氟烷氧基，或f)羥烷基R2選自i)未取代或用1或2個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、未取代或取代的哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷和哌啶，或ii)羥烷基，或iii)未取代或取代的噻唑，或iv)未取代或取代的噻二唑，或v)未取代或取代的吡啶，或vi)未取代或取代的萘，或vii)NHCOR6，其中R6是芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的雜環基，R3是a)苯基或取代苯基，或
b)芳基，或c)未取代或取代的雜芳基，R4和R5各自獨立的是i)氫，或ii)分子式(CH2)n-R7的一個基團，其中n＝1-3和R7選自 和 其中，R8是a)未取代或用1-2個取代基取代的苯基，其中所述取代基各自獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或b)未取代或取代的芐基；未取代或取代的雜芳基；未取代或取代的雜芳酰基；未取代或取代的二苯基甲基，和m＝0-2和X＝-NCH3，CH2，S，SO，或SO2。
以上所述的分子式(I)的化合物，及其各種形式，其中包括它的藥學上可接受的鹽，都是安全的且顯示出非常低的毒性。
本發明另一方面提供分子式(I)的化合物、其互變異構體、對映體、非對映體、N-氧化物、前體藥物、代謝物、多晶型物及其藥學上可接受的鹽的合成方法，該方法包括使分子式(V)的化合物 其中R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基或羥烷基，R2選自i)未取代或用1或2個取代基取代的苯基，其中所述取代基各自獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、未取代或取代的哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷和哌啶，或ii)羥烷基，或iii)未取代或取代的噻唑，或iv)未取代或取代的噻二唑，或v)未取代或取代的吡啶，或vi)未取代或取代的萘，或vii)NHCOR6，其中R6是芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的雜環基，R3是a)苯基或取代苯基，或b)芳基，或c)未取代或取代的雜芳基，與分子式R7H的胺反應，其中R7選自 和 其中R8是未取代或用1-2個取代基取代的苯基，其中所述取代基各自獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基等；未取代或取代的芐基；未取代或取代的雜芳基；未取代或取代的雜芳酰基；未取代或取代的二苯基甲基，m＝0-2和X＝-NCH3，CH2，S，SO，或SO2；本發明的另一個進一步的方面提供可用于治療分支桿菌疾病如肺結核，其中包括多藥物耐性肺結核(MDR TB)的藥物組合物，所述藥物組合物包括a)至少一種分子式(I)的化合物、其互變異構體、對映體、非對映體、N-氧化物、前體藥物、代謝物、多晶型物及其藥學上可接受的鹽，和b)藥學上可接受的添加劑。
在另一方面中，本發明提供用選自有或無藥學上可接受的載體的分子式(I)的化合物、其互變異構體、對映體、非對映體、N-氧化物、前體藥物、代謝物、多晶型物及其藥學上可接受的鹽中的化合物抑制/治療微生物細胞/疾病的方法。微生物細胞/疾病可以是結核分支桿菌、耐藥性結核分支桿菌、鳥分支桿菌(Mycobacterium avium)-胞內復合物、偶發分支桿菌(Mycobacterium fortuitum)或堪薩斯分支桿菌(Mycobacteriumkansasi)。
發明詳述在本發明的藥學活性的分子式(I)的化合物中， 基團R1，R2，R3，R4和R5的定義如下所述R1是a)直鏈和支鏈的C1-C4烷基，或b)C1-C4烷氧基，或c)C1-C4硫代烷氧基，或d)三氟烷基，或e)三氟烷氧基，或f)羥烷基；合適的烷基是甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基或叔丁基，其中優選甲基；合適的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、異丁氧基和叔丁氧基；合適的硫代烷基是硫代甲基、硫代乙基、1-丙硫基、2-丙硫基、1-丁硫基、1-甲基-1-丙硫基，和1-甲基-2-丙硫基；合適的三氟烷基是三氟甲基，和三氟乙基；合適的三氟烷氧基是三氟甲氧基，和三氟乙氧基；合適的羥烷基選自三氟甲氧基和三氟乙氧基。
R2選自i)未取代或用1或2個取代基取代的苯基，其中所述取代基各自獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、未取代或取代的哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷和哌啶，或
ii)羥烷基，或iii)未取代或取代的噻唑，或iv)未取代或取代的噻二唑，或v)未取代或取代的吡啶，或vi)未取代或取代的萘，或vii)NHCOR6，其中R6是芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的雜環基。
取代苯基選自，但不限于，氯苯、溴苯、氟苯、1，2-二氯苯、1，2-二溴苯、1，2-二氟苯、1，3-二氯苯、1，3-二溴苯、1，3-二氟苯、1，4-二氟苯、1，4-二溴苯、1，4-二氟苯、甲基苯、乙基苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、2-乙基甲苯、3-乙基甲苯、4-乙基甲苯、丙基苯、枯烯、丁基苯、仲丁基苯、異丁基苯、叔丁基苯，鄰傘花烴、間傘花烴、對傘花烴、1，2-二乙基苯、1，3-二乙基苯、1，4-二乙基苯、1，3-二叔丁基苯、1，4-二叔丁基苯、4-叔丁基甲苯、茴香醚、2-甲基茴香醚、3-甲基茴香醚、4-甲基茴香醚、1，2-苯二甲醇、1，3-苯二甲醇、1，4-苯二甲醇、1，2-二甲氧基苯、2-乙氧基茴香醚、3，5-二乙氧基甲苯、芐基硫醇、苯乙基硫醇、1，2-苯二甲硫醇、1，3-苯二甲硫醇、1，4-苯二甲硫醇、硝基苯、1，2-二硝基苯、1，3-二硝基苯、1，4-二硝基苯、芐基氯、芐基溴、三氟甲氧基、三氟乙氧基等。
在基團R6中，術語雜芳基是指含有一個或多個選自N、O和S中的雜原子的任何芳環，而術語雜環是指任何雜環體系。
R3是a)苯基或取代苯基，合適的取代苯基選自，但不限于，氯苯、溴苯、氟苯、1，2-二氯苯、1，2-二溴苯、1，2-二氟苯、1，3-二氯苯、1，3-二溴苯、1，3-二氟苯、1，4-二氟苯、1，4-二溴苯、1，4-二氟苯、甲基苯、乙基苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、2-乙基甲苯、3-乙基甲苯、4-乙基甲苯、丙基苯、枯烯，丁基苯、仲丁基苯、異丁基苯、叔丁基苯、鄰傘花烴，間傘花烴，對傘花烴，1，2-二乙基苯、1，3-二乙基苯、1，4-二乙基苯、1，3-二叔丁基苯、1，4-二叔丁基苯、4-叔丁基甲苯、茴香醚、2-甲基茴香醚、3-甲基茴香醚、4-甲基茴香醚、1，2-苯二甲醇、1，3-苯二甲醇、1，4-苯二甲醇、1，2-二甲氧基苯、2-乙氧基茴香醚、3，5-二乙氧基甲苯、芐基硫醇、苯乙基硫醇、1，2-苯二甲硫醇、1，3-苯二甲硫醇、1，4-苯二甲硫醇、硝基苯、1，2-二硝基苯、1，3-二硝基苯、1，4-二硝基苯、芐基氯、芐基溴、三氟甲氧基、三氟乙氧基等，或b)芳基，或
c)此前定義的未取代或取代的雜芳基；R4和R5各自獨立地為i)氫，或ii)分子式-(CH2)n-R7的基團，其中n＝1-3和R7選自 和 其中，R8是a)未取代或用1或2個取代基取代的苯基，其中所述取代基各自獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、其中取代基如此前所定義，或b)未取代或取代的芐基；未取代或取代的雜芳基；未取代或取代的雜芳酰基；未取代或取代的二苯基甲基，其中m＝0-2，和X＝-NCH3，CH2，S，SO，或SO2。
此外，本發明的分子式(I)的化合物包括通過本領域公知的方法，與無機或有機酸形成的它的藥學上可接受的、無毒的酸加成鹽。這些鹽可替代游離堿使用。形成這種酸加成鹽所用的合適酸的實例是馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、撲酸(pamoic)、琥珀酸、雙亞甲基(bismethlene)、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖酸(gluconic)，天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯氨基磺酸(benzenesulfamic)、磷酸、氫溴酸、硫酸、鹽酸和硝酸等。
本發明還包括具有相同活性的分子式(I)的化合物的可能的互變異構體、對映體、非對映體、N-氧化物、前體藥物、多晶型物以及分子式(I)的化合物的代謝物，它們具有同樣的活性。
在本發明的范圍內本發明還包括分子式(I)的化合物的前體藥物。通常情況下，這類前體藥物是能在體內順利轉化成所定義化合物的這些化合物的功能性衍生物。用于篩選和制備合適的前體藥物的傳統方法是眾所周知的。
本發明還提供含分子式(I)的化合物的藥物組合物，其用于治療結核分支桿菌。這些組合物包括在所選用的賦形劑存在下，與藥學上可接受的載體結合的有效量的分子式(I)的化合物或其前體藥物、代謝物、互變異構體、對映體、非對映體、N-氧化物、藥學上可接受的鹽或其多晶型物。
以下列出了構成本發明一部分的一些優選的特異的分子式(I)的新型化合物No.1-91(根據IUPAC或CAS命名規則來命名)1. 1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪2. 1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪3. 1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪4. 1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)-哌嗪5. 1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-嘧啶基)-哌嗪6. 1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(二苯基-甲基)哌嗪7. 4-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基-2-呋喃基-酮8. 5-[(4-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基)-甲基]-2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯(dioxolene)9. 4-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基氧雜戊環(oxolan)-2-基-酮10. 1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲基-5-氯苯基)哌嗪11.N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺12.N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺13.N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺14.N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺15.N-(2-甲基-5-苯基-3-{[4-芐基哌嗪基]甲基}吡咯基)-4-吡啶基-甲酰胺16.N-{2-甲基-3-[(4-甲基哌嗪基]甲基}-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基-甲酰胺17.N-(3-{[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺18.N-(2-甲基-5-苯基-3-(哌啶基甲基)吡咯基]4-吡啶基甲酰胺
19.N-(2-甲基-5-苯基-3-(吡咯烷基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺20.N-[2-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-5-苯基吡咯基]-4-吡啶基-甲酰胺21.N-(2-甲基-5-苯基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺22.N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺23.N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺24.N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺25.N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺26.N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺27.N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺28.N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺29.N-(3-{[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺30.N-(3-{[4-(二苯基甲基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺31.N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺32.N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺33.N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺34.N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺
35.N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧雜戊環-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺36.N-(3-{[4-(二苯基甲基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺37.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺38.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺39.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺40.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺41.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺42.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺43.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺44. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪45. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪46. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪47. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪48. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-二苯基甲基)哌嗪49. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(二苯基甲基)哌嗪
50. 5-[(4-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]-甲基}-哌嗪基)甲基]-2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯51. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟-苯基)哌嗪52. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪53. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪54. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪55. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟-苯基)哌嗪56. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪57. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪58. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪59. 1-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪60. 1-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪61. 1-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪62. 5-[(4-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-哌嗪基)-甲基]2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯63. 1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪64. 1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪65. 1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪66.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺67.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺
68.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺69.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺70.N-(3-{[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}-5-(4-氯-苯基)-2-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺71.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺72.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺73.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺74.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺75.N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧雜戊環-5-基甲基)哌嗪基]甲基}-2-(4-氯苯基)-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺76. 4-(4-氟苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪77. 4-(2-甲氧基苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪78. 4-(3-三氟甲基苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)-甲基]哌嗪79. 1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]4-(2-吡啶基)哌嗪80.[(2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪基}甲基)-2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯81. 4-(4-氟苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪82. 4-(2-甲氧基苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪83. 4-(3-三氟甲基苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)-甲基]哌嗪84. 1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-4-(2-吡啶基)哌嗪85. 5-({4-[(5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪基}-甲基)-2H-苯并[d]1，3-二氧雜戊環
86. 1-{[1，5雙(4-氯苯基)-2-乙基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪87. 4-{2-甲基-1，5-二苯基吡咯-3-基)甲基]1，4-thiazaperhydroin-1-酮88. 4-[(2-甲基-1，5-二苯基吡咯3-基)甲基](1，4-thiazaperhydroin-1，1-二酮89.N-[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)吡咯基]4-吡啶基甲酰胺90. 2-[3-(羥基甲基)-5-甲基-2-苯基-4-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)-吡咯基]丁-1-醇91. 2-[2-甲基-5-苯基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)吡咯基]丁-1-醇發現上述分子式I的化合物、它們的藥學上可接受的酸式鹽，和各種可能的互變異構體、對映體、非對映體、N-氧化物、前體藥物、代謝物及其多晶型物，特別是在治療分支桿菌疾病如結核分支桿菌、耐藥結核分支桿菌、鳥分支桿菌-胞內復合物、偶發分支桿菌或堪薩斯分支桿菌方面，全部是藥學活性的。
可通過以下給出的任一方法制備本發明的分子式(I)的藥學活性化合物方法-I流程-I示出了分子式(I)的化合物的合成，其中R1是CH3，R3表示取代或未取代的苯基，和R2，R4與R5如此前所定義。該方法包括縮和化合物，在20-30℃的溫度范圍內，在AlCl3存在下，使分子式(II)的化合物R3H與分子式(III)的酰氯反應經在1-2小時之間變化的時間段產生分子式(IV)的二酮，該二酮一旦與合適的胺(R2-NH2)縮合，則接著在80-120℃的溫度范圍內，在有機溶劑存在下環化經在2-3小時之間變化的時間段，從而得到分子式(V)的相應吡咯，正如M.Biava等在Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1999，9，2983-2988中所述。在20-30℃的溫度范圍內，在有機溶劑存在下，分子式(V)的化合物一旦與各種雜環胺(R7H)反應經在2-4小時之間變化的時間段，則得到分子式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4和R5具有與如上定義相同的含義。
分子式(III)的起始酰氯是本領域已知的且可通過Bui-Hoi，N.P.在J.Org.Chem.，1960，25，390中描述的方法來合成
流程-I分子式(I)的化合物的合成方法-II在該方法中，如流程-II所概述的，在堿和有機溶劑存在下，在20-30℃的溫度范圍內，使分子式(VI)的甲基酮與分子式(VII)的α-溴代甲基酮縮合2-6天之間變化的時間段，產生分子式(IV)的二酮，該二酮一旦與合適的胺(R2-NH2)縮合，則接著在80-120℃的溫度范圍內，在有機溶劑存在下環化經在2-3小時之間變化的時間段得到分子式(V)的相應吡咯。在20-30℃的溫度范圍內，在有機溶劑存在下，分子式(V)的化合物與各種胺(R7H)反應2-4小時之間變化的時間段，得到分子式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4和R5具有與如上定義相同的含義。
流程-II分子式(I)的化合物的合成在上述流程中，當提及特定的堿、酸、溶劑等時，要理解也可使用熟悉本領域的技術人員已知的其它酸、堿、溶劑等。類似地，可根據所期望的需要調節反應溫度和反應的持續時間。
盡管參考具體的實施方案描述了本發明，這僅僅是為了闡述目的。對熟練本領域的技術人員來說許多顯而易見的可供替代的實施方案被認為是在本發明的范圍內。
下述實施例說明了在分子式(I)中包括的化合物的一般以及具體制備，然而，這些不應當解釋為限制本發明的范圍。
實施例-1根據方法-I制備1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪(分子式I的化合物No.3)步驟11-(4-氯苯基)戊烷-1，4-二酮在室溫(25-30℃)下，在30-35分鐘的時間段內，向在154.7ml氯苯內的無水氯化鋁(29.66gm，0.223mol)的充分攪拌的懸浮液中逐滴添加4-氧戊酰氯(25.0gm，0.187mol)。在同一溫度下攪拌反應混合物1小時。在通過添加固體冰和鹽酸(10ml)分解反應混合物之后，過濾沉淀的固體，和以旋轉蒸發的方式濃縮濾液，以除去所有溶劑。將殘渣溶解在乙酸乙酯(400ml.)中，用水(2×100ml.)、鹽水(100ml.)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層，并將溶劑蒸發掉。將所得到的粗產物在硅膠(100-200目)上色譜分離，使用氯仿-己烷(90∶10)作為洗脫劑，得到5.3gm(13.60％)標題化合物。
步驟-21，2-雙(4-氯苯基)-5-甲基吡咯或者在分子篩上，或者使用Dean Stark裝置回流1-(氯苯基)戊烷-1，4-二酮(5.0gm.，0.024mol，如步驟-1中所得)和4-氯苯胺(3.33gm，0.026mol)在苯(5.0ml.)內的混合物。3小時之后，在減壓狀態下除去苯并將殘渣溶解在乙酸乙酯中，用水(2×100ml.)和鹽水(1×50ml.)洗滌。用無水硫酸鈉上干燥乙酸乙酯層，并將溶劑蒸發掉。用己烷洗滌如此獲得的固體，得到2.83gm(39.45％)標題化合物。
步驟-31-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪向1，2-雙(4-氯苯基)-5-甲基吡咯(1.76gm，0.006mol，如步驟-2中所得)在乙腈(18ml.)內的攪拌溶液中逐滴添加1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(1.55gm，0.006 mol)、40％甲醛(0.45ml，0.006mol)和乙酸(5.23ml.)的混合物。在加完之后，在室溫下攪拌反應混合物3-4小時。用NaOH(20％水溶液)中和反應混合物和用乙酸乙酯(2×100ml.)萃取。用水(2×50ml.)、鹽水(1×30ml.)洗滌合并的乙酸乙酯萃取液，用無水硫酸鈉干燥，并將溶劑蒸發掉。使用乙酸乙酯己烷(80∶10)作為洗脫劑，在硅膠上通過柱色譜純化如此獲得的粗產物，得到2.1gm(66.24％)標題化合物。
m.p.165-167℃，MSm/z 544(M+1)1HNMR(CDCl3，δ)2.05(s，3H，CH3)，2.77(bs，4H，2xN-CH2)，3.31((bs，4H，2xN-CH2)，3.59(s，2H，N-CH2)，6.34(s，1H，H-4)，6.85-7.31(m，12H，Ar-H)。
實施例-2根據方法-I制備N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺(分子式I的化合物No.23)和制備N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺(分子式I的化合物No.12)步驟11-(4-氯苯基)戊烷-1，4-二酮在室溫(25-30℃)下，在30-35分鐘的時間段內，向在126ml氯苯內的無水氯化鋁(27.0gm，205.9mmol)的充分攪拌的懸浮液中逐滴添加氧戊酰氯(23.0gm，171.6mmol)。在同一溫度下攪拌反應混合物1小時。在通過添加固體冰和鹽酸(10ml)分解反應混合物之后，過濾沉淀的固體，和在旋蒸儀上蒸發濾液，以除去所有溶劑。將殘渣溶解在乙酸乙酯(400ml.)中，用水(2×100ml.)、鹽水(100ml.)洗滌，和用無水硫酸鈉干燥，并蒸發掉溶劑。使用氯仿作為洗脫劑，在硅膠(100-200目)上色譜分離如此獲得的粗產物，得到8.6gm(24.07％)的標題化合物。
步驟-2N-(5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺在分子篩上回流1-(氯苯基)戊烷-1，4-二酮(6.0g，28.50mmol，如步驟-1中所得)和異煙肼(4.30gm，31.35mmol)在苯(6.0ml.)內的混合物。2小時之后，在減壓狀態下除去苯和將殘渣溶解在乙酸乙酯中，用水(2×100ml.)和鹽水(1×50ml.)洗滌。用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，和蒸發掉溶劑。使用含0.2％甲醇的氯仿作為洗脫劑，在硅膠(100-200目)上通過柱色譜純化如此獲得的粗產物，得到3.50gm(39.42％)標題化合物。
步驟-3N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺(分子式I的化合物No.23)和
N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺(分子式I的化合物No.12)向N-(5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺(0.300gm，1.083mmol，如步驟-2中所得)在乙腈(5.0ml.)內的攪拌溶液中逐滴添加1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(0.288gm，1.083mmol)、40％甲醛(0.032gm，1.083mmol)和乙酸(0.09ml)的混合物。在加完之后，在室溫下攪拌反應混合物4小時。用NaOH(20％水溶液)中和反應混合物和用乙酸乙酯(2×50ml.)萃取。用水(2×25ml.)、鹽水(1×20ml.)洗滌合并的乙酸乙酯萃取液，和用無水硫酸鈉干燥，并蒸發掉溶劑。粗產物的TLC顯示兩個點，在硅膠(100-200目)上通過柱色譜分離它們。
使用60％乙酸乙酯-己烷混合物洗脫出的極性較低的化合物的產率為11.25％(0.060gm)且鑒定為N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基-甲酰胺(化合物23)。
m.p.105-107℃，MSm/z 520(M+1)1H NMR(CDCl3，δ)2.14(s，3H，CH3)，2.49(bs，4H，2xN-CH2)，3.12(4H，bs，2xN-CH2)，3.34(s，2H，N-CH2)，6.03(s，1H，H-3)，6.96-6.99(m，4h，ArH)，7.09-7.27(m，5H，ArH)，7.40(d，2H，J＝6Hz，吡啶環)，8.60(d，2H，J＝6Hz，吡啶環)。
使用80％乙酸乙酯-己烷混合物洗脫出的極性較大的化合物的產率為24.34％(0.130gm)且鑒定為N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺(化合物12)。
m.p.80-82℃，MSm/z 520(M+1)1H NMR(CDCl3，δ)2.13(s，3H，CH3)，2.60(bs，4H，2xN-CH2)，3.18(bs，4H，2xN-CH2)，3.41(s，2H，N-CH2)，6.24(s，1H，H-4)，6.97-7.03(4H，m，ArH)，7.22-7.29(m，5H，ArH)，7.53(d，2H，J＝6Hz，吡啶環)，8.50(bs，1H，NH D2O可交換)，8.70(d，2H，J＝6Hz，吡啶環)。
實施例-3根據方法-II制備1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-乙基吡咯-3基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪(分子式I的化合物No.86)步驟11-(4-氯苯基)己烷-1，4-二酮將無水氯化鋅(3.71gm，27.2mmol)放入圓底燒瓶內，和通過在250-350℃下真空熔化15分鐘使之干燥。在真空下冷卻到室溫之后，依次添加苯(15ml.)、三乙胺(2.7ml.，19.42mmol)和叔丁醇(1.83ml.，19.42mmol)。攪拌混合物，直到氯化鋅充分溶解(約2小時)，和依次添加1-(4-氯苯基)乙-1-酮(3.0gm，19.42mmol)和1-溴丁-2-酮(2.05gm，13.6mmol)。攪拌混合物1小時，和在室溫下使之靜置4天，之后用5％硫酸水溶液猝滅。分離有機層，用水(2×50ml.)、鹽水(1×25ml.)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，和蒸發掉溶劑。使用氯仿作為洗脫劑，在硅膠(100-200目)上通過柱色譜純化粗產物，得到2.30gm(75.63％)標題化合物。
步驟-21，2-雙(4-氯苯基)-5-乙基吡咯或者在分子篩上，或者使用Dean Stark裝置回流1-(4-氯苯基)己烷-1，4-二酮(2.10gm，9.35mmol，如步驟-1中所得)和4-氯苯胺(1.31gm，10.29mmol)和對甲苯磺酸(0.321gm，1.80mmol)在甲苯(5.0ml.)內的混合物。通過TLC監控反應進展，和3小時之后，在減壓狀態下除去甲苯。將殘渣溶解在乙酸乙酯(200ml)中，用碳酸氫鈉水溶液(2×75ml)洗滌，接著用水(2×50ml.)和鹽水(1×25ml)洗滌。用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層，和蒸發掉溶劑。用己烷洗滌如此獲得的固體，得到2.39gm(81％)標題化合物。
步驟-31-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-乙基吡咯-3基]甲基}-4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪向1，2-雙(4-氯苯基)-5-乙基吡咯(1.20gm，3.80mmol，如步驟-2中所得)在乙腈(15ml.)內的攪拌溶液中逐滴添加1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(1.01gm，3.80mmol)、40％甲醛(0.114gm，3.80mmol)和乙酸(3.6ml.)的混合物。在加完之后，在室溫下攪拌反應混合物3小時。用NaOH(20％水溶液)中和反應混合物和用乙酸乙酯(2×100ml.)萃取。用水(2×50ml.)、鹽水(1×30ml.)洗滌合并的乙酸乙酯萃取液，和用無水硫酸鈉干燥，并蒸發掉溶劑。使用乙酸乙酯-己烷(80∶10)作為洗脫劑，在硅膠上，色譜分離如此獲得的粗產物，得到1.05gm(47.22％)的1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-乙基吡咯-3基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪(分子式I的化合物No.86)。
MSm/z 365(M+1)1HNMR(CDCl3，δ)1.05(t，3H，CH3)，2.66(q，2H，J＝8Hz，CH2CH3)2.98-3.10(bs，4H，2xN-CH2)，3.50-3.55(bs，4H，2xN-CH2)，3.94(s，2H，N-CH2)，6.50(s，1H，H-4)，7.20-7.38(m，12H，Ar-H)。
實施例-4分子式I的化合物No.3的鹽酸鹽的制備在攪拌下，將實施例1的步驟-3中獲得的化合物No.3(1.1gm)溶解在二氯甲烷(3ml)內。在10℃下，在攪拌下，向該混合物中逐滴添加6.43M HCl-乙醇(295.22mg，8.08mmoles，1.3ml，4當量)。繼續攪拌反應混合物2分鐘，并用二乙醚(10ml.)稀釋。在同一溫度下，再持續攪拌另外15分鐘。在減壓狀態下蒸發溶劑，并在真空干燥器中干燥固體1小時，得到1.22gm的標題鹽酸鹽。
m.p.140-142℃1H NMR(DMSO d6，δ)2.03(s，3H，CH3)，3.10(bs，4H，2xN-CH2)，3.91(bs，4H，2xN-CH2)4.17(s，2H N-CH2)，6.57(s，1H，H-4)，6.91-7.48(m，12H，ArH)。
實施例-5分子式I的化合物No.12的鹽酸鹽的制備在攪拌下，將實施例2的步驟-3中獲得的化合物No.12(0.405gm)溶解在二乙醚(0.5ml.)和二氯甲烷(0.5ml)的混合物內。在10℃下，在攪拌下，向該混合物中逐滴添加1.20M HCl-乙醚(142.35mg.，3.90mmoles，3.25ml，5當量)。繼續攪拌反應混合物2分鐘，和用二乙醚(10ml.)稀釋。在同一溫度下，持續攪拌另外15分鐘。在減壓狀態下蒸發溶劑，和在真空干燥器中干燥固體1小時，得到0.428gm的標題鹽酸鹽。
m.p.174-176℃)1H NMR(DMSO d6，δ)2.10(s，3H，CH3)，3.15(bs，4H，2xN-CH2)，3.84(bs，4H，2xN-CH2)，4.13(s，2H，N-CH2)，6.47(s，1H，H-4)，7.00-7.38(m，8H，ArH)，7.85(d，2H，J＝6Hz，吡啶環)，8.76(d，2H，J＝6Hz，吡啶環)。
以下列舉了通過以上所述的一種或多種方法合成的本發明化合物的示例。
實施例-6通過利用實施例1-3中所述的方法，制備了具有以下詳述特征的分子式I的化合物Nos.1-2，4-11，13-22，24-85，和87-911. 1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)-哌嗪m.p.193-195℃，MSm/z 494(M+1)2. 1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪m.p.140-142℃，MSm/z 506(M+1)4. 1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)-哌嗪m.p.152-154℃，MSm/z 477(M+1)5. 1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-嘧啶基)-哌嗪m.p.184-186℃ ，MSm/z 478(M+1)6. 1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(二苯基甲基)-哌嗪m.p.188-190℃，MSm/z 566(M+1)7. 4-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基2-呋喃基-酮m.p.84-86℃，MSm/z 494(M+1)8. 5-[(4-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基)-甲基]-2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯m.p.135-137℃，MSm/z 534(M+1)9. 4-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基氧雜戊環-2-基-酮m.p.150-152℃，MSm/z 498(M+1)10. 1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲基-5-氯-苯基)哌嗪m.p.156-158℃，MSm/z 524(M+1)11.N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.98-100℃，MSm/z 470(M+1)13.N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺mp.125-128℃，MSm/z 482(M+1)14.N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基-甲酰胺m.p.93-95℃，MSm/z 453(M+1)15.N-(2-甲基-5-苯基-3-{[4-芐基哌嗪基]甲基}吡咯基)-4-吡啶基-甲酰胺m.p.87-89℃，MSm/z 466(M+1)16.N-{2-甲基-3-[(4-甲基哌嗪基]甲基}-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基-甲酰胺MSm/z 390(M+1)17.N-(3-{[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}))-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.95-97℃，MSm/z 510(M+1)18.N-(2-甲基-5-苯基-3-(哌啶基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺m.p.98-100℃，MSm/z 376(M+1)19.N-(2-甲基-5-苯基-3-(吡咯烷基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺m.p.72-73℃，MSm/z 361(M+1)20.N-[2-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-5-苯基吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺m.p.160-162℃，MSm/z 377(M+1)21.N-(2-甲基-5-苯基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)吡咯基]-4-吡啶基-甲酰胺m.p.87-89℃，MSm/z 393(M+1)22.N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.98-99℃，MSm/z 470(M+1)24.N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧雜戊環-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.96-98℃，MSm/z 510(M+1)25.N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺m.p.80-82℃，MSm/z 471(M+1)26.N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺m.p76-78℃，MSm/z 483(M+1)27.N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.83-85℃，MSm/z 521(M+1)28.N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.119-121℃，MSm/z 454(M+1)29.N-(3-{[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.186-188℃ ，MSm/z 511(M+1)30.N-(3-{[4-(二苯基甲基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺m.p.91-93℃，MSm/z 543(M+1)31.N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺m.p.200-202℃，MSm/z 471(M+1)32.N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺m.p.74-76℃，MSm/z 483(M+1)33.N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.231-233℃，MSm/z 521(M+1)34.N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.208-210℃，MSm/z 454(M+1)35.N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧雜戊環-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.81-83℃，MSm/z 511(M+1)36.N-(3-{[4-(二苯基甲基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-吡嗪-2-基甲酰胺m.p.95-97℃，MSm/z 543(M+1)37.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.110-112℃，MSm/z 505(M+1)38.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.100-102℃，MSm/z 517(M+1)39.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.96-98℃，MSm/z 555(M+1)40.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.104-106℃，MSm/z 488(M+1)41.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.202-204℃，MSm/z 505(M+1)42.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.96-98℃，MSm/z 517(M+1)43.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.226-228℃，MSm/z 555(M+1)44. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪m.p.132-134℃，MSm/z 496(M+1)45. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪m.p.65-67℃，MSm/z 508(M+1)46. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪m.p.112-114℃，MSm/z 546(M+1)47. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪m.p.124-126℃，MSm/z 479(M+1)48. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-二苯基甲基)哌嗪m.p.70-72℃，MSm/z 568(M+1)49. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(二苯基甲基)哌嗪m.p.76-78℃，MSm/z 568(M+1)50. 5-[(4-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-哌嗪基)甲基]-2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯MSm/z 536(M+1)51. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟-苯基)哌嗪m.p.140-142℃，MSm/z 462(M+1)52. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基-苯基)哌嗪m.p.64-66℃，MSm/z 474(M+1)53. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪m.p.122-124℃，MSm/z 512(M+1)54. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)-哌嗪m.p.144-146℃，MSm/z 445(M+1)55.N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.104-106℃，MSm/z 488(M+1)56.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.202-204℃，MSm/z 505(M+1)57.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.96-98℃，MSm/z 517(M+1)58.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺m.p.226-228℃，MSm/z 555(M+1)59. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪m.p.132-134℃，MSm/z 496(M+1)60. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪m.p.65-67℃，MSm/z 508(M+1)61. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪m.p.112-114℃，MSm/z 546(M+1)62. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪m.p.124-126℃，MSm/z 479(M+1)63. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-二苯基甲基)哌嗪m.p.70-72℃，MSm/z 568(M+1)64. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(二苯基甲基)哌嗪m.p.76-78℃，MSm/z 568(M+1)65. 5-[(4-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-哌嗪基)甲基]-2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯MSm/z 536(M+1)66. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪m.p.140-142℃，MSm/z 462(M+1)67. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪m.p.64-66℃，MSm/z 474(M+1)68. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪m.p.122-124℃，MSm/z 512(M+1)69. 1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪m.p.144-146℃，MSm/z 445(M+1)70.N-(3-{[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.69-71℃，MSm/z 544(M+1)71.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.70-72℃，MSm/z 504(M+1)72.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.92-94℃，MSm/z 516(M+1)73.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.144-146℃，MSm/z 554(M+1)74.N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺MSm/z 487(M+1)75.N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧雜戊環-5-基甲基)哌嗪基]甲基}-2-(4-氯苯基)-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺m.p.65-67℃，MSm/z 544(M+1)76. 4-(4-氟苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪m.p.126-128℃，MSm/z 427(M+1)77. 4-(2-甲氧基苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪m.p.92-94℃，MSm/z 439(M+1)78. 4-(3-三氟甲基苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)-甲基]哌嗪m.p.106-108℃，MSm/z 477(M+1)79. 1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-4-(2-吡啶基)哌嗪m.p.128-130℃，MSm/z 410(M+1)80.[(2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪基}甲基)-2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯MSm/z 467(M+1)81. 4-(4-氟苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪MSm/z 427(M+1)82. 4-(2-甲氧基苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪m.p.120-122℃，MSm/z 439(M+1)83. 4-(3-三氟甲基苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)-甲基]哌嗪MSm/z 477(M+1)84. 1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-4-(2-吡啶基)哌嗪MSm/z 410(M+1)85. 5-({4-[(5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪基}甲基)-2H-苯并[d]1，3-二氧雜戊環MSm/z 467(M+1)87. 4-{2-甲基-1，5-二苯基吡咯-3-基)甲基]-1，4-thiazaperhydroin-1-酮m.p.135-137℃，MSm/z 439(M+1)88. 4-{2-甲基-1，5-二苯基吡咯-3-基)甲基]-1，4-thiazaperhydroin-1，1-二酮m.p.140-142℃，MSm/z 381(M+1)89.N-[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺m.p.220-222℃，MSm/z 439(M+1)90. 2-[3-(羥基甲基)-5-甲基-2-苯基-4-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)-吡咯基]丁-1-醇m.p.102-104℃，MSm/z 375(M+1)91. 2-[2-甲基-5-苯基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)吡咯基]丁-1-醇m.p.90-92℃，MSm/z 345(M+1)微生物學藥理學測試通過以下給出的實施例中所示的生長抑制分析BACTEC 460 TB體系和體外瓊脂稀釋法評價本發明化合物顯示抗分支桿菌活性的能力。
以下所述的測定最小抑制濃度(MIC)的體外生長抑制和瓊脂稀釋法表明本發明分子式(I)的化合物對結核分支桿菌、鳥分支桿菌、偶發分支桿菌和堪薩斯分支桿菌擁有非常低的MIC值。本發明的化合物(I)還抑制肺結核的耐藥菌株的生長。此外，以下給出的實施例描述了治療老鼠中實驗肺結核的方法。與已知藥物如異煙肼相比，本發明化合物在較低劑量下誘導更好的保護。可以以藥物組合物形式口服施用本發明的化合物。
體外生長抑制分析通過BACTEC 460 TB體系測定本發明化合物抑制分支桿菌物種生長的能力。在含10％ADC補充物的Middlebrook 7H9肉湯內，在37℃下，在150rpm的旋轉混合器中，使參考菌株結核分支桿菌H37Rv ATCC 27294生長7天。調節培養物的濁度為1.0Mc farland。Middlebrook 7H12B介質樣品瓶中播種有0.1ml的濁度調節為1.0Mc farland的結核分支桿菌培養物。在起始接種物稀釋100倍之后將0.1ml的該培養物加入到對照樣品瓶中，。在獨立的無菌試管內，在二甲基亞砜(DMSO)中，配制1mg/ml的每一化合物的儲存液。將這些化合物進一步稀釋到25g/100l的濃度。然后將0.1ml的溶液加入到含分支桿菌培養物的7H12B樣品瓶中，以使化合物的最終濃度為6.25g/ml。用異丙醇清洗所有樣品瓶的蓋子并保存于料架上。然后在37℃下，在沒有搖動的情況下，培養這些樣品瓶。在BACTEC體系上每日讀取試驗樣品瓶，直到對照樣品瓶的GI達到＞30。一旦對照物中的GI達到30，則對于所有試驗和對照樣品瓶，測定ΔGI(GI＝GI(n)-GI(n-1))。若試驗樣品瓶的ΔGI小于對照物，則培養物對測試化合物敏感。
表-I給出了所觀察到的分子式(I)的化合物對結核分支桿菌的敏感和耐性菌株的體外活性。
表-I
表-I(續…..)
表-II給出了分子式(I)的化合物對不同種的分支桿菌的MIC值。
表-II
n-所測試的菌株數量體外瓊脂稀釋分析按照NCCLS-M24-T2的介紹，通過參考瓊脂稀釋法測定化合物對分支桿菌菌株的MIC。將化合物溶解在DMSO內并稀釋2倍，獲得每一化合物的10種連續稀釋液。將適量體積的化合物引入到Middlebrook7H10瓊脂介質的復制板上，其中所述瓊脂介質用濃度為0.03g/ml-16g/ml的富含油酸-白蛋白-葡萄糖過氧化氫酶(OADC)的10％Middlebrook補充物補充。在含0.05％Tween-80和10％ADC補充物的Middle brook 7H9肉湯內使試驗有機物(分支桿菌菌株)生長。在37℃下保溫培養7天之后，調節肉湯到1.0 McFarland標準濁度；在含0.10％Tween-80的無菌鹽水中進一步稀釋該有機物10倍。所得分支桿菌懸浮液在藥物補充的7H10介質板上點樣(3-51/點)。密封該板，并在37℃下直立地保溫培養3-4周。記錄MIC作為完全抑制測試有機物生長的藥物的最大稀釋度。試驗分離物包括通常對普通的結核劑敏感的10種臨床分離物和耐一種或多種標準抗結核藥物的10種菌株。適當的參考菌株和對照藥物包括在每一批次的試驗中。
體內研究還評價了本發明的化合物在肺結核的鼠科模型內的功效。在150rpm.的旋轉混合器上，結核分支桿菌H37Rv培養物在含0.05％Tween-80和10％ADC補充物的Middle brook7H9肉湯中在37℃下生長7天。通過簡單的超聲，使動物接種液體培養物解凝集(declump)并在7H9肉湯內被適當地稀釋，以獲得1×107CFU’s/0.2ml的濃度。在整個研究中使用關在微型隔離裝置(microisolator)的籠子內的無病原體的生物安全度為3的環境中的四周齡的雄性異系交配的瑞士白化病老鼠。通過將0.2ml解凝集的結核分支桿菌懸浮液靜脈內接種到近尾部的靜脈內，產生感染。在感染之后，將老鼠隨機分配在以6個為一組的不同的組內。
用于起始研究的治療始于感染后1天。為了治療，將化合物No 3在50％聚乙二醇400(PEG-400)中溶解并稀釋，將異煙肼溶解在無菌水中。每天早晨，在給藥之前制備藥物。給予每周5天的治療共4周。所有試劑通過強飼法給藥和劑量為50、25、12.5mg/kg體重。在開始治療時(早期對照)或者在治療周期最后(后期對照)，宰殺感染但未治療的老鼠的對照組。在施用最后劑量的藥物之后，通過頸部脫臼3-5天使老鼠死亡。無菌地取出靶器官，即脾臟和右肺，并在組織勻漿器中勻化。在7H9肉湯內使組織勻漿至少4次連續稀釋10倍并一式兩份地涂抹在選擇性Middlebrook 7H11瓊脂板上。在37℃下保溫培養4周之后記錄菌落總數。將存活的細胞總數轉化成Log10值。與早期的對照物相比，顯示出存活總數下降2 log10的化合物認為是重要的。
表-III概述了在感染的瑞士白化病老鼠中，分子式(I)的化合物No.3對M.tuberculosis ATCC 27294a的體內活性。
表-III
a-log10-7.00的分支桿菌的接種b-給老鼠施以5天/周共4周的劑量，從第1-28天c-與早期對照組的平均log10數CFU之差表-IV概述了在感染后14天得到治療的老鼠模型中分子式I的化合物No.3對抗M.tuberculosis H37Rva感染的體內功效和它與異煙肼的比較。
表-IV
a-log10-7.00的分支桿菌的接種b-給老鼠施以5天/周共4周的劑量，從第1-28天c-與早期對照組的平均log10數CFU之差表-V概述了在老鼠模型中分子式I的化合物No.3對感染后01天治療M.Tuberculosis(耐性菌株)的體內功效和它與異煙肼的比較。
表-V
a-log10-7.00的分支桿菌的接種b-給老鼠施以5天/周共4周的劑量，從第1-28天c-與早期對照組的平均log10數CFU之差表-VI概述了在老鼠模型中分子式I的化合物No.12對感染后01天治療M.tuberculosis H37Rv的體內功效和它與異煙肼的比較。
表-VI
a-log10-7.00的分支桿菌的接種b-給老鼠施以5天/周共4周的劑量，從第1-28天c-與早期對照組的平均log10數CFU之差盡管用其具體實施方案的方式描述了本發明，但對熟系本領域的技術人員來說顯而易見的一些修飾和等價物擬包括在本發明的范圍內。
在老鼠體內的急性毒性研究在瑞士白化病老鼠中以單獨的口服劑量形式施用分子式I的化合物No.3。使用500和2000mg./kg兩種劑量水平。觀察老鼠14天。沒有觀察到臨床癥狀或致死率。在第15天宰殺老鼠，但在任何器官內沒有看到病理變化。因此，在老鼠體內，通過口服途徑，LD50為＞2000mg./kg。所報道的通過口服途徑老鼠的INH(異煙肼)的LD50為139mg./kg，類似地，分子式I的化合物No.12中，通過口服途徑給予老鼠，LD0為＞500mg./kg。
權利要求
1.分子式(I)的化合物、其互變異構體、對映體、非對映體、N-氧化物、藥物前體、代謝產物、多晶型物及其藥學上可接受的鹽 其中，R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基或羥烷基，R2選自i)未取代或用1或2個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、未取代或取代的哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷和哌啶，或ii)羥烷基，或iii)未取代或取代的噻唑，或iv)未取代或取代的噻二唑，或v)未取代或取代的吡啶，或vi)未取代或取代的萘，或vii)NHCOR6，其中R6是芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的雜環基，R3是苯基或取代苯基、芳基、未取代或取代的雜芳基，R4與R5各自獨立的是H，-(CH2)n-R7，其中n＝1-3和R7選自 和 其中R8是未取代或用1-2個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基等；未取代或取代的芐基；未取代或取代的雜芳基；未取代或取代的雜芳酰基；未取代或取代的二苯基甲基，m＝0-2和X＝-NCH3，CH2，S，SO，或SO2；
2.如權利要求1所述的化合物、其互變異構體、對映體、非對映體、N-氧化物、藥物前體、代謝產物、多晶型物及其藥學上可接受的鹽，其中分子式I的化合物選自1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟-苯基)哌嗪、1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪、1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪、1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-嘧啶基)哌嗪、1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(二苯基-甲基)哌嗪、4-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基-2-呋喃基酮，5-[(4-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基)甲基]-2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯，4-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基氧雜戊環-2-基-酮，1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲基-5-氯苯基)哌嗪，N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(2-甲基-5-苯基-3-{[4-芐基哌嗪基]甲基}吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-{2-甲基-3-[(4-甲基哌嗪基]甲基}-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(3-[[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(2-甲基-5-苯基-3-(哌啶基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺，N-(2-甲基-5-苯基-3-(吡咯烷基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺，N-[2-甲基-3-(嗎啉-4-基甲基)-5-苯基吡咯基]-4-吡啶基-甲酰胺，N-(2-甲基-5-苯基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺，N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(二苯基甲基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧雜戊環-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(二苯基甲基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-二苯基甲基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(二苯基甲基)哌嗪、5-[(4-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基)甲基]-2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯，1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪，1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪、1-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪、1-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪、1-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)-哌嗪、5-[(4-{[5-(4-氯苯基)-2-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-哌嗪基)甲基]2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯，1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪，1-{[2-(4-氯苯基)-5-甲基-1-萘基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪、N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-吡咯基)-4-吡啶基碳甲胺，N-(3-{[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧雜戊環-5-基甲基)哌嗪基]甲基}-2-(4-氯苯基)-5-甲基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，4-(4-氟苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-哌嗪、4-(2-甲氧基苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪、4-(3-三氟甲基苯基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪、4-(2-吡啶基)-1-[2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪、1-[(2-甲基-5-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-4-(2-吡啶基)哌嗪、4-(4-氟苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪、4-(2-甲氧基苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪、4-(3-三氟甲基苯基)-1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)-甲基]哌嗪、1-[5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]-4-(2-吡啶基)哌嗪、5-({4-[(5-甲基-2-苯基-1-(2-吡啶基)吡咯-3-基)甲基]哌嗪基}-甲基)-2H-苯并[d]1，3-二氧雜戊環，1-{[1，5-雙(4-氯苯基)-2-乙基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪、4-[(2-甲基-1，5二苯基吡咯-3-基)甲基]-1，4-thiazaperhydroin-1-酮4-[(2-甲基-1，5二苯基吡咯-3-基)甲基]-1，4-thiazaperhydroin-1，1-二酮N-[5-(4-氯苯基)-2-甲基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)-吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺，2-[3-(羥甲基)-5-甲基-2-苯基-4-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)-吡咯基]丁-1-醇，和2-[2-甲基-5-苯基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)吡咯基]丁-1-醇。
3.一種藥物組合物，它包括a)至少一種權利要求1或2中任何一項的任何化合物、其互變異構體、對映體、非對映體、N-氧化物、前體藥物、代謝物、多晶型物及其藥學上可接受的鹽，和b)其藥學上可接受的載體。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，它包括固體或液體制劑。
5.如權利要求3所述的藥物組合物，其用于口服或腸胃外給藥。
6.一種抑制微生物細胞生長的方法，所述方法用有或無藥學上可接受的載體的至少一種分子式(I)的化合物、其互變異構體、對映體、非對映體、N-氧化物、前體藥物、代謝物、多晶型物及其藥學上可接受的鹽來抑制微生物細胞的生長。
7.如權利要求5所述的方法，其中微生物細胞是結核分支桿菌、耐藥的結核分支桿菌、鳥分支桿菌-胞內復合物、偶發分支桿菌和堪薩斯分支桿菌。
8.在哺乳動物中治療分支桿菌疾病的方法，該方法包括施用抗分支桿菌有效量的有或無藥學上可接受的載體的至少一種分子式I的化合物、其互變異構體、對映體、非對映體、N-氧化物、前體藥物、代謝物、多晶型物及其藥學上可接受的鹽。
9.如權利要求7所述的方法，其用于治療哺乳動物的肺結核，該方法包括施用抗分支桿菌有效量的有或無藥學上可接受的載體的至少一種分子式I的化合物、其互變異構體、對映體、非對映體、N-氧化物、前體藥物、代謝物、多晶型物及其藥學上可接受的鹽。
10.一種制備分子式(I)的化合物的方法，該方法包括 使分子式(V)的化合物 其中R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基或羥烷基，R2選自i)未取代或用1或2個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、未取代或取代的哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷和哌啶，或ii)羥烷基，或iii)未取代或取代的噻唑，或iv)取代或取代的噻二唑，或v)未取代或取代的吡啶，或vi)未取代或取代的萘，或vii)NHCOR6，其中R6是芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的雜環基，R3是苯基或取代苯基、芳基、未取代或取代的雜芳基、與分子式R7H的胺反應，其中R7選自 和 其中R8是未取代或用1-2個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基等；未取代或取代的芐基；未取代或取代的雜芳基；未取代或取代的雜芳酰基；未取代或取代的二苯基甲基，m＝0-2和X＝-NCH3，CH2，S，SO，或SO2。
11.根據權利要求10所述的方法，其中通過使分子式(IV)的化合物 其中R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基或羥烷基，R3是苯基或取代苯基、芳基、未取代或取代的雜芳基、與分子式R2NH2的胺反應，來制備分子式(V)的化合物，其中R2選自i)未取代或用1-2個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、未取代或取代的哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷和哌啶，或ii)羥烷基，或iii)未取代或取代的噻唑，或iv)未取代或取代的噻二唑，或v)未取代或取代的吡啶，或vi)未取代或取代的萘，或vii)NHCOR6其中R6是芳基、未取代或取代的雜芳基、未取代或取代的雜環基，
12.根據權利要求11所述的方法，其中通過使分子式(II)的化合物R3-H (II)其中R3是苯基或取代苯基、芳基、未取代或取代的雜芳基、與分子式(III)的化合物反應，來制備分子式(IV)的化合物， 其中R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基或羥烷基。
13.根據權利要求12所述的方法，其中通過使分子式(VI)的化合物 其中R3是苯基或取代苯基、芳基、未取代或取代的雜芳基、與分子式(VII)的化合物反應，來制備分子式(IV)的化合物， 其中R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基或羥烷基。
14.基本上根據此處定義和描述而獲得的分子式I的化合物、其互變異構體、對映體、非對映體、N-氧化物、前體藥物、代謝物、多晶型物及其藥學上可接受的鹽和藥物組合物。
全文摘要
分子式(I)的新型吡咯衍生物及其藥學上可接受的酸加成鹽，它對臨床敏感以及具有耐性的結核分支桿菌菌株擁有優良的抗分支桿菌活性，以及與已知化合物相比，具有較低的毒性。分子式(I)的新型化合物用于治療潛伏性肺結核，其中包括多藥物耐性肺結核(MDR TB)。制備該新型化合物的方法和含該新型化合物的藥物組合物以及通過施用分子式(I)的化合物治療MDR TB的方法。
文檔編號C07D207/32GK1668584SQ02829634
公開日2005年9月14日 申請日期2002年9月20日 優先權日2002年9月20日
發明者薩德珊·庫瑪·雅若, 尼利瑪·森哈, 圣杰·詹, 瑞姆·沙卡·阿帕哈雅亞, 高哈瑞·詹妮, 沙卡·阿杰, 瑞卡什·庫瑪·森哈 申請人:魯賓有限公司